КЛОПИДОГРЕЛЬ таблетки 75 мг

ОЗ ГНЦЛС

Инструкция

для медицинского применения препарата

Клопидогрель

(CLOPIDOGREL)

Состав:

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка содержит клопидогреля бисульфата в пересчете на клопидогрель 75 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), полиэтиленгликоль 1500 (макрогол) (Е 1521), натрия кроскармеллоза, кальция стеарат, метилцеллюлоза-16 (Е 461), титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Антиагреганты. Код АТС B01A C04.

Клинические характеристики.

Показания.

Профилактика проявлений атеротромбоза:

– у пациентов, которые перенесли инфаркт миокарда (начало лечения – от нескольких дней до 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – от 7 дней до 6 месяцев после возникновения) или у которых диагностировано заболевание периферических артерий (поражение артерий или атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

- у пациентов с острым коронарным синдромом:

– без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой;

– с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК) у пациентов, получающих стандартное медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия.

Противопоказания. Повышенная чувствительность к компонентам препарата. Тяжелая печеночная недостаточность, острое кровотечение (пептическая язва, внутричерепное кровоизлияние); наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы. Период беременности и кормления грудью. Детский возраст.

Способ применения и дозы.

Клопидогрель назначают взрослым по 75 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

У больных с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q на ЭКГ) лечение препаратом начинают с однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем продолжают лечение дозой 75 мг 1 раз в сутки (с АСК от 75 мг до 325 мг в сутки). Поскольку применение высших доз АСК повышает риск кровотечения, не рекомендуется превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения формально не установлена. Есть данные, свидетельствующие в пользу применения препарата до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения.

У больных с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST Клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК (с тромболитиками или без них). Лечение больных старше 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после регистрации симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Побочные реакции. Кровотечение является самой распространенной побочной реакцией, она чаще всего возникает в первый месяц лечения. Побочные реакции распределены по системе органов, частота их возникновения определена следующим образом: распространенные (> 1/100, < 1/10), нераспространенные (> 1/1000, < 1/100), редко распространенные (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко распространенные (< 1/10 000).

Со стороны системы крови: нераспространенные – тромбоцитопения, лейкоцитопения, эозинофилия; редко распространенные – нейтропения, включая тяжелую нейтропению; очень редко распространены – тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко распространены – сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции.

Со стороны психики: очень редко распространены – галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нераспространенные – внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях – с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко распространены – изменение вкусового восприятия.

Со стороны органа зрения: нераспространенные – кровотечение в области глаза (конъюнктивальное, окулярное, ретинальное).

Со стороны органа слуха: редко распространенные-вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: распространенные – гематома; очень редко распространены – значительное кровоизлияние, кровотечение из раны, васкулит, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: распространенные – носовое кровотечение; очень редко распространенные – кровотечения респираторного тракта (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта: распространенные-желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нераспространенные – язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко распространены – ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко распространены-желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в частности язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко распространены – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи: распространенные – подкожное кровоизлияние; нераспространенные – сыпь, зуд, внутрикожные кровоизлияния (пурпура); очень редко распространенные – буллезный дерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), ангионевротический отек, эритематозные высыпания, крапивница, экзема, плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко распространены – костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нераспространенные – гематурия; очень редко распространены – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие нарушения: распространенные – кровотечения в месте инъекции; очень редко распространены – горячка.

Лабораторные исследования: нераспространенные – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Передозировка. При передозировке клопидогреля может наблюдаться удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот клопидогрелю неизвестен. При необходимости немедленной корректировки удлиненного времени кровотечения действие клопидогреля может быть прекращено переливанием тромбоцитарной массы.

Применение в период беременности или кормления грудью. Не применяют. Не известно, попадает ли клопидогрель в грудное молоко, поэтому при необходимости применения препарата следует прекратить кормление грудью.

Дети. Не применяют.

Особенности применения.

Через риск кровотечения и неблагоприятных гематологических эффектов во время курса лечения необходимо, если появляются клинические симптомы, указывающие на кровотечение, срочно провести развернутый анализ крови и другие соответствующие тесты. Как и в случае других антитромбоцитарных средств, клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие травм, хирургических вмешательств или других патологических состояний, в тех, кто получает лечение АСК, нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2, гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa. За пациентами следует тщательно следить по любым признакам кровотечения, включая скрытое кровотечение, особенно в течение первых недель лечения и после инвазивных процедур на сердце или хирургического вмешательства. В случае планового хирургического вмешательства, не требует применения антитромбоцитарных средств, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Клопидогрель продлевает продолжительность кровотечения, поэтому должна применяться с осторожностью у пациентов, имеющих склонность к кровотечению (особенно желудочно-кишечной и внутриглазной).

Пациентов следует предупредить, что если они принимают клопидогрель (отдельно или в комбинации с АСК), может понадобиться больше, чем обычно времени для остановки кровотечения, и что они должны сообщать о каких-либо необычное кровотечение (место или продолжительность) врачу. Перед хирургическим вмешательством или перед приемом любого нового препарата пациенты должны информировать врачей (в том числе стоматологов), что они принимают клопидогрель.

В период применения клопидогреля очень редко сообщалось о тромботичну тромбоцитопеническую пурпуру (ТТП), иногда даже после кратковременного применения. Она характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией, ассоциирующейся с неврологическими проявлениями, нарушениями функции почек или лихорадкой. ТТП-потенциально фатальное состояние, требующее немедленного лечения, включая плазмаферез.

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

У пациентов с генетически сниженной функцией CYP2C19 наблюдается меньшая концентрация активного метаболита клопидогреля в плазме и менее выраженный антитромбоцитарный эффект. У них, как правило, значительно чаще возникают сердечно-сосудистые осложнения после инфаркта миокарда по сравнению с пациентами с нормальным функционированием CYP2C19.

Терапевтический опыт применения клопидогреля пациентами с почечной недостаточностью ограничен, поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью.

Опыт примененияпрепарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким больным клопидогрель следует назначать с осторожностью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на скорость реакции при управленииавтотранспортом или другими механизмами (см. раздел « Побочные реакции» ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под действием CYP2C19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, скорее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля в плазме, а также к снижению клинической эффективности. Следует избегать одновременного применения препаратов, которые подавляют активность CYP2C19.

Следует избегать одновременного применения ингибиторов протонной помпы, за исключением случаев, когда это является абсолютно необходимым. Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшают продукцию кислоты в желудке, такие, как например Н₂-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.

К препаратам, которые подавляют активность CYP2C19, относятся омепразол, эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепин, окскарбазепин и хлорамфеникол.

Варфарин. Одновременное применение клопидогреля с варфарином не рекомендуется, поскольку это может увеличить интенсивность кровотечений.

Ингибиторы гликопротеина IIb / IIIa. Клопидогрель следует осторожно применять у пациентов, получающих сопутствующие ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa и поэтому могут иметь повышенный риск увеличения кровотечения, обусловленные травмой, хирургическим вмешательством или другими патологическими состояниями.

Ацетилсалициловая кислота. АСК не модифицирует опосредованное клопидогрелем угнетение агрегации тромбоцитов, но клопидогрель усиливает влияние АСК на коллаген-индуцированную агрегацию тромбоцитов. Однако одновременное применение 500 мг АСК дважды в сутки в течение суток существенно не увеличивало продолжительность кровотечения, обусловленного приемом клопидогреля. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и АСК возможно, при этом оно приводит к повышенному риску кровотечения. Таким образом, следует быть осторожным относительно одновременного применения этих препаратов.

Гепарин. Клопидогрель не обусловливает необходимость изменения дозы гепарина и не модифицирует влияние гепарина на свертываемость крови. Одновременное применение гепарина не влияет на угнетение агрегации тромбоцитов, вызванное клопидогрелем. Фармакодинамическое взаимодействие между клопидогрелем и гепарином возможно, и оно приводит к росту риска кровотечения. Таким образом, следует быть осторожным при одновременном применении этих препаратов.

Тромболитические средства. У пациентов с острым инфарктом миокарда при одновременном применении клопидогреля, фибринспецифических или фибриннеспецифических тромболитических средств и гепаринов частота случаев клинически значимых кровотечений сходна с такой, что наблюдаются при условиях введения тромболитических средств и гепарина одновременно с АСК.

Нестероидные противовоспалительные препараты. Одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивает количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за недостаточности исследований взаимодействия с другими НПВП, до сих пор не выяснено, увеличивается ли риск желудочно-кишечного кровотечения при применении НПВП. Следовательно, одновременное применение НПВП, включая ингибиторы ЦОГ-2, и клопидогреля должно проводиться с осторожностью.

Другая сопутствующая терапия. Не наблюдается клинически значимого фармакодинамического взаимодействия, если клопидогрель применялся одновременно с атенололом, нифедипином или с обоими препаратами. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля оставалась практически неизмененной при одновременном применении фенобарбитала, циметидина или эстрогенов.

Фармакокинетика дигоксина и теофиллина не изменяется при одновременном применении клопидогреля. Антациды не влияют на степень поглощения клопидогреля.

Карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома P4502C9. Потенциально это может приводить к увеличению уровня в плазме крови таких препаратов, как фенитоин и толбутамид и НПВП, которые метаболизируются P4502C9. Фенитоин и толбутамид могут безопасно применяться одновременно с клопидогрелем.

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, применяли одновременно другие препараты, включая диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (включая инсулин), противоэпилептические средства, гормонозаместительную терапию и антагонисты GPIIb/IIIa без признаков клинически значимого побочного действия.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Клопидогрель селективно подавляет свя увязки аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на поверхности тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ и таким образом подавляет агрегацию тромбоцитов. Биотрансформация клопидогреля необходима для образования активного ингибитора агрегации тромбоцитов. Клопидогрель также подавляет агрегацию тромбоцитов, индуцированную другими агонистами, путем блокирования повышения активности тромбоцитов высвобожденным АДФ. Клопидогрель необратимо модифицирует АДФ-рецепторы тромбоцитов. Итак, тромбоциты, вошедшие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются к концу их жизненного цикла. Нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

С первого дня применения в повторных суточных дозах 75 мг оказывается существенное замедление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов. Это действие прогрессивно усиливается и стабилизируется между 3 и 7 днями. При стабильном состоянии средний уровень угнетения агрегации под действием суточной дозы 75 мг составляет от 40 % до 60 %. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Фармакокинетика. После перорального приема дозы 75 мг в сутки клопидогрель быстро абсорбируется. Однако концентрация основного соединения в плазме крови очень низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0, 00025 мг/л). Абсорбция составляет, по крайней мере, 50%, исходя из уровня метаболитов клопидогреля, выводимых с мочой.

Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Его основной метаболит (производное карбоновой кислоты) является неактивным и составляет 85% циркулирующего в плазме крови соединения. Максимальная концентрация данного метаболита в плазме (около 3 мг/л после применения повторных пероральных доз 75 мг) достигается почти через час после приема.

Клопидогрель является предшественником действующего вещества. Его активный метаболит (тиоловое производное) образуется путем окисления клопидогреля в 2-оксо-клопидогрель с дальнейшим гидролизом. Окислительная реакция регулируется преимущественно изоферментами цитохрома Р450− 2В6 и 3А4 и в меньшей степени – 1А1, 1А2 и 2С19. Активный тиоловый метаболит, который был выделен in vitro быстро и необратимо свя связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом агрегацию тромбоцитов. Этот метаболит в плазме крови не обнаруживается.

Кинетика основного циркулирующего метаболита линейная (повышение концентрации в плазме пропорционально дозе) в пределах доз от 50 до 150 мг клопидогреля.

Клопидогрель и основной циркулирующий метаболит обратимо связываются с белками плазмы in vitro (98% и 94% соответственно). Соединение не насыщается in vitro в широком диапазоне концентраций.

После применения пероральной дозы клопидогреля с меткой ¹⁴С примерно 50% выделяется с мочой и почти 46 % − с калом в течение 120 часов после приема. Период полувыведения главного циркулирующего метаболита составляет 8 часов после однократного и повторного приема.

Концентрации основного циркулирующего метаболита в плазме крови при применении 75 мг клопидогреля в сутки были ниже у пациентов с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина от 5 до 15 мл/мин) по сравнению с лицами с заболеванием почек средней тяжести (клиренс креатинина от 30 до 60 мл/мин) и с уровнями, которые наблюдались в других исследованиях у здоровых добровольцев. Хотя угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (на 25 %), чем у здоровых добровольцев, удлинение продолжительности кровотечения было таким же, как у здоровых добровольцев, принимавших 75 мг клопидогрела в сутки. Кроме того, клиническая переносимость была хорошей у всех пациентов.

Фармакокинетика и фармакодинамика клопидогрела определялись во время исследований с одноразовыми и повторными дозами с привлечением как здоровых добровольцев, так и больных циррозом (по шкале Child-Pugh класс А или В). Применение суточных доз 75 мг клопидогреля в течение 10 дней было безопасным и хорошо переносилось. Максимальная концентрация клопидогрела как при однократной дозе, так и в состоянии равновесия была во много раз выше у больных циррозом, чем у здоровых лиц. Однако уровни главного циркулирующего метаболита в плазме крови, а также действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов и продолжительность кровотечений были сопоставимыми в обеих этих группах.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой белого или белого с желтоватым оттенком цвета, с двояковыпуклой поверхностью.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 º с.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере, по 1 или 2 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители. ООО "Опытный завод "ГНЦЛС". ООО "Фармекс Групп".

Месторасположение. Украина, г. Харьков, ул. Воробьева, 8.