КЛОПАЦИН 75 МГ таблетки 75 мг

Асино Фарма АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 75 мг

Таблетки, 75 мг

Упаковка

Блистер №14x2
Блистер №14x6

Блистер №14x2

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ФЛАМОГРЕЛЬ 75 75 мг

Ананта Медикеар Лтд.(GB)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

КЛОПИДОГРЕЛЬ 75 мг

ООО "Опытный завод "ГНЦЛС"(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

ЛОПИРЕЛ 75 мг

ООО Тева Украина(UA)

Таблетки

bioequivalence-icon

Rp

ПЛАВИКС 300 мг

ООО Санофи-Авентис Украина(UA)

Таблетки

от 477.38 грн

bioequivalence-icon

Rp

ТРОМБОНЕТ 75 мг

Фармак(UA)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КЛОПИДОГРЕЛ

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14800/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 29.12.2020
  • Состав: 1 таблетка содержит клопидогреля бесилата 111, 85 мг, что эквивалентно 75 мг клопидогреля
  • Торговое наименование: АГРЕЛЬ 75 МГ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.
  • Фармакологическая группа: Антитромботические средства. Антиагреганты.

Упаковка

Блистер №14x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КЛОПАЦИН 75 МГ таблетки 75 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

АГРЕЛЬ 75 мг

(AGREL 75mg)

Состав:

действующее вещество: clopidogrel;

1 таблетка міститьклопідогрелю бесилата 111, 85 мг, что эквивалентно 75 мг клопидогреля;

вспомогательные вещества: макрогол 6000,

целлюлоза микрокристаллическая (Е 460), кросповидон,

масло касторовое гидрогенизированное; пленочная оболочка (

этилцеллюлоза (Е 462), макрогол 6000, титана диокси

д (Е 171)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета, мраморные, круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Антиагреганты.

Код АТХВ01А С04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Клопидогрель-это препарат, один из метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Для образования активного метаболита, что подавляет агрегацию тромбоцитов необходима биотрансформация клопидогрела во дієюСУР450. Активный метаболит клопидогрела селективно ингибирует связывание аденозиндифосфата (АДФ) с соответствующим рецепторомР2У12тромбоцита и последующую АДФ-опосредованную активацию гликопротеинового комплексуGPIIb/IIIa и, таким образом, подавляет агрегацию тромбоцитов. Вследствие необратимому связыванию, тромбоциты, вступившие во взаимодействие с клопидогрелем, повреждаются до конца их жизненного цикла (примерно 7-10 дней), и нормальная функция тромбоцитов восстанавливается со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов. Агрегация тромбоцитов, индуцированная другими агонистами, кроме АДФ, также подавляется вследствие блокирования усиленной активации тромбоцитов под действием высвобожденного АДФ.

Фармакодинамические эффекты

При применении препарата в повторных суточных дозах 75 мг существенное угнетение АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов наблюдается с первого дня; эффект прогрессивно усиливается, стабилизируясь на 3-7 день. В равновесном состоянии средний уровень угнетения при применении дозы 75 мг в сутки составляет от 40 до 60%. Агрегация тромбоцитов и продолжительность кровотечения возвращаются к исходному уровню в среднем через 5 дней после прекращения лечения.

Клиническая эффективность и безопасность. Безопасность и эффективность клопидогрела оценивали в пяти двойных слепых исследованиях, в которых приняли участие свыше 88000 пациентов: исследование CAPRIE – сравнение клопидогреля с АСК, и исследования CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, клопидогрель сравнивали с плацебо, оба в комбинации с АСК и другой стандартной терапией.

Инфаркт миокарда (им), инсульт, произошедшие недавно, или установленное заболевание периферических артерий. Известно, что в исследование CAPRIE было включено 19 185 больных с атеротромбозом, проявлением которого был недавний инфаркт миокарда (< 35 дней назад), недавний ишемический инсульт (от 7 дней до 6 месяцев назад) или установленное заболевание периферических артерий (ЗПА). Пациенты были рандомизированы для получения клопидогреля по 75 мг/сут или АСК 325 мг/сут, после чего они находились под наблюдением от 1 до 3 лет. В подгруппе инфаркта миокарда большинство пациентов получали АСК в первые несколько дней после развития инфаркта миокарда.

Клопидогрель по сравнению с АСК достоверно снижал частоту развития новых ишемических событий (комбинированная конечная точка, которая состояла из инфаркта миокарда, ишемического инсульта и летального исхода). При проведении анализа в соответствии с назначенным в начале исследования лечения наблюдалось 939 событий в группе клопидогреля и 1020 событий в группе АСК (относительное снижение риска (ВЗР) 8, 7 %, [95 % ДИ: 0, 2 – 16, 4]; p = 0, 045). То есть на каждые 1000 пациентов, которые лечились 2 года, дополнительно к 10 [ДИ: 0 - 20] пациентов избегали развития новой ишемической события. Анализ общей летальности в качестве вторичной конечной точки не выявил значительных различий между терапией клопидогрелем (5, 8 %) и АСК (6 %).

Анализ подгрупп по соответствующим заболеваниям (инфаркт миокарда, ишемический инсульт и ЗПА) показал, что наибольший эффект (достигавший статистической достоверности при
p = 0, 003) наблюдался у пациентов с ЗПА (особенно у тех, кто перенес инфаркт миокарда) (ВЗР = 23, 7 %; ДИ: 8, 9 – 36, 2), меньший эффект (что достоверно не отличался от эффекта АСК) имели пациенты с инсультом (ВЗР = 7, 3 %; ДИ: -5, 7 - 18, 7 [p=0, 258]). У пациентов, включенных в исследования, недавно перенесших инфаркт миокарда, влияние клопидогреля по численным показателям было меньше, но при этом он статистически достоверно не отличался от влияния АСК (ВЗР = -4 %; Ди: -22, 5 -11, 7 [p=0, 639]). Кроме того, анализ подгрупп больных всех возрастов свидетельствует, что благоприятный эффект клопидогреля у пациентов в возрасте от 75 лет был ниже, чем у пациентов£75 лет.

Поскольку мощность исследования CAPRIE не была достаточной для оценки эффективности для отдельных подгрупп, остается неясным, действительно ли существуют различия в относительном снижении риска для пациентов с различными заболеваниями или разница была случайной.

Острый коронарный синдром. В исследование CURE были включены 12 562 пациентов с острым коронарным синдромом без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без патологического зубца Q), в которых за последние 24 часа наблюдался приступ боли в груди или симптомы ишемии. У пациентов были изменения на ЭКГ, свидетельствующие о новой ишемии или повышении активности сердечных ферментов или тропонина I или T минимум вдвое по сравнению с высшим пределом нормы. Больные были рандомизированы для получения клопидогреля (нагрузочная доза – 300 мг, затем – 75 мг/сутки, n=6259) или плацебо (n=6303), оба в комбинации с АСК (75 − 325 мг 1 раз в сутки) и другой стандартной терапией. Продолжительность лечения была до 1 года. В исследовании CURE 823 (6, 6 %) пациенты получали также сопутствующую терапию антагонистом гликопротеиновой рецепторов GPIIb/IIIa. Более 90% пациентов получали гепарины. Такая сопутствующая терапия статистически достоверно не влияла на относительную частоту возникновения кровотечений при лечении клопидогрелем и плацебо. Количество пациентов, достигших первичной конечной точки [сердечно-сосудистая смерть (ССС), инфаркт миокарда (ИМ) или инсульт], составляла 582 (9, 3 %) в группе клопидогреля и 719 (11, 4 %) – в группе плацебо. Относительное снижение риска составило 20 % (95 % ДИ 10 %-28 %; p = 0, 00009) для группы клопидогреля (17 % – при консервативном лечении, 29 % – если пациентам проводилась чрескожная транслюминальная коронарная ангиопластика с или без установки стента и 10 % – если им проводили аортокоронарное шунтирование). Предупреждение развития новых сердечно-сосудистых событий (первичная конечная точка) происходило с относительным снижением риска, которое составило 22 % (ДИ: 8, 6-33, 4), 32 % (ДИ: 12, 8-46, 4), 4 % (ДИ: -26, 9-26, 7), 6 % (ДИ: -33, 5-34, 3) и 14 % (ДИ: -31, 6-44, 2) в периоды 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 и 9-12 месяцев исследования соответственно. То есть спустя более чем 3 месяца лечения благоприятный эффект наблюдался в группе клопидогрель + АСК, больше не рос, а риск кровоизлияний оставался (см. раздел «Особенности применения»).

Применение клопидогреля во время исследования CURE снижало потребность в применении тромболитической терапии (ВЗР = 43, 3 %; ДИ: 24, 3 − 57, 5 %) и ингибиторов гликопротеиновой рецепторов GPIIb/IIIa (ВЗР = 18, 2 %; ДИ: 6, 5-28, 3 %).

Количество пациентов, достигших комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия), составляла 1035 (16, 5 %) в группе клопидогреля и 1187 (18, 8 %) в плацебо-группе. Относительное снижение риска составило 14 % (95 % ДИ 6-21 %, p = 0, 0005) в группе клопидогреля. Такой эффект был в основном обусловлен статистически значимым снижением частоты возникновения ИМ [287 (4, 6 %) в группе клопидогреля и 363 (5, 8 %) в группе плацебо]. Изменения частоты повторных госпитализаций по поводу нестабильной стенокардии не наблюдалось.

Результаты, полученные в группах пациентов с разными характеристиками (например, нестабильная стенокардия или ИМ без патологического зубца Q, уровень риска от низкого до высокого, диабет, необходимость реваскуляризации, возраст, пол), совпадали с результатами первичного анализа. В частности, дополнительный анализ 2172 пациентов (17 % от всей группы пациентов CURE), которым был установлен стент (PCI-CURE), показал, что при лечении клопидогрелем по сравнению с плацебо, наблюдается значимое ВЗР (26, 2 %), что свидетельствует в пользу клопидогрела в предупреждении развития первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт), а также значимое ВЗР (23, 9 %) для второй комбинированной первичной конечной точки (ССС, ИМ, инсульт или рефрактерная ишемия). Более того, профиль безопасности клопидогреля в этой подгруппе пациентов не вызывает никаких особых замечаний. Таким образом, результаты дополнительного анализа группы пациентов совпадают с результатами всего исследования.

Благоприятный эффект клопидогреля был продемонстрирован независимо от получения неотложного и длительного лечения другими сердечно-сосудистыми средствами (такими как гепарин/низкомолекулярный гепарин, ингибиторы гликопротеиновой рецепторов GPIIb/IIIa, ліпідознижуючі препараты, бета-блокаторы и ингибиторы АПФ). Эффективность клопидогреля не зависела от дозы АСК (75 − 325 мг 1 раз в сутки).

У пациентов с острым ИМ с подъемом сегмента ST оценивали безопасность и эффективность клопидогреля в двух рандомизированных, плацебо-контролируемых, двойных слепых исследованиях CLARITY и COMMIT.

В исследование CLARITY было включено 3491 пациент, у которых в течение последних 12 часов состоялся им с подъемом сегмента ST и была запланирована терапия тромболитическими средствами. Пациенты получали клопидогрель (300 мг нагрузочной дозы, затем – по 75 мг/сутки, n = 1752) или плацебо (n = 1739), оба – в комбинации с АСК (нагрузочная доза – 150 − 325 мг, после чего – по 75 − 162 мг/сут), фібринолітичним агентом и в случае необходимости – с гепарином. Дальнейшее наблюдение за пациентами длилось 30 дней. Первичной конечной точкой была окклюзия связанной с инфактом артерии, обнаруженная на ангиограмме перед выпиской из клиники, летальный исход или рецидив им перед проведением коронарной ангиографии. Для пациентов, которым не проводилась ангиография, первичной конечной точкой был летальный исход или рецидив инфаркта миокарда до 8 суток или до выписки из клиники. В группе пациентов было 19, 7% женщин,
29, 2% пациентов ≥ 65 лет. В целом 99, 7 % пациентов получали фібринолітики (фібриноспецифічні − 68, 7 %, фібринонеспецифічні− 31, 1 %), 89, 5 % – гепарин, 78, 7 % – бета-блокаторы, 54, 7 % – ингибиторы АПФ и 63 % – статины.

Первичной конечной точки достигли 15 % пациентов из группы, получавшей клопидогрель, и 21, 7 % из группы, получавшей плацебо. Таким образом, абсолютное снижение составило 6, 7 % и с перевесом 36 % в пользу клопидогрела (95 % ДИ: 24 − 47 %; p < 0, 001), в основном в связи с уменьшением случаев развития окклюзии артерии, связанной с инфарктом. Такое преимущество наблюдалась во всех предварительно определенных подгруппах пациентов, разделенных по возрасту, полу, локализации инфаркта и видом получаемой терапии фибринолитиками или гепаринами.

Двофакторний дизайн исследования СОММІТ включал 45852 пациенты, у которых в течение последних 24 часов наблюдалось возникновение симптомов, которые позволяют заподозрить ИМ, что подтверждается отклонениями от нормы показателей ЭКГ (например, подъем или депрессия сегмента ST или блокада левой ножки пучка Гиса). Пациенты получали клопидогрель (75 мг/сут, N = 22 961) или плацебо (n = 22 891) в комбинации с АСК (162 мг/сут) в течение 28 дней или до выписки из больницы. Комбинированными первичными конечными точками был летальный исход по любой причине и первый рецидив инфаркта миокарда, инсульт или летальный исход. В группе пациентов было 27, 8 % женщин, 58, 4 % пациентов ≥ 60 лет (26 % ≥ 70 лет) и 54, 5 % пациентов, которые получали фібринолітики.

Клопидогрель статистически достоверно снижал относительный риск развития летального исхода по любой причине на 7 % (p = 0, 029) и относительный риск комбинации рецидива инфаркта, инсульта или летального исхода на 9 %(p = 0, 002), при этом относительное и абсолютное снижение составило 0, 5 % и 0, 9 % соответственно. Такой эффект наблюдался у пациентов разного возраста и пола независимо от приема фибринолитиков и наблюдался в течение первых 24 часов.

Фибрилляция предсердий. В исследование ACTIVE-W и ACTIVE-А, которые были отдельными исследования в рамках программы ACTIVE, были включены пациенты с фибрилляцией предсердий (ФП), которые имели по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых нарушений. Основываясь на критериях включения в исследование, врачи привлекали пациентов в исследование ACTIVE-W, если они были кандидатами на получение терапии антагонистами витамина К (АВК) (например варфарином). В исследование ACTIVE-а были включены пациенты, которые не могли получать АВК-терапию из-за противопоказания или нежелания получать это лечение.

Исследование ACTIVE-W продемонстрировало, что антикоагулянтная терапия антагонистами витамина К была более эффективной, чем лечение клопидогрелем и АСК.

Исследование ACTIVE-a (n = 7554) было многоцентровым, рандомизированным, двойным слепым, плацебо-контролируемым исследованием, в котором сравнивались клопидогрель 75 мг в день + АСК (n = 3772) с плацебо + АСК (n = 3782). Рекомендуемая доза АСК составляла от 75 до 100 мг в сутки. Пациенты получали лечение в течение периода до 5 лет.

Пациенты, рандомизированные в программу ACTIVE, имели документально подтвержденную ФП, то есть постоянную форму ФП или по меньшей мере 2 эпизода пароксизмальной ФП в течение последних 6 месяцев, и по крайней мере один из следующих факторов риска: возраст 75 лет или возраст от 55 до 74 лет, и/или сахарный диабет, что требует медикаментозного лечения, или документально подтвержденный перенесенный ИМ, или документально подтвержденную ишемическую болезнь сердца; предшествующее лечение по поводу системной артериальной гипертензии; ранее перенесенный инсульт, транзиторная ишемическая атака (ТИА), системная эмболия без поражения структур ЦНС; дисфункция левого желудочка с показателем фракции выброса левого желудочка < 45 % или документально подтвержденное заболевание периферических сосудов. Средний балл по шкале CHADS2 составлял 2 (в пределах 0 − 6).

К основным критериям исключения пациентов из исследования принадлежали документально подтвержденная язвенная болезнь в течение последних 6 месяцев; внутримозговое кровотечение в анамнезе, серьезная тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 50×109/л); потребность в применении клопидогреля или пероральных антикоагулянтов (ПАК) или непереносимость каких-либо из этих двух веществ.

73 % пациентов, включенных в исследование ACTIVE-А, не могли получать АВК в связи с выводами врача, из-за невозможности проведения мониторинга международного нормализованного отношения (МНО), вследствие склонности к падения или травмы головы или наличии специфического фактора риска возникновения кровотечения; 26 % пациентов решение врача основывалось на нежелании пациента получать АВК.

41, 8% пациентов составляли женщины. Средний возраст составлял 71 год, 41, 6% пациентов были в возрасте 75 лет и старше. В целом 23 % больных получали антиаритмические средства, 52, 1 % − бета-блокаторы, 54, 6 % − ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и
25, 4 % − статины.

Количество пациентов, достигших первичной конечной точки (время до первого возникновения инсульта, ИМ, системной эмболии без поражения структур ЦНС или летальному исходу), составила 832 (22, 1%) в группе пациентов, которые получали клопидогрель + АСК и 924 (24, 4%) в группе плацебо + АСК (относительное снижение риска на 11, 1%, 95% ДИ 2, 4 − 19, 1%;
Р = 0, 013), прежде всего из-за значительного снижения частоты развития инсультов. Инсульты возникли в 296 (7, 8 %) пациентов, которые получали клопидогрель + АСК и 408 (10, 8 %) пациентов, получавших плацебо + АСК (относительное снижение риска на 28, 4 %; 95 % ДИ, 16, 8 − 38, 3 %, р = 0, 00001).

Дети. В исследовании с повышением доз, проводившегося с участием 86 новорожденных или младенцев в возрасте до 24 месяцев, с риском возникновения тромбоза (PICOLO), клопидогрель применяли в последовательных дозах 0, 01, 0, 1 и 0, 2 мг/кг новорожденным и младенцам и в дозе 0, 15 мг/кг только новорожденным. При дозе 0, 2 мг/кг средний показатель ингибирования агрегации тромбоцитов составлял 49, 3 % (5 мкМ АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов), что было сопоставимым с таким у взрослых, получавших клопидогрель в дозе 75 мг/в сутки.

В рандомизированном двойном слепом исследовании с участием параллельных групп (CLARINET) 906 детей (новорожденных и младенцев с врожденным пороком сердца цианотическую типа, которым проводилась паллиативная операция по созданию системно-легочного артериального шунта, были рандомизированы для получения клопидогреля 0, 2 мг/кг (n = 467) или плацебо (n = 439) с одновременным проведением сопутствующей базовой терапии до момента проведения второго этапа операции. Среднее время между проведением паллиативной операции по созданию шунта и первым введением изучаемого препарата составил 20 дней. Примерно 88 % пациентов одновременно получали АСК (от 1 до 23 мг/кг/в сутки). Достоверных различий между группами в отношении достижения первичной комбинированной конечной точки, которая состояла из летальных случаев, тромбоза шунта или проведения хирургического вмешательства на сердце до 120 дня жизни после возникновения события, вызванного тромбозом, не наблюдалось и составило 89 [19, 1 %] в группе клопидогреля и 90 [20, 5 %] в группе плацебо (см. раздел «Способ применения и дозы»). Наиболее частой побочной реакцией как в группе клопидогреля, так и в группе плацебо было развитие кровотечения, однако достоверных различий между группами в отношении частоты ее возникновения выявлено не было. Во время последующего долгосрочного периода наблюдения за побочными явлениями 26 пациентов, у которых шунт оставался на момент достижения 1-летнего возраста, получали клопидогрель до достижения 18-месячного возраста. Во время этого периода наблюдения профиль безопасности препарата не менялся.

В исследованиях clarinetipicoloиспользуется восстановленный раствор клопидогреля. В исследовании относительной биодоступности у взрослых восстановленный раствор клопидогреля продемонстрировал аналогичную степень и немного более высокую скорость абсорбции основного циркулирующего (неактивного) метаболита по сравнению с зарегистрированной таблетированной формой препарата.

Фармакокинетика.

Всасывание

Клопидогрель быстро абсорбируется после однократного и повторного перорального приема дозы 75 мг/сут. Средняя максимальная концентрация неизмененного клопидогреля в плазме крови (примерно 2, 2-2, 5 нг/мл после перорального приема разовой дозы 75 мг) достигается примерно через 45 минут после приема. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из почечной экскреции метаболитов клопидогреля.

Распределение

Клопидогрель и его основной циркулирующий (неактивный) метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови человекаinvitro (98% и 94% соответственно). Связываниеinvitro является ненасыщаемым в широком диапазоне концентраций.

Биотрансформация

Клопидогрель быстро метаболизируется в печени. Invitroиinvivoметаболизм клопидогреля происходит двумя основными метаболическими путями: один опосредуется естеразами и приводит к гидролизу с образованием неактивного производного карбоновой кислоты (которое составляет 85 % всех циркулирующих в крови метаболитов), а второй опосредуется рядом цитохромівР450. Сначала клопидогрель превращается в промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрель. В ходе дальнейшего метаболизма 2-оксо-клопидогрель превращается в активный метаболит – тиоловое производное клопидогрела. Invitro этот метаболический путь опосредуетсясур3а4, CYP2C19, CYP1A2 таСУР2В6. Активный тиоловый метаболит, который был выделенinvitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, подавляя таким образом их агрегацию.

Смахактивного метаболита после приема однократной нагрузочной дозы клопидогреля 300 мг два раза выше, чем после четырех дней применения поддерживающей дозы 75 мг. Смахдосягається примерно через 30-60 минут после приема дозы.

Вывод

После перорального приема14с-Меченого клопидогреля человеком примерно 50% дозы выводится с мочой и примерно 46% с калом в течение 120 часов. Период полувыведения клопидогреля после перорального однократного приема дозы 75 мг составляет примерно 6 часов. Период полувыведения основного циркулирующего (неактивного) метаболита после однократной и повторных доз составлял 8 часов.

Фармакогенетика

CYP2C19 участвует в образовании как активного метаболита, так и промежуточного метаболіту2-оксо-клопидогреля. Фармакокинетика активного метаболітуклопідогрелю и антитромбоцитарные эффекты, по данным измерения агрегации тромбоцитовex vivo отличаются в зависимости от генотипуСУР2С19.

АлельСУР2С19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как алеліСУР2С19*2 таСУР2С19*3 нефункциональные. Аллелисур2с19 * 2 таСУР2С19 * 3 ответственны за большинство аллелей, ослабляющих функцию у медленных метаболизаторов европеоидной (85 %) и монголоидной (99 %) рас. Другие аллели, ассоциированные с отсутствующим или ослабленным метаболизмом, менее частые; к ним належатьСУР2С19*4, *5, *6, *7 и *8. Медленные метаболізатори имеют два нефункциональные аллели, указанные выше. Согласно опубликованным данным, генотипСУР2С19, что влечет за собой пониженный метаболизм, встречается примерно у 2 % пациентов европеоидной расы, 4 % − негроидной расы и
14 % − китайской национальности. Существуют тесты, позволяющие установить генотипСУР2С19 пациента.

Фармакокинетика в отдельных клинических популяциях

Фармакокинетика активного метаболита клопидогреля в отдельных популяциях не изучалась.

Нарушение функции почек

После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг в сутки пациентам с тяжелыми заболеваниями почек (клиренс креатинина 5-15 мл/мин) подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было менее выраженным (25 %), чем у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было почти таким же, как и у здоровых добровольцев, которые принимали по 75 мг клопидогреля в сутки. Клиническая переносимость препарата была хорошей у всех пациентов.

Нарушение функции печени

После многократного применения клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в течение 10 дней пациентам с тяжелым нарушением функции печени подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным такому у здоровых добровольцев. Среднее удлинение времени кровотечения также было сходным в этих двух группах.

Расовая принадлежность

Распространенность алелейСУР2С19, щоєпричиноюпроміжної и слабкоїметаболічноїактивностіСУР2с19, отличается в зависимости от расы/этнического происхождения (см. раздел«Фармакогенетика»). В литературе существуют ограниченные данные относительно пациентов азиатского происхождения, дающие возможность оценить клиническое значение генотипирования сегосур с точки зрения клинических результатов.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика проявлений атеротромбоза у взрослых:

· больных, перенесших инфаркт миокарда (начало лечения – через несколько дней, но не позднее чем через 35 дней после возникновения), ишемический инсульт (начало лечения – через 7 дней, но не позднее чем через 6 месяцев после возникновения), или больных, у которых диагностировано заболевание периферических артерий(поражение артерий и атеротромбоз сосудов нижних конечностей);

· больных с острым коронарным синдромом:

- острым коронарным синдромом без подъема сегментаЅТ(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцяQ), в том числе у пациентов, которым был установлен стент в ходе проведения чрескожной коронарной ангиопластики, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (АСК);

- с острым инфарктом миокарда с подъемом сегментаЅТ, в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (у больных, получающих медикаментозное лечение и которым показана тромболитическая терапия).

Профилактика атеротромботических и тромбоэмболических событий при фибрилляции предсердий

Клопидогрель в комбинации с АСК показан взрослым пациентам с фибрилляцией предсердий, которые имеют по меньшей мере один фактор риска возникновения сосудистых событий, в которых существуют противопоказания к лечению антагонистами витамина К (АВК) и которые имеют низкий риск возникновения кровотечений, для профилактики атеротромботических и тромбоэмболических событий, в том числе инсульта.

Для получения дополнительной информации см. раздел«Фармакологические свойства».

Противопоказания.

  • Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому компоненту препарата.
  • Тяжелое нарушение функции печени.
  • Острое кровотечение (например пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, применение которых сопровождается повышением риска кровотечений. Через потенциальный аддитивный эффект существует повышенный риск геморрагических осложнений, поэтому одновременное применение таких лекарственных средств с клопидогрелем требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку такая комбинация может усилить интенсивность кровотечения. Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг / сут не меняло фармакокинетические показатели s-варфарина или международное нормализованное соотношение (МЧС) у больных, которые применяли варфарин в течение длительного времени, сопутствующее применение клопидогреля с варфарином повышает риск возникновения кровотечения из-за независимого влияния на гемостаз.

Ингибиторы гликопротеинаIIb/IIIa: клопидогрель следует с осторожностью назначать пациентам, которые одновременно применяют ингибиторы гликопротеина IIIB / IIIa (см. раздел "особенности применения").

Ацетилсалициловая кислота (АСК): АСК не меняла ингибиторное действие клопидогреля на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, но клопидогрель усиливал действие на агрегацию тромбоцитов, индуцированную коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК два раза в сутки в течение одного дня не вызывало значимого увеличения времени кровотечения, удлиненного вследствие приема клопидогреля. Между клопидогрелем и ацетилсалициловой кислотой возможно фармакодинамическое взаимодействие, что повышает риск кровотечения. Поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности(см. раздел «Особенности применения»). Несмотря на это, клопидогрель и АСК одновременно применяли в течение до одного года(см. раздел «Фармакологические свойства»).

Гепарин: применение клопидогреля не приводило к необходимости корректировать дозу гепарина и не изменял действие гепарина на коагуляцию. Одновременное применение гепарина не меняло ингибирующее действие клопидогреля на агрегацию тромбоцитов. Между клопидогрелем и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, что повышает риск кровотечения, поэтому одновременное применение этих препаратов требует осторожности.

Тромболитики: безопасность одновременного применения клопидогреля, фибриноспецифических или фибринонеспецифических тромболитиков и гепарина была исследована у больных с острым инфарктом миокарда. Частота клинически значимого кровотечения была аналогичной той, что наблюдалась при одновременном применении фибринолитиков и гепарина с АСК (см. раздел «Побочные реакции»).

Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП): одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало количество скрытых желудочно-кишечных кровотечений. Однако из-за отсутствия исследований с другими НПВП в настоящее время не выяснено, возрастает ли риск желудочно-кишечных кровотечений при применении со всеми НПВП. Поэтому при одновременном применении НПВП, в том числе ингибиторов ЦОГ-2, с клопидогрелем следует соблюдать осторожность(см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС): поскольку СИОЗС влияют на агрегацию тромбоцитов и повышают риск возникновения кровотечений, при одновременном применении СИОЗС с клопидогрелем нужна осторожность.

Одновременное применение других препаратов: поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под диюсур2с19, то применение препаратов, которые снижают активность этого фермента, скорее всего, приведет к снижению концентрации активного метаболитуклопидогреля в плазме. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения мощных или умеренных ингибиторовсур2с19 (см. раздел " особенности применения»).

К лекарственных средств, угнетающих активністьСУР2С19, относятся омепразол и эзомепразол, флувоксамин, флуоксетин, мокломебід, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренц.

Ингибиторы протонного насоса (ИНН): применение омепразола в дозе 80 мг один раз в день одновременно с клопидогрелем или с 12-часовым интервалом между приемом этих препаратов приводило к снижению экспозиции активного метаболита на 45 % (нагрузочная доза) и 40 % (поддерживающая доза). Это снижение сопровождалось уменьшением антитромбоцитарного эффекта на 39 % (нагрузочная доза) и 21 % (поддерживающая доза). Ожидается, что Эзомепразол также будет вступать в подобное взаимодействие с клопидогрелем.

Існуютьсуперечливі данные относительно клинического значения этой фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия с точки зрения развития значительных сердечно-сосудистых явлений. В качестве предостерегающего средства не рекомендуется применять омепразол или Эзомепразол одновременно с клопидогрелем(см. раздел «особенности применения»).

Менее выраженное снижение экспозиции метаболита наблюдалось при применении пантопразола или лансопразола.

При одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг 1 раз в сутки концентрации активного метаболита в плазме крови снижались на 20 % (нагрузочная доза) и 14 % (поддерживающая доза) при одновременном применении пантопразола в дозе 80 мг один раз в сутки. Это сопровождалось снижением среднего показателя ингибирования агрегации тромбоцитов на 15 % и 11 % соответственно. Такие результаты указывают на то, что клопидогрель можно применять паралельно с пантопразолом.

Доказательств того, что другие препараты, которые уменьшаютпроизводствакислоты в желудке, такие как
H2-блокаторы или антациды, влияют на антитромбоцитарную активность клопидогреля, нет.

Комбинация с другими лекарственными средствами: Был проведен ряд клинических исследований с клопидогрелем и другими препаратами для изучения потенциальных фармакодинамических и фармакокинетических взаимодействий. Клинически значимого фармакодинамического взаимодействия при применении клопидогреля одновременно сатенололом, нифедипиномили обоими препаратами обнаружено не было. Кроме того, фармакодинамическая активность клопидогреля практически не менялась при одновременном применении сфенобарбиталомилиэстрогеном.

Фармакокинетические свойствадигоксина илитеофиллинане менялись при одновременном применении с клопидогрелем.

Антацидные средства не влияли на уровень абсорбции клопидогреля.

Фенитоин и толбутамид, которые метаболизуютсясур2с9, можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Известны данные, полученные в ходе исследований микросом печени человека, свидетельствуют о том, что карбоксильные метаболиты клопидогреля могут подавлять активность цитохрома
Р450 2С9. Это может потенциально повышать уровни в плазме таких лекарственных средств какфенитоинитолбутамидиНПВП, которые метаболизируются с помощью цитохрома Р450 2С9. Несмотря на это, результаты исследования CAPRIE свидетельствуют, что фенитоин и толбутамид можно безопасно применять одновременно с клопидогрелем.

Лекарственные средства, которые являются субстратами фермента CYP2C8. Было показано, что клопидогрель увеличивает экспозицию репаглинида у здоровых добровольцев. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что это увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием фермента CYP2C8 глюкуронидным метаболитом клопидогреля. Учитывая риск увеличения концентраций в плазме крови, одновременное применение клопидогреля и лекарственных средств, которые выводятся из организма преимущественно посредством метаболизма, опосредованного ферментом CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), требует осторожности (см. раздел «Особенности применения»).

За исключением информации о взаимодействии со специфическими лекарственными средствами, приведенной выше, исследования по взаимодействию клопидогрела с лекарственными средствами, которые обычно назначают больным атеротромбозом, не проводились. Однако пациенты, которые принимали участие в клинических исследованиях клопидогреля, одновременно применяли различные препараты, в том числе диуретики, бета-блокаторы, ингибиторы АПФ, антагонисты кальция, средства, снижающие уровень холестерина, коронарные вазодилататоры, антидиабетические средства (в том числе инсулин), противоэпилептические средства, а также антагоністиGPIIb/IIIa, без признаков клинически значимого неблагоприятного взаимодействия.

Антиретровирусная терапия. У ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих усиленную ритонавиром или кобицистатом антиретровирусную терапию (АРТ), было продемонстрировано значительное снижение плазменной концентрации активного метаболита клопидогреля и снижение ингибирования тромбоцитов.

Хотя клиническая значимость полученных результатов окончательно не подтверждена, полученных в спонтанных сообщениях описывались ВИЧ-инфицированные пациенты, которые получают усиленную АРТ, в которых наблюдались случаи повторной окклюзии после эндоваскулярной реканализации или перенесенных тромботических явлений во время лечения клопидогрелем. Действие клопидогреля и средний уровень показателей ингибирования тромбоцитов могут быть снижены при одновременном применении с ритонавиром. Исходя из вышесказанного, следует избегать одновременного назначения клопидогреля с усиленной АРТ.

Особенности применения.

Кровотечения и гематологические расстройства

Из-за риска возникновения кровотечения и гематологических побочных действий следует немедленно провести развернутый анализ крови и/или другие соответствующие тесты, если во время применения препарата наблюдаются клинические симптомы, свидетельствующие о возможности кровотечения (см. раздел «Побочные реакции»). Как и другие антитромбоцитарные средства, клопидогрель следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения вследствие травмы, хирургического вмешательства или других патологических состояний, а также в случае применения пациентами АСК, гепарина, ингибиторов глікопротеїнуIIb/IIIa абонестероїдних противовоспалительных препаратов (НПВП), в том числе ингибиторов ЦОГ-2 селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС), или другие лекарственные средства, такие как пентоксифиллин, применение которых сопровождается повышением риска геморрагических явлений (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо внимательно следить за проявлениями у больных каких-либо симптомов кровотечения, в том числе скрытого кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических вмешательств. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку он может усилить интенсивность кровотечений.

В случае планового хирургического вмешательства, которое временно не требует применения антитромбоцитарных средств, лечение клопидогрелем следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны сообщать врачам, в т. ч. стоматологам, о том, что они принимают клопидогрель, перед назначением им любой операции или любого нового лекарственного средства. Клопидогрель удлиняет продолжительность кровотечения, поэтому его следует осторожно применять пациентам с повышенным риском кровотечения (особенно желудочно-кишечного и внутриглазного).

Пациентов следует предупредить, что во время лечения клопидогрелем (отдельно или в комбинации с АСК) кровотечение может останавливаться позже, чем обычно, и что они должны сообщать врачу о каждом случае необычного (по месту или длительности) кровотечения.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП)

Очень редко наблюдались случаи тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП) после применения клопидогреля, иногда даже после его кратковременного применения. ТТП характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией с неврологическими проявлениями, почечной дисфункцией или лихорадкой. ТТП является потенциально опасным состоянием, которое может приводить к летальному исходу и поэтому требует немедленного лечения, в том числе плазмаферезом.

Приобретенная гемофилия

Сообщалось о случаях приобретенной гемофилии после применения клопидогреля. Уразіпідтверджених отдельных случаев удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ), с кровотечением или без, следует рассмотреть возможность приобретенной гемофилии. Пациенты с подтвержденным диагнозом приобретенной гемофилии должны проходить лечение под наблюдением специалистов, а применение клопидогреля следует прекратить.

Недавний ишемический инсульт

Из-за недостаточности данных не рекомендуется назначать клопидогрель в первые 7 дней после острого ишемического инсульта.

ЦитохромP450 2C19 (CYP2C19)

Фармакогенетика: у пациентов с генетически медленным метаболізмомСУР2С19 при применении рекомендованных доз клопидогреля наблюдается меньшая концентрация активного метаболита и менее выраженный антитромбоцитарный эффект.

Поскольку клопидогрель превращается в свой активный метаболит частично под дієюСУР2С19, применение препаратов, снижающих активность этого фермента, вероятнее всего, приведет к уменьшению концентрации активного метаболита клопидогреля. Клиническая значимость этого взаимодействия не установлена. В качестве меры предосторожности следует избегать одновременного применения с клопидогрелем мощных или умеренных ингибиторовсур2с19 (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстраты фермента CYP2C8. Необходимо соблюдать осторожность пациентам, которые получают одновременно клопидогрель и лекарственные средства, являющиеся субстратами фермента CYP2C8 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Перекрестные реакции на препараты группы тиенопиридинов

Анамнез пациентов следует проверять на наличие повышенной чувствительности к тиенопиридинам (таких как клопидогрель, Тиклопидин, прасугрель), поскольку поступали сообщения о перекрестных реакциях на препараты этой группы. Тиенопиридины могут вызывать аллергические реакции от легкой до сильной тяжести, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические перекрестные реакции, такие как тромбоцитопения и нейтропения. Пациентам, у которых ранее возникали аллергические и / или гематологические реакции на один из тиенопиридинов, может угрожать повышенный риск развития тех же или других аллергических реакций на другой тиенопиридин. Рекомендуется наблюдать за пациентами с известной аллергией на тієнопіридинищодорозвитку у них проявлений повышенной чувствительности.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек ограничен. Поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен. Поэтому таким пациентам препарат следует назначать с осторожностью(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Вспомогательные вещества

Препарат АГРЕЛЬ75 мг содержит масло касторовое гидрогенизированное, что может вызывать расстройство желудка и диарею.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Из-за отсутствия клинических данных применения клопидогреля в период беременности нежелательно назначать препарат беременным женщинам (меры предосторожности).

Опыты на животных не выявили прямого или опосредованного негативного влияния на беременность, развитие эмбриона/плода, роды и постнатальное развитие.

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли клопидогрель в грудное молоко. В исследованиях на животных было показано, что он экскретируется в грудное молоко, поэтому во время лечения препаратомАГРЕЛЬ75 мггодування грудью следует прекратить.

Фертильность

Во время исследований на лабораторных животных не было выявлено негативного влияния клопидогреля нафертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клопидогрель не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Взрослые и пациенты пожилого возраста

Клопидогрель назначают в дозе 75 мг1 раз в сутки, независимо от приема пищи.

У больных с острым коронарным синдромом:

- острый коронарный синдром без подъема сегментаЅТ(нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубцяQ): лечение клопидогрелем начинают с применения однократной нагрузочной дозы 300 мг, а затем применяют по 75 мг клопідогрелю1раз в сутки (с ацетилсалициловой кислотой (АСК) в дозе 75-325 мг в сутки). Поскольку применение более высоких доз АСК было связано с более высоким риском кровотечения, рекомендуется не превышать дозу АСК 100 мг. Оптимальная продолжительность лечения официально не установлена. Результаты исследований свидетельствуют в пользу применения до 12 месяцев, а максимальный эффект наблюдался через 3 месяца лечения;

- острый инфаркт миокарда с подъемом сегментаЅТ: клопидогрель назначают по 75 мг 1 раз в сутки, начиная с однократной суточной нагрузочной дозы 300 мг в комбинации с АСК, с тромболитиками или без них. Лечение больных более 75 лет начинают без нагрузочной дозы клопидогреля. Комбинированную терапию следует начинать как можно раньше после регистрации симптомов и продолжать по крайней мере 4 недели. Польза от комбинации клопидогреля с АСК более 4 недель при этом заболевании не изучалась.

Пациентам с фибрилляцией предсердий клопидогрель применяют в однократной суточной дозе 75 мг. Вместе с клопидогрелем следует начать и продолжать применение АСК (в дозе 75-100 мг в сутки).

В случае пропущенной дозы:

- если с момента, когда нужно было принимать очередную дозу, прошло менее 12 часов, следует немедленно принять пропущенную дозу, а следующую принять в обычное время;

- если прошло более 12 часов, следует принять следующую дозу в обычное время; двойную дозу принимать не нужно.

Нарушение функции почек

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с нарушением функции почек ограничен(см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Терапевтический опыт применения препарата пациентам с заболеваниями печени средней тяжести и возможностью возникновения геморрагического диатеза ограничен(см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Клопидогрель не следует применять детям, поскольку нет данных об эффективности препарата для этой возрастной категории пациентов (см. раздел «Фармакодинамика»).

Передозировка.

При передозировке клопидогреля возможно удлинение времени кровотечения с последующими осложнениями. В случае возникновения кровотечения рекомендуется симптоматическое лечение. Антидот фармакологической активности клопидогреля неизвестен. Если необходимо немедленно скорректировать удлиненное время кровотечения, действие клопидогреля можно прекратить путем переливания тромбоцитарной массы.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности.

Известно, что безопасность применения клопидогреля изучена более чем у 44000 пациентов, которые приняли участие в клинических исследованиях (из них в более чем 12000 человек курс лечения длился 1 год и дольше). Клинически значимые побочные действия, наблюдавшиеся в исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT и ACTIVE-A, описаны ниже. В исследовании CAPRIE действие клопидогреля в дозе 75 мг в сутки в целом была сопоставимой с действием АСК в дозе 325 мг в сутки независимо от возраста, пола или расы больных.

Кроме данных клинических исследований, учитывались данные о побочных реакциях во время применения препарата в клинической практике.

Кровотечение было наиболее распространенной побочной реакцией, наблюдавшейся как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговом периоде, во время которых она чаще всего возникала в первый месяц лечения.

Исследование CAPRIE у пациентов, которые применяли клопидогрель или АСК, общая частота кровотечения составляла 9, 3 %. Частота возникновения тяжелых случаев кровотечений была одинаковой для клопидогреля и АСК.

В исследовании CURE не наблюдалось увеличения частоты возникновения больших кровотечений при применении комбинации клопидогрель + АСК в течение 7 дней после проведения операции аортокоронарного шунтирования у пациентов, которые прекратили лечение более чем за 5 дней до хирургического вмешательства. У пациентов, которые продолжали лечение в течение 5 дней до операции аортокоронарного шунтирования, частота возникновения этого явления составила 9, 6 % в группе клопидогрель + АСК и 6, 3 % в группе плацебо + АСК.

В исследовании Clarity наблюдалось общее повышение частоты возникновения кровотечений в группе, принимавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК. Частота возникновения большого кровотечения была сходной в обеих группах. Эта величина была устойчивой в подгруппах пациентов, отличавшихся по первоначальным параметрам и типу фибринолитика или гепаринотерапии.

В исследовании Соммитобщая частота возникновения больших нецеребральных или церебральных кровотечений была низкой и сходной в обеих группах.

В исследовании ACTIVE-Ачастота возникновения больших кровотечений была выше в группе, получавшей клопидогрель + АСК, по сравнению с группой, получавшей плацебо + АСК (6, 7 % против 4, 3 %). В обеих группах большие кровотечения были преимущественно экстракраниального происхождения (5, 3% в группе клопидогрель + АСК, 3, 5 % в группе плацебо + АСК), в основном желудочно-кишечные кровотечения (3, 5 % против 1, 8 %). Наблюдалось увеличение количества внутричерепных кровотечений в группе клопидогрель + АСК по сравнению с группой плацебо + АСК (1, 4 % против 0, 8 % соответственно). Между этими группами не было выявлено статистически достоверной разницы в частоте возникновения летальных кровотечений (1, 1 % в группе клопидогрель + АСК и 0, 7 % в группе плацебо + АСК), а также геморрагического инсульта (0, 8 % и 0, 6 % соответственно).

Побочные эффекты, которые наблюдались во время клинических исследований или при применении лекарственного средства в клинической практике, приведены ниже. По частоте возникновения реакции распределены следующим образом: часто (≥ 1/100 и < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100); редко (≥ 1/10000 и < 1/1000); очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным). Для каждого класса системы органов побочные реакции приведены в порядке снижения их серьезности.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто-тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в том числе тяжелая нейтропения; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), апластическая анемия, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, приобретенная гемофилия А, гранулоцитопения, анемия.

Со стороны иммунной системы: очень редко - сывороточная болезнь, анафилактоидные реакции; частота неизвестна - перекрестная гиперчувствительность тієнопіридинів (таких как тиклопидин, прасугрель) (см. раздел «Особенности применения»), аутоиммунный инсулиновый синдром, который может привести к тяжелой гипогликемии, особенно у пациентов с підтипомHLADRA4 (чаще в японской популяции).

Со стороны психики: очень редко-галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: нечасто – внутричерепные кровотечения (в некоторых случаях с летальным исходом), головная боль, парестезия, головокружение; очень редко – изменение вкусового восприятия.

Со стороны органов зрения: нечасто-кровоизлияние в области глаза (конъюнктивальная, окулярная, ретинальная).

Со стороны органов слуха и равновесия: редко – вертиго.

Со стороны сосудов: часто – гематома; очень редко – тяжелое кровоизлияние, кровотечение из операционной раны, васкулит, гипотензия.

Со стороны сердца: частота неизвестна – Коунис-синдром (вазоспастическая аллергическая стенокардия/ аллергический инфаркт миокарда) как следствие реакции повышенной чувствительности к клопидогрелю.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто –носовое кровотечение; очень редко – кровотечения из респираторных путей (кровохарканье, легочные кровотечения), бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

С бокушлунково-кишечного тракта: часто – желудочно-кишечные кровотечения, диарея, абдоминальная боль, диспепсия; нечасто – язва желудка и двенадцати-перстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко – ретроперитонеальное кровоизлияние; очень редко – желудочно-кишечные и ретроперитонеальные кровотечения с летальным исходом, панкреатит, колит (в том числе язвенный или лимфоцитарный), стоматит.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень редко – острая печеночная недостаточность, гепатит, аномальные результаты показателей функции печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – подкожное кровоизлияние; нечасто – сыпь, зуд, внутренне-кожные кровоизлияния (пурпура); очень редко – бульознийдерматит (токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, мультиформная эритема), крапивница, ангионевротический отек, синдром лекарственной гиперчувствительности, медикаментозный кожная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), острый генерализованный экзантематозный пустулез (ГГЕП), эритематозные или эксфолиативные высыпания, экзема, плоский лишай.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко-гинекомастия.

Со стороны костно-двигательного аппарата и соединительной ткани: очень редко –костно-мышечные кровоизлияния (гемартроз), артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы: нечасто – гематурия; очень редко – гломерулонефрит, повышение уровня креатинина в крови.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата: часто-кровотечения в месте инъекции; очень редко-лихорадка.

Изменения в результатах лабораторных исследованиях: нечасто – удлинение времени кровотечения, снижение количества нейтрофилов и тромбоцитов.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 30°C в оригинальной упаковке для защиты от влаги.

Упаковка.

По 14 таблеток в блистере; по 2 или 6 блистеров укартонній коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Асино Фарма АГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бирсвег 2, 4253 Лисберг, Швейцария.

В случае возникновения побочных эффектов и вопросов безопасности применения лекарственного средства просим обращаться в отдел фармаконадзора ООО "Асино Украина" по адресу: бул. Вацлава Гавела, 8, г. Киев, 03124, тел / факс: +38 044 281 2333.