КЛИМЕН таблетки

Алвоген ИПКо С.ар.л

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки

Таблетки

Упаковка

Комби-упаковка №21x1

Комби-упаковка №21x1

от 561.96 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

-

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/4856/01/01

Дата последнего обновления: 07.04.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка белого цвета содержит 2 мг эстрадиола валерата, 1 таблетка розового цвета-2 мг эстрадиола валерата и 1 мг ципротерона ацетата
  • Торговое наименование: КЛИМЕН®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Гормоны половых желез. Эстроген - гестагенные комбинации.

Упаковка

Комби-упаковка №21x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КЛИМЕН таблетки инструкция

Инструкция
для медицинского применения лекарственного средства

Климен®

(CLIMEN®)

Состав:

действующие вещества: estradiol valerate, cyproterone acetate;

1 таблетка, покрытая оболочкой, белого цвета содержит 2 мг эстрадиола валерату, 1 таблетка, покрытая оболочкой розового цвета содержит 2 мг эстрадиола валерату и 1 мг ацетата ципротерону;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25, тальк, магния стеарат, сахароза, повідон90, макрогол 6000, кальция карбонат, воск монтангліколевий, глицерин 85 %, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, белого цвета и таблетки, покрытые оболочкой, розового цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез. Эстроген - гестагенные комбинации.

Код АТХ G03C A53.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Климен® содержит эстрадиола валерат, являющийся эстрогеном и предшественником 17β-эстрадиола. Действующее вещество – синтетический 17β-эстрадиол – по химическим и биологическим свойствам идентичен эндогенному эстрадиола человека; он компенсирует уменьшение продуцирования эстрогенов у женщин в менопаузе и облегчает связанные с этим симптомы.

Эстрогены предупреждают потерю костной массы в постклимактерическом периоде и после удаления яичников.

Ципротерона ацетат, который добавляется во время второй фазы лечения, является синтетическим производным гидроксипрогестерона с прогестагенными, антигонадотропными и антиандрогенными свойствами.

Поскольку эстрогены способствуют росту эндометрия, применение только эстрогена повышает риск развития гиперплазии эндометрия и рака. Добавление прогестагена позволяет существенно уменьшить риск возникновения гиперплазии эндометрия, вызванную эстрогенами у женщин с сохраненной маткой.

Профилактика остеопороза

Дефицит эстрогенов в период менопаузы ассоциируется с повышенной скоростью ремоделирования костей и потерей костной массы.

Влияние эстрогенов на плотность костной ткани является дозозависимым. Эффективная защита обеспечивается в течение периода терапии. После завершения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) потеря костной массы происходит с такой же скоростью, как и у женщин, которые не проходили лечение.

Результаты исследования WHI («women's Health Initiative – Инициатива на пользу здоровья женщины) и данные метаанализа других исследований указывают, что применение ЗГТ преимущественно здоровым женщинам, самостоятельно или в комбинации с прогестагеном снижает риск переломов шейки бедра, позвоночника и других переломов, связанных с остеопорозом. ЗГТ также может предотвращать развитие переломов у женщин с низкой плотностью костной ткани и/или подтвержденным остеопорозом, однако данные по этому поводу являются ограниченными.

Фармакокинетика.

После перорального применения ципротерона ацетат и эстрадиола валерат быстро и полностью абсорбируются. Во время абсорбции и первого прохождения через печень из эстрадиола валерата образуется природный эстрадиол. Максимальные уровни в плазме крови обоих действующих веществ достигаются через 1-3 часа. Уровень эстрогена заметно повышается в течение примерно 24 часов. Концентрация ципротерона ацетата снижается двухфазно с периодами полувыведения 3-4 часа и 2-4 дня. При ежедневном регулярном применении не ожидается повышения минимального уровня в плазме крови эстрадиола, тогда как минимальная плазменная концентрация ципротерона ацетата может возрастать в 2-4 раза.

Обе действующие вещества выводятся из организма преимущественно в метаболізованій форме: 30 % ципротерону ацетата выводится почками, а 70 % - через печень с периодом полувыведения 2 суток; 90 % эстрадиола выводятся с мочой и 10 % с калом с периодом полувыведения в течение 1 суток.

Биодоступность

При пероральном применении ципротерона ацетат проявляет полную биодоступность. После полного образования из эстрадиола валерата биодоступность эстрадиола составляет примерно 3%.

Клинические характеристики.

Показания.

Заместительная гормональная терапия (ЗГТ) при симптомах Пери - и постменопаузального дефицита эстрогенов.

Профилактика постменопаузального остеопороза у женщин с высоким риском переломов, которые имеют непереносимость или которым противопоказаны другие лекарственные средства, разрешенные к применению для предупреждения остеопороза.

Опыт применения препарата Климен ® женщинам старше 65 лет ограничен.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ;

рак молочной железы в настоящее время либо в анамнезе, либо подозрение на рак молочной железы;

установленная или подозреваемая эстроген-зависимая злокачественная опухоль (в том числе рак эндометрия);

кровотечения из половых органов невыясненной этиологии;

нелеченная гиперплазия эндометрия;

венозная тромбоэмболия в настоящее время или в прошлом (в том числе тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

установлены тромбофилические заболевания (например, дефицит протеина с, протеина S или антитромбина; см. раздел " особенности применения»);

артериальная тромбоэмболия в настоящее время или недавно перенесена (в том числе стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт);

острое заболевание печени или болезни печени в анамнезе, пока показатели функции печени не вернутся к норме;

порфирия;

период беременности и кормления грудью;

опухоли печени в настоящее время или в анамнезе (доброкачественные или злокачественные);

тяжелая гипертриглицеридемия;

отосклероз с ухудшением состояния в течение предыдущих беременностей;

высокий риск развития венозной или артериальной тромбоэмболии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Необходимо прекратить применение пероральных контрацептивов при начале терапии препаратом Климен®.

Взаимодействие препарата с другими лекарственными средствами

При одновременном применении веществ, которые индуцируют ферменты, метаболизируют лекарственное средство, особенно ферменты цитохрома Р450, возможно усиление метаболизма эстрогенов и прогестагенов. К таким веществам относятся противосудорожные препараты (например, фенобарбитал, фенитоин, примидон, карбамазепин) и антибактериальные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренц) и, вероятно, также окскарбазепин, топирамат, фелбамат и гризеофульвин.

Максимальная индукция ферментов обычно наблюдается не ранее чем через 2-3 недели, но затем она может поддерживаться еще по крайней мере в течение 4 недель после прекращения применения препарата.

Ритонавир и нелфинавир при одновременном применении со стероидными гормонами стимулируют активность ферментов, несмотря на то, что они являются мощными ингибиторами энзимов.

Растительные лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum), могут усиливать метаболизм эстрогенов и прогестагенов.

Клинически повышенный метаболизм эстрогенов и прогестагенов может вызвать снижение действия этих гормонов и приводить к изменению характера вагинальных кровотечений.

Лекарственные средства, которые подавляют действие метаболизирующих ферментов (например, кетоконазол), повышают концентрацию в плазме крови действующего вещества.

В случае одновременного приема циклоспорина на фоне сниженной способности печени выводить циклоспорин возможно увеличение концентрации в плазме крови циклоспорина, креатинина и трансаминаз.

Повторное применение активированного угля 3 часа после и не менее 12 часов до приема КОК можно применять для лечения диареи у женщин, принимающих КОК.

В единичных случаях во время одновременного применения некоторых видов антибиотиков (например, пенициллиновой и тетрациклиновой групп) наблюдалось снижение уровня эстрадиола.

Другие вещества, такие как парацетамол, которые активно конъюгируют во время кишечного прохождения, могут выступать конкурентами в процессе конъюгации эстрогенов, тем самым увеличивая доступность эстрадиола.

Может измениться потребность в пероральных противодиабетических средствах или инсулине вследствие влияния на толерантность к глюкозе.

Взаимодействие с алкоголем

Чрезмерное употребление алкоголя во время применения препарата Климен® может привести к повышению уровня эстрадиола.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Применения половых стероидных гормонов может повлиять на результаты определенных лабораторных анализов, в том числе на биохимические параметры функции печени, щитовидной железы, функцию надпочечников и почек, показатели содержания в плазме белков-(носителей), таких как глобулин, связывающий половые гормоны и фракции липидов/липопротеинов, показатели углеводного обмена и показатели коагуляции и фибринолиза.

Особенности применения.

ЗГТ необходимо начинать исключительно с целью лечения симптомов постменопаузы, негативно влияющих на качество жизни женщины. По меньшей мере 1 раз в год следует проводить тщательную оценку пользы и рисков использования такой терапии у каждой отдельной пациентки. ЗГТ следует продолжать только в течение времени, когда польза преобладает риски.

Данные о рисках, связанных с применением ЗГТ у женщин с преждевременной менопаузой, являются ограниченными. Однако, исходя из ниже приведенных показателей абсолютного риска у молодых женщин, соотношение «польза/риск» может быть более благоприятным у женщин младшего возраста по сравнению со старшими пациентами.

Медицинское обследование / консультация

Перед началом или возобновлением ЗГТ необходимо собрать подробный индивидуальный и семейный анамнез каждой пациентки. Руководствуясь полученными данными, учитывая Противопоказания и особенности применения, необходимо провести клиническое обследование (в том числе органов малого таза и молочных желез). Во время лечения рекомендуется проводить регулярные медицинские осмотры, частота и характер которых зависят от индивидуальных факторов риска, имеющихся у пациентки. Женщины также должны быть проинформированы об изменениях в молочных железах, при обнаружении которых они должны обратиться к своему врачу (см. ниже «Рак молочной железы»). Исследования, включая методы визуализации, такие как маммография, необходимо проводить в соответствии с действующими стандартами обследования и клинических потребностей каждой женщины.

Пациентки, страдающие пролактином, нуждаются в тщательном медицинском надзоре (включая регулярную проверку уровня пролактина).

Состояния, требующие наблюдения

Пациентки, которые имеют любое из указанных ниже заболеваний на данный момент или в анамнезе, у которых наблюдалось его ухудшение в течение беременности или предыдущей гормональной терапии, должны находиться под тщательным наблюдением. Это также касается случаев, когда любое состояние или заболевание, из указанных ниже, появляется впервые или обостряется во время ЗГТ препаратом Климен®:

  • лейомиома матки или эндометриоз;
  • наличие факторов риска развития тромбоэмболии (см. ниже);
  • наличие факторов риска развития эстроген-зависимых опухолей, например, случаи рака молочной железы у родственников первой степени;
  • артериальная гипертензия;
  • заболевания печени;
  • сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без;
  • желчекаменная болезнь;
  • мигрень или (сильные) головные боли;
  • системная красная волчанка (СЧВ);
  • эпилепсия;
  • астма;
  • отосклероз;
  • мастопатия или другие доброкачественные заболевания молочных желез;
  • рассеянный склероз;
  • синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора (см. ниже);
  • серповидно-клеточная анемия;
  • идиопатическая желтуха беременных или тяжелый зуд в течение беременности или гестационный герпес в анамнезе;
  • хорея Сиденгама;
  • тяжелое ожирение;
  • малая хорея;
  • появление мигренеподобных головных болей;
  • частые и необычно сильные головные боли, возникающие впервые или другие симптомы, которые могут быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения;

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенное применение эстрогенов может провоцировать появление или вызывать ухудшение симптомов ангионевротического отека.

Основания для немедленной отмены терапии

Лечение следует немедленно прекратить в случае выявления любого из противопоказаний, а также при наличии указанных ниже состояний:

- желтуха или ухудшение функции печени;

- значительное повышение артериального давления;

- беременность;

- симптомы тромбоза или подозрение на тромбоз;

- усиление интенсивности эпилептических приступов;

- внезапные проявления нарушений восприятия (например, зрительные расстройства, слуховые расстройства);

- гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);

- рецидив холестатической желтухи или холестатического зуда, наблюдавшихся впервые в течение беременности или при предыдущем применении половых стероидов;

- необычно сильные головные боли, возникающие впервые или другие симптомы, могущие быть продромальными признаками нарушений мозгового кровообращения.

Возможно синергетическое увеличение риска тромбоза следует рассматривать для женщин, у которых имеют место несколько факторов риска одновременно или один из факторов риска проявляется чрезмерно. В таком случае риск может быть больше, чем при наличии нескольких факторов риска одновременно. ЗГТ не следует назначать в случае отрицательного соотношения польза / риск.

Гиперплазия эндометрия и рак

У женщин с сохраненной маткой риск гиперплазии эндометрия и рака повышается в течение относительно длительной монотерапии эстрогенами. В зависимости от периода применения и дозы эстрогенов, сообщалось об увеличении риска развития рака эндометрия у женщин, которые используют монотерапию эстрогенами, в 2-12 раз по сравнению с женщинами, которые не применяют ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»). После завершения лечения повышенный риск может сохраняться в течение не менее 10 лет.

Сопутствующее циклическое применение прогестагена курсами по крайней мере по 12 дней в месяц или 28-дневный цикл применения, или непрерывная терапия с использованием эстрогена и прогестагена у женщин с сохраненной маткой нейтрализует чрезмерный риск, связанный с монотерапией эстрогенами.

Что касается последовательных назначений препаратов ЗГТ с дополнительным применением прогестагена только на протяжении 10 дней, нет достаточных данных, которые бы свидетельствовали, что получаемый защита эндометрия при помощи прогестагена является аналогичным защиты, что обеспечивается при 12-дневном применении прогестагена.

В течение нескольких первых месяцев лечения могут возникать межменструальные кровотечения и кровомазання. В случае частых, постоянных или периодических нерегулярных кровотечений или если кровотечение возникло через некоторое время в течение терапии сохраняется после окончания приема препарата, необходимо провести обследование с целью выявления причин такого кровотечения и, в случае необходимости, выполнить биопсию эндометрия для исключения наличия злокачественных опухолей эндометрия.

Некомпенсированная стимуляция эстрогенами может привести к предзлокачественному или злокачественному перерождению остаточных очагов эндометриоза. В случаях, когда гистерэктомия проводилась с целью хирургического лечения эндометриоза, рекомендуется прием прогестагенов как дополнение к заместительной терапии эстрогенами, особенно если обнаружены остаточные явления эндометриоза.

Рак молочной железы

Современные данные свидетельствуют об общем увеличении риска развития рака молочной железы у женщин, получающих комбинации эстрогена и прогестагена, что зависит от продолжительности терапии. Это также может касаться и ЗГТ с использованием препаратов, содержащих только эстроген.

Комбинированная терапия препаратами, содержащими эстроген и прогестаген

В ходе рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и в эпидемиологических исследованиях отмечали стойкое повышение риска развития рака молочной железы у женщин, которые применяли эстроген-прогестагеновые комбинации в составе ЗГТ. Повышение риска наблюдалось примерно через 3 года (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение препаратами, содержащими только эстроген

В ходе исследования WHI не отмечали повышения риска развития рака молочной железы у женщин после гистерэктомии, которые получали монотерапию эстрогенами. Как правило, в обсервационных исследованиях по изучению монотерапии эстрогенами риск возникновения рака молочной железы несколько повышался, однако гораздо меньше, чем у женщин, которые пользовались комбинациями эстрогенов и прогестагенов (см. раздел «Побочные реакции»).

Повышенный риск проявляется через несколько лет применения, а возвращается к начальным возрастным показателям на протяжении нескольких лет (максимум пяти) после окончания лечения.

ЗГТ, особенно комбинированная терапия с применением эстрогенов и прогестагенов, повышает плотность снимков при маммографических исследованиях, что может в некоторых случаях негативно влиять на радиологическое детектирование рака молочной железы.

Рак яичников

Рак яичников встречается гораздо реже, чем рак молочной железы. Длительное (по меньшей мере в течение 5-10 лет) применение монопрепаратов эстрогенов для ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников (см. раздел «Побочные реакции»). Результаты некоторых исследований, в том числе WHI, указывают, что соответствующий риск, связанный с длительным применением комбинированной ЗГТ, является аналогичным или несколько ниже (см. раздел «Побочные реакции»).

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ ассоциируется с повышением риска венозной тромбоэмболии (ВТЭ), особенно тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Вероятность развития ВТЭ выше в течение первого года ЗГТ, чем в течение последующих лет (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с тромбофилией в анамнезе имеют повышенный риск возникновения ВТЭ. Применение ЗГТ может еще больше усилить этот риск и поэтому таким пациентам противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

К факторам риска, что общеизвестно связанные с ВТЭ относятся: применение эстрогенов, пожилой возраст, обширные оперативные вмешательства, длительные периоды иммобилизации, избыточная масса тела (ИМТ 30 кг/м2), беременность/послеродовой период, системная красная волчанка (СКВ) и рак. Вопрос о возможной роли варикозного расширения вен в развитии ВТЭ остается спорным.

После хирургических вмешательств, как и для всех пациентов, которые перенесли операцию, следует рассмотреть возможность применения профилактических мер с целью предупреждения ВТЭ. Если после плановой операции рекомендуется длительная иммобилизация, применение ЗГТ следует прекратить за 4-6 недель до вмешательства. Лечение можно начинать снова только после полного восстановления двигательного режима у женщины.

Женщин, не имеющих в анамнезе ВТЭ, целесообразно проверить на наличие тромбофилии, если их родственники первой степени имели ВТЭ в молодом возрасте. Перед началом скрининга пациентки должны быть проинформированы об ограниченной прогностической ценности этой процедуры (могут быть выявлены только некоторые нарушения, приводящие к тромбофилии). Применение ЗГТ противопоказано, если установлено тромбофилическое расстройство и в семейном анамнезе пациентки имеются случаи тромбоза или если выявлено серьезное тромбофилическое состояние (например, дефицит антитромбина, протеина-S и/или протеина-С или их комбинацию).

Перед началом применения ЗГТ у женщин, которые проходят непрерывную терапию антикоагулянтами, необходимо провести тщательную оценку соотношения польза / риск.

В случае возникновения ВТЭ после начала применения ЗГТ прием лекарственного средства нужно отменить. Пациентки должны быть проинформированы о необходимости немедленно сообщать врачу при появлении у них симптомов, которые могут указывать на тромбоэмболию (в том числе болезненный отек нижней конечности, внезапная боль в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств, что комбинированная ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном или терапия только эстрогенами имеет протективность свойства в отношении развития инфаркта миокарда, независимо от наличия у женщин ишемической болезни сердца.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Относительный риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается на фоне комбинированной ЗГТ с применением эстрогена и прогестагена. Поскольку первоначальный риск развития ишемической болезни сердца в значительной степени зависит от возраста, количество дополнительных случаев этого заболевания, обусловленные применением ЗГТ с эстрогеном и прогестагеном, является очень незначительной у здоровых женщин в пременопаузе. Однако это количество растет с увеличением возраста.

Монотерапия эстрогенами

В ходе рандомизированных контролируемых исследований не выявлено свидетельств о повышении риска развития ишемической болезни сердца у женщин, которым проведено гистерэктомию, и которые получают монотерапию эстрогенами.

Инсульт

Применение комбинированной эстроген-прогестагеновой терапии и монотерапии эстрогенами ассоциируется с повышением риска развития инсульта в почти 1, 5 раза. Относительный риск не зависит от возраста и времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку первоначальный риск инсульта в значительной степени зависит от возраста пациенток, у женщин, получающих ЗГТ, с увеличением возраста общий риск развития инсульта возрастает (см. раздел «Побочные реакции»).

Опухоли печени

После применения гормональных веществ, которые содержатся в препаратах для ЗГТ, в единичных случаях наблюдалось развитие доброкачественных, а еще реже – злокачественных опухолей печени. В отдельных случаях эти опухоли вызывали внутрибрюшные кровотечения, угрожавшие жизни. При болях в верхней части живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения при дифференциальной диагностике следует учесть вероятность наличия опухоли печени.

Возможное влияние на новорожденных мужского пола

Несмотря на невозможность экстраполяции на человека результатов исследований по изучению репродуктивной токсичности, проведенные на животных, следует учитывать тот факт, что применение препарата Клімен® на гормончутливому этапе дифференциации половых органов (примерно с 45-х суток беременности или через 59 дней после начала последней менструальноподібної кровотечения) может вызывать явление фемінізаціїу плодов мужского пола.

Во время наблюдения за новорожденными, матери которых в период беременности применяли ципротерону ацетат, не было обнаружено никаких признаков феминизации. Несмотря на это, беременность является противопоказанием к применению препарата Климен®.

Другие патологические состояния

Эстрогены могут вызвать задержку жидкости в организме; соответственно пациентки с нарушением функции сердца или почек нуждаются в тщательном надзоре. Через возможность повышения уровня циркулирующих действующих веществ препарата Клімен® в плазме крови следует обеспечить тщательный мониторинг пациенток с терминальной стадией почечной недостаточности.

Женщины с гипертриглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением во время проведения ЗГТ эстрогенами или комбинацией эстрогенов и прогестагенів; в единичных случаях сообщалось о значительном повышении уровня триглицеридов плазмы крови с последующим развитием панкреатита при аналогичных обстоятельствах на фоне применения терапии эстрогенами.

Эстрогены вызывают повышение концентрации тироксин-связывающего глобулина (ТЗГ), что приводит к увеличению общего уровня циркулирующих тиреоидных гормонов, которые определяются показателями белково-связанного йода (БЗЙ), уровнем Т4 (измеряется путем анализа с использованием колонок или радіоімунного анализа) или Т3 (измеряется с помощью радіоімунного анализа). Захват Т3 уменьшается, что указывает на повышенный уровень ТЗГ. Концентрации свободных Т3 и Т4 не изменяются. Уровни других связывающих белков в сыворотке крови, таких как кортикостероид-связывающего глобулина (КЗГ) и глобулина, связывающего половые гормоны (ГЗСГ) могут расти, что приводит к повышению концентрации циркулирующих кортикостероидов и половых гормонов. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Могут расти уровни других белков плазмы крови (ангиотензиногена/субстрата ренина, альфа 1-антитрипсина, церулоплазмина).

Применение ЗГТ не улучшает когнитивные функции. Нет свидетельств, что применение длительной комбинированной ЗГТ или монотерапии эстрогенами повышает риск развития деменции у женщин, которые на момент начала лечения были в возрасте от 65 лет.

Лейомиомы матки (миомы) могут увеличиваться в размере под воздействием эстрогенов. Если это наблюдается, то лечение следует прекратить.

В ходе двух клинических исследований непрерывно с комбинированными конъюгированными эстрогенами и медроксипрогестерона ацетатом (МПА) было выявлено возможное повышение риска ишемической болезни сердца (ИБС) в течение первого года применения и отсутствие преимуществ после того. В ходе одного клинического исследования только с конъюгированными эстрогенами выявлено потенциальное снижение частоты ИБС у женщин в возрасте 50-59 лет и отсутствие преимуществ у общего количества популяции исследования. Как второе следствие, в ходе двух клинических исследований только с конъюгированными эстрогенами или в комбинации с МПА наблюдалось повышение риска инсульта на 30-40 %.

Не известно получены ли данные можно также применять для других препаратов ЗГТ или непероральных путей введения.

Не было установлено связи между ЗГТ и развитием артериальной гипертензии. Сообщалось о незначительных повышении артериального давления у женщин, которые проходили ЗГТ, но клинически значимые повышения встречаются редко. Однако, если в отдельных случаях в течение ЗГТ регистрируются стабильные высокие цифры артериального давления, следует рассмотреть возможность прекращения ЗГТ.

Тщательное наблюдение необходимо за пациентками с нетяжелыми нарушениями функции печени, включая гипербилирубинемию, такую как синдром Дубина-Джонсона или синдром Ротора, а также необходимо проводить периодический контроль показателей функции печени. В случае ухудшения показателей функции печени следует прекратить ЗГТ.

Хотя ЗГТ может влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, в общем смена терапии пациенткам с сахарным диабетом, которые проходят ЗГТ, не нужна. Но в течение ЗГТ необходимо проводить тщательный мониторинг состояния здоровья женщин, больных сахарным диабетом.

У некоторых пациенток на фоне ЗГТ могут появиться нежелательные проявления эстрогенной стимуляции, например аномальное маточное кровотечение. Частые или постоянные маточные кровотечения в течение лечения являются показанием для проведения комплексной оценки состояния эндометрия.

Фиброзные опухоли матки (миомы) могут увеличиваться в размере под воздействием эстрогенов. Если это наблюдается, лечение следует прекратить.

Пациенткам с пролактиномой необходим тщательный медицинский надзор (включая периодическое определение уровня пролактина).

Рекомендуется прекратить лечение, если во время терапии наблюдался рецидив эндометриоза.

Известно, что эстрогены увеличивают литогенность желчи. Некоторые женщины склонны к развитию желчекаменной болезни во время лечения эстрогенами.

В некоторых случаях может наблюдаться хлоазма, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. При прохождении курса ЗГТ женщинам, склонным к возникновению хлоазмы, следует избегать пребывания на солнце или ультрафиолетового облучения.

Препарат Климен® не следует применять в качестве контрацептивного средства и он не защищает от ВИЧ. При необходимости следует использовать негормональные методы контрацепции (кроме календарного метода Огино-Кнауса и температурного метода).

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, фруктозы, нарушением всасывания глюкозы-галактозы, дефицитом лактазы или сахаразы-изомальтазы не должны применять препарат Клімен®.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Препарат Климен® не следует назначать в период беременности. Перед началом применения препарата Климен® необходимо исключить наличие беременности. В случае наступления беременности во время лечения препаратом Климен® следует немедленно прекратить его применение.

Существуют довольно ограниченные клинические данные по применению ципротерона ацетата беременным, которые указывают на отсутствие каких-либо нежелательных эффектов. Применение ципротерону ацетата в высоких дозах во время гормончутливого этапа дифференциации половых органов (примерно с 45-го дня беременности) может приводить к феминизации у плодов мужского пола. В исследованиях на животных была выявлена репродуктивная токсичность (см. раздел «фармакологические свойства»).

Согласно большинству данных соответствующих эпидемиологических исследований относительно непреднамеренного применения комбинаций эстрогенов и прогестагенов в период беременности, тератогенное или фетотоксическое действие не было обнаружено.

Кормление грудью. Препарат Климен® не следует назначать в период кормления грудью. Небольшое количество половых гормонов может проникать в грудное молоко.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Клімен® не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

В начале лечения и при восстановлении терапии по поводу постклимактерических симптомов следует применять самую низкую эффективную дозу в течение как можно меньшего времени (см. также раздел «особенности применения»).

Начало приема препарата Климен®

Ранее лечение препаратами ЗГТ не проводилось

Принимать по 1 таблетке, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости, в период с 5-го по 25-й день цикла (первый день менструации соответствует первому дню цикла).

Пациенткам с аменореей или очень нерегулярным менструальным циклом (прежде всего необходимо исключить наличие беременности; см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»), женщины в постменопаузе могут начинать прием препарата в любой день.

Переход с другого лекарственного средства на ЗГТ

Женщины, которые переходят с непрерывной комбинированной ЗГТ, должны начинать применение препарата на следующий день после окончания курса лечения предыдущим лекарственным средством. Женщинам, которые переходят с циклической ЗГТ, следует начинать применение Климен® на следующий день после окончания перерыва в приеме предыдущего препарата.

Дозировка

Принимать по 1 таблетке в день в течение 21-го дня. Таблетки принимать целыми, не разжевывая и запивая достаточным количеством жидкости. Первые 11 дней принимать по 1 таблетке белого цвета в сутки, в течение следующих 10 дней применять по 1 розовой таблетке в сутки.

Способ применения

Следует стараться принимать таблетки в одно и то же время.

После окончания первой упаковки пациентка делает семи-дневный перерыв в приеме препарата, в течение которого происходит менструальноподобное кровотечение. Таблетки из другой упаковки препарата Клімен® начинать принимать через 4 недели после начала применения препарата, то есть в то же день недели, и в дальнейшем придерживаются этого режима.

Пропущенные таблетки

Если опоздание в приеме очередной таблетки менее 24 часов, следует принять ее как можно скорее. Но если очередная таблетка не была принята в течение более чем 24 часов, не нужно принимать дополнительную таблетку.

Если было пропущено несколько таблеток подряд, может начаться межменструальное кровотечение.

Что делать, если кровотечение отсутствует

С увеличением длительности применения препарата возрастает частота случаев отсутствия кровотечений во время перерыва в приеме таблеток. В случае подозрения на беременность использование препарата следует прекратить до исключения наличия беременности.

Дополнительная информация относительно особых групп пациентов

Пациентки пожилого возраста

Нет данных, которые бы указывали на необходимость коррекции доз у пациенток пожилого возраста. Относительно применения женщинам старше 65 лет, см. раздел "особенности применения".

Пациенты с печеночной недостаточностью

Применение препарата Климен® не изучали у пациенток с печеночной недостаточностью. Пациенткам с тяжелыми заболеваниями печени применение препарата Клімен® противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Применение препарата Климен® не изучали у пациенток с почечной недостаточностью. Коррекция дозы препарата (согласно имеющимся данным) не нужна.

Дети.

Препарат Климен® не показан для применения детям.

Передозировка.

Исследования по изучению острой токсичности показали отсутствие какого-либо риска развития острых побочных эффектов при случайном приеме дозы, в несколько раз превышающие терапевтическую суточную дозу.

Тошнота, рвота, вагинальные кровотечения могут быть признаками передозировки.

Побочные реакции.

Ниже приведены побочные реакции были зарегистрированы у женщин, которые получали ЗГТ (постмаркетинговые данные), но для которых связь с применением препарата Клімен® не был ни опровергнут, ни подтвержден.

По частоте побочные реакции распределены на такие категории: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 - < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100); редкие (≥ 1/10000 - < 1/1000); редкие (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена, исходя из имеющихся данных).

Система Орган Класс

Часто

(≥ 1/100)

Нечасто

(≥ 1/1000, < 1/100)

Одиночные

(≥ 1/10000, < 1/1000)

Со стороны иммунной системы

реакции гиперчувствительности

Метаболические и алиментарные нарушения

изменения массы тела

Психические расстройства

подавленное настроение

чувство озабоченности, изменения либидо

Со стороны нервной системы

головная боль

головокружение

мигрень

Со стороны органов зрения

нарушение зрения

непереносимость контактных линз

Со стороны сердечно-сосудистой системы

ощущение сердцебиения

Со стороны ЖКТ

абдоминальная боль, тошнота

диспепсия

вздутие, рвота

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

высыпания, зуд

узелковая эритема, крапивница

гирсутизм, акне

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

мышечные судороги

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

изменения характера менструальных кровотечений; увеличение или уменьшение интенсивности кровотечений отмены; межменструальные кровотечения, проявляющиеся кровомазанием или даже прорывными кровотечениями (эти нарушения обычно исчезают на фоне продолжения лечения)

боль в молочных железах, ощущение напряженности молочных желез

дисменорея, изменения влагалищной секреции, синдром, подобный пред-менструального цикла, увеличение молочных желез

Общие расстройства и реакции в месте применения

отек

повышенная утомляемость

Для описания определенной побочной реакции применяли наиболее приемлемый термин MedDRA (версия 8. 0).

Синонимы и сопутствующие состояния не указаны, однако должны также учитываться.

Рак молочной железы

У женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагенову терапию в течение периода более 5 лет, риск диагностирования рака молочной железы был повышен в 2 раза.

У пациенток, получающих монотерапию с применением эстрогена, степень повышения риска несколько ниже, чем у пациенток, принимающих комбинированные препараты эстрогена и прогестагенів.

Степень риска зависит от длительности применения (см. раздел «Особенности применения»).

Ниже приведены результаты крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (WHI) и крупнейшего эпидемиологического исследования (MWS):

Исследование MWS-оценка дополнительного риска развития рака молочной железы через 5 лет применения ЗГТ

Возрастная группа

(годы)

Дополнительные случаи на 1000 женщин, которые не применяли ЗГТ, за пятилетний период *

Относительный риск#

Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, за пятилетний период (95 % ДИ)

Монотерапия эстрогенами

50-65

9-12

1, 2

1-2 (0-3)

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

50-65

9-12

1, 7

6 (5-7)

* относительно исходных данных относительно частоты возникновения в промышленных странах

# Относительный риск в целом. Относительный риск не является постоянным значением, он возрастает с увеличением продолжительности применения.

Указание: поскольку исходные данные относительно частоты возникновения рака молочной железы в странах ЕС могут различаться соответствующим образом варьируется и количество дополнительных случаев возникновения рака молочной железы.

Исследование WHI в США-увеличение риска развития рака молочной железы через 5 лет ЗГТ

Возрастная группа

(годы)

Количество случаев на 1000 женщин из плацебо-группы за пятилетний период

Относительный риск#

(95% Ди)

Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, за пятилетний период (95 % ДИ)

Монотерапия эстрогенами (КЕЕ)

50-79

21

0, 8 (0, 7-1, 0)

  • 4 (-6-0)*

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия (КЕЕ + МПА) #

50-79

17

1, 2 (1, 0-1, 5)

+4 (0-9)

КЕЕ: конъюгированный эквинный эстроген; МПа: медроксипрогестерона ацетат

* Исследования WHI у женщин с удаленной маткой, которые не показали увеличения риска развития рака молочной железы.

# При ограничении анализа женщинами, которые не применяли ЗГТ до начала исследования, явного риска в течение первых 5 лет лечения не наблюдали; после 5 лет риск был выше, чем у тех, кто не принимал ЗГТ.

Рак эндометрия

Женщины в период постменопаузы с сохраненной маткой

Рак эндометрия развивается у около 5 из 1000 женщин с сохраненной маткой, которые не проходят ЗГТ. У женщин с сохраненной маткой не рекомендуется применять монотерапию эстрогенами за повышения риска развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности монотерапии эстрогенами и дозами, которые были назначены, повышение риска возникновения рака эндометрия в ходе эпидемиологических исследований колебалось от 5 до 55 дополнительных случаев, диагностированных у каждой 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет. Добавление прогестагенов компонента в монотерапии с применением эстрогена в течение по крайней мере 12 дней на цикл может помешать такому повышению риска.

В ходе исследования MWS применение в течение 5 лет комбинированной (последовательной или постоянной) ЗГТ не повышало риск возникновения рака эндометрия (относительный риск 1, 0 (95 % ДИ 0, 8 – 1, 2).

Рак яичников

Длительное применение монопрепаратов эстрогена и комбинированных эстроген-прогестагеновых лекарственных средств в составе ЗГТ ассоциируется с незначительным повышением риска развития рака яичников. В исследовании MWS после 5 лет применения ЗГТ было выявлено 1 дополнительный случай заболевания на 2500 женщин, получавших указанную терапию.

Венозная тромбоэмболия

Риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), в том числе тромбоза глубоких вен нижних конечностей, тромбоза вен таза или тромбоэмболии легочной артерии, во время ЗГТ возрастает в 1, 3-3 раза. Появление тромбоза является более вероятным в течение первого года лечения, чем в дальнейшем (см. раздел «особенности применения»). Ниже представлены результаты исследований WHI.

Исследование WHI-повышение риска ВТЭ через 5 лет ЗГТ

Возрастная группа

(годы)

Частота на 1000 женщин из плацебо-группы за пятилетний период

Относительный риск

(95% Ди)

Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 5 лет

Пероральная монотерапия эстрогенами*

50-59

7

1, 2 (0, 6-2, 4)

1 (-3-10)

Комбинированная пероральная эстроген-прогестагеновая терапия

50-59

4

2, 3 (1, 2-4, 3)

5 (1-13)

* Исследования у женщин с удаленной маткой

Ишемическая болезнь сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышен у женщин, получающих комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ в возрасте более 60 лет (см. раздел «особенности применения»).

Инсульт

Монотерапия эстрогенами или комбинированная эстроген-прогестагеновая терапии ассоциируется с повышением риска возникновения ишемического инсульта почти в 1, 5 раза. Риск возникновения геморрагического инсульта не повышается на фоне ЗГТ. Упомянутый относительный риск не зависит от возраста или продолжительности применения. Однако, поскольку показатели риска на начальном уровне значительно зависят от возраста, общий риск у женщин, которые применяют ЗГТ, повышается с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированные исследования WHI – повышение риска ишемического инсульта* через 5 лет применения ЗГТ

Возрастная группа

(годы)

Количество случаев на 1000 женщин из плацебо-группы за пятилетний период

Относительный риск

(95% Ди)

Дополнительные случаи на 1000 женщин, применявших ЗГТ, через 5 лет

50-59

8

1, 3 (1, 1-1, 6)

3 (1-5)

* Дифференциация между ишемическим и геморрагическим инсультом не проводилась.

Что делать при появлении межменструального кровотечения

У женщин, получающих заместительную терапию, при появлении рецидивирующих межменструальных кровотечений необходимо проводить диагностическое обследование (см. раздел «Особенности применения»). Во время межменструального кровотечения следует продолжать применение препарата Клімен® с целью предупреждения развития более интенсивного кровотечения отмены. Для остановки межменструального кровотечения может дополнительно применяться эстроген в течение 4-5 дней. Однако, если межменструальное кровотечение не удается остановить с помощью упомянутой дополнительной терапии, или если несколько последовательных циклов происходят с нерегулярными интервалами или случаются впервые после длительного применения препарата Климен® необходимо провести тщательный гинекологический осмотр с возможным кюретажем. В таких случаях маловероятно, что упомянутые нерегулярные кровотечения обусловлены лекарственным средством, поскольку указанные явления в подавляющем большинстве вызываются органическими причинами (в том числе подслизистыми миомами, полипами) (см. раздел «особенности применения»).

Опухоли печени

В единичных случаях после применения активных гормональных веществ, которые содержатся в препарате Клімен®, наблюдались доброкачественные, а еще реже – злокачественные опухоли печени, которые иногда приводили к опасным для жизни внутрибрюшных кровотечений. При сильных болях в верхней области живота, увеличении печени или признаках внутрибрюшного кровотечения, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность наличия опухоли печени (см. раздел «Особенности применения»).

Углеводный обмен

В зависимости от типа и количества действующих веществ, содержащихся в этом комбинированном эстроген/прогестагеновому лекарственном средстве, он может приводить к повышению уровня глюкозы плазмы крови и изменения секреции инсулина (снижение толерантности к глюкозе). Поскольку влияние на углеводный обмен в данном случае невозможно предсказать, женщины, больные сахарным диабетом, нуждаются в тщательном мониторинге. Потребность в инсулине или пероральных противодиабетических средствах может либо снижаться, либо повышаться (см. разделы «особенности применения», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кроме этого, отмечались другие побочные реакции, связанные с применением терапии эстрогенами и прогестагенами:

  • заболевания желчного пузыря;
  • расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки: хлоазма, полиморфная эритема, сосудистая пурпура, экзема, выпадение волос;
  • возможность развития деменции у женщин в возрасте от 65 лет (см. раздел " особенности применения»);
  • повышение аппетита.

У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые наблюдались у женщин, которые применяли заместительную гормональную терапию: изменения настроения, артериальная гипертензия, появление или обострение флебитов, нарушения функции печени, чрезмерная секреция цервикальной слизи, увеличение размеров лейоміом матки, выделения из молочных желез, порфирия, снижение толерантности к глюкозе, тревожные/депрессивные симптомы, хорея, желчекаменная болезнь, мышечные судороги, боль в нижних конечностях, увеличение размера миомы матки, нерегулярные кровотечения, задержка соли и воды в организме, диарея, эктропион, носовые кровотечения, цистит подобные симптомы, вагинальный кандидоз, эрозии шейки матки.

Сообщалось о других побочных реакциях в рамках лечения эстрогенами:

  • эстрогензависимая доброкачественная, а также злокачественная неоплазия, например рак эндометрия;
  • инфаркт миокарда и острое нарушение мозгового кровообращения.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата важны. Они позволяют проводить непрерывный мониторинг соотношения польза/риск препарата. Медицинские работники должны сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности. 5 лет.

Не применять препарат после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Комби-упаковка №21: по 21 (21×1) таблетке, покрытой оболочкой (белого цвета №11 и розового цвета №10), в блистере с календарной шкалой; по 1 блистеру в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Дельфарм Лилль САС-ЛУС-ЛЕЗ-ЛАННОЙ

Delpharm Lille SAS – LYS LEZ LANNOY

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Парк где Актівітес Раубаікс-Эст, 22 Руеде Тауффлерс ЦС 50070, ЛУС-ЛЕЗ-ЛАННОЙ, 59452, Франция

Parc d’Activities Roubaix Est, 22 rue de Toufflers CS 50070, LYS LEZ LANNOY, 59452, France

Заявитель:

Алвоген ІПКо С. ар. л.

Alvogen IPCo S. ar. l.

Местоположениезаявителя.

5, Руэхайенхафф, L-1736, Зеннингерберг, Люксембург

5, Rue Heienhaff, L-1736, Senningerberg, Luxembоurg