КИВЕКСА™ таблетки 300 мг + 600 мг

ВииВ Хелскер

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 300 мг + 600 мг

Таблетки, 300 мг + 600 мг

Упаковка

Блистер №30x1
Блистер №90x1
Флакон №30x1

Блистер №30x1

Аналоги

Rp

АБАКАВИР ЛАМИВУДИН 30 мг + 60 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

АБАЛАМ 300 мг + 600 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЛАМИВУДИН + АБАКАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/11130/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит абакавира 600 мг, ламивудина 300 мг
  • Торговое наименование: КИВЕКСА™
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Ламивудин и абакавир.

Упаковка

Блистер №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КИВЕКСА™ таблетки 300 мг + 600 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения препарата

Кивекса™

(KIVEXAÔ )

Состав:

действующее вещество: абакавир (в форме сульфата), ламивудин;

1 таблетка содержит абакавира 600 мг, ламивудина 300 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А); оболочка Opadry YS Orange-1-13065-A: гипромелоза, титана диоксид (Е171), макрогол 400, полисорбат 80, желтый закат (Е110).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные препараты для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекции, комбинации. Ламивудин и абакавир.

Код АТС J05A R02.

Клинические характеристики.

Показания.

Кивекса-это комбинация двух аналогов нуклеозидов (абакавира и ламивудина). Кивексу назначают в составе комбинированной антиретровирусной терапии для лечения вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) у взрослых и детей в возрасте от 12 лет.

Противопоказания.

Кивекса противопоказана пациентам с гиперчувствительностью к абакавиру, ламивудину или любому другому компоненту препарата в анамнезе. Кивекса противопоказана для лечения больных с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Способ применения и дозы.

Лечение Кивексой должен назначать специалист, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В связи с невозможностью коррекции дозы при использовании комбинированных таблеток с фиксированным содержанием активных ингредиентов Кивекса не следует назначен взрослым и подросткам, чей вес составляет менее 40 кг.

Кивексу можно принимать независимо от приема пищи.

Комбинированные препараты с фиксированным содержанием активных ингредиентов не следует применять, когда может возникнуть необходимость в коррекции дозы, например при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин, а также при печеночной недостаточности. В случае прекращения приема Кивексы или при необходимости коррекции дозы следует назначать в качестве монопрепаратов абакавир (Зиаген) или ламивудин (Эпивир). В подобных случаях врач должен ознакомиться с инструкциями для медицинского применения указанных лекарственных средств.

Взрослые и подростки старше 12 лет

Рекомендуемая доза Кивексы у взрослых и подростков составляет 1 таблетку 1 раз в сутки.

Дети

Не рекомендуется применять Кивексу для лечения детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. Для этого врачам следует обратиться к инструкциям для медицинского использования ламивудина и абакавира.

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика абакавира и ламивудина у пациентов старше 65 лет не изучена. Во время лечения таких пациентов следует учитывать повышенную частоту нарушений функции печени, почек, сердца, других сопутствующих заболеваний, а также применения других лекарственных средств.

Пациенты с почечной недостаточностью

В то время как у пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы абакавира не нужна, доза ламивудина должна быть уменьшена в связи со снижением клиренса креатинина. В связи с этим не рекомендуется применять Кивекса при клиренсе креатинина менее 50 мл/мин.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Уменьшить дозу абакавира будет необходимо для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности. В связи с невозможностью уменьшения дозы при применении Кивексы следует применять препарат, содержащий только абакавир. Для лечения пациентов с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности Кивекса противопоказана.

Побочные реакции.

Поскольку Кивекса является комбинированным препаратом, то возможны проявления побочных реакций, которые характерны для абакавира и ламивудина.

Гиперчувствительность к абакавиру.

В целом, по данным клинических исследований, проведенных до введения скрининга на наличие HLA B*5701 аллеля, примерно у 5% исследуемых, получавших абакавир, развились реакции гиперчувствительности, в единичных случаях заканчивались летально. Такие реакции характеризовались появлением полиорганной симптоматики.

Хотя конечно реакции гиперчувствительности почти у всех пациентов сопровождаются повышением температуры и/или появлением сыпи (макулопапульозного или в виде кропил‘ янки), возникали такие реакции без сыпи и температуры.

Симптомы могли возникать во время лечения абакавиром, однако обычно они возникали в течение первых 6 недель от начала лечения (среднее время появления – 11 дней).

Симптомы и признаки этих реакций гиперчувствительности приведены ниже. Те, что возникали с частотой более 10%, выделены в тексте.

Кожа: сыпь (обычно макулопапулезный или в виде крапивницы).

Желудочно-кишечный тракт: тошнота, рвота, диарея, боль в брюшной полости, язвы во рту.

Дыхательная система: одышка, кашель, боль в горле, дистресс-синдром у взрослых, дыхательная недостаточность.

Смешанные: лихорадка, утомленность, плохое самочувствие, отек, лимфаденопатия, гипотензия, конъюнктивит, анафилаксия.

Нервная система: головная боль, парастезии.

Гематологические реакции: лимфопения.

Гепатобилиарная система: повышение уровня функциональных печеночных тестов, печеночная недостаточность.

Костно-мышечная система: миалгия, единичные случаи миолиза, артралгия, повышение уровня креатининфосфокиназы.

Мочевыделительная система: повышение уровня креатинина, почечная недостаточность.

Некоторые пациенты с реакциями гиперчувствительности воспринимаются сначала как такие, что имеют заболевания дыхательной системы (пневмонию, бронхит, фарингит), гриппоподобные заболевания, гастроэнтериты или реакции на другие медикаменты. Задержка установления диагноза гиперчувствительности приводила к тому, что пациенты продолжали применять препарат, влекущие за собой тяжелое обострение реакций гиперчувствительности или даже летальный конец. Поэтому следует всегда иметь в виду возможность развития реакции гиперчувствительности, если у больных наблюдаются указанные выше симптомы. Если риск появления такой реакции исключить невозможно, применение Кивексы или других препаратов, в составе которых есть абакавир (Зиаген, Тризивир), нельзя возобновлять.

При продолжении лечения абакавиром симптомы реакции гиперчувствительности обостряются, а после отмены препарата – обычно проходят.

Восстановление приема абакаріву после реакции гиперчувствительности приводит к быстрому возвращению этих симптомов в пределах нескольких часов. Такой рецидив реакции гиперчувствительности может быть более выраженным, чем первое проявление, и привести к опасной для жизни гипотензии и смерти. Независимо от наличия у них HLA B*5701 аллели, пациенты, у которых развилась реакция гиперчувствительности, должны прекратить лечение Ківексою и никогда не возобновлять лечение ни Ківексою, ни любым другим медикаментом, содержащий абакавир (Зиаген, Тризивир).

Имеются отдельные сообщения о развитии реакции гиперчувствительности, которые возникали при повторном применении абакавира, когда этому предшествовало появление одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, ощущение недомогания/усталости, гастроинтестинальные или респираторные симптомы).

В единичных случаях реакции гиперчувствительности возникали у больных, которые возобновляли лечение абакавиром, но этому не предшествовали симптомы гиперчувствительности.

Во многих приведенных ниже случаях осталось нез’ ясен, или эт’ связана побочное действие с действием активных веществ данного препарата, одновременным использованием других лекарственных препаратов, которые применяются для лечения ВИЧ, или она является проявлением самого заболевания.

Многие из приведенных ниже симптомов (тошнота, рвота, диарея, лихорадка, ощущение усталости, сыпь) возникают как составная часть реакции гиперчувствительности. Поэтому больные с любыми из этих симптомов должны быть тщательно обследованы на наличие у них реакций гиперчувствительности. В случае прекращения лечения Кивексой из-за наличия хотя бы одного из этих симптомов возобновление лечения абакавиром возможно лишь под непосредственным контролем врача.

Данные клинических исследований

Частота возникновения побочных эффектов

Абакавир

Ламивудин

Часто (≥1/100, < 1/10)

гиперчувствительность к препарату, анорексия, головная боль, тошнота, рвота, диарея, лихорадка, летаргия, чувство слабости

головная боль, тошнота, рвота, боль в верхней половине живота, диарея, сыпь, утомляемость, плохое самочувствие, лихорадка

Нечасто (≥1/1000, < 1/100)

нейтропения, анемия, тромбоцитопения, преходящее повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ)

Постмаркетинговые данные

Кроме побочных эффектов, полученных в результате клинических исследований, следующие случаи побочного действия, приведенные в таблице ниже, выявлены в результате постмаркетингового применения абакавира и ламивудина. Эти эффекты были отобраны в связи с потенциальными причинными взаимосвязями абакавира и / или ламивудина.

Частота возникновения побочных эффектов

Абакавир

Ламивудин

Часто (≥1/100, < 1/10)

сыпь (без системных симптомов), гиперлактатемия

алопеция, артралгия, мышечные расстройства, гиперлактемия

Редко (≥ 1/10000, < 1/1000)

панкреатит, хотя причинная взаимосвязь его с приемом абакавира не установлена, лактоацитоз1

рабдомиолиз, повышение уровня амилазы сыворотки, панкреатит, хотя причинная взаимосвязь его с приемом ламивудина не установлена, лактоацитоз1

Очень редко (< 1/10000)

полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз

истинная эритроцитарная аплазия, парестезии, описаны случаи периферической нейропатии, хотя причинная связь с лечением до конца не установлен

У некоторых пациентов, к которым применялась комбинированная антиретровирусная терапия, наблюдалось перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле. Частота возникновения зависит от многих факторов, включая конкретную антиретровирусную комбинацию препаратов.

1Наблюдались случаи лактоацидоза (см. раздел « Особенности применения» ).

Передозировка.

Симптомы и признаки. Специфических признаков или симптомов, характерных для передозировки абакавира или ламивудина, не выявлено, кроме тех, которые перечислены в разделе « побочные реакции» .

Лечение. В случае передозировки за пациентом нужно наблюдать (с целью выявления признаков токсического действия препарата) и при необходимости осуществлять комплекс стандартной поддерживающей терапии. Поскольку ламивудин диализируется, для лечения передозировки можно применять гемодиализ, хотя этот способ лечения недостаточно изучен. Может ли быть абакавир удален с помощью перитонеального диализа или гемодиализа – неизвестно.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Безопасность применения Кивексы у беременных женщин не установлена. Были получены данные репродуктивных исследований ламивудина и абакавира на животных. Поэтому применение препарата в период беременности возможно лишь тогда, когда ожидаемая польза для матери будет превышать возможный риск для плода и по назначению врача.

Сообщалось о легкие преходящие повышения уровня лактата в сыворотке крови, могут быть следствием нарушения функции митохондрий, у новорожденных и младенцев, на которых имели влияние нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы во время беременности или родов. Клиническое значение этого повышения уровня лактата в сыворотке крови неизвестно. Существуют также единичные сообщения о задержке развития, судорогах и других неврологических заболеваниях. Однако причинная взаимосвязь этих событий с влиянием нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы во время беременности или родов не установлена. Эти данные не имеют отношения к рекомендациям по применению антиретровирусных препаратов для предупреждения вертикальной передачи ВИЧ у беременных.

Лактация. Эксперты системы здравоохранения рекомендуют ВИЧ-инфекционным женщинам отказаться от кормления грудью своих младенцев во избежание передачи им ВИЧ-инфекции. Ламивудин экскретируется в грудное молоко человека в тех же концентрациях, в которых он был в плазме. Ожидается, что абакавир также будет экскретироваться в грудное молоко человека, однако подтверждений этому нет. Поэтому матерям, принимающим Кивекс, не рекомендуется кормить своих детей грудью.

Дети.

Не рекомендуется применять Кивексу для лечения детей в возрасте до 12 лет в связи с отсутствием возможности коррекции дозы. В этом случае для подбора терапии врачам стоит обратиться к инструкциям по медицинскому применению ламивудина и абакавира.

Особенности применения.

Этот раздел содержит особенности применения, имеющие отношение как к абакавиру, так и к ламивудину. Дополнительных оговорок, касающихся применения Кивексы, нет.

Гиперчувствительность: в целом, по данным клинических исследований, проведенных до введения скрининга на наличие HLA B*5701 аллеля, примерно у 5% исследуемых, получавших абакавир, развилась реакция гиперчувствительности, которая в единичных случаях заканчивалась летально.

· Факторы риска

По данным исследований, наличие HLA B*5701 аллели ассоциируется со значительно увеличенным риском развития реакции гиперчувствительности на абакавир. В проспективном исследовании CAN 106030 (PREDICT-1) применение скрининга на наличие HLA B*5701 аллели перед лечением и затем назначение абакавира больным, которые были носителями этой аллели, уменьшало частоту клинически подозрительных реакций гиперчувствительности с 7, 8 % (66 847) до 3, 4 % (на 27 803) (г< 0, 0001) и частоту реакций гиперчувствительности, подтвержденных кожным патч-тестом, с 2, 7 % (23 842) до 0, 0 % (0 802) (г< 0, 0001). Согласно этому исследованию, можно сделать предположение, что у 48 – 61% больных, которые являются носителями HLA B*5701 аллели, возникнет реакция гиперчувствительности во время курса лечения абакавиром по сравнению с 0 – 4% больных, не имеющих HLA B*5701 аллели.

Врач должен взвесить необходимость проведения скрининга на носительство HLA B * 5701 аллели у всех ВИЧ-инфицированных больных, которые предварительно не принимали абакавир. Проводить скрининг рекомендуется у больных с неизвестным статусом относительно наличия у них HLA B * 5701 аллели, которые предварительно лечились абакавиром, перед началом повторного курса лечения (см. « Специальные предостережения, связанные с перерывом лечения абакавиром»). Применение абакавира больными, которые являются носителями HLA B*5701 аллели, не рекомендуется и возможно лишь под пристальным медицинским наблюдением в случае необходимости, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

При лечении пациента абакавиром клинический диагноз заподозренной реакции гиперчувствительности остается основой для принятия клинического заключения. Даже при отсутствии HLA B*5701 аллели у больного важно навсегда прекратить лечение абакавіром и не возобновлять его, если реакцию гиперчувствительности по клиническим данным исключить невозможно, в связи с потенциальным возникновением тяжелой и даже летальной реакции.

  • Клинические проявления

Реакция гиперчувствительности характеризовалась появлением полиорганной симптоматики. У большинства пациентов возникали лихорадка и/или сыпь как составные части синдрома.

Другими симптомами гиперчувствительности могли быть слабость, ощущение недомогание, гастроэнтерологические явления, такие как тошнота, рвота, диарея или боль в брюшной полости, респираторные синдромы, такие как одышка, боль в горле, кашель, появление каких-либо изменений при рентгенологическом исследовании грудной полости (главным образом это инфильтраты, которые могли иметь локализованный характер). Симптомы этой реакции гиперчувствительности могут возникать в любое время в течение лечения абакавиром, но обычно они возникают в течение первых 6 недель лечения. Если лечение продолжается, симптоматика гиперчувствительности обостряется и может стать жизненно опасной. После прекращения лечения абакавиром симптоматика исчезает.

  • Лечение

Независимо от наличия HLA B*5701 аллели, любые пациенты, у которых развились признаки или симптомы гиперчувствительности, должны немедленно обратиться к врачу. В случае установления диагноза-реакция гиперчувствительности применение Кивексы следует немедленно прекратить. Лечение Ківексою или любым другим препаратом, содержащим абакавир (Зиаген, Тризивир), никогда не может быть возобновлено после развития у больного реакции гиперчувствительности, поскольку у больного могут развиться более тяжелые симптомы в течение первых часов после возобновления лечения препаратом, они могут включать жизненно опасную гипотензию и иметь летальный конец.

С целью избежания задержки установления диагноза гиперчувствительности и минимизации риска развития жизненно опасной реакции лечение Ківексою следует полностью прекратить, если нельзя исключить возможность возникновения реакции гиперчувствительности, даже когда существуют другие объяснения или диагнозы этого состояния (респираторные, гриппоподобные заболевания, гастроэнтериты или реакции на другие лекарственные средства). Лечение Ківексою или любым другим препаратом, содержащим абакавир (Зиаген, Тризивир), не должно возобновляться даже в случае рецидива симптомов после приема альтернативного лекарственного средства.

Вся необходимая информация для пациентов о реакции гиперчувствительности изложена в специальной предупредительной карте, которая помещается в упаковку Кивексы.

  • Специальные предостережения, связанные с перерывом в лечении Кивексой

Если лечение Ківексою было прекращено и возникает необходимость в его восстановлении, следует тщательно изучить причины, побудившие к прекращению этого лечения, и убедиться в том, что это не было эт‘ связано с реакцией гиперчувствительности. Если возможность такой связи исключать нельзя, ни лечения Ківексою, ни любым другим препаратом, содержащим абакавир (Зиаген, Тризивир), обновлять нельзя.

Есть отдельные сообщения о реакции гиперчувствительности, возникшие после повторного подключения абакавира до лечения, когда этому предшествовало появление одного из основных симптомов гиперчувствительности (сыпь, лихорадка, ощущение недомогания/усталости, гастроинтестинальные или респираторные симптомы). Возобновление лечения Кивексой этих пациентов возможно только под тщательным наблюдением врача.

В единичных случаях реакции гиперчувствительности возникали у больных, которые возобновляли лечение абакавиром, но этому не предшествовали симптомы гиперчувствительности. Возобновление лечения Кивексой этих пациентов возможно только при условии, что медицинская помощь в случае необходимости будет оказана вовремя.

Рекомендуется проводить скрининг на наличие HLA B*5701 аллели перед началом повторного лечения пациентов с неизвестным статусом относительно наличия этой аллели, которые уже лечились абакавиром. Повторное назначение абакавира пациентам, которые имеют положительный тест на наличие в них HLA B*5701 аллели, не рекомендуется и возможно лишь под пристальным медицинским наблюдением в случае необходимости, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

  • Информация, необходимая для пациента

Врачи, которые назначают лечение Кивексой, должны обеспечить больного полной информацией относительно возможности возникновения у него реакций гиперчувствительности:

-больные должны знать о возможности возникновения у них реакции гиперчувствительности на абакавир, что может иметь жизненно опасный характер и даже приводить к смерти и что риск возникновения реакции гиперчувствительности увеличивается у больных, которые являются носителями HLA B * 5701 аллели;

-пациенты должны быть проинформированы, что отсутствие у них носительства HLA B*5701 аллели не исключает риска возникновения у них реакции гиперчувствительности на абакавир. Поэтому все больные, у которых развились признаки или симптомы, которые могут иметь вероятный связь с реакциями гиперчувствительности, должны немедленно сообщить об этом своему врачу;

-больные, которые имеют гиперчувствительность к абакавира, должны быть предупреждены о том, что они никогда не должны принимать Ківексу или любой другой препарат, содержащий абакавир (Зиаген, Тризивир), независимо от наличия у них носительства HLA B*5701 аллели;

-больные, прекратившие лечение Кивексой по любым причинам, а особенно в связи с возможным побочным действием или болезнью, должны обязательно проконсультироваться со своим врачом перед возобновлением лечения абакавиром;

-всех больных следует предупреждать о необходимости обов‘ обязательного ознакомления с информацией для пациента, что вмещается в упаковке препарата, а также проинформировать о важности держать все время при себе специальную Карточку оговорку, которая также содержится в упаковке препарата;

-с целью предупреждения повторного приема Кивексы у пациентов с гиперчувствительностью к нему необходимо таблетки, которые остались, вернуть в аптеку.

Лактоацидоз / тяжелая гепатомегалия со стеатозом: при применении антиретровирусных аналогов нуклеозидов как в виде монотерапии, так и при комбинированном лечении, сообщалось о случаях лактоацидоза/тяжелой гепатомегалии со стеатозом, включая летальные случаи. Большинство этих случаев наблюдалось у женщин.

Клиническими признаками, которые могут свидетельствовать о развитии лактоацидоза, являются генерализованная слабость, анорексия, внезапное немотивированное уменьшение массы тела, гастроэнтерологические и респираторные симптомы (одышка и тахипноэ).

Кивексу следует с осторожностью применять для лечения всех больных, особенно больных с повышенным риском заболевания печени. Лечение Кивексой следует прекратить при возникновении у пациента клинических или лабораторных признаков, которые могут быть связаны с развитием лактоацидоза или гепатотоксичности (что может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии повышения уровня трансаминаз).

Перераспределение жировых отложений: перераспределение/аккумуляция жировых отложений на теле, включая ожирение центрального генеза, дорсоцервікальне жировые отложения (горб буффало), уменьшение жировых отложений на конечностях и лице и увеличение молочных желез, повышенный уровень липидов в сыворотке крови и глюкозы крови наблюдаются как в виде отдельных симптомов, так и вместе у некоторых пациентов, которые получают комбинированную антиретровирусную терапию.

Хотя при применении всех препаратов группы ингибиторов протеазы и нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы возможно возникновение одного или более специфических побочных симптомов, которые в целом могут быть отнесены к явлениям липодистрофии, существуют данные, что риск их возникновения при применении разных препаратов этой группы - разное.

Кроме того, ліподистрофічний синдром имеет полиэтиологичный характер, где имеет значение, например, состояние ВИЧ-болезни, возраст пациента, продолжительность антиретровирусной терапии играют важную роль и могут иметь синергический эффект.

Долговременные последствия вышеупомянутых побочных действий на сегодня неизвестны.

При клиническом обследовании следует обращать внимание на физические признаки перераспределения жировых отложений, определять уровень липидов сыворотки и глюкозы крови. Лечение нарушения в распределении липидов следует проводить согласно соответствующим клиническим рекомендациям.

Синдром иммунного восстановления

В ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунодефицитом в начале лечения антиретровирусными препаратами может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматическую или резидуальную оппортунистическую инфекцию и вызвать к тяжелому клиническому состоянию или обострение симптомов. Обычно такие реакции возникают в течение первых недель или месяцев лечения антиретровирусными препаратами. Соответствующими примерами этого являются ретинит, вызванный цитомегаловирусом, генерализованные или фокальные инфекции, вызванные микобактериями или Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Любые воспалительные явления должны быть без задержки исследованы и начато их лечение при необходимости.

Пациенты, ко-инфицированные вирусом гепатита В: клинические данные свидетельствуют, что у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В, вероятно обострение гепатита в после прекращения лечения ламивудином, которое может иметь более тяжелые последствия у больных с декомпенсацией заболевания печени. Поэтому у пациентов, инфицированных одновременно ВИЧ и вирусом гепатита В, необходимо периодически определять показатели функции печени и маркеры репликации вируса гепатита В.

Оппортунистические инфекции

У пациентов, несмотря на применение Кивексы или любой другой антиретровирусной терапии, могут развиться оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Поэтому такие пациенты должны постоянно находиться под клиническим наблюдением опытных врачей.

Передача инфекции

Пациентам необходимо объяснить, что современная антиретровирусная терапия, включая Ківексу, не обеспечивает предупреждение передачи ВИЧ другим лицам половым путем или при контакте с кровью. Поэтому нужно продолжать применение адекватных мер безопасности.

Инфаркт миокарда

По данным проспективного наблюдательного эпидемиологического исследования по изучению частоты возникновения инфаркта миокарда у больных, которые лечатся комбинированной антиретровирусной терапией, применение абакавира в течение 6 предыдущих месяцев коррелировало с увеличенным риском развития инфаркта миокарда. По данным объединенного анализа клинических исследований, спонсируемых компанией ГлаксоСмитКляйн, не наблюдалось повышенного риска развития инфаркта миокарда при применении абакавира. Биологический механизм этого потенциального увеличения неизвестен. В целом имеющиеся данные из когорты наблюдения и данные из контролируемых клинических исследований являются неубедительными относительно взаимосвязи между лечением абакавиром и риском возникновения инфаркта миокарда.

Как меру пресечения следует при назначении антиретровирусной терапии, включая абакавир, учитывать риск скрытой коронарной болезни и провести действия для минимизации всех возможных факторов риска (например, гипертензии, гиперлипидемии, сахарного диабета и курения)

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Специальных исследований влияния ламивудина или абакавира на скорость реакции при управлении автотранспортом или при работе с другими механизмами не проводилось. Фармакология ламивудина и абакавира не дает оснований ожидать какое-либо негативное влияние. Однако при оценке способности пациента управлять автомобилем и другими механизмами следует учитывать его клиническое состояние и профиль побочных эффектов Кивексы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Спектр взаимодействия Кивексы обусловлен характером взаимодействий абакавира и ламивудина, среди которых, в настоящее время, не выявлено клинически значимых. Абакавир и ламивудин незначительно метаболизируются ферментами системы цитохрома Р450 (например: CYP 3а4, CYP 2С9 или CYP 2D6) и не имеют ингибирующего или индуцированного действия на ферментную систему. Поэтому вероятность взаимодействия препарата с антиретровирусными ненуклеозидными ингибиторами протеаз и другими лекарственными средствами, метаболизм которых происходит при участии основных ферментов системы цитохрома Р450, является небольшой.

Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низка, поскольку он мало метаболизируется, плохо свя связывается с белками плазмы и выводится почти исключительно почками. Ламивудин выводится в основном путем активной органической катионной секреции. Необходимо учитывать возможность взаимодействия с медикаментами, который применяется одновременно с ламивудином, особенно тогда, когда почки являются основным путем выведения препаратов.

Лекарственные взаимодействия обусловлены наличием абакавира

Этанол: метаболизм абакавира изменяется под влиянием этанола-увеличивается площадь под кривой "концентрация-время" примерно на 41%. Учитывая профиль безопасности препарата, эти показатели не являются клинически значимыми. Абакавир не влияет на метаболизм этанола.

Метадон по данным фармакокинетического исследования, одновременное применение 600 мг абакавира 2 раза в сутки и метадона на 35% уменьшало максимальную концентрацию абакавира и на час задерживало время ее достижения, но площадь под кривой « концентрация-время» оставалась неизменной. Изменения фармакокинетики абакавира не являются клинически значимыми. По данным этого исследования, абакавир увеличивал средний системный клиренс метадона на 22%. Для большинства пациентов это не имеет клинического значения, однако иногда может возникнуть потребность в изменении дозы метадона.

Лекарственные взаимодействия, обусловленные наличием ламивудина

Триметроприм: назначение триметроприма / сульфаметаксозола 160мг / 800мг (ко-тримоксазола) приводит к увеличению концентрации ламивудина на 40%, в связи с наличием триметроприма в его составе. Однако, если у пациента нет почечной недостаточности, коррекция дозы ламивудина ненужна. Ламивудин не влияет на фармакокинетику триметоприма или сульфаметоксазола. Одновременное применение ламивудина и высоких доз ко-тримоксазола для лечения пневмоний, вызванных Pneumocystis carinii, а также токсоплазмоза не изучались.

Зальцитабин: Ламивудин может подавлять внутриклеточное фосфорилирование залцитабина при одновременном применении этих двух препаратов. Поэтому Эпивир не рекомендуется применять в сочетании с залцитабином.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Абакавир и ламивудин относятся к группе нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и являются мощными селективными ингибиторами ВИЧ-1 и ВИЧ-2. Абакавир и ламивудин последовательно метаболизируются под действием внутриклеточных киназ до соответствующих трифосфатів (ТФ), которые выступают в качестве активных метаболитов. Ламивудин-ТФ и карбовир-ТФ (активный трифосфат абакавира) выступают в качестве субстрата и являются конкурентными ингибиторами обратной транскриптазы (ЗТ) ВИЧ. Однако основное противовирусное действие препаратов обусловлено встраиванием монофосфата в цепочку ДНК, которая в результате разрывается. ТРИФОСФАТЫ абакавира и ламивудина имеют значительно меньшее сродство с ДНК-полимеразами клеток хозяина.

Исследование, в ходе которого 20 ВИЧ-инфицированных пациентов принимали абакавир (300 мг два раза в день ежедневно и один раз за 24 часа до проведения анализа), показало, что среднее геометрическое терминального внутриклеточного периода полувыведения карбовіру-ТФ при равновесном состоянии составляет 20, 6 часа. При этом среднее геометрическое периода полувыведения абакавира из плазмы в данном исследовании составляло 2, 6 часа. Подобные показатели внутриклеточной фармакокинетики ожидаются при приеме абакавира по схеме: 600 мг один раз в день ежедневно. У пациентов, принимавших ламивудин 300 мг один раз в день ежедневно, терминальный внутриклеточный период полувыведения ламивудина-ТФ увеличился с 16 до 19 часов, а период полувыведения ламивудина из плазмы увеличился с 5 до 7 часов. Эти результаты подтверждаются данными, полученными при приеме 300 мг ламівудину и 600 мг абакавира один раз в день ежедневно (эффективность данной комбинации при приеме препаратов один раз в день ежедневно была подтверждена также в ходе опорного клинического исследования CNA30021). Ламивудин значительно усиливает действие зидовудина, подавляя репликацию ВИЧ в культуре клеток. В условиях in vitro абакавир синергически действует в комбинации с диданозином, залцитабином, ставудином и ламивудином. Резистентность ВИЧ-1 к ламивудину обусловлена мутацией в кодоне M184V, который расположен близко к активному центру вирусной ЗТ. Данный вариант наблюдается и в условиях in vitro и у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, к которым применялась комбинированная терапия, которая включала ламивудин. При мутации в кодоне M184V значительно снижается восприимчивость к ламивудину и уменьшается репликационная емкость вируса in vitro. Исследование in vitro показывают, что резистентные к зидовудину изоляты вируса могут становиться восприимчивыми к действию препарата при возникновении резистентности к действию ламивудина. Однако клиническое значение подобных изменений до сих пор доподлинно не установлено.

Абакавир-резистентные изоляты ВИЧ-1 были отобраны в условиях in vitro. Они имеют особые генотипические изменения в кодонах, близких к ЗТ (кодоны M184V, K65R, L74V и Y115F). Резистентность вируса к абакавиру in vitro и in vivo относительно медленно развивается, необходимо возникновения множественных мутаций для достижения восьмикратного, по сравнению с « диким» вирусом, увеличение половина ингибирующей концентрации (IC50), которая может иметь клиническое значение. Резистентные к абакавиру изоляты также могут иметь пониженную чувствительность к ламивудину, залцитабину, тенофовиру, эмтрицитабину и/или диданозину, однако остаются чувствительными к зидовудину и ставудину.

Развитие перекрестной резистентности между абакавиром и ламивудином и антиретровирусными препаратами других классов (например: ингибиторами протеаз [ИП] и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы [НИЗТ]) маловероятно. Было отмечено снижение восприимчивости к абакавира клинических изолятов, полученных у пациентов с неконтролируемой репликацией вируса, ранее принимавших другие нуклеозидные ингибиторы, и у которых была выявлена резистентность к препаратам данного класса.

Наличие восприимчивости к абакавира клинических изолятов с тремя и более мутациями, которые’ связаны с НИОТ, маловероятна. Перекрестная резистентность, обусловленная M184V ЗТ, ограничивается нуклеозидными ингибиторами. Зидовудин, ставудин, абакавир и тенофовир сохраняют свою антиретровирусную активность в отношении ламивудин-резисцентного ВИЧ-1, которые несет только M184V мутацию.

Фармакокинетика.

Было доказано, что Кивекса биоэквивалентна абакавиру и ламивудину, применяемые в качестве монопрепаратов. Это подтверждено данными сравнительного исследования биоэквивалентности, во время которого здоровые подопытные (n=30) один раз принимали Кивексу (сверхщердце) или 2 таблетки по 300 мг абакавира и 2 таблетки по 150 мг ламивудина (сверхщердце), или Кивекса после приема пищи, которая содержала большое количество жиров. При приеме надщерце не было выявлено значительного различия в степени всасывания (площадь под кривой [AUC] « концентрация в плазме/время» ) и максимальной пиковой концентрации (Сmax) каждого из компонентов. Также не было выявлено клинически значимой зависимости приема Кивексы от приема пищи, что свидетельствует о том, что препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Абсорбция: абакавир и ламивудин быстро и хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта. Абсолютная биодоступность абакавира и ламивудина при пероральном приеме у взрослых составляет 83% и 80-85% соответственно. Среднее время достижения максимальной концентрации в сыворотке крови (tmax) составляет 1, 5 часа и 1 час для абакариву и ламивудина соответственно. После однократного перорального приема 600 мг абакавира средняя Сmax составляет 4, 26 мкг/мл, а средняя ADC - 11, 95 мкг. ч/мл. После многократного перорального приема ламивудина 300 мг один раз в день в течение 7 дней среднее равновесие сmax составляет 2, 04 мкг/мл, а средняя AUС24 - 8, 87 мкг. ч/мл.

Распределение: исследования показали, что при внутривенном введении средний объем распределения абакавира и ламивудина равен 0, 8 и 1, 3 л/кг соответственно. In vitro изучение свя увязки с белками плазмы показало, что при введении в терапевтических концентрациях абакавир плохо или умеренно (-49 %) свя связывается с белками плазмы человека. Ламивудин демонстрирует линейное изменение фармакокинетических показателей при использовании терапевтических доз и плохо связывается с белками плазмы (менее 36 %). Это указывает на низкую вероятность взаимодействия с другими лекарственными препаратами за счет вытеснения из связи с белками плазмы.

Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что абакавир и ламивудин проникают в центральную нервную систему (ЦНС) и попадают в спинномозговую жидкость (СМР). Исследования показали, что соотношение AUС для СМР и плазмы составляет от 30 до 44%. Значения пиковой концентрации в 9 раз превышают ИС50 абакавира, которая составляет 0, 08 микрограмм/мл или 0, 26 мкМоль при приеме препарата в дозе 600 мг два раза в день. Среднее соотношение концентрации ламивудина в СМР и сыворотке через 2 и 4 часа после перорального приема препарата составляет примерно 12 %. Истинная степень проникновения ламивудина в ЦНС и его связь с любым клиническим эффектом не известны.

Метаболизм: абакавир метаболизируется главным образом в печени, менее 2% от принятой дозы выводится в неизмененном состоянии почками. Основной путь метаболизма у человека происходит с помощью алкогольдегидрогеназы или путем глюкуронизации с образованием 5‘ -карбоновой кислоты и 5‘ -глюкуронида, в который превращается примерно 66 % принятой дозы препарата. Указанные метаболиты выводятся с мочой.

Метаболизм ламивудина является вторичным путем его выведения. Ламивудин преимущественно выводится в неизменном состоянии почками. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином низкая, так как в печени метаболизируется небольшая часть (менее 10 %) принятой дозы препарата.

Вывод: среднее время полувыведения абакавира составляет примерно 1, 5 часа. Существенной аккумуляции после многократного перорального приема абакавира в дозе 300 мг два раза в день не происходит. Выведение абакавира происходит путем метаболизма в печени с последующим выведением метаболитов преимущественно с мочой. В моче находится около 83 % от принятой дозы абакавира в неизменном состоянии и в виде метаболитов. Остальное выводится с фекалиями.

Период полувыведения ламивудина составляет от 5 до 7 часов. Средний общий клиренс ламивудина равен примерно 0, 32 л/ч/кг, большую часть которого составляет почечный клиренс (более 70 %), который осуществляется органической катионной транспортной системой.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью - Данные фармакокинетики были получены отдельно для абакавира и ламивудина. Абакавир метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетика абакавира изучалась у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (индекс Чайлд-П’ ю – 5-6). Результаты показали, что AUC абакавира в среднем вырос в 1, 89 раза и период полувыведения абакавира – в 1, 58 раза. AUC метаболитов при заболевании печени не менялся, хотя соотношение их формирования и выведения были снижены.

Пациентам с легкой степенью печеночной недостаточности следует уменьшать дозу абакавира. Отдельную фармацевтическую форму абакавира (Зиаген) нужно применять для лечения данной группы пациентов. Фармакокинетика абакавира у пациентов со средней или тяжелой степенью печеночной недостаточности не изучалась. Ожидается, что концентрация абакавира в плазме будет изменяемой и существенно повышенной у пациентов этой группы. Кивекса противопоказана пациентам со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности.

Данные, полученные для ламивудина у пациентов со средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности, показали, что нарушение функции печени в значительной степени не влияет на фармакокинетику.

Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетические данные получены для абакавира и ламивудина отдельно. Абакавир первично метаболизируется печенью, примерно 2% абакавира выводится в неизменном состоянии с мочой. Фармакокинетика абакавира у пациентов с конечной стадией почечной недостаточности сходна с той, что у пациентов с нормальной функцией почек. Исследования ламивудина показали, что концентрация в плазме (AUC) повышена у пациентов с нарушенной функцией почек в связи со снижением клиренса. Для пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл / мин следует уменьшать дозу препарата, поэтому применяют отдельную фармацевтическую форму ламивудина (Эпивир) для лечения этой группы пациентов.

Фармацевтические характеристики.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые оболочкой, оранжевого цвета, удлиненной формы, двояковыпуклые, с маркировкой « GS FC2» с одной стороны.

Срок годности.

3 года. Не применяйте препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре ниже 30 ° С, в недоступном для детей месте.

Упаковка.

30 таблетки в поливинилхлоридных блистерах или во флаконах из белого полиэтилена высокой плотности, с крышечкой, защищенной от детей, в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Великобритания.

Месторасположение.

Глаксо Оперейшнс ЮК Лимитед, Прайори стрит, Веа, SG12 0dj, Великобритания.

Glaxo Operations UK Limited, Priory Street, Ware, SG12 0DJ, UK.