КАПОНКО таблетки 500 мг

Гленмарк Фармасьютикалз ЛТД.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 500 мг

Таблетки, 500 мг

Упаковка

Блистер №10x1
Блистер №10x10

Блистер №10x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КАПЕЦИТАБИН АМАКСА 150 мг

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН АККОРД 150 мг

Аккорд Хелскеа С.Л.У.(ES)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 150 150 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 500 500 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН 150 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КАПЕЦИТАБИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14664/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 500 мг
  • Торговое наименование: КАПОНКО
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Упаковка

Блистер №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КАПОНКО таблетки 500 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КАПОНКО

(CAPONKO)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит капецитабина 500 мг;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат, Опадрі розовый 04F540005 (гипромелоза, титана диоксид (Е 171), макрогол, тальк, железа оксид красный (Е 172), оксид железа желтый (Е 172)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые продолговатые таблеткиперсикового цвета, вкритіплівковою оболочкой, с гладкой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Код АТХL01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин-производное фторпиримидина карбамата, пероральный цитостатик, который активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение – 5-фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного факторатимідинфосфорилази, что таким образом сводит к минимуму системное воздействие 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ образует в клетках опухоли концентрации выше, чем в прилежащих здоровых тканях. После перорального приема капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли выше, чем в здоровых тканях, в 3, 2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме– 21, 4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8, 9. Активность тимідинфосфорилази в первичной колоректальній опухоли в 4 раза выше, чем в прилежащих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у больных раком молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимідинфосфорилази, которая способна превращать 5’-ДФУР (5’-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях.

Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофакторN5"10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, со своей стороны, очень важен для синтеза ДНК, потому что недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления. Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его биотрансформация в метаболіти5’-дезокси-5-фторцитидин (5’-ДФЦТ) и 5’-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация – время» (AUC) 5’-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальная концентрация (Смах) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ (альфа-фтор-бета-аланина) составляла соответственно 4, 47, 3, 05, 12, 1, 0, 95 и 5, 46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации (Тмах) составляет 1, 50, 2, 00, 2, 00, 2, 00 и 3, 34 часа, aAUC– 7, 75, 7, 24, 24, 6, 2, 03 и 36, 3 мкг х ч/мл соответственно.

Связь с белками

Для капецитабина, 5’-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5 ' - ДФЦТ, который затем трансформируется в 5’-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Концентрации 5-ФУ и его активных фосфорилированных анаболитов в опухоли значительно превышают уровни в здоровых тканях, за счет чего обеспечивается относительная селективность цитотоксического эффекта.

AUC для 5-ФУ в 6-22 раза меньше, чем после внутривенного струйного введения 5-ФУ в дозе 600 мг/м2. Метаболиты капецитабина становятся цитотоксичными только после превращения в 5-ФУ и анаболиты 5-ФУ.

Затем 5-ФУ катаболізується с образованием неактивных метаболитов – дигидро-5-фторурацила (ФУН2), 5-фторуреїдопропіонової кислоты (ФУПК) и альфа-фтор-бета-аланина (ФБАЛ); этот процесс проходит под влиянием дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД), активность которой ограничивает скорость реакции.

Выведение: период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5’-ДФЦР, 5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0, 85, 1, 11, 0, 66, 0, 76 и 3, 23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м2/сутки. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5’-ДФЦТ и 5’-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковые. AUC 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на 30-35% и больше не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После перорального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95, 5 %, с калом – 2, 6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С за Дьюком);

- метастатический колоректальный рак.

Рак желудка:

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка, в комбинации с препаратами на основе платины.

Рак молочной железы:

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективного курса химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы, как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Противопоказания.

Тяжелые, в том числе неожиданные, реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или к фторурацилу. Известная полное отсутствие активности дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД) (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность и кормление грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл / мин).

Недавнее или сопутствующее лечение бривудином (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения» по поводу взаимодействия с другими лекарственными средствами).

Противопоказания для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Особые меры безопасности.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Попадание препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Бривудин

Описано клинически значимое взаимодействие между бривудином и фторпиримидинами (например, капецитабином, 5-фторурацилом, тегафуром) в результате угнетения дигидропиримидин - дегидрогеназы бривудином. Это взаимодействие, вызывающее повышение токсичности фторпиримидина, потенциально может привести к летальному исходу. Таким образом, бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина.

Антикоагулянты кумаринового ряда

Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения. В клиническом исследовании после однократного введения S-варфарина в дозе 20 мг лечения капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57 % и MHO - на 91 %. Поскольку метаболізмR-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное отношение (МНО) или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9

Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами.

Фенитоин

При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, что сопровождалось возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови. Исследования по взаимодействию капецитабина и фенитоина не проводились, однако допускается, что в его основе лежит угнетение изофермента CYP2C9 под влиянием капецитабина.

Лейковорин (фолиновая кислота)

Лейковорин существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению его токсичности: максимальная рекомендуемая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с лейковорином (30 мг перорально 2 раза в сутки) – лишь 2000 мг/м2 в сутки.

Антациды

Влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина изучался у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5’-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5’-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол

Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-ФУ с возможным снижением эффективности 5-ФУ. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и Аллопуринола.

Интерферон альфа

Максимальная рекомендуемая доза капецитабина составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении Капонко в режиме монотерапии.

Лучевая терапия

Максимальная переносимая доза Капонко в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин

При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб

Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.

Взаимодействие с пищей

В клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме Капонко в течение 30 мин после принятия пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении Капонко с пищей, рекомендуется принимать препарат с едой. Прием Капонко с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Терапию капецитабином проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение Капонко в комбинации с другим лекарственным средством, если такой противопоказан.

Токсическое действие зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Капонко может вызвать диарею, иногда тяжелую. За больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показанию как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например, Лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. Диарея ІVступеня определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение Капонко необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы – ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома i-III степеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем – 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется мучительным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв, вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного. Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам передвигаться.

В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до i степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больным, которые одновременно получают Капонко и цисплатин, применение витамина B6(пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина. Некоторые данные свидетельствуют о том, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, получавших капецитабин.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала). Эти побочные эффекты чаще характерны для больных ишемической болезнью сердца. При применении Капонко наблюдаются случаи сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, піруетну желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении Капонко пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо-или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо - или гиперкальциемию.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении Капонко пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении Капонко пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты-производные кумарина. В исследовании взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины AUCS-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента цитохрома Р450 2С9. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МНО или протромбиновый время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Бривудин. Бривудин противопоказано применять одновременно с капецитабином. После такого лекарственного взаимодействия сообщалось о летальных исходах. Должен быть период ожидания не менее 4 недель между окончанием лечения бривудином и началом терапии капецитабином. Лечение бривудином можно начать через 24 часа после приема последней дозы капецитабина (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В случае случайного приема бривудина пациентами, получающими лечение капецитабином, следует принять эффективные меры с целью уменьшения токсичности капецитабина. Рекомендуется немедленная госпитализация. Следует начать все необходимые мероприятия с целью предупреждения системных инфекций и дегидратации.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушениями функции печени при применении препарата Капонко пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести необходимо контролировать состояние пациентов независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, превышающая верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2, 5 раза по сравнению с ВГН, применение капецитабина следует остановить. Лечение капецитабином можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушениями функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с общей группой пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД). Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например, стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связана с 5-ФУ.

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или смертельных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусе DPYD (например, DPYD*2A, c. 1679T> G, c. 2846A> T тас. 1236G> A/HapB3 вариации), которые могут повлечь полное или почти полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Было продемонстрировано, что пациенты с известными гетерозиготными dpyd вариациями (в частности, dpyd * 2a, c. 1679T> G, c. 2846A> T тас. 1236G> A/HapB3 вариации) имеют повышенный риск развития тяжелой токсичности в случае лечения с применением капецитабина.

Частота гетерозиготногоDPYD*2Агенотипу в гене DPYD у пациентов европеоидной расы составляет примерно 1 %, 1, 1 % дляс. 2846A> T, 2, 6-6, 3 % – дляс. 1236G> A/HapB3 вариаций и 0, 07-0, 1 % – дляс. 1679T> G. Рекомендуется проведение генотипирования данных аллелей с целью выявления пациентов, имеющих повышенный риск возникновения тяжелой токсичности. Данные по частоте данных DPYD вариаций в различных популяциях европеоидной расы ограничены. Не следует исключать, что другие жидкие вариации также могут быть связаны с повышенным риском возникновения тяжелой токсичности.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготной мутацией гена DPYD), и если считают, что польза применения капецитабина преобладает риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина), следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы для таких пациентов во избежание возникновения серьезной токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста. Сообщалось, что dpyd*2A, c. 1679T> Gваріації приводят к большему снижению ферментной активности с высоким риском развития побочных реакций, чем другие виды вариаций. Влияние уменьшения дозы на эффективность на данный момент неопределенное. Таким образом, в случае отсутствия серьезной токсичности доза препарата может быть повышена при условии тщательного контроля состояния пациента.

Однако пациенты, которые имели отрицательный результат теста на аллели, которые указаны выше, однако все еще могут иметь риск возникновения тяжелых побочных реакций.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, а также у пациентов с отрицательным результатом теста на наличие специфічнихDPYDваріацій могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения. Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции. Лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабинапациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капонко.

Таблетки препарата Капонко не следует измельчать или разламывать. При контакте пациента или смотрителя с измельченными или разломанными таблетками препарата Капонко могут возникать побочные реакции (см. раздел «Побочные реакции»).

Применение лицам пожилого возраста.

У больных с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших Капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечной токсичности была подобной таковой в группе пациентов в целом. У больных в возрасте от 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV ступеней развивались чаще, чем у младших пациентов. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов ІІІ и ІVступенів токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными более молодого возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV ступеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями по сравнению с больными в возрасте до 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек.

За больными с нарушениями функции почек, которым назначен капецитабин, необходимо тщательно наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печени.

За больными с нарушениями функции печени, которым назначен капецитабин, необходимо тщательно наблюдать. Влияние нарушения функции печени, не обусловленной метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабина не известен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам непродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения и в течение 6 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Учитывая результаты исследований на генотоксичность, пациентам мужского пола с партнершами репродуктивного возраста следует применять эффективные методы контрацепции на протяжении лечения и в течение 3 месяцев после приема последней дозы капецитабина.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение препарата может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных Капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли Капецитабин в грудное молоко человека. Исследования о влиянии капецитабина на выработку грудного молока или наличии капецитабина в грудном молоке человека не проводились. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поскольку потенциальный вред для младенцев, находящихся на грудном вскармливании, неизвестен, следует прекратить кормление грудью во время лечения капецитабином и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабінуна фертильность. В базовые исследования применения капецитабинабыли включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капонко может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Капонко в таблетках принимают перорально не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, глотая целиком и запивая водой. Таблетки препарата Капонко не следует измельчать или разламывать.

Особые меры предосторожности при утилизации и другие особенности обращения с препаратом

Следует придерживаться процедур безопасного обращения с цитотоксическими лекарственными средствами.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендованная суточная доза препарата Капонко составляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капонко распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером).

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: в комбинации с доцетакселомпо1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом (75 мг/м21 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода: в режиме комбинированного лечения начальную дозу препарата Капонко необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза в добупротягом 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу Капонко. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капонко в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина.

Дозу Капонко рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капонко 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капонко1250 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)

Полная доза

1250 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

950 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

625 мг/м2

Площадь поверхности тела, м2

Доза на прием, мг

150 мг

500 мг

Доза на прием, мг

Доза на прием, мг

≤1, 26

1500

-

3

1150

800

1, 27-1, 38

1650

1

3

1300

800

1, 39-1, 52

1800

2

3

1450

950

1, 53-1, 66

2000

-

4

1500

1000

1, 67-1, 78

2150

1

4

1650

1000

1, 79-1, 92

2300

2

4

1800

1150

1, 93-2, 06

2500

-

5

1950

1300

2, 07-2, 18

2650

1

5

2000

1300

≥2, 19

2800

2

5

2150

1450

Таблица 2

Расчеты стандартной и сниженной начальной дозы Капонко1000 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)

Полная доза

1000 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

750 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

500 мг/м2

Площадь поверхности тела, м2

Доза на прием, мг

150 мг

500 мг

Доза на прием, мг

Доза на прием, мг

≤1, 26

1150

1

2

800

600

1, 27-1, 38

1300

2

2

1000

600

1, 39-1, 52

1450

3

3

1100

750

1, 53-1, 66

1600

4

4

1200

800

1, 67-1, 78

1750

5

5

1300

800

1, 79-1, 92

1800

2

2

1400

900

1, 93-2, 06

2000

-

-

1500

1000

2, 07-2, 18

2150

1

1

1600

1050

≥2, 19

2300

2

2

1750

1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении препаратом Капонко можно устранить симптоматической терапией или изменением дозы Капонко (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.

При токсичности и степени корректировать дозу не нужно. При токсичностіІІабоІІІ степени прием препарата Капонко следует прекратить до исчезновения токсичности или уменьшения симптоматики дои степени. Прием Капонко можно восстановить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с нижеследующими рекомендациями (Таблица 3). При развитии признаков токсичности лечение следует прекратить до уменьшения симптоматики( до I степени), после чего применение препарата восстанавливают в дозе, составляющей 50% от начальной. Пациентов, которые получают лечение Капонко, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно, а просто продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1, 5 х 109/л и/или тромбоцитов < 100 х 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации для изменения дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречающихся в клинике. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы Капонко

Степень токсичности по данным ncic*

Изменения дозы в течение курса терапии

Корректировка дозы для следующего цикла

(%начальной дозы)

Степень И

Дозу не меняют

Дозу не меняют

СтупіньІІ

с первым появлением признаков токсичности

прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1

100 %

- со вторым появлением признаков токсичности

75 %

- с третьим появлением признаков токсичности

50 %

- с четвертым появлением признаков токсичности

отменить препарат

СтупіньІІІ

с первым появлением признаков токсичности

прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1

75 %

- со вторым появлением признаков токсичности

50 %

- с третьим появлением признаков токсичности

отменить препарат

СтупіньIV

с первым появлением признаков токсичности

отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1.

50 %

- со вторым появлением признаков токсичности

отменить препарат

* National Cancer Institute of Canada (Национальный онкологический интститут Канады).

Общая комбинированная терапия

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капонко в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капонко или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию Капонко необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств – компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского применения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств – компонентов схемы лечения Капонко можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Капонко.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени, обусловленными метастазами

Для больных с метастазами в печени и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не нужно. Однако за такими пациентами надо тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени влияние препарата не изучалось.

Больные с нарушениями функции почек

Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция дозы не нужна.

При возникновении побочных явлений ІІ, ІІІ или IV степени рекомендован тщательный мониторинг состояния пациента и немедленная отмена лечения или изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина меньше 30 мл/мин лечение Капонко необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчету дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Больные пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных в возрасте от 80 лет явления III и IV ступеней токсичности развивались чаще, чем у младших пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении Капонко в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (в возрасте от 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV ступеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.

При лечении Капонко в комбинации с доцетакселом у больных в возрасте от 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV ступеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении Капонко и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Капонко до 75 % (950 мг/м2 2 раза в сутки). Расчеты приведены в таблице 2.

При лечении Капонко в комбинации с иринотеканом у больных в возрасте от 65 лет рекомендуется снизить начальную дозу Капонко до 800 мг/м2 2 раза в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Капонко для детей не изучались.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение жкт и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных исследований с участием более 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сопоставим.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная еритродизестезія), слабость, астения, анорексия, кардіотоксичніть, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, наиболее вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались в клинических исследованиях монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазуючого колоректального рака и метастазуючого рака молочной железы) и в клинических исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥ 5/100 к < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до < 1/100).

Монотерапия

Профиль безопасности монотерапии капецитабином сопоставим у больных, получавших адъювантную терапию рака ободочной кишки, и у больных, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТG, Версия 1).

Инфекции и инвазии: побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или разрывами слизистых оболочек, такие как местные и фатальные системные инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии).

Частые–герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто– сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление подкожной клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые-липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые–анемия, нейтропения; нечасто–фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение МНО/ удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые–анорексия (3/4 степени: 1 %), частые–дегидратация (3/4 степени: 3 %), снижение аппетита (3-4 степени: < 1 %), уменьшение массы тела; нечасто–сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство аппетита, пониженное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые-бессонница, депрессия; нечастые–спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: частые–головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто– афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия; очень редко – токсическое лейкоенцефалопатія.

Со стороны органов зрения: частые-слезоточивость, конъюнктивит, раздражение глаз; нечастые–снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха: нечастые-головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия/инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения; редко – фибрилляция желудочков, удлинение інтервалуQT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства: частые-тромбофлибит, тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, периферическое ощущение холода, приливы.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые–одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто–легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ: очень частые–диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто–желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто–кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые-гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных тестов; нечастые-желтуха; редко-печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые-синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (на основе постмаркетингового опыта, персистирующий или тяжелый синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии может в конечном итоге привести к потере отпечатков пальцев (см. раздел «Особенности применения»); часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярне высыпания, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые – образование пузырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, симметричная невіформна акроеритема, отек лица, пурпура, оборотный лучевой синдром; редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые–боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто–отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто–гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: нечастые-вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто–общая слабость, астения; часто– повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечастые–отеки, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры.

Повреждения (травмы, раны), отравления: нечастые-волдыри, передозировка.

В этом контексте как «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III-ІVступеня) или медицински значимые побочные реакции.

Нижеперечисленные побочные реакции являются известными токсическими явлениями терапии фторпиримидином и считаются по меньшей мере отдаленно связанными с применением капецитабина у менее чем 5% больных.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/образованием язв на слизистых мембранах (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушение координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, угнетение костного мозга/ панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, костровое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевого дерматита.

Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальная).

Со стороны органов зрения: раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, артралгия, миалгия.

Психические расстройства: депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и / или которые наблюдались с более высокой частотой. Профиль безопасности был сходным при всех показаниях к применению и схемам комбинированного лечения.

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые–опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто–нейтропения*, лейкопения*, фебрильная лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто–угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: частые-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые–снижение аппетита; частые–гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые-бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень частые-нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль, нейропатия; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатое видение.

Со стороны органов слуха: нечастые-звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые-ангина, дизестезия глотки; частые – икота, фаринго-ларингеальная боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны ЖКТ: очень частые – запор, диспепсия; очень частые –кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастро-эзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезії ротовой полости, парестезии в ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые-отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей; часто – гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые – артралгия, миалгия, боль в конечностях; часто – боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: частые – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия; редко – острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания (см. раздел «Особенности применения»).

Общие расстройства: очень частые – повышение температуры тела, общая слабость, заторможенность*, недомогание, астения, чувствительность к повышенной температуре; частые – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевой синдром, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Телесные повреждения (травмы, раны), отравления: частые-синяки.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком«*», включавших лишь побочные реакции III-IV степени.

Реакции повышенной чувствительности (2 %) и кардиальной ишемии/инфаркта миокарда (3 %) часто сообщались при применении капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами менее чем у 5% больных.

Изменение лабораторных показателей: независимо от связи с приемом капецитабина: повышение активности АЛТ/АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гіперкреатинінемія, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового применения

Очень редко-стеноз слезного протока.

Очень редко-во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывомладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазуючого колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2 2 раза в сутки на протяжении 2 нед со следующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % больных, в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны следующие факторы: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина, увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общее состояние пациента по шкалоюECOG (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдалось у 50% больных. По результатам мета-анализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны следующие факторы: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие факторы: рост кумулятивной дозы капецитабина и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1 %: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия Капонко ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0, 1 %.

Контакт с измельченными или разломанными таблетками капецитабина

В случае контакта с измельченными или разломанными таблетками капецитабина сообщалось о таких побочных реакциях: раздражение глаз, отек глаз, сыпь на коже, головная боль, парестезия, диарея, тошнота, раздражение желудка и рвота.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста: у пациентов в возрасте от 60 лет, получавших монотерапию капецитабином или комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет. У большего количества пациентов в возрасте от 60 лет, которые получали комбинированное лечение Капонко и доцетакселом наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте до 60 лет.

В исследованиях было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития бронно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Мета-анализ данных от более чем 4700 пациентов, участников 14 клинических исследований, при объединении данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития бронно-подошвенного синдрома и диареи, а также сниженным риском развития нейтропении.

Больные с нарушениями функции почек

У больных с нарушениями функции почек до начала лечения, которые получали монотерапию Капонко (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % – у больных без нарушения функции почек (N=268), 41 % – у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N=257) и 54 % – у больных с умеренной почечной недостаточностью (N=59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, а также чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблетоку блистере. По 1 блистеру в картонной коробке.

По 10 таблетоку блистере. По 1 блистеру в картонной коробке. По 10 картонных коробок упакованы в одну общую картонную коробку.

По 10 таблетоку блистере. По 1 блистеру в картонной коробке. По 12 картонных коробок упакованы в одну общую картонную коробку.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Релайенс Лайф Сайнсес Пвт. Лтд. /Reliance Life Sciences Pvt. Ltd.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Завод 6, Дхірубхаї Амбани Лайф Сайнс Сентр (ДАЛС), Тхане Белапур Роуд, Рабале, Нави Мумбаи, ИН–400701 Индия.

Plant 6, Dhirubhai Ambani Life Science Centre (DALC), Thane Belapur Road, Rabale, Navi Mumbai, IN-400701, India.

Дата последнего просмотра.