КАПЕЦИТАБИН АМАКСА таблетки 150 мг

Амакса Фарма ЛТД

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 150 мг
Таблетки, 500 мг

Таблетки, 150 мг

Упаковка

Блистер №10x6

Блистер №10x6

Аналоги

Rp

КАПЕЦИТАБИН АККОРД 150 мг

Аккорд Хелскеа С.Л.У.(ES)

Таблетки

Rp

АПСИБИН 150 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 150 150 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 500 500 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН 150 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

B.1.1

info

Действующее вещество

КАПЕЦИТАБИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15547/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 10.11.2021
  • Состав: 1 таблетка содержит 150 мг капецитабина
  • Торговое наименование: КАПЕЦИТАБИН АМАКСА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Упаковка

Блистер №10x6

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КАПЕЦИТАБИН АМАКСА таблетки 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Капецитабин Амакса

CapecitabineAmaxa

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг или 500 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат;

пленочная оболочка:

для таблеток по 150 мг –OpadryIIрожевий 85F240015: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172);

для таблеток по 500 мг –OpadryIIрожевий 85F240045: спирт поливиниловый (Е 1203), титана диоксид (Е 171), макрогол (Е 1521), тальк (Е 553b), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид черный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 150 мг: светло-персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы;

таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 500 мг: персикового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина. Код АТХL01B С06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Капецитабин-нецитотоксическое производное фторпиримидина карбамата, пероральный предшественник цитотоксического соединения-5-фторурацила (5-ФУ). Капецитабин активируют с помощью нескольких ферментных этапов. Финальное преобразование до 5-ФУ происходит под действуютимидинфосфорилазиу ткани опухоли, а также нездоровых тканях организма, однако, как правило, на низком уровне. На моделях раковых ксенотрансплантатов человека Капецитабин продемонстрировал синергический эффект в комбинации с доцетакселом, что может быть связано с повышением активноститимидинфосфорилазидоцетакселом.

Доказательства свидетельствуют, что метаболизм 5-ФУ анаболическим путем блокирует реакцию метилирования дезоксиуридиловой кислоты к тимидиловой кислоте, таким образом препятствуя синтезу дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК). Встраивание 5-ФУ также подавляет синтез рибонуклеиновой кислоты (РНК) и протеинов. Поскольку ДНК и РНК необходимы для деления и роста клеток, 5-ФУ может вызвать дефицит тимидина, что способствует несбалансированному росту и гибели клеток. Воздействия на ДНК и РНК более выражены в клетках с более интенсивной пролиферацией и с более высоким уровнем метаболизма 5-ФУ.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабина, 5'-дезокси-5-фторцитидину(5'-ДФЦТ) та5'-дезокси-5-фторуридину (5'-ДФУР на 1-й и 14-й день были сходными. На 14-й день показатель C5-ФУ был на 30-35% выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После перорального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его биотрансформация в метаболиты 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация–время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-ый день максимальные концентрации Смахкапецитабіну, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и α-фтор-β-аланина (ФБАЛ) составляли соответственно 4, 67, 3, 05, 12, 1, 0, 95 и 5, 46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тмах в плазме составляет 1, 50, 2, 00, 2, 00, 2, 00 и 3, 34 ч, aAUC– 7, 75, 7, 24, 24, 6, 2, 03 и 36, 3 мкг×ч / мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человекаinvitroпродемонстрировали, что в капецитабина, 5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет 54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5 '- ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрансформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях до концентрации в прилежащих тканях составляла 3, 2 (диапазон от 0, 9 до 8, 0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21, 4 (диапазон от 3, 9 до 59, 9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8, 9 (диапазон от 3, 0 до 25, 8, N=8). При измерении активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреїдопропіоназою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что обнаруживается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод

Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0, 85, 1, 11, 0, 66, 0, 76 и 3, 23 часа. Капецитабин и метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой – 95, 5 %, с калом – 2, 6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В исследованиях фазы И не было выявлено влияния капецитабина на фармакокинетику доцетакселу и паклитаксела (Cmax таAUC) и влияния доцетакселу и паклитаксела на фармакокинетику капецитабина и 5'-ДФУР.

Фармакокинетика в особых клинических группах

Популяционный фармакокинетический анализ был проведен после лечения капецитабином в дозе 1250мг/м2двічі на сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печени до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активностьаланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (ACT) не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени.

Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность и экспозиция капецитабина в 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек.

При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину 5'-ДФУР (увеличение на 35 % – при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение на 114% при снижении КК на 50 %). ФБАЛ-метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Больные пожилого возраста.

Согласно данным популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были старше 65 лет, возраст не влияет на фармакокинетику 5’-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением фбал на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы.

После перорального применения 825 мг/м2капецитабіну дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N= 18)Смахкапецитабіну была ниже на 36 %, аAUC – на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N= 22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже и на 34% ниже по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5’-ДФУР и 5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы:

– местный распространенный или метастатический рак молочной железы в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включавшей препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастатический рак молочной железы как монотерапия после неэффективной химиотерапии, включавшей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С за Дьюком);

- метастатический рак.

Рак желудка:

- препарат для первой линии лечения распространенного рака желудка в комбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к капецитабину, к любому компоненту препарата или фторурацилу.

Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином в анамнезе.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД).

Беременность и период кормления грудью.

Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения.

Тяжелые нарушения функции печени.

Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл / мин).

Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина.

Противопоказания для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Особые меры безопасности.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны проходить утилизацию в соответствии с требованиями местного законодательства. Поступление лекарственного средства во внешнюю среду необходимо свести к минимуму.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых пациентов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, за исключением варфарина, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами (например, фенитоин).

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, а в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В клиническом фармакокинетическом исследовании взаимодействия после однократного введения s-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению AUC варфарина на 57% и международного нормализованного соотношения (МЧС) на 91%. Поскольку метаболізмR-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 и 3А4. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина сообщалось об отдельных случаях повышения концентрации фенитоина в плазме крови, что сопровождалось возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме.

Фолиновая кислота. Комбинированные исследования капецитабина и фолиновой кислоты показали, что фолиновая кислота существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако фолиновая кислота влияет на фармакодинамику капецитабина, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с фоліновою кислотой (30 мг перорально дважды в день) – всего 2000 мг/м2 в сутки. Повышенная токсичность может иметь место при переходе с 5-FU/LV на схему лечения капецитабином. Это также может наблюдаться при применении фолиевой кислоты с целью устранения дефицита фолатов из-за сходства между фолиновой и фолиевой кислотами.

Соривудин и его аналоги. В научной литературе описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате пригніченнядигідропіримідиндегідрогенази соривудином. Такое взаимодействияпотенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капецитабин нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами вроде бривудина (см. раздел «противопоказания»). Период между началом лечения капецитабином и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять не менее 4 недель.

Антациды. Изучалось влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид, незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и Аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза капецитабина составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении этого препарата в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза капецитабина в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с бевацизумабом или без не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина или его метаболитов при наличии оксалиплатина.

Взаимодействие лекарственное средство-пища

Во всех клинических исследованиях пациенты были проинструктированы о приеме препарата Капецитабин Амакса в течение 30 мин после принятия пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать лекарственное средство с пищей. Прием капецитабина с пищей замедляет скорость всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Токсическое действие зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея: за больными с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. Могут быть назначены стандартные противодиарейные препараты (например, лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCICСТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция. ДіареяІV степени определяется как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация: необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. Обезвоживание может привести к острой почечной недостаточности, особенно у пациентов с уже имеющимися нарушениями функции почек или при применении капецитабина одновременно с нефротоксическими препаратами. Острая почечная недостаточность, дополнительно к дегидратации, является потенциально летальной. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение препаратом Капецитабин Амакса необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенные кожные реакции, ладонно-подошвенная эритродизестезия, периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием, безболезненным отеком или покраснением ладоней и/или подошв и/или дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется болезненным покраснением и отеками кистей рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает повседневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам работать или заниматься повседневной деятельностью.

В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до i степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить. Больным, которые одновременно получают Капецитабин и цисплатин, применение витамина B6(пиридоксин) не рекомендуется с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, поскольку опубликованные данные свидетельствуют, что это может привести к снижению эффективности цисплатина. Существует ряд доказательств, что декспантенол эффективен для профилактики ладонно-подошвенного синдрома у пациентов, которые получали препараткапецитабін.

Кардиотоксичность: спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен таковому при применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть и изменения ЭКГ (включая очень редкие случаи удлинения интервала). Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщается о случаях сердечных аритмий (включая фибрилляцию желудочков, піруетну желудочковую тахикардию, брадикардию), стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении капецитабина пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо-или гиперкальциемия: во время лечения капецитабином сообщалось о гипо - или гиперкальциемию. При назначении капецитабина пациентам с гипо-или гиперкальциемией необходимо проявлять осторожность.

Заболевания центральной или периферической нервной системы: при назначении капецитабина пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов: при назначении капецитабина пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты-производные кумарина: в исследовании взаимодействия с однократным применением варфарина наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация–время» (AUC S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента цитохрома Р450 2С9. У больных, которые одновременно принимают капецитабин и пероральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (МЧС или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени: в связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени во время применения капецитабина необходимо тщательно мониторить состояние пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести, независимо от наличия или отсутствия метастазов в печени. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 2, 5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует приостановить. Применение капецитабина в качестве монотерапии можно восстановить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек: частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек умеренной степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связана с 5-фторурацилом (5-ФУ). Нельзя исключить связь между снижением уровней ДПД и усилением потенциально летальных токсических эффектов 5-ФУ.

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или смертельных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусіDPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить капецитабином (см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности гетерозиготные мутации генаDPYD) (если считается, что польза применения капецитабина преобладает риски, учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии не на основе фторпиримидина) следует лечить с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II–IV степени лечения следует немедленно отменить до разрешения возникшей ситуации. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения: состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции: лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение капецитабина пациентам, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Вспомогательные вещества поскольку препарат в качестве вспомогательного вещества содержит безводную лактозу, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять капецитабин.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщинам непродуктивного возраста следует посоветовать предотвращать беременность в течение лечения капецитабином. При наступлении беременности в течение лечения следует разъяснить пациентке потенциальное негативное влияние на плод. Следует применять эффективные методы контрацепции в течение лечения.

Беременность

Применение капецитабина беременным не изучалось, однако можно предположить, что применение капецитабина может быть вредным для плода при применении беременным. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных Капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности не следует применять капецитабин.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли Капецитабин в грудное молоко человека. В грудном молоке лактирующих мышей были обнаружены значительные количества капецитабина и его метаболитов. Поэтому при лечении препаратом Капецитабин Амакса не рекомендуется кормить грудью младенцев.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии капецитабінуна фертильность. В базовые исследования применения капецитабинабыли включены только те женщины репродуктивного возраста и мужчины, которые соглашались применять приемлемые методы контроля рождаемости для предотвращения беременности в течение исследования и соответствующий срок спустя. В исследованиях на животных наблюдалось влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат оказывает незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работе с другими механизмами. Капецитабин может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Капецитабин Амаксаможет назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности. Стандартную и пониженную дозу рассчитывают на площадь поверхности тела.

Препарат принимают перорально, не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая начальная доза при применении капецитабина как адъювантной терапии ракаободочной кишки, метастатического колоректального рака, местно-распространенного или метастатического рака молочной залозистановить 1250 мг/м2 поверхности тела, которую принимают дважды в день (утром и вечером, суточная доза составляет 2500 мг/м2 поверхности тела) ежедневно в течение 14 дней, после чего делают 7-дневный перерыв. Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: рекомендованная начальная доза для лечения метастатического рака молочной железы составляет 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в сочетании с доцетакселом 75 мг/м2 раз в 3 недели в виде 1-часовой внутривенной инфузии. Премедикация пероральными кортикостероидами, такими как дексаметазон, проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела пациентам, получающим комбинацию Капецитабин плюс доцетаксел.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак ирак желудка: в режиме комбинированного лечения начальную дозу капецитабина необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м2 2 раза в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. При комбинации с иринотеканом (200 мг/м2 в 1-й день) рекомендуемая начальная доза составляет 800 мг/М22 раза в течение 2 недель с последующим недельным перерывом. Включение бевацизумаба в схему комбинированного применения не влияет на начальную дозу капецитабина.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капецитабин в комбинации с цисплатином или оксалиплатином перед введением цисплатина в соответствии с инструкцией для применения цисплатина и оксалиплатина. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии для пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Дозу капецитабина рассчитывают на площадь поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения» ниже) для начальной дозы препарата Капецитабин Амакса 1250 мг/м2чи 1000 мг/м2.


Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)

Полная доза

1250 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

950 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

625 мг/м2

Площадь поверхности тела, м2

Доза на 1прием, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1прием, мг

Доза на 1прием, мг

≤ 1, 26

1500

-

3

1150

800

1, 27–1, 38

1650

1

3

1300

800

1, 39–1, 52

1800

2

3

1450

950

1, 53–1, 66

2000

-

4

1500

1000

1, 67–1, 78

2150

1

4

1650

1000

1, 79–1, 92

2300

2

4

1800

1150

1, 93–2, 06

2500

-

5

1950

1300

2, 07–2, 18

2650

1

5

2000

1300

≥ 2, 19

2800

2

5

2150

1450

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы препарата Капецитабин Амакса1000 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)

Полная доза

1000 мг/м2

Число таблеток 150 мг и/или 500 мг на каждый прием

(утром и вечером)

Сниженная доза

(75 %)

750 мг/м2

Сниженная доза

(50 %)

500 мг/м2

Площадь поверхности тела, м2

Доза 1 на прием, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1прием, мг

≤ 1, 26

1150

1

2

800

600

1, 27–1, 38

1300

2

2

1000

600

1, 39–1, 52

1450

3

2

1100

750

1, 53–1, 66

1600

4

2

1200

800

1, 67–1, 78

1750

5

2

1300

800

1, 79–1, 92

1800

2

3

1400

900

1, 93–2, 06

2000

-

4

1500

1000

2, 07–2, 18

2150

1

4

1600

1050

≥ 2, 19

2300

2

4

1750

1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Явления токсичности при лечении капецитабином можно устранить симптоматической терапией и/или изменением дозы капецитабина (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно станут серьезными или будут угрожать жизни, например алопеция, изменение вкусовых ощущений, изменение ногтей, применение препарата можно продолжать в той же дозе.

Пациентов, которые получают лечение капецитабином, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1, 5×109/л и/или тромбоцитов < 100×109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить, если во время незапланированного лабораторного исследования выявлено снижение уровня нейтрофилов < 1, 0×109/л или тромбоцитов < 75×109/л.

Ниже приводятся рекомендации для изменения дозы в случае токсических явлений в соответствии с критериями признаков токсичности, часто встречающихся в клинике. Критерии разработаны Национальным институтом рака Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы препарата Капецитабин Амакса

(3-недельный цикл или непрерывное лечение)

Степень токсичности по данным ncic*

Изменения дозы в течение курса терапии

Корректировка дозы для следующего цикла (%начальной дозы)

Степень И

Дозу не меняют

Дозу не меняют

СтепеньII

с первым появлением признаков токсичности

Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-и

100 %

- со вторым появлением признаков токсичности

75 %

- с третьим появлением признаков токсичности

50 %

- с четвертым появлением признаков токсичности

Отменить препарат

Не применяется

СтепеньIII

с первым появлением признаков токсичности

Прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-и

75 %

- со вторым появлением признаков токсичности

50 %

- с третьим появлением признаков токсичности

Отменить препарат

Не применяется

СтепеньIV

с первым появлением признаков токсичности

Отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-и

50 %

- со вторым появлением признаков токсичности

Отменить препарат

Не применяется

*Согласно общим критериям токсичности (версия 1) группы специалистов из клинических исследований Национального института рака Канады (NCIC CTG) или общих критериев оценки степени тяжести побочных реакций (CTCAE) программы оценки терапии рака Национального института рака США, версия 4, 0. Информацию о ладонно-подошвенного синдрома и гипербилирубинемии см. в разделе «Особенности применения».

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение 3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы в случае возникновения явлений токсичности при применении капецитабина в течение3-недельного цикла в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии капецитабином или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначения других препаратов, пока не будет возможности назначить все компоненты схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию препаратом необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского применения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения капецитабином можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения капецитабина.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при непрерывном режиме применения капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени

Данных по безопасности и эффективности для пациентов с нарушением функции печени недостаточно для предоставления рекомендаций по коррекции дозы. Нет информации о нарушении функции печени вследствие цирроза или гепатита.

Больные с нарушениями функции почек

Капецитабин противопоказан больным с нарушением функции почек тяжелой степени (клиренс креатинина ниже 30 мл/мин за Кокрофтом–Голтом на начальном уровне). Частота возникновения побочных реакций III или ІVступеня у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин на начальном уровне) повышается по сравнению с таковым в общей популяции. Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью снижение начальной дозы 1000 мг/м2не нужным. Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция начальной дозы не требуется.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациента и немедленное прерывание лечения при возникновении побочных явлений II, III или ІVступенів, а также дальнейшая коррекция дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина меньше 30 мл/мин лечение капецитабином необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии.

Больные пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 60 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у младших пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных старше 60 лет. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (свыше 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.

- Капецитабин в комбинации с доцетакселом: у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам старше 60 лет при комбинированном лечении рекомендуется уменьшить начальную дозу капецитабина до 75 % (950 мг/м2двічі на сутки). При отсутствии явлений токсичности при лечении пациентов в возрасте более 60 лет пониженной начальной дозой капецитабина в комбинации с доцетакселом дозу капецитабина можно постепенно увеличить до 1250 мг/м2двічі на сутки.

- Капецитабин в комбинации с иринотеканом: для больных старше 60 лет рекомендуется снизить начальную дозу капецитабина до 800 мг/м2двічі на сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность для детей не изучались.

Передозировка.

Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение жкт и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение должно включать стандартные терапевтические и поддерживающие мероприятия с целью коррекции клинических проявлений и предотвращения возможных осложнений.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности капецитабина базируется на основе данных более 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабина при метастатическом раке молочной железы, метастатическом колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сопоставим.

Наиболее частыми и/или клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная еритродизестезія), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно или отдаленно связанные с применением капецитабина, наблюдались в исследованиях монотерапии капецитабином и в исследованиях применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии по разным показаниям для применения.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥1/1000 до < 1/100), редкие (от ≥1/10000 до < 1/1000), очень редкие (< 1/10000) и частота неизвестна (частота не может быть оценена из доступных данных). В каждой группе побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Монотерапия

Ниже приведены побочные реакции, связанные с монотерапией капецитабином, на основе объединенного анализа данных по безопасности, полученных из трех основных исследований с участием 1900 пациентов (М66001, SO14695 таЅО14796). Побочные реакции внесены в соответствующую группу по частоте согласно общей частоте в объединенном анализе.

Инфекции и инвазии: частые– герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто– сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые-липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые– анемия, нейтропения; нечасто–фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНС)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые-анорексия; частые-дегидратация, уменьшение массы тела; нечастые–сахарный диабет, гипокалиемия, расстройства аппетита, недостаточное питание, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые-бессонница, депрессия; нечастые–спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: частые–головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто–афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, расстройства чувствительности, периферическая нейропатия.

Со стороны органов зрения: частые–слезоточивость, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые–снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха и лабиринтауши: нечастые-головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения.

Сосудистые расстройства: частые – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые–одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто–легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ: очень частые– диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто–желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто–кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота, эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые-гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных тестов; нечастые– желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто–ладонно-подошвенный синдром; часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярне высыпания, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые – образование пузырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратный лучевой синдром.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые– боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто– отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто–гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина крови.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечастые-вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто–слабость, астения; часто– повышение температуры, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто–отек, лихорадка, гриппоподобные симптомы, озноб, повышение температуры.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях на основе данных по безопасности в отношении более чем 3000 пациентов, дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и которые наблюдались с более высокой частотой в любом из основных клинических исследований. Нечастые побочные реакции, о которых было проинформировано при комбинированной терапии капецитабином, соответствуют побочным реакциям, о которых было проинформировано при монотерапии капецитабином с комбинированным агентом (литературные данные или краткая характеристика лекарственного средства).

Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при комбинированной терапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить усиление указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые–опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень частые-нейтропения*, лейкопения*, нейтропеническая лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; частые-угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения*.

Со стороны иммунной системы: частые-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые–снижение аппетита; часто– гипокалиемия, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые-расстройства сна, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень частые-парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень частые – слезоточивость; частые – нарушение зрения, сухость в глазах, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатая зрение.

Со стороны органов слуха и лабиринта уха: частые-звон в ушах, снижение слуха.

Кардиальные нарушения: частые – фибрилляция предсердий, ишемия/инфаркт миокарда.

Сосудистые расстройства: очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые-ангина, дизестезия глотки; частые – икота, фаринголарингеальная боль, дисфония.

Со стороны ЖКТ: очень частые – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезії ротовой полости, парестезии в ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые-отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень частые-алопеция, нарушения со стороны ногтей; частые – гипергидроз, эритематозные высыпания, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые-артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые – боль в челюстях, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: частые – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина почками, дизурия.

Общие расстройства: очень частые – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто – воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*, инфузионные реакции, реакции в месте введения, боль в месте инфузии, боль в месте инъекции.

Повреждения (травмы, раны), отравления: частые-повреждения от удара.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком«*», включавших лишь побочные реакции III–IV ступеней.

Опыт постмаркетингового применения

В период постмаркетингового применения препарата были зафиксированы такие серьезные побочные реакции:

Со стороны органов зрения: редко-стеноз слезного протока, расстройства роговицы, кератит, точечный кератит.

Кардиальные нарушения: редко – фибрилляция желудочков, удлинение інтервалуQT, пируэтная желудочковая тахикардия, брадикардия, вазоспазм.

Со стороны гепатобилиарной системы: редко– печеночная недостаточность и холестатический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко – кожная красная волчанка; очень редко – тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса–Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: редко-острая почечная недостаточность вследствие обезвоживания.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2двічі в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазуючого колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2двічі в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30 % больных, которые получали комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином (95 % ДИ 201-288). С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коваріанти: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0, 1*кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабином наблюдали у почти 50% больных. По результатам исследований, с повышенным риском развития диареи при всех исследованных комбинациях статистически достоверно были связаны следующие коваріанти: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0, 1*кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0, 1 % при монотерапии капецитабином: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином, по данным исследований, ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0, 1 %.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста

У пациентов старше 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с пациентами в возрасте менее 60 лет. У большего количества пациентов старше 60 лет, которые получали комбинированное лечение Капецитабином Амакса и доцетакселом наблюдалось более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций по сравнению с пациентами в возрасте менее 60 лет.

В исследованиях всех комбинаций с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдали статистически достоверное увеличение риска развития бронно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Анализ данных всех исследований продемонстрировал, что женский пол статистически достоверно связан с повышенным риском развития бронно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, которые получали монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и ІVступеня, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % – у больных без нарушения функции почек (N= 268), 41 % – у больных с почечной недостаточностью легкой степени (N= 257) и 54 %– у больных с умеренной почечной недостаточностью (N= 59)). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %), по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно, и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности.

30 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Для 150 мг: по 10 таблеток в блистере, по 6 блистеров в картонной коробке.

Для 500 мг: по 10 таблеток в блистере, по 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Лабораториос Нормон С. А. / LaboratoriosNormon, S. A. .

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ронда де Вальдекаррісо, 6, Трес Кантос, 28760 Мадрид, Испания /RondadeValdecarrizo, 6, TresCantos, 28760Madrid, Spain.

Заявитель.

Амакса ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип стрит, ЛондонSW1P 4fe, Великобритания.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom