КАПЕЦИБЕКС 150 таблетки 150 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 150 мг

Таблетки, 150 мг

Упаковка

Блистер №10x3
Блистер №10x6
Блистер №10x12

Блистер №10x3

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КАПЕЦИТАБИН АМАКСА 150 мг

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Таблетки

Rp

АПСИБИН 150 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИБЕКС 500 500 мг

Аккорд Хелскеа Лимитед(GB)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН 150 мг

Гетеро Лабз(IN)

Таблетки

Rp

КАПЕЦИТАБИН АККОРД 150 мг

Аккорд Хелскеа С.Л.У.(ES)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КАПЕЦИТАБИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14799/01/01

Дата последнего обновления: 30.03.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 150 мг капецитабина
  • Торговое наименование: КАПЕЦИБЕКС 150
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КАПЕЦИБЕКС 150 таблетки 150 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КАПЕЦИБЕКС 150

(CAPECIBEX 150)

Состав:

действующее вещество: капецитабин;

1 таблетка содержит 150 мг капецитабина;

вспомогательные вещества: лактоза безводная, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, гипромеллоза, магния стеарат;

пленочная оболочка: гипромеллоза, тальк, титана диоксид (Е 171), железа оксид желтый (Е 172), железа оксид красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки продолговатой формы, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, светло-розового цвета, с гравировкой ”150”на одной стороне и ровные на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты.

КодАТХ. L01BC06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Капецитабин-производное фторпиримидина карбамата, оральный цитостатик, который активируется в ткани опухоли и оказывает на нее селективное цитотоксическое действие. Сам Капецитабин не оказывает цитотоксического действия, однако превращается в цитотоксическое соединение – фторурацил (5-ФУ). Образование 5-ФУ происходит в ткани опухоли под действием опухолевого ангиогенного фактора тимидинфосфорилазы, что, таким образом, сводит к минимуму системное влияние 5-ФУ на здоровые ткани организма.

Последовательная ферментная биотрансформация капецитабина в 5-ФУ образует в клетках опухоли его более высокие концентрации, чем в окружающих здоровых тканях. После орального приема капецитабина больным раком толстой кишки концентрация 5-ФУ в ткани опухоли выше, чем в здоровых тканях, в 3, 2 раза. Отношение концентраций 5-ФУ в ткани опухоли и плазме – 21, 4, отношение его концентрации в здоровых тканях и в плазме – 8, 9. Активность тимідинфосфорилази в первичной колоректальній опухоли в 4 раза выше, чем в окружающих здоровых тканях.

В опухолевых клетках у хворихна рак молочной железы, желудка, толстой кишки, шейки матки и яичников содержится больше тимідинфосфорилази, что способна превращать 5'-ДФУР (5'-дезокси-5-фторуридин) в 5-ФУ, чем в соответствующих здоровых тканях. Как здоровые, так и опухолевые клетки метаболизируют 5-ФУ в 5-фтор-2-дезоксиуридина монофосфат (ФдУМФ) и 5-фторуридина трифосфат (ФУТФ). Эти метаболиты повреждают клетки путем двух различных механизмов. Во-первых, ФдУМФ и фолатный кофакторN5"10-метилентетрагидрофолат связываются с тимидилатсинтазой (ТС) с образованием ковалентно связанного третичного комплекса. Эта связь подавляет образование тимидилата из урацила. Тимидилат является необходимым предшественником тимидина трифосфата, который, в свою очередь, очень важен для синтеза ДНК, потому что недостаточность этого вещества может привести к угнетению клеточного деления.
Во-вторых, в процессе синтеза РНК транскрипционные ферменты ядра могут ошибочно включить в нее ФУТФ вместо уридина трифосфата (УТФ). Эта метаболическая ошибка нарушает процессинг РНК и синтез белка.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика капецитабина была определена в диапазоне доз 502-3514 мг/м2/сутки. Параметры капецитабина, 5 '- дезокси-5-фторцитидина (5'-ДФЦТ) та5'-дезокси-5-фторуридина (5'-ДФУР) в день 1 и 14 были сходными. На день 14, AUC 5-ФУ была на 30-35 % выше. Снижение дозы капецитабина приводило к снижению экспозиции 5-ФУ больше, чем пропорционально дозе, вследствие нелинейной фармакокинетики активного метаболита.

Всасывание

После орального приема капецитабин быстро и полностью всасывается, после чего происходит его биотрансформация в метаболиты 5'-дезокси-5-фторцитидин (5'-ДФЦТ) и
5'-ДФУР. Прием пищи уменьшает скорость всасывания капецитабина, однако не оказывает значительного влияния на величину площади под кривой «концентрация-время» (AUC) 5'-ДФУР и следующего метаболита 5-ФУ. При назначении препарата после приема пищи в дозе 1250 мг/м2 на 14-й день максимальные концентрацииСmaxкапецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составили соответственно 4, 47, 3, 05, 12, 1, 0, 95 и 5, 46 мкг/мл. Время достижения максимальной концентрации Тмахдорівнює 1, 50, 2, 00, 2, 00, 2, 00 и 3, 34 ч, а AUC– 7, 75, 7, 24, 24, 6, 2, 03 и
36, 3 мкг х ч/мл соответственно.

Распределение

Исследование плазмы человекаinvitroпродемонстрировали, для капецитабина, 5'-ДФЦТ,
5'-ДФУР и 5-ФУ связь с белками (главным образом с альбумином) составляет соответственно
54 %, 10 %, 62 % и 10 %.

Метаболизм

Капецитабин метаболизируется в печени под действием карбоксилэстеразы до метаболита 5 '- ДФЦТ, который затем трансформируется в 5'-ДФУР под действием цитидиндезаминазы, находящейся, в основном, в печени и опухолевых тканях. Дальнейшая каталитическая активация 5'-ДФУР происходит за счет тимидинфосфорилазы. Ферменты, вовлеченные в каталитическую активацию, находятся как в опухолевых тканях, так и в нормальных тканях, но обычно на более низком уровне. Дальнейшая ферментная биотрасформация капецитабина до 5-ФУ приводит к более высоким концентрациям в опухолевых тканях. В случае колоректальных опухолей значительная часть 5-ФУ локализуется в стромальных клетках опухоли. После перорального применения капецитабина пациентами с колоректальным раком отношение концентрации 5-ФУ в колоректальных опухолях до концентрации в прилежащих тканях составляла 3, 2 (диапазон от 0, 9 до 8, 0). Отношение концентрации 5-ФУ в опухоли к концентрации в плазме крови составило 21, 4 (диапазон от 3, 9 до 59, 9, N=8), в то время как отношение концентрации в здоровых тканях к концентрации в плазме крови составляло 8, 9 (диапазон от 3, 0 до 25, 8, N=8). При измерении, активность тимидинфосфорилазы была в 4 раза выше в первичной колоректальной опухоли по сравнению с прилегающими нормальными тканями. По данным иммуногистохимических исследований большая часть тимидинфосфорилазы локализуется в стромальных клетках опухоли.

Затем 5-ФУ катаболизируется дигидропиримидиндегидрогеназой (ДПД) с образованием менее токсичного дигидро-5-фторурацила (ФУН2). Дигидропиримидиназа расщепляет пиримидиновое кольцо с образованием 5-фторуреидопропионовой кислоты (ФУПК). Конечной реакцией является расщепление β-уреїдопропіоназою ФУПК к α-фтор-β-аланина (ФБАЛ), что обнаруживается в моче. Активность дигидропиримидиндегидрогеназы ограничивает скорость реакции. Дефицит ДПД может привести к росту токсичности капецитабина.

Вывод: Период полувыведения (Т1/2) капецитабина, 5'-ДФЦР, 5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ составляет соответственно 0, 85, 1, 11, 0, 66, 0, 76 и 3, 23 часа. Фармакокинетика капецитабина изучалась для диапазона доз 502-3514 мг/м2/день. Фармакокинетические параметры капецитабина, 5'-ДФЦТ и 5'-ДФУР на 1-й и 14-й день одинаковые. АUС 5-ФУ увеличивается к 14-му дню на
30-35% и более не повышается (22-й день). В диапазоне терапевтических доз фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов, за исключением 5-ФУ, имеют дозозависимый характер.

После орального приема метаболиты капецитабина в основном выводятся с мочой. Экскреция с мочой - 95, 5 %, с калом - 2, 6 %. Основным метаболитом в моче является ФБАЛ, который составляет 57 % от принятой дозы. Около 3 % принятой дозы выводится с мочой в неизмененном состоянии.

Комбинированная терапия

В ходе исследований фармакокинетики не было выявлено влияния Капецибексу 150 на фармакокинетику доцетакселу и паклитаксела (Смах и AUC) и влияния доцетакселу и паклитаксела на фармакокинетику Капецибексу 150 и 5'-ДФУР (наиболее важного метаболита капецитабина).

Фармакокинетика в особых клинических группах.

Популяционный фармакокинетический анализ был выполнен после лечения капецитабином в дозе 1250мг/м2двічі на сутки 505 пациентов с колоректальным раком. Пол, наличие или отсутствие метастазов в печень до начала лечения, индекс общего состояния пациента по Карновски, концентрация общего билирубина, сывороточного альбумина, активностьАЛТ іАСТ не имели достоверного влияния на фармакокинетику 5Г-ДФУР, 5-ФУ и ФБАЛ.

Больные с метастатическим поражением печени. Согласно данным фармакокинетических исследований у больных с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, обусловленным метастазами, биодоступность и экспозиция капецитабина в 5-ФУ могут повышаться по сравнению с пациентами без нарушений функции печени. Данные по фармакокинетике у больных с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют.

Больные с нарушением функции почек. При разной степени (от легкой до тяжелой) почечной недостаточности у онкобольных фармакокинетика неизмененного препарата и 5-ФУ не зависит от клиренса креатинина (КК). КК влияет на величину 5'-ДФУР (увеличение на 35 % – при снижении КК на 50 %) и ФБАЛ (увеличение на 114% при снижении КК на 50 %).
ФБАЛ- метаболит, не имеющий антипролиферативной активности.

Пожилой возраст. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, который включал пациентов широкого возрастного диапазона (27-86 лет), из которых 234 пациента (46 %) были в возрасте 65 лет и старше, возраст не влияет на фармакокинетику 5'-ДФУР и 5-ФУ. AUC ФБАЛ увеличивается с возрастом (увеличение возраста на 20% сопровождалось увеличением фбал на 15 %), что, вероятно, обусловлено изменением функции почек.

Этнические факторы. После перорального применения 825 мг/м2капецитабіну дважды в сутки в течение 14 дней у пациентов японской национальности (N=18)Cmax капецитабина была ниже на 36 %, аAUC – на 24 % по сравнению с пациентами европеоидной расы (N=22). Пациенты японской национальности также имели на 25% ниже и на 34% ниже по сравнению с пациентами европеоидной расы. Клиническая значимость этой разницы неизвестна. Не наблюдается существенной разницы в экспозиции других метаболитов (5'-ДФЦТ, 5'-ДФУР и
5-ФУ).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы:

- местный распространенный или метастазирующий рак молочной железы, в сочетании с доцетакселом после неэффективной химиотерапии, включающей препараты антрациклинового ряда;

- местный распространенный или метастазирующий рак молочной железы, после неэффективной химиотерапии, включающей таксаны и препараты антрациклинового ряда, или при наличии противопоказания к терапии антрациклинами.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак:

- рак ободочной кишки, в адъювантной терапии после хирургического лечения рака III стадии (стадия С за Дьюком);

- препарат первого ряда для лечения колоректального рака с метастазами.

Рак пищевода и желудка:

препарат первого ряда для лечения распространенного рака пищевода и желудка, вкомбинации с препаратами на основе платины.

Противопоказания. Тяжелые, в том числе неожиданные реакции на лечение фторпиримидином. Гиперчувствительность к капецитабину или к любому компоненту препарата, или фторурацилу. У пациентов с известным полным отсутствием активности дигидропиримидиндегидрогеназы. Беременность и кормление грудью. Тяжелая лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения. Тяжелые нарушения функции печени. Тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина < 30 мл / мин). Одновременный прием соривудина или его структурных аналогов типа бривудина. Противопоказания для применения любого лекарственного средства, что применяют в комбинации.

Особые меры безопасности.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антикоагулянты кумаринового ряда. Капецитабин усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов (варфарин и фенпрокумон), что может привести к нарушению показателей свертывания и кровотечениям через несколько дней или месяцев от начала терапии капецитабином, и в отдельных случаях – в течение одного месяца после окончания лечения капецитабином. В ходе клинического исследования после однократного введения s-варфарина в дозе 20 мг лечение капецитабином приводило к увеличению АUС варфаринуна 57% и МНО на 91 %. Поскольку метаболізмR-варфарина не нарушался, указанное свидетельствует, что капецитабин подавляет изофермент 2С9 и не влияет на изоферменты 1А2 та3А4. У больных, которые одновременно принимают Капецитабин и оральные антикоагулянты - производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертываемости крови (МНО или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Субстраты цитохрома Р450 2С9. Исследования по взаимодействию капецитабина и других препаратов, метаболизируемых изоферментом 2С9 системы цитохрома Р450, не проводились. Необходимо с осторожностью назначать капецитабин с этими препаратами.

Фенитоин. При одновременном применении капецитабина и фенитоина наблюдались отдельные случаи повышения концентрации фенитоина в плазме крови, что сопровождалось возникновением симптомов интоксикации фенитоином. У больных, принимающих капецитабин одновременно с фенитоином, рекомендуется регулярно контролировать концентрацию фенитоина в плазме. Исследования по взаимодействию капецитабина и фенитоина не проводились, однако допускается, что в его основе лежит угнетение изофермента СУР2С9 под влиянием капецитабина.

Лейковорин (фолиновая кислота). Лейковорин существенно не влияет на фармакокинетику капецитабина и его метаболитов. Однако лейковорин влияет на фармакодинамику Капецибексу150, что может привести к увеличению токсичности капецитабина: максимальная переносимая доза Капецибексу 150 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, а при комбинированном применении с лейковорином (30 мг орально дважды в день) – всего 2000 мг/м2 в сутки.

Соривудин и его аналоги. Описано клинически значимое взаимодействие между соривудином и 5-ФУ в результате угнетения дигидропиримидиндегидрогеназы соривудином. Такое взаимодействие потенциально может привести к летальному усилению токсичности фторпиримидинов. Поэтому Капецибекс150 нельзя одновременно применять с соривудином или его структурными аналогами типа бривудину (см. раздел «Противопоказания»). Период между началом лечения Капецибексом 150 и окончанием лечения соривудином или его структурными аналогами должен составлять минимум 4 недели.

Антациды. Влияние антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, на фармакокинетику капецитабина изучался у пациентов с опухолями. Антациды, содержащие алюминия и магния гидроксид (Маалокс), незначительно повышают концентрации капецитабина и одного метаболита (5'-ДФЦР) в плазме; на три основных метаболита (5'-ДФУР, 5-ФУ и ФБА) капецитабина они не влияют.

Аллопуринол. Наблюдалось взаимодействие между аллопуринолом и 5-фторурацилом с возможным снижением эффективности 5-фторурацила. В связи с этим следует избегать одновременного применения капецитабина и Аллопуринола.

Интерферон альфа. Максимальная переносимая доза Капецибекса 150 составляет 2000 мг/м2 в сутки при комбинированном применении с интерфероном альфа-2а (3 млн МЕ/м2 в сутки) по сравнению с 3000 мг/м2 в сутки при применении Капецибекса 150 в режиме монотерапии.

Лучевая терапия. Максимальная переносимая доза Капецибексу 150 в режиме монотерапии при прерывистой схеме дозирования составляет 3000 мг/м2 в сутки, при комбинированном применении с лучевой терапией рака прямой кишки – 2000 мг/м2 сут при беспрерывном курсе лучевой терапии или ежедневном 6-недельном курсе лучевой терапии в период с понедельника по пятницу.

Оксалиплатин. При комбинированном применении капецитабина и оксалиплатина с или без бевацизумабу не отмечено клинически значимой разницы в экспозиции капецитабина или его метаболитов, свободной платины и суммарной платины.

Бевацизумаб. Не отмечено клинически значимого действия бевацизумаба на фармакокинетические параметры капецитабина и его метаболитов.

Взаимодействие лекарственное средство-пища. Во время клинических исследований пациенты были проинструктированы о приеме капецитабина в течение 30 мин после употребления пищи. Поскольку имеющиеся данные по безопасности и эффективности базируются на применении капецитабина с пищей, рекомендуется принимать капецитабин с пищей. Прием Капецибексу 150 с пищей приводит к замедлению скорости всасывания капецитабина.

Особенности применения.

Терапию капецитабином проводят под пристальным контролем врача. Нельзя проводить лечение Капецибексом 150 в комбинации с другим лекарственным средством, если такой противопоказан.

Токсическое действие зависит от дозы: диарея, боль в животе, тошнота, стоматит, ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Большинство нежелательных эффектов обратимы и не требуют полной отмены препарата, хотя может возникнуть необходимость в коррекции дозы или временной отмене препарата.

Диарея. Капецитабин может вызвать диарею, иногда тяжелую. Больных с тяжелой диареей следует тщательно наблюдать, проводя им регидратацию и восстановление потери электролитов при дегидратации. По показанию как можно раньше рекомендуется назначать стандартные противодиарейные препараты (например Лоперамид). Диарея II степени по критериям Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, версия 2) определяется как увеличение количества дефекаций до 4-6 раз в сутки или дефекации ночью; диарея III степени – как увеличение количества дефекаций до 7-9 раз в сутки или недержание кала и мальабсорбция; диарея IV степени – как увеличение количества дефекаций ≥ 10/сутки или массивная диарея с примесями крови, или необходимость назначения парентеральных вливаний. При необходимости дозу препарата следует уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дегидратация. Необходимо предупреждать развитие дегидратации и осуществлять коррекцию дегидратации в случае ее возникновения. Дегидратация может быстро развиться у больных с анорексией, астенией, тошнотой, рвотой или диареей. При появлении дегидратации II степени (или выше) лечение Капецибексом 150 необходимо немедленно прекратить и провести коррекцию дегидратации. Возобновление лечения возможно при адекватной коррекции дегидратации и коррекции/контроле причин преципитации (см. раздел «Способ применения и дозы»). Коррекция дозы в случае возникновения преципитирующих побочных явлений проводится в случае необходимости.

Ладонно-подошвенный синдром (синонимы: ладонно-подошвенная эритродизестезия или периферическая эритема, вызванная химиотерапией). Проявлением кожной токсичности является развитие ладонно-подошвенного синдрома I-III степеней токсичности. Время до появления синдрома при монотерапии составляет от 11 до 360 дней, в среднем – 79 дней.

Ладонно-подошвенный синдром I степени не нарушает ежедневной активности больного и проявляется онемением, парестезиями, дизестезиями, покалыванием или покраснением ладоней и/или подошв, дискомфортом.

Ладонно-подошвенный синдром II степени проявляется мучительным покраснением и отеками кисти рук и/или подошв; вызванный этими проявлениями дискомфорт нарушает ежедневную активность больного.

Ладонно-подошвенный синдром III степени определяется как влажная десквамация, образование язв, появление пузырей и острая боль ладоней и/или подошв и/или тяжелый дискомфорт, что не дает возможности пациентам передвигаться.

В случае появления ладонно-подошвенного синдрома II или III степени прием капецитабина следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до i степени; при следующем появлении синдрома III степени дозу капецитабина нужно уменьшить (см. раздел «Способ применения и дозы»). Больным, которые одновременно получают Капецибекс150 и цисплатин, применение витамина В6 (пиридоксин) с целью симптоматического или вторичного профилактического лечения ладонно-подошвенного синдрома, не рекомендуется, поскольку это может привести к снижению эффективности цисплатина.

Кардиотоксичность. Спектр кардиотоксичности при лечении капецитабином аналогичен такомупри применении других фторпиримидинов и включает инфаркт миокарда, стенокардию, аритмии, кардиогенный шок, внезапную смерть, остановку сердца, сердечную недостаточность и изменения ЭКГ. Эти побочные эффекты чаще характерны для пациентов с ишемической болезнью сердца. При применении капецитабина сообщалось о случаях сердечных аритмий, стенокардии, инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, кардиомиопатии. При назначении Капецибексу 150 пациентам с клинически значимым заболеванием сердца, аритмиями и стенокардией необходимо проявлять осторожность.

Гипо-или гиперкальциемия. Во время лечения капецитабином сообщалось о гипо - или гиперкальциемию.

Заболевания центральной или периферической нервной системы. При назначении Капецибексу 150 пациентам с заболеванием центральной или периферической нервной системы, например метастазами в головной мозг или невропатией, необходимо проявлять осторожность.

Сахарный диабет или нарушение уровня электролитов. При назначении Капецибексу 150 пациентам с сахарным диабетом или нарушением уровня электролитов необходимо проявлять осторожность, поскольку применение капецитабина может приводить к ухудшению их течения.

Антикоагулянты-производные кумарина. В ходе исследования взаимодействия наблюдалось существенное увеличение средней величины площади под кривой «концентрация-время» (AUC S-варфарина (на 57 %), что свидетельствует о наличии взаимодействия, вероятно, в результате угнетения капецитабином изофермента цитохрома Р450 2С9. Больным, которые одновременно принимают капецитабіні оральные антикоагулянты – производные кумарина, необходимо проводить детальный мониторинг показателей свертывания крови (международное нормализованное соотношение или протромбиновое время) и подбирать дозу антикоагулянта.

Нарушение функции печени. В связи с отсутствием данных по безопасности и эффективности для больных с нарушением функции печени применение капецитабина необходимо тщательно мониторироваться у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести независимо от наличия или отсутствия метастазов в печень. Если в результате лечения капецитабином наблюдается гипербилирубинемия, что превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза, или повышается активность печеночных аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) более чем в 2, 5 раза по сравнению с верхней границей нормы, применение капецитабина следует прекратить. Лечение капецитабином можно возобновить при снижении уровня билирубина и активности печеночных трансаминаз ниже указанных пределов.

Нарушение функции почек. Частота возникновения побочных реакций III и IV степени у больных с нарушением функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина – 30-50 мл/мин) повышена по сравнению с таковой в общей группе пациентов.

Дефицит дигидропиримидиндегидрогеназы (ДПД): Иногда вследствие дефицита активности ДПД наблюдалась неожиданная тяжелая токсичность (например стоматит, диарея, воспаление слизистых оболочек, нейтропения и нейротоксичность), связана с 5-фторурацилом (5-ФУ).

У пациентов с низкой активностью ДПД или отсутствием активности ДПД, фермента, который участвует в расщеплении фторурацила, существует повышенный риск возникновения тяжелых, опасных для жизни или смертельных побочных реакций, вызванных фторурацилом. Хотя дефицит ДПД невозможно установить точно, известно, что у пациентов с определенными гомозиготными или некоторыми комбинированными гетерозиготными мутациями в генетическом локусіDPYD, которые могут повлечь полное или практически полное отсутствие ферментной активности ДПД (по определению лабораторных анализов), наблюдается высокий риск опасной для жизни или летальной токсичности, и таких пациентов не следует лечить препаратомКапецибекс 150(см. раздел «Противопоказания»). Для пациентов с полным отсутствием активности ДПД нет дозы с доказанной безопасностью.

Пациентов с частичным дефицитом ДПД (в частности с гетерозиготными мутациями генаDPYD) и если считают, что польза применения препаратуКапецибекс 150переважає риски (учитывая целесообразность назначения альтернативных режимов химиотерапии на основе фторпіримідину), лечить следует с чрезвычайной осторожностью и проводить частый мониторинг с коррекцией дозы в зависимости от токсичности. Существует недостаточно данных, чтобы рекомендовать определенную дозу пациентам с частичной активностью ДПД по результатам проведения специфического теста.

У пациентов с нераспознанным дефицитом ДПД, которых лечили капецитабином, могут наблюдаться проявления угрожающей жизни токсичности, подобные острой передозировки (см. раздел «Передозировка»). В случае острой токсичности II-IV степени лечение следует немедленно отменить. Следует рассмотреть вопрос об окончательной отмене лечения, основываясь на клинической оценке возникновения, продолжительности и тяжести наблюдаемой токсичности.

Офтальмологические осложнения: состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно офтальмологических осложнений, таких как кератит или нарушения со стороны роговой оболочки, особенно при наличии нарушений со стороны органов зрения в анамнезе. При клинической необходимости следует начать лечение нарушений зрения.

Тяжелые кожные реакции: лечение капецитабином может вызвать тяжелые кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Следует окончательно прекратить применение Капецибекса 150у пациентов, у которых развились тяжелые кожные реакции в течение применения препарата.

Поскольку препарат содержит лактозу как вспомогательное вещество, пациентам с врожденной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа, нарушением всасывания глюкозы-галактозы не следует применять Капецибекс 150.

Применение пациентам пожилого возраста.

У больных с метастазирующим колоректальным раком в возрасте 60-79 лет, получавших капецитабин в режиме монотерапии, частота возникновения желудочно-кишечной токсичности была подобна таковой в группе пациентов в целом. У больных старше 80 лет явления желудочно-кишечной токсичности (диарея, тошнота и рвота) III и IV степени развивались чаще, чем у молодых пациентов. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с таковой у больных младшего возраста. При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, серьезных побочных явлений, связанных с лечением, и ранней отмены лечения в связи с побочными явлениями по сравнению с таковой у больных в возрасте до 60 лет.

Больные пожилого возраста с нарушениями функции почек

Больных с нарушением функции почек, которым назначен капецитабин, необходимо тщательно наблюдать. Частота побочных явлений III и IV степени тяжести, связанных с применением 5-ФУ, была выше у больных с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин).

Больные пожилого возраста с нарушениями функции печени

Больных с нарушением функции печени, которым назначен капецитабин, необходимо тщательно наблюдать. Влияние нарушения функции печени, не обусловленного метастазами в печень или тяжелым нарушением функции почек, на распределение капецитабина неизвестен.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Капецитабин следует считать потенциальным тератогеном для человека. Применение капецитабина беременным не изучалось, однако, основываясь на фармакологических и токсикологических свойствах капецитабина, можно предположить, что применение капецитабина беременным может быть вредным для плода. Во время исследований репродуктивной токсичности у животных Капецитабин вызывал эмбриолетальность и тератогенность, которые являются ожидаемыми эффектами производных фторпиримидина. В период беременности применять капецитабин не следует. Если Капецитабин назначают в период беременности или беременность наступает у пациентки, которая уже принимает этот препарат, ее следует предупредить о возможной опасности для плода. Женщинам репродуктивного возраста необходимо рекомендовать избегать беременности во время лечения капецитабином.

Неизвестно, проникает ли Капецитабин в грудное молоко. В грудном молоке лактирующих животных были обнаружены значительные количества метаболитов капецитабина. Поэтому при лечении капецитабином не рекомендуется кормить грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат имеет незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать со сложными механизмами. Капецибекс 150 может вызвать головокружение, слабость и тошноту.

Способ применения и дозы.

Препарат Капецибекс 150может назначать только квалифицированный врач, имеющий опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Для всех пациентов рекомендован тщательный мониторинг в течение первого цикла лечения.

Лечение следует отменить при прогрессировании заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Стандартная дозировка

Препарат принимают орально, не позднее чем через 30 минут после употребления пищи, запивая водой.

Монотерапия

Рак ободочной кишки, колоректальный рак и рак молочной железы: рекомендуемая суточная доза Капецибексу 150 составляет 2500 мг/м2 поверхности тела и применяется в виде трехнедельных циклов: принимают ежедневно в течение 2 недель, после чего делают недельный перерыв. Суммарную суточную дозу Капецибексу150 распределяют на два приема (по 1250 мг/м2 поверхности тела утром и вечером). Рекомендуемая общая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Комбинированная терапия

Рак молочной железы: по 1250 мг/м2 2 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом в комбинации с доцетакселом (75 мг/м2 1 раз в 3 недели). Премедикация проводится перед введением доцетаксела в соответствии с инструкцией для применения доцетаксела.

Рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка и пищевода: в режиме комбинированного лечения начальную дозу Капецибексу 150 необходимо уменьшить до 800-1000 мг/м22 раза в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом или до 625 мг/м2 2 раза в сутки при непрерывном применении. Включение биологического препарата в схему комбинированного применения не повлияло на начальную дозу Капецибексу 150. Общая рекомендуемая продолжительность адъювантной терапии у пациентов с раком ободочной кишки III стадии составляет 6 месяцев.

Противорвотные средства и премедикацию для обеспечения адекватной гидратации назначают пациентам, которые получают Капецибекс 150 в комбинации с цисплатином или оксалиплатином, перед введением цисплатина согласно инструкции по применению цисплатина и оксалиплатина.

Дозу Капецибексу 150 рассчитывают по площади поверхности тела. В таблицах 1, 2 приведены расчеты стандартной и сниженной дозы (см. «Коррекция дозы в процессе лечения») для начальной дозы Капецибексу 150 1250 мг/м2 или 1000 мг/м2.

Таблица 1

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозы Капецибекса 150 1250 мг/м2 в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1250 мг/м2 (2 раза в сутки)

Площадь поверхности тела, м2

Полная доза 1250 мг/м2

Количество таблеток
по 150 мг и / или
по 500 мг на каждый прием (утром и вечером)

Сниженная доза (75 %) 950 мг/м2

Сниженная доза (50%) 625 мг/м2

Доза на 1 прием,

мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1 прием, мг

< 1, 26

1500

-

3

1150

800

1, 27-1, 38

1650

1

3

1300

800

1, 39-1, 52

1800

2

3

1450

950

1, 53-1, 66

2000

-

4

1500

1000

1, 67-1, 78

2150

1

4

1650

1000

1, 79-1, 92

2300

2

4

1800

1150

1, 93-2, 06

2500

-

5

1950

1300

2, 07-2, 18

2650

1

5

2000

1300

> 2, 19

2800

2

5

2150

1450

Таблица 2

Расчеты стандартной и пониженной начальной дозикапецибекса 150 1000 мг/м2

в зависимости от площади поверхности тела

Доза 1000 мг/м2 (2 раза в сутки)

Площадь поверхности тела, м2

Полная доза

1000 мг/м2

Количество таблеток
по 150 мг и / или
по 500 мг на каждый прием (утром и вечером)

Сниженная доза (75 %)

750 мг/м2

Пониженная

доза (50 %)

500 мг/м2

Доза на 1 прием, мг

150 мг

500 мг

Доза на 1 прием, мг

Доза на 1 прием, мг

< 1, 26

1150

1

2

800

600

1, 27-1, 38

1300

2

2

1000

600

1, 39-1, 52

1450

3

2

1100

750

1, 53-1, 66

1600

4

2

1200

800

1, 67-1, 78

1750

5

2

1300

800

1, 79-1, 92

1800

2

3

1400

900

1, 93-2, 06

2000

-

4

1500

1000

2, 07-2, 18

2150

1

4

1600

1050

> 2, 19

2300

2

4

1750

1100

Коррекция дозы в процессе лечения

Общие рекомендации

Явления токсичности при лечении Капецибексом 150 можно устранить с помощью симптоматической терапии или изменения дозы Капецибексу 150 (прервав лечение или уменьшив дозу препарата). Если дозу пришлось уменьшить, в дальнейшем ее не увеличивают.

При явлениях токсичности, которые, по мнению врача, маловероятно, станут серьезными или будут угрожать жизни, применение препарата можно продолжать в той же дозе, не прерывая лечения и не уменьшая дозу препарата.

При токсичности и степени корректировать дозу не нужно. При токсичности II или III степени прием Капецибекса 150 следует прекратить до исчезновения токсичности или уменьшения симптоматики до I степени. Прием Капецибекса 150 можно восстановить в полной дозе или с коррекцией в соответствии с нижеследующими рекомендациями (Таблица 3). При развитии признаков токсичности IV степени лечение следует прекратить до уменьшения симптоматики (до i степени), после чего применение препарата возобновляют в дозе, составляющей 50 % от начальной. Пациентов, которые получают лечение Капецибексом 150, необходимо предупредить, что лечение нужно прекратить в случае развития умеренных или тяжелых токсических реакций. Если из-за токсических явлений было пропущено несколько приемов капецитабина, то пропущенные дозы не нужно применять дополнительно, а следует продолжать запланированные циклы терапии.

Гематологическая токсичность

Больным с исходным уровнем нейтрофилов < 1, 5 х 109/л и/или тромбоцитов < 100 х 109/л нельзя назначать терапию капецитабином. Терапию следует приостановить при возникновении гематологической токсичности III и IV степени тяжести.

Ниже приводятся рекомендации для изменения дозы в случае токсических явлений. Критерии разработаны Национальным онкологическим институтом Канады (NCIC СТС, версия 1).

Таблица 3

Схема снижения дозы

Степень токсичности по данным НОИК *

Изменения дозы в течение курса терапии

Корректировка дозы для следующего цикла (%начальной дозы)

Степень И

Дозу не меняют

Дозу не меняют

Степень II

- с первым появлением признаков токсичности

прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1

100%

- со вторым появлением признаков токсичности

75 %

- с третьим появлением признаков токсичности

50%

- четвертый появлением признаков токсичности

отменить препарат

Степень III

- с первым появлением признаков токсичности

прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1

75 %

- со вторым появлением признаков токсичности

50%

- с третьим появлением признаков токсичности

отменить препарат

Степень IV

- с первым появлением признаков токсичности

отменить препарат или, если в интересах больного лечение необходимо продолжить, прекратить терапию, пока признаки токсичности не уменьшатся до степени 0-1.

50%

- со вторым появлением признаков токсичности

отменить препарат

* Национальный онкологический институт Канады

Общая комбинированная терапия

Изменение дозы при возникновении явлений токсичности при применении Капецибекса 150 в комбинации с другими лекарственными средствами необходимо проводить в соответствии с таблицей 3 для капецитабина и в соответствии с инструкциями для медицинского применения других лекарственных средств.

В начале курса лечения при необходимости отсрочки терапии Капецибексом 150 или иным лекарственным средством следует отсрочить также назначение других препаратов до периода возможности назначения всех компонентов схемы.

При возникновении токсических явлений во время лечения, которые, по мнению врача, не связаны с применением капецитабина, терапию Капецибексом 150 необходимо продолжать и провести коррекцию дозы других лекарственных средств-компонентов схемы в соответствии с инструкциями для медицинского применения.

В случае необходимости отмены других лекарственных средств-компонентов схемы лечения Капецибексом 150 можно продолжить при достижении необходимых условий для повторного назначения Капецибекса 150.

Указанные рекомендации касаются всех показаний для применения и всех групп пациентов.

Коррекция дозы в особых случаях

Больные с нарушениями функции печени, обусловленными метастазами

Для больных с метастазами в печени и легким или умеренным нарушением функции печени изменять начальную дозу не нужно. Однако таких пациентов следует тщательно наблюдать. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени препарат не изучался.

Больные с нарушениями функции почек

Для больных с исходной умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) рекомендовано уменьшить начальную дозу до 75% от стандартной (1250 мг/м2). Пациентам с почечной недостаточностью легкой степени (клиренс креатинина 51-80 мл/мин) коррекция дозы не нужна.

При возникновении побочных явлений II, III или IV степени рекомендован тщательный мониторинг, немедленная отмена лечения и изменение дозы в соответствии с таблицей 3. При снижении уровня креатинина до менее 30 мл/мин лечение Капецибексом 150 необходимо прекратить. Рекомендации по коррекции дозы при умеренной почечной недостаточности одинаковы как при монотерапии капецитабином, так и при комбинированной терапии. Рекомендации по расчету дозы приведены в таблицах 1 и 2.

Больные пожилого возраста

Коррекция начальной дозы при монотерапии капецитабином не требуется. Однако у больных старше 80 лет явления III и IV степеней токсичности развивались чаще, чем у молодых пациентов.

Рекомендуется тщательный мониторинг состояния больных пожилого возраста. При применении капецитабина в комбинации с другими лекарственными средствами у больных пожилого возраста (≥ 65 лет) отмечалась большая частота нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности, которые привели к отмене лечения, по сравнению с больными младшего возраста.

При лечении капецитабином в комбинации с доцетакселом у больных старше 60 лет отмечалось увеличение частоты нежелательных эффектов III и IV степеней токсичности. Пациентам этой возрастной категории при комбинированном лечении капецитабином и доцетакселом рекомендуется снизить начальную дозу Капецибексу 150 до 75 % (950 мг/м2 два раза в сутки). Расчеты приведены в таблице 2.

При лечении Капецибексом 150 в комбинации с иринотеканом для больных старше 65 лет рекомендуется снизить начальную дозу Капецибексу 150 до 800 мг/м2 дважды в сутки.

Дети.

Безопасность и эффективность капецитабина для детей не изучались.

Передозировка. Симптомы острой передозировки: тошнота, рвота, диарея, мукозит, раздражение жкт и кровотечения, а также угнетение костного мозга. Лечение симптоматическое.

Побочные реакции.

Общий профиль безопасности основан на данных более 3000 пациентов, которые получали лечение капецитабином в режиме монотерапии или в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных показаний для применения. Профиль безопасности монотерапии капецитабином при метастазирующем раке молочной железы, метастазирующем колоректальном раке и раке ободочной кишки в адъювантной терапии сопоставим.

Наиболее частыми и клинически значимыми побочными реакциями, связанными с лечением, были реакции со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея, тошнота, рвота, боль в животе, стоматит), ладонно-подошвенный синдром (ладонно-подошвенная еритродизестезія), слабость, астения, анорексия, кардиотоксичность, прогрессирование нарушения почечной функции у пациентов с почечной недостаточностью, тромбоз/эмболия.

Побочные реакции, которые, по мнению исследователя, рассматривались как возможно, вероятно или отдаленно связанные с применением капецитабина, были получены в ходе клинических исследований монотерапии капецитабином (в режиме адъювантной терапии рака ободочной кишки, лечение метастазуючого колоректального рака и метастазуючого рака молочной железы) и в ходе клинических исследований применения капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии для различных комбинаций. Для определения частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥ 1/10), частые (от ≥1/100 до < 1/10), нечастые (от ≥ 1/1000 до< 1/100).

Монотерапия

Профиль безопасности монотерапии капецитабином сопоставим у больных, получавших адъювантную терапию рака ободочной кишки, и у больных, получавших лечение метастазирующего колоректального рака и метастазирующего рака молочной железы.

Критерии токсичности приведены в соответствии с рекомендациями Национального онкологического института Канады (NCIC СТС, Версия 1).

Инфекции и инвазии: побочные реакции, связанные с угнетением костного мозга, нарушением функции иммунной системы и/или разрывами слизистых оболочек, так как местные и фатальные системные инфекции (в том числе бактериальной, вирусной и грибковой этиологии). Частые – герпес (вирусная инфекция), назофарингит, инфекции нижних дыхательных путей; нечасто – сепсис, инфекции мочевых путей, целлюлит (воспаление рыхлой клетчатки), тонзиллит, фарингит, кандидоз ротовой полости, грипп, гастроэнтерит, грибковая инфекция, инфекция, абсцесс зубов.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечастые-липома.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: частые – анемия, нейтропения; нечасто – фебрильная нейтропения, панцитопения, гранулоцитопения, тромбоцитопения, лейкопения, гемолитическая анемия, увеличение международного нормализованного соотношения (МНО)/удлинение протромбинового времени.

Со стороны иммунной системы: нечастые-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые – анорексия (3-4 степени: 1 %), частые – дегидратация (3-4 степени: 3 %), снижение аппетита (3-4 степени: < 1 %), уменьшение массы тела; нечасто - сахарный диабет, гипокалиемия, расстройство аппетита, гипертриглицеридемия.

Психические расстройства: частые-бессонница, депрессия; нечастые – спутанность сознания, острое тревожное состояние с реакцией паники, депрессивное настроение, снижение либидо.

Неврологические расстройства: частые - головная боль, заторможенность, головокружение, парестезии, извращение вкуса; нечасто – афазия, нарушение памяти, атаксия, синкопе, расстройства баланса, чувствительные расстройства, периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения: частые – слезотечение, конъюнктивит, раздражение органов зрения; нечастые – снижение остроты зрения, диплопия.

Со стороны органов слуха: нечастые-головокружение, боль в ушах.

Кардиальные нарушения: нечастые – нестабильная стенокардия, стенокардия, ишемия миокарда, фибрилляция предсердий, аритмия, тахикардия, синусовая тахикардия, ощущение сердцебиения. Также регистрировались отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, кардиомиопатия, сердечная недостаточность, внезапная смерть, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы.

Сосудистые расстройства: частые – тромбофлебит; нечасто – тромбоз глубоких вен, артериальная гипертензия, петехии, артериальная гипотензия, приливы, периферическое ощущение холода.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частые – одышка, носовые кровотечения, кашель, ринорея; нечасто – легочная эмболия, пневмоторакс, кровохарканье, астма, одышка при физической нагрузке.

Со стороны ЖКТ: очень частые – диарея, рвота, тошнота, стоматит, боль в животе; часто – желудочно-кишечные кровотечения, запоры, боль в верхних отделах живота, диспепсия, метеоризм, сухость во рту; нечасто – кишечная непроходимость, асцит, энтерит, гастрит, дисфагия, боль в нижних отделах живота; эзофагит, абдоминальный дискомфорт, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, колит, кровь в фекалиях.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые-гипербилирубинемия, отклонения уровня функциональных печеночных тестов; нечастые – желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – ладонно-подошвенный синдром; часто – сыпь, алопеция, эритема, сухость кожи, зуд, гиперпигментация кожи, макулярне высыпания, шелушение кожи, дерматит, нарушение пигментации, нарушения со стороны ногтей; нечастые – образование пузырей и язв на коже, высыпания, крапивница, реакции фоточувствительности, эритема ладоней, отек лица, пурпура, обратный лучевой синдром.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: частые – боль в конечностях, боль в спине, артралгия; нечасто – отек суставов, боль в костях, боль лица, ригидность опорно-двигательной системы, слабость в мышцах.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: нечасто – гидронефроз, недержание мочи, гематурия, никтурия, повышение уровня креатинина.

Расстройства репродуктивной системы и молочных желез: нечастые-вагинальные кровотечения.

Общие расстройства: очень часто – слабость, астения; часто – повышение температуры, заторможенность, периферические отеки, недомогание, боль в грудной клетке; нечасто – отек, озноб, гриппоподобные симптомы, повышение температуры.

Повреждения (травмы, раны), отравления: нечастые-волдыри.

В данном контексте под «частые побочные реакции» в подразделе «Монотерапия» указаны тяжелые побочные реакции и/или побочные реакции, угрожающие жизни (III-IV степени), или медицински значимые побочные реакции.

Нижеуказанные побочные реакции являются известными токсическими явлениями вследствие терапии фторпиримидином и были сообщены как минимум отдаленно связанные с применением капецитабина у менее чем 5% больных.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, вздутие живота, побочные реакции, связанные с воспалением/укрытием язвами слизистых мембран (эзофагит, гастрит, дуоденит, колит, желудочно-кишечные кровотечения).

Кардиальные нарушения: отеки нижних конечностей, боль в грудной клетке, в том числе стенокардия, кардиомиопатия, ишемия миокарда/инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, тахикардия, предсердные аритмии, включая фибрилляцию предсердий, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Неврологические расстройства: нарушение вкуса, бессонница, головокружение, энцефалопатия, мозжечковая симптоматика: атаксия, дизартрия, нарушение баланса, нарушение координации.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: анемия, угнетение костного мозга/панцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: зуд, очаговое шелушение, гиперпигментация кожи, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей, реакции фотосенсибилизации, синдром, подобный лучевому дерматиту.

Общие расстройства: астения, боль в конечностях, заторможенность, боль в грудной клетке (некардиальная).

Со стороны органов зрения: раздражение слизистой оболочки глаз.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка, кашель.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: боль в спине, артралгии, миалгии.

Психические расстройства: депрессия.

Во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Комбинированная терапия

Ниже приведены побочные реакции, зарегистрированные при применении капецитабина в комбинации с различными схемами химиотерапии при различных показаниях к применению дополнительно к уже зарегистрированным при монотерапии и / или которые наблюдались с более высокой частотой. Профиль безопасности был сходным при всех показаниях к применению и схемах комбинированного лечения. Некоторые побочные реакции часто наблюдаются при химиотерапии (например, периферическая чувствительная невропатия при применении доцетакселу или оксалиплатина, реакции повышенной чувствительности при применении бевацизумабу). Однако нельзя исключить возможность усиления указанных побочных явлений при применении капецитабина.

Инфекции и инвазии: частые – опоясывающий лишай, инфекции мочевыводящих путей, кандидоз ротовой полости, инфекции верхних дыхательных путей, ринит, грипп, инфекции*, герпес ротовой полости.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – нейтропения*, лейкопения*, фебрильная лихорадка*, тромбоцитопения*, анемия*; часто – угнетение костного мозга, фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы: частые-реакции повышенной чувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень частые – снижение аппетита; частые – гипокалиемия, снижение массы тела, гипонатриемия, гипомагниемия, гипокальциемия, гипергликемия.

Психические расстройства: частые-бессонница, беспокойство.

Неврологические расстройства: очень частые-нарушение вкуса, парестезии и дизестезии, периферическая нейропатия, периферическая чувствительная нейропатия, искажение вкуса, головная боль, нейропатия; частые – нейротоксичность, тремор, невралгия, реакции повышенной чувствительности, гипестезия.

Со стороны органов зрения: очень часто – слезотечение; часто – нарушения зрения, сухость глаз, боль в глазах, нарушение зрения, расплывчатая зрение.

Со стороны органов слуха: нечасто – звон в ушах, неполная глухота.

Кардиальные нарушения: частые-фибрилляция предсердий, ишемия / инфаркт.

Сосудистые расстройства: очень частые – отеки нижних конечностей, артериальная гипертензия, тромбоз/эмболия*; часто – приливы, артериальная гипотензия, гипертензивный криз, гиперемия, флебит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень частые-ангина, дизестезия глотки; частые – икота, фаринголарингеальная боль, дисфония, носовое кровотечение, ринорея, одышка.

Со стороны ЖКТ: очень частые – запор, диспепсия; часто – кровотечения из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, язвы слизистой оболочки ротовой полости, гастрит, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, боль во рту, дисфагия, ректальное кровотечение, боль в нижних отделах живота, дизестезії ротовой полости, парестезии в ротовой полости, гипестезия ротовой полости, дискомфорт в животе.

Со стороны гепатобилиарной системы: частые-отклонения уровня функциональных печеночных тестов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, нарушение структуры и обесцвечивание ногтей; часто– гипергидроз, эритематозная сыпь, крапивница, ночная повышенная потливость.

Со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень частые-артралгии, миалгии, боль в конечностях; частые – боль в челюстях, боль в спине, мышечные спазмы, тризм, слабость в мышцах.

Со стороны мочевыделительной системы: частые – гематурия, протеинурия, снижение клиренса креатинина, дизурия.

Общие расстройства: очень частые – повышение температуры тела, слабость, заторможенность*, чувствительность к повышенной температуре, астения; часто - воспаление слизистых оболочек, боль в конечностях, болевые ощущения, озноб, боль в грудной клетке, гриппоподобные симптомы, лихорадка*.

Повреждения (травмы, раны), отравления: частые-ушиб.

* Частота включает все степени тяжести, за исключением побочных реакций, отмеченных знаком«*», включавших лишь побочные реакции III-IV степени.

Реакции повышенной чувствительности (2 %) и кардиальная ишемия/инфаркт миокарда (3 %) наблюдались часто при применении капецитабина в комбинации с другими химиотерапевтическими средствами менее чем у 5% больных.

Изменение лабораторных показателей (независимо от связи с приемом капецитабина): повышение активности АЛТ/АСТ, повышение активности щелочной фосфатазы, гипокальциемия, гиперкальциемия, гранулоцитопения, снижение уровня гемоглобина, лимфоцитопения, нейтропения, нейтропения/гранулоцитопения, тромбоцитопения, гипокалиемия, гіперкреатинінемія, гипонатриемия, гипербилирубинемия, гипергликемия.

Опыт постмаркетингового применения

Очень редко-стеноз слезного протока.

Очень редко во время исследования и постмаркетингового применения сообщалось о печеночной недостаточности и холестатический гепатит. Причинная связь с лечением капецитабином не установлена.

Отдельные побочные реакции

Ладонно-подошвенный синдром

При применении капецитабина в дозе 1250 мг/м2 дважды в сутки в течение 2 недель с последующим недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести в исследованиях монотерапии (адъювантная терапия рака ободочной кишки, лечение метастазуючого колоректального рака, лечение рака молочной железы) регистрировался в 53-60 % пациентов и у 63% больных с метастазирующим раком молочной железы в группе лечения капецитабином/доцетакселом. При применении капецитабина в дозе 1000 мг/м2двиче в сутки в течение 2 недель с более дальним недельным перерывом ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести наблюдался у 22-30% больных, получавших комбинированное лечение с капецитабином.

Ладонно-подошвенный синдром всех степеней тяжести при применении капецитабина в режиме монотерапии или комбинированного лечения с различными схемами химиотерапии при разных показаниях для применения (рак ободочной кишки, колоректальный рак, рак желудка, рак молочной железы) возникал у 43 % больных в среднем через 239 дней после начала лечения капецитабином. С повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома статистически достоверно были связаны следующие коваріанти: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), уменьшение кумулятивной дозы капецитабина (0, 1 *кг), увеличение относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения, увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол, хороший начальный общий статус пациента (0 против ≥ 1).

Диарея

Возникновение диареи во время лечения капецитабиномспостерегалось у 50% больных. По результатам метаанализа 14 клинических исследований, с повышенным риском развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коваріанти: увеличение начальной дозы капецитабина (в граммах), увеличение продолжительности лечения (недели), увеличение возраста пациента (прирост на 10 лет), женский пол. Со снижением риска развития диареи статистически достоверно были связаны следующие коварианты: рост кумулятивной дозы капецитабина (0, 1 *кг) и относительной интенсивности дозы в первые 6 недель лечения.

Кардиотоксичность

Кроме указанных кардиальных побочных реакций, были зарегистрированы такие побочные реакции с частотой менее 0,1%: кардиомиопатия, сердечная недостаточность, желудочковые экстрасистолы, внезапная смерть.

Энцефалопатия

Кроме указанных побочных реакций, монотерапия капецитабином ассоциировалась с возникновением энцефалопатии с частотой менее 0, 1 %.

Побочные реакции в особых группах пациентов

Больные пожилого возраста: у пациентов в возрасте ≥ 60 лет, получавших монотерапию капецитабином и комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом, наблюдался повышенный риск частоты возникновения побочных реакций III и IV степени и серьезных побочных реакций, связанных с лечением, по сравнению с таковым у пациентов в возрасте < 60 лет. Более раннее прекращение лечения в результате побочных реакций наблюдалось у большего количества пациентов в возрасте ≥60 лет, получавших комбинированное лечение капецитабином и доцетакселом по сравнению с пациентами в возрасте < 60 лет.

В исследованиях было отмечено, что с возрастом (увеличение возраста на 10 лет) наблюдалось статистически достоверное увеличение риска развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также снижение риска развития нейтропении.

Пол

Женский пол статистически достоверно ассоциируется с повышенным риском развития ладонно-подошвенного синдрома и диареи, а также со снижением риска развития нейтропении.

Больные с нарушением функции почек

У больных с нарушением функции почек до начала лечения, которые получали монотерапию капецитабином (по поводу колоректального рака), наблюдалось повышение частоты побочных реакций III и IV степени, связанных с лечением, по сравнению с больными с нормальной функцией почек (36 % – у больных без нарушения функции почек, 41 % – у больных с почечной недостаточностью легкой степени и 54 % – у больных с умеренной почечной недостаточностью). У больных с умеренной почечной недостаточностью чаще возникала необходимость в снижении дозы (44 %) по сравнению с 33 % и 32 % больных без почечной недостаточности и почечной недостаточностью легкой степени соответственно и чаще наблюдалась преждевременная отмена лечения (у 21% больных во время первых двух курсов) по сравнению с 5 % и 8 % у больных с отсутствием нарушения функции почек и почечной недостаточностью легкой степени.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30°С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере. По 3, 6 или 12 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Аккорд Хелскеа Лимитед / Accord Healthcare Limited.

Местоположение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Первый этаж, Сейдж Хаус, 319 Піннер Роуд, Хэрроу, НА1 4HF, Великобритания /GroundFloor, SageHouse, 319PinnerRoad, Harrow, HA1 4HF, UnitedKingdom.