Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КАМПТОМЕДА

(CAMPTOMEDA)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17, 33 мг иринотекана;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, светло-желтого цвета раствор, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Иринотекан. Код АТХL01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Иринотекан-антинеопластическое средство, полусинтетическое производнакамптотецина-алкалоидукамптотекигострой (Camptothecaacuminata), специфический ингибитор топоізомеразиІ.

Иринотекан и его активный метаболітSN-38 связываются с комплексом “топоизомераза I – ДНК и предотвращают репликацию этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразойи, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. В качестве ингибитора топоизомеразы и, выделенного из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1 000 раз мощнее, чем ринотекан. Анализ цитотоксичностиinvitroсвидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако площадь под кривой соотношение концентрация / время (АUС) в плазме уSN-38 составляет 2 – 8% от таковой у иринотекана. И иринотекан, иsn-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимость. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

Фармакокинетика. После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения-38 составляет 10 часов. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана иsn-38 сходны таковым у иринотекана іSN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В диапазоне доз 50 – 350 мг/м2площа под кривой концентрация/время (AUC) іринотекану увеличивается линейно и дозозависимо; AUCSN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 час после окончания
90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30 – 68 %). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 95 %). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическое перевоплощение иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредовано ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50– 1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клетокin vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция іринотекану с мочой составляет 11 – 20 %, SN-38 – меньше 1 %, SN-38-глюкуронида – 3 %. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 іSN-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана колеблется от 25 % (100 мг/м2) до 50 % (300 мг/м2).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Особилітнього возраста. Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 иsn-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный срок полураспада іринотекану в осібвіком до65 лет составил 5, 5 часа, а в осібвіком свыше 65 лет – 6 часов. AUC0-24SN-38 в пацієнтіввіком более 65 лет была на 11 % выше, чем у пациентов младшего возраста. Эта книга не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов разных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функций печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определенного путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаза сыворотке.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана неисследовали.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

* в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) - для пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

· монотерапия– для больных, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов зметастатичним колоректальным раком, что сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки как терапия первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумабу или без него) иринотекан применяют как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

- Хронические воспалительные заболевания кишечника, кишечная непроходимость;

- повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлорида или к другим ингредиентам препарата;

- период беременности или кормления грудью;

- гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы);

–выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

- общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);

- тяжелая нейтропения (менее 1, 5 ×109 / л);

–совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного.

В случае комбинированного лечения сцетуксимабом, бевацизумабомабокапецитабином-дополнительные противопоказания к применению, приведенных инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

Во время приготовления и введения препарата следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для інфузійпотрапив на кожу, его следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, использовавшиеся для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Нельзя исключить взаємодіюміжіринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметонію, также возможно антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризувальними миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекана, как миелосупрессия и диарея, могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиэметического средства повышает достоверность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана больным сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе отмечали гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как антиеметиченого средства.

Слабительные средства, которые применяют в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Одновременное применение противосудорожных препаратов, которые индуцируют СУР3А (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), влечет снижение концентраціїактивногометаболіту SN-38. Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неіндукційними ферментами, по крайней мере протягом1тижнядопочатку применения іринотекану.

Клиренс иринотекана значительно снижен у пациентов, которые применяют комбинированную терапию кетоконазолом, обуславливая повышение концентрации SN-38. применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Концентраціяактивногометаболіту SN-38 снижается у пациентов, которые применяют иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1, может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Следует быть осторожными при совместном применении препаратов, відомихякінгібітори (кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P4503A4. Одновременное применение ринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. Принаявності показаний к назначению антикоагулянтов–антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (міжнародненормалізоване отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано преждевременно применять вакцины против желтоилихоманкичерез риск развития генерализованной реакции на вакцинуз летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно назначать:

Живые атенуйовані вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки) – за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

Фенитоин – за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Применять с осторожностью: циклоспорин, такролимус из-за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

Для пациентов, у которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумаба и иринотекана, нужно изменить дозу иринотекана.

Особенности применения.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, который имеет опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекана гидрохлорид можно назначать, лишь когда ожидаемая польза преобладает возможный риск:

●в случае лечения пациентов с наличием фактора риска, в частности пациентов с показателем общего состояния здоровья по индексу ВОЗ, равное 2;

● в редких случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций по предотвращению возникновения побочных эффектов (в частности, необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроле.

Пизня диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введения ринотекана и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких испражнений составлял 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких заболеваний и начать соответствующее лечение.

К групипідвищеного риска развития діареїналежатьпацієнти, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также пациенты с индексом состояния здоровья ≥ 2; пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей жизни, особенно в случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендуемая противодиарейная терапия включает Лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости.

При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0, 5 г/л), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (что требует внутривенной гидратации); диарея, которая продолжается более 48 часов, несмотря на високодозову терапию лоперамідом.

Лоперамид не следует назначать зпрофилактичною целью даже тем пациентам,у которых поздняя диареявжемала местопребывание. Пациентам, у якихвідзначаласятяжка диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозуіринотекану. Рекомендуемая доза препарата – 125 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 мин 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чогослід зробитиперерву на2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Расстройства со стороны системы крови.

В течение лікуванняіринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропении, сопровождающейся лихорадкой (температура > 38 °Ста количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском заведении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введеннііринотекану рекомендуется уменьшить его дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует осуществлять перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, что в 1, 5 – 3 раза выше верхней границы нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови через снижение клиренса іринотекану и, следовательно, повышение риска гематотоксичности. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза.

Пациенты с пониженной активностью уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT1A1).

Уридин-дифосфат-глюкуронозилтрансфераза (UGT1A1)устраняет токсическое діюSN-38, образуя глюкуронідSN-38. Индивидуумы с врожденным дефицитом UGT1A1 (синдром Кріглера–Найяра, желтуха 1-го и 2-го типа) или индивидуумы, которые являются гомозиготными для 28-го аллеля UGT1A1* (синдром Гилберта), имеют повышенный риск развития токсичности при применении іринотекану. Для таких пациентов следует рассмотреть возможность уменьшения начальной дозы.

Тошнота и рвота.

Перед каждым введенняміринотекану рекомендуєтьсяпрофілактичне лечение противорвотными средствами. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергический синдром.

При появлении острого холинергического синдрома необходимо ввести Атропина сульфат (0, 25 мг подкожно), кроме случаев, когда есть противопоказания к такому лечению.

Следует быть осторожными в отношении больных бронхиальной астмой. Больным, которые перенесли острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуєтьсяпрофілактично применять атропина сульфат с последующим введенняміринотекану.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии перечисленных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии.

Особилітнього возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует зваженоподходити до назначения дозииринотекана для этой

группы пациентов

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать иринотеканпациентам, у которых имеется кишечная непроходимость.

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводились.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Следовательно, пациенты с факторами риска нуждаются в тщательном надзоре. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающиеся регулированию (например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Повышенная склонность к инфекциям из-за воздействия иммунодепрессантов.

Введение пациентам с ослабленным вследствие воздействия препаратов химиотерапии (в том числе іринотекану) иммунитетом живых или живых атенуйованих вакцин может привести к серьезным инфекциям, даже с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленной.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой)CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Препарат противопоказан в период беременности или кормления грудью из-за высокой токсичности.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам-в течение лечения и 3 месяцев после окончания курса лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы.

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции, раствор препарата Камптомеда следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе до или после растворения наблюдаюсь преципитат, препарат нельзя применять его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, набрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Камптомеда из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий или 0, 9 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. Вращая контейнер, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, которые предварительно лечились): рекомендуемая доза составляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30 – 90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии препарат вводят
1 раз в 3 недели. Однако можно вводить 1раз в неделю–пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении и требуют дальнейшего тщательного наблюдения.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечились).

Іринотекану гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендуемая доза іринотекану составляет 180 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или
5-фторурацила.

Дозы и способ применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Обычно иринотекан применяют в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан следует вводить раньше чем через 1 час после завершения инфузиицетуксимаба.

Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы

Іринотеканслід вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичності0 или 1 согласно общим критериям токсичности Национального института рака США (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наивысшего уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечение следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15-20% при появлении таких побочных эффектов:

· гематологическая токсичность (нейтропения ІVступеня, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой, нейтропеніяІІІ–IVступеня и пропасницяІІ–IVступеня, тромбоцитопения и лейкопения (IVступеня);

* негематологическая токсичность (III–IV).

Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения: лечение необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Применение иринотекана как монотерапии: при уровне общего билирубина в сыворотке крови, который не более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы (ВМН), упациентивиз общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекана гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

- Для пациентов, у которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови не более чем в 1, 5 раза превышает верхнюю границу нормы, рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2.

- Для пациентов, у которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы, рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м2.

- Пациентам, у которых концентрация общего билирубина в сыворотке крови более чем в 3 раза превышает верхнюю границу нормы, иринотекан не применяют.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, которые лечились иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальные исследования фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводились. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в пристальном наблюдении.

При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии препарат вводят 1 раз в 3 недели. Однако препарат можно применять 1 раз в неделю пациентам, которые нуждаются в дальнейшем тщательном наблюдении или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Дети.

Иринотекан не применяется для лечения детей.

Передозировка.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, вдвое превышающая рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропения и диарея. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует аккуратно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предотвратить дегидратацию вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Описанные в этой главе побочные реакции касаются иринотекана. Информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует. Дополнительные побочные реакции были зарегистрированы при одновременном применении іринотекану с цетуксимабом, отвечали побочным реакциям, которые ожидались при применении цетуксимабу (например, акнеподібні сыпь 88 %).

Артериальная гипертензия 3-й степени была основным побочным эффектом, что сопровождал добавление к бевацизумабу схемы лечения болюсным иринотеканом/5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении 3/4 степеней тяжести по сравнению с применением только болюсного иринотекана/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, которые наблюдались у таких пациентов дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Очень часто, побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия.

Часто, побочные реакции всех степеней тяжести: реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакции 3 –4 степени тяжести: фебрильная нейтропения.

Полную информацию о побочных реакций на капецитабин см. в инструкции по медицинскому применению капецитабина.

Побочные реакции 3-го и 4-го степени тяжести, о которых сообщалось при лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом дополнительно или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

Часто, побочные реакции 3-й и 4-й степеней тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

Перечисленные ниже побочные реакции, расценены как возможно связанные с применением препарата Камптомеда, наблюдались у 765 пациентов, которые получали препарат как монотерапию в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и у 145 пациентов, которые получали терапию иринотеканом в комбинации с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, являются проявлением токсичности, что лимитирует дозу препарата Камптомеда.

* Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение оцениваемых циклов лечения, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения преперату Камптомеда.

* Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13, 1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение оцениваемых циклов лечения диарея тяжелой степени наблюдалась у 3, 9% пациентов.

Были описаны нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, 1 из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота.

* Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

* Комбинированная терапия: наблюдалась более низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2, 1% и 2, 8% пациентов соответственно).

Обезвоживание.

Были описаны случаи обезвоживания, что обычно было связано с диареей и/или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и/или рвотой, имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Камптомеда и/или лоперамида, наблюдались с такой частотой:

* монотерапия: менее чем у 10% пациентов;

* комбинированная терапия: 3, 4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Расстройства со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующей дозу. Нейтропения имела обратимый и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

• Монотерапия: нейтропения наблюдалась у 78, 7 % пациентов; при этом в 22, 6 % от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов < 500 клеток/мм3). В течение оцениваемых циклов лечения, у 18% пациентов число нейтрофилов знижувалось ниже уровня 1000 клеток/мм3, а в 7, 6 % – ниже уровня 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня. Развитие лихорадки с тяжелой нейтропенией наблюдалось у 6, 2% пациентов в 1, 7% циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно у 10, 3% пациентов (2, 5% циклов лечения). Примерно у 5, 3% пациентов (1, 1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно в 58, 7 % пациентов наблюдалась анемия (у 8 % уровень гемоглобина был меньше 8 г/дл, а в 0, 9 % – менее 6, 5 г/дл). В 7, 4 % пациентов (1, 8 % циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100000/мм3); в 0, 9 % пациентов (0, 2 % циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤ 50000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало к 22-му дню.

• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась в 82, 5 % пациентов, при этом у 9, 8 % из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов < 500 клеток/мм3). В течение оцениваемых циклов лечения, у 67, 3% пациентов число нейтрофилов снижалось ниже уровня 1000 клеток/мм3, а у 2, 7 % – ниже уровня 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало к 7-8-му дню. У 3, 4% пациентов в 0, 9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно в 2 % пациентов (0, 5 % циклов лечения); примерно в 2, 1% пациентов (0, 5 % циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией, и в одном случае привели к летальному исходу. В 97, 2 % пациентов наблюдали анемию (в 2, 1 % уровень гемоглобина был меньше 8 г/дл). Тромбоцитопения (<100 000 тромбоцитов/мм3) наблюдалась у 32, 6% пациентов в 21, 8% циклов лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов < 50000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговый период применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте введения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов при монотерапии и у 1, 4 % пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо - и слюноотделение, что возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Камптомеда. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6, 2 % пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением препарата Камптомеда не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии и в 6, 2 % пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Расстройства со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеция обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии аллергических реакций легкой степени и о редких случаях анафилактических/анафилактоидных реакций.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Результаты лабораторных исследований.

При монотерапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение уровней трансаминаз (9, 2 % пациентов), щелочной фосфатазы (8, 1 % пациентов) или билирубина (1, 8 % пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение было легкой или умеренной степени тяжести и имело временный характер.

У 7, 3% пациентов наблюдалось временное повышение уровня креатинина в сыворотке крови (легкой или умеренной степени тяжести).

При комбинированной терапии при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени наблюдалось повышение рівнівАланинаминотрансферази (АЛТ) (15 % пациентов), Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (11 % пациентов), щелочной фосфатазы (11 % пациентов) или билирубина (10 % пациентов) в сыворотке крови. Такое повышение характеризовалось 1-й или 2-й степенью тяжести и имело временный характер. Временное повышение 3-й степени наблюдалось, соответственно, у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов. Случаев повышения 4-й степени для любого показателя не наблюдалось. Очень редко сообщалось о случаях повышения активности амилазы и/или липазы.

Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, которые преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговый период были получены очень редкие сообщения о временных расстройствах речи, связанных с применением препарата Камптомеда.

Післяреєстраційне наблюдения.

* Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию.

* Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

В редких случаях наблюдались случаи бессимптомного развития панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

* Гиповолемия.

Имели место редкие случаи нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и/или снижением объема циркулирующей крови, вызванного желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом наблюдались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

* Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций.

* Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, парестезия.

* Расстройства со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, наблюдалось нарушение речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивавшимся во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

* Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

* Исследования.

Сообщалось о редких случаях развития гипонатриемии, в основном были связаны с диареей и рвотой. Очень редко сообщалось о повышении уровней трансаминаз (то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

Срок годности. 3года.

Условия хранения.

Не требует особых условий хранения. Не замораживать

. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, кроме 0, 9 % раствора натрия хлорида или 5 %раствора глюкозы.

Упаковка.

По 2 мл

, 5 мл или 15 мл в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и алюминиевым колпачком с полипропиленовым диском. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Гаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ /HauptPharmaWolfratshausenGmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Пфаффенридер-штрассе 5, 82515 Вольфратсхаузен, Германия/PfaffenriederStrase 5, 82515Wolfratshausen, Germany.

Заявитель. Альмеда Фармасьютикалс АГ/AlmedaPharmaceuticalsAG.

Местонахождение заявителя. Даммштрассе 19, CH-6300, Цуг, Швейцария/ Dammstrasse 19, CH-6300, ZUG, Switzerland.