КАЛЕТРА раствор (80 мг + 20 мг)/мл

Эббви Биофармасьютикалз ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, (80 мг + 20 мг)/мл

Раствор, (80 мг + 20 мг)/мл

Упаковка

Флакон 60 мл №5x1

Флакон 60 мл №5x1

Аналоги

Rp

КАЛЕТРА (80 мг + 20 мг)/мл

Аэсика Квинборо(GB)

Раствор

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЛОПИНАВИР + РИТОНАВИР

Форма товара

Раствор для перорального применения

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/6998/02/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 13.05.2022
  • Состав: 1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира
  • Торговое наименование: КАЛЕТРА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Раствор можно хранить не в холодильнике при температуре ниже 25°С в течение 42 дней, после чего остаток следует уничтожить. Рекомендуется отметить на упаковке дату начала хранения не в холодильнике. Не подвергать чрезмерному воздействию тепла.
  • Фармакологическая группа: Антивирусные средства для системного применения. Антивирусные средства для лечения ВИЧ инфекций, комбинации.

Упаковка

Флакон 60 мл №5x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КАЛЕТРА раствор (80 мг + 20 мг)/мл инструкция

Инструкция

для медицинского примененияликарского средства

КАЛЕТРА

(KALETRA®)

Состав:

действующие вещества: лопинавир, ритонавир;

1 мл раствора содержит 80 мг лопинавира и 20 мг ритонавира;

вспомогательные вещества: поліоксил 40 гидрогенизированного касторового масла, вода очищенная, натрия хлорид, натрия цитрат, натрия сахарин, калия ацесульфам, кислота лимонная безводная, этанол безводный, пропиленгликоль, левоментол, повидон, глицерин, сироп кукурузный с высоким содержанием фруктозы, ароматизатор «Магнасвіт», масло мяты перечной, ароматизатор ванильный, ароматизатор хлопковый кондитерский.

Лекарственная форма. Раствор для перорального применения.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от светло-желтого до золотистого цвета, который фактически не содержит посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антивирусные средства для системного применения. Антивирусные средства для лечения ВИЧ инфекций, комбинации. Код АТХ J05A R10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Лопинавир – ингибитор протеаз ВИЧ-1 и ВИЧ-2 – предотвращает расщеплениеgag polполипротеина, приводя к продуцированию незрелого неинфекционного вируса.

Ритонавир-это пептидомиметический ингибитор ВИЧ-1 и ВИЧ-2 аспартилпротеаздля перорального применения. Торможение ВИЧ-протеазы делает этот фермент неспособным к обработке предшественникаgag polполипротеина, что приводит к образованию морфологически незрелых ВИЧ частиц, неспособных к инициации новых циклов инфицирования. Ритонавир имеет селективное сродство к ВИЧ-протеазы и низкую ингибиторную активность против человеческих аспартилпротеаз.

Антивирусная активность in vitro.

Антивирусную активность лопинавира in vitro против лабораторных штаммов ВИЧ, а также клинических изолятов ВИЧ оценивали соответственно в остроинфицированных лимфобластных клетках и лимфоцитах периферической крови. При отсутствии сыворотки крови человека средняя 50% эффективная концентрация (EC50) лопинавира против пяти различных лабораторных штаммов ВИЧ-1 составляла 19 нМ. В присутствии 50% сыворотки крови человека средняя ЕС50лопінавіру против ВИЧ-1ІІІВв клетках МТ4 составляла от 17 до 102 нМ соответственно. В отсутствие сыворотки крови человека средняя Эс50лопинавира составляла 6, 5 нМ против нескольких клинических изолятов ВИЧ-1.

Резистентность.

В экспериментах in vitro были выделены изоляты ВИЧ-1 с пониженной чувствительностью к лопинавиру. ВИЧ-1 был пасован в условиях in vitro только с лопинавиром и с лопинавиром плюс ритонавир с показателями концентрации, отражающими интервал плазменных концентраций, наблюдаемых при терапии павиром/ритонавиром. Анализ генотипа и фенотипа вирусов, отобранных в этих пассажах, позволяет предположить, что присутствие ритонавира в таких концентрациях не имеет измеряемого влияния на селекцию лопинавир-резистентных вирусов. В общем, характеризування в условиях in vitro фенотипического перекрестной резистентности между лопінавіром и другими ингибиторами протеазы позволяет предположить, что пониженная чувствительность к лопінавіру тесно коррелирует со сниженной чувствительностью к ритонавира и индинавира, но со сниженной чувствительностью к ампренавіру, саквинавира и нелфинавира такая тесная корреляция отсутствует.

Перекрестная резистентность.

Определяли активность других ингибиторов протеазы против изолятов, проявивших прирост резистентности к лопінавіру после терапии лопінавіром/ритонавиром у пациентов, ранее лечившихся ингибиторами протеазы: Присутствие перекрестной резистентности к другим ингибиторам протеазы была проанализирована на 18 изолятах, выделенных после резкого повышения вирусной нагрузки у пациентов, которых ранее лечили ингибиторами протеазы, продемонстрировали увеличение резистентности к лопінавіру в рамках трех исследований лопінавіру/ритонавира фазы II и одного исследования фазы III. В среднем ЕС50лопінавіру этих 18 изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, была в 6, 9-63 раза выше, чем ЕС50проти ВИЧ «дикого» типа соответственно. В целом изоляты, выделенные после резкого повышения вирусной нагрузки, проявляли такую же перекрестную резистентность (если такая перекрестная резистентность существовала на исходном уровне) или развивали новую существенную перекрестную резистентность к индинавира, саквинавира и атазанавира. Было отмечено умеренное снижение активности ампренавира со средним увеличением Эс50изолятов, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 3, 7-8 раз соответственно. Изоляты сохраняли чувствительность к типранавіру со средним увеличением ЕС50ізолятів, выделенных на исходном уровне и после резкого повышения вирусной нагрузки, в 1, 9-1, 8 раз по сравнению с ЕС50 против ВИЧ «дикого» типа соответственно.

Генотипные корреляты пониженной фенотипной чувствительности к лопинавирув вирусах, которые появились под действием других ингибиторов протеазы.

Оценивалась антивирусная активность лопинавираin vitroпротив 112 клинических изолятов, выделенных у больных, у которых, несмотря на предыдущее лечение одним или несколькими ингибиторами протеазы, количество РНК ВИЧ составляла более чем 1000 копий/мл. В этой группе снижение чувствительностиin vitro к лопінавіру обусловливало такие мутации в протеазі ВИЧ: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V и L90M.

Изменения на электрокардиограмме.

Интервал QTcF был оценен в рандомизированном перекрестном плацебо-контролируемом и с активным контролем исследовании (моксифлоксацин 400 мг 1 раз в сутки) на 39 здоровых взрослых добровольцах, по 10 измерениям через 12 часов на 3-й день. Максимальная средняя (95 % верхнего доверительного интервала) разница от плацебо в значениях QTcF составила 3, 6 (6, 3) и 13, 1 (15, 8) для дозы 400/100 мг дважды в сутки и надтерапевтичної дозы 800/200 мг дважды в сутки для лопінавіру/ритонавира, соответственно. Удлинение интервала QRS от 6 мсек до 9, 5 мсек, которое индуцируется высокими дозами лопинавира/ритонавира (800/200 мг дважды в сутки), способствует пролонгации QT. Два режима привели к экспозиции на третий день со значением примерно в 1, 5 и 3 раза выше, чем те, которые наблюдались с постоянной рекомендуемой дозой лопинавира/ритонавира (один раз или дважды в сутки). При этом не наблюдалось увеличения QTcF > 60 мсек по сравнению с базовым или увеличение интервала QTcF, который не превышал потенциально клинически значимый порог 500 мсек.

Умеренное удлинение интервала PR также отмечалось у пациентов, получавших лопинавир/ритонавир в таком же исследовании на третий день. Средние отклонения от базового для интервала PR, расположились от 11, 6 мсек до 24, 4 мсек в 12-часовом интервале. Максимальный интервал PR составил 286 мсек, и блокада сердца второй или третьей степени не наблюдалась.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства лопинавира при введении вместе с ритонавиром изучали у здоровых взрослых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных лиц; при этом не было получено достоверной разницы между параметрами в этих двух группах. Лопинавир почти полностью распадается под действием CYP3A. Ритонавир тормозит метаболический распад лопинавира, и, таким образом, вызывает увеличение концентрации лопинавира в плазме крови. При сравнении результатов различных исследований показано, что при применении пинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг два раза в сутки ВИЧ-инфицированным пациентам средняя концентрация лопинавира при равновесном состоянии выше в 15-20 раз по сравнению с концентрацией ритонавира. Концентрация ритонавира в плазме крови составляет менее 7% от концентрации, которая наблюдается после введения ритонавира в дозе 600 мг два раза в сутки. В экспериментах in vitro показано, что антивирусная эффективная концентрация ЕС50лопінавіру примерно в 10 раз ниже, чем концентрация ритонавира. Таким образом, противовирусная активность препарата Калетра обусловлена наличием лопинавира.

Всасывание.

Многократное применение лопінавіру/ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки в течение 2-х недель без ограничения в еде приводило к Смахлопінавіру в плазме крови 12, 3 ± 5, 4 мкг/мл (среднее значение ± стандартное отклонение) примерно через 4 часа после введения. Средняя концентрация при равновесном состоянии перед введением утренней дозы составляла 8, 1 ± 5, 7 мкг/мл. Величина AUC для лопинавира через 12 часов после введения составляла в среднем 113, 2 ± 60, 5 мкг/ч/мл. Величина абсолютной биологической доступности лопинавира при введении вместе с ритонавиром у человека не установлена.

Влияние пищи на абсорбцию при пероральном введении.

При введении раствора лопинавира / ритонавира в этих условиях AUC и Смах для лопинавира увеличивались соответственно на 80% и 54 %. Введение лопинавира/ритонавира вместе с жирной пищей (872 ккал, 56% жиров) приводило по сравнению с применением натощак к увеличению AUC и Смах для лопинавира соответственно на 97% и 43% при введении капсул и на 130% и 56% при введении раствора. Для увеличения биодоступности и минимизации колебаний фармакокинетических параметров лопинавира/ритонавира рекомендуется принимать вместе с пищей.

Распределение.

При равновесном состоянии примерно 98-99% лопинавира связывается с белками плазмы. Лопинавир способен связываться как с альфа-1-ацидгликопротеином, так и с альбумином, но сродство лопинавира к альфа-1-ацидгликопротеину больше. При применении лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки связывание лопинавира с белками при равновесном состоянии остается постоянным при широком диапазоне концентраций и не отличается у здоровых добровольцев и у ВИЧ-инфицированных пациентов.

Биотрансформация.

Экспериментыin vitro на микросомах печени человека показали, что лопинавир метаболизируется преимущественно путем окисления. Лопинавир интенсивно распадается в печени под действием системы цитохрома Р450, в частности изофермента CYP3A. Ритонавир является мощным ингибитором активности CYP3A и тем самым тормозит распад лопинавира и обуславливает увеличение его концентрации в плазме крови. Эксперименты с Меченым 14С-лопинавиром показали, что после введения людям однократной дозы лопинавира / ритонавира 400/100 мг, 89% от общей радиоактивности в плазме крови было обусловлено материнской субстанцией. У человека идентифицировано по крайней мере 13 окислительных метаболитов лопинавира. 4-оксо и 4-гидроксиметаболитные изомерные пары являются основными метаболитами, обладающими противовирусной активностью, однако представляют лишь незначительные количества общей радиоактивности плазмы. Показано, что ритонавир стимулирует активность метаболических ферментов и тем самым ускоряет собственный метаболический распад и, вероятно, ускоряет метаболизм лопинавира. При введении повторных доз концентрация лопинавира перед последующей дозировкой уменьшается, стабилизация концентрации достигается примерно от 10 дней до 2 недель.

Вывод.

После введения 14С-лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг вместе с мочой и фекальными массами выводилось соответственно 10, 4 ± 2, 3% и 82, 6 ± 2, 5% 14С-лопинавира от введенной дозы. В неизмененном виде находилось 2, 2 % и 19, 8 % лопінавіру соответственно в моче и фекалиях. После многократного введения препарата в неизмененном виде с мочой выводилось менее 3% лопинавира от введенной дозы. Период полувыведения (снижение от максимальной до минимальной концентрации препарата в равновесном состоянии) лопинавира в течение 12-часового перерыва между введениями препарата в среднем составляет 5-6 часов, а мнимый общий клиренс (CL/F) лопинавира равен 6-7 л/час.

Фармакокинетика у детей.

Фармакокинетика приема лопінавіру/ритонавира в форме перорального раствора в дозах 300 мг/75/м2 дважды в сутки и 230 мг/57, 5 мг/м2 дважды в сутки была изучена у 53 детей в возрасте от 6 месяцев до 12 лет. Устойчивые средние рівніAUC, Смахта Сміпстановили72, 6 ± 31, 1 мг·ч/мл, 8, 2 ± 2, 9 мг/мл и 3, 4 ± 2, 1 мг/мл соответственно післяприйому лопінавіру/ритонавира в пероральном растворе в дозах 230 мг/57, 5 мг/м2 без невирапина (n=12) та85, 8 ± 36, 9 мг·ч/мл, 10, 0 ± 3, 3 мг/мл и 3, 6 ± 3, 5 мг/мл соответственно післяприйому лопінавіру/ритонавира в пероральном растворе в дозах 300 мг/75 мг/м2 с невірапіном (n=12). Данный режим дозирования обеспечил концентрации лопинавира в плазме, подобные таковым у взрослых пациентов, получавших 400 мг/100 мг дважды в сутки без невирапина. Лопинавир/ритонавир не следует применять один раз в сутки детям.

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетика у пожилых пациентов не изучалась, но никаких отличий, зависимых от возраста или наследственности не выявлено.

Почечная недостаточность.

Фармакокинетика лопинавира / ритонавира не была изучена у больных с почечной недостаточностью; однако почечный клиренс лопинавира незначительный, уменьшение общего клиренса у больных почечной недостаточностью не ожидается.

Печеночная недостаточность.

Устойчивые фармакокинетические параметры лопинавира у ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени, сравнивались с таковыми у ВИЧ-инфицированных пациентов с нормальной функцией печени. Во время многократного изучения определялись дозы лопинавира/ритонавира 400 мг/100 дважды в сутки. Наблюдалось ограниченное увеличение общих концентраций лопинавира примерно на 30%, что не имело клинического значения.

Клинические характеристики.

Показания.

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей в возрасте от 14 дней-в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Противопоказания.

* Повышенная чувствительность к лопинавиру или ритонавиру или к любому неактивному компоненту препарата.

* Тяжелое нарушение функции печени.

· Калетра содержит лопинавир и ритонавир, являющихся ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450. Лопинавир/ритонавир нельзя применять одновременно с препаратами, клиренс которых в значительной степени зависит от активности CYP3A, и повышение концентрации которых в плазме крови может вызвать появление серьезных и/или угрожающих жизни реакций. В перечень таких лекарственных средств входят:

Увеличение уровней сопутствующих лекарственных средств:

Антагонист альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. Повышается концентрация альфузозина в плазме крови, что может привести к тяжелой артериальной гипотензии.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. Повышается концентрация ранолазина в плазме крови, что может привести к серьезным и/или угрожающим жизни реакциям.

Антиаритмические средства.

Амиодарон, дронедарон. Повышается концентрация Амиодарона и дронедарона в плазме крови, как следствие, повышение риска аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Антибиотики.

Фусидовая кислота. Повышается концентрация фусидовой кислоты в плазме крови. Одновременное применение с фусидовой кислотой противопоказано при дерматологических инфекциях.

Противораковые средства.

Апалутамід. Апалутамид представляет собой индукторсур3а4 от умеренного до сильного и может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Кроме того, увеличение концентрации апалутаміду в плазме крови может привести к серьезным нежелательным явлениям, включая судороги.

Нератиниб. Повышение концентрации нератиниба в плазме может увеличить частоту возникновения серьезных и / или угрожающих жизни реакций.

Венетоклакс. Увеличивается плазменная концентрация венетоклаксу. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A (см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Венетоклакс).

Противоподагрические средства.

Колхицын. Повышается концентрация колхицина в плазме крови, что может привести к развитию серьезных и/или угрожающих жизни реакций у пациентов с нарушением работы почек и/или печени.

Антигистаминные средства.

Астемизол, терфенадин. Повышаются концентрации астемизола и терфенадина в плазме крови. Как следствие, повышается риск серьезных аритмий, вызванных этими веществами.

Антипсихотические / нейролептические средства.

Луразидон. Повышается концентрация луразидона в плазме крови, что может привести к серьезным и / или угрожающим жизни реакциям.

Пимозид. Повышается концентрация пимозида в плазме крови. Как следствие, повышение риска серьезных отклонений со стороны системы кроветворения или других серьезных нежелательных явлений, вызванных этим веществом.

Кветиапин. Повышение концентрации кветиапина в плазме крови может привести к коме.

Блонансерин. Одновременное применение с блонансерином противопоказано.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Повышение концентрации производных спорыньи в плазме крови может вызвать острую ерготоксичність, включая спазм сосудов и ишемию.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Повышается концентрация цизаприда в плазме крови. Как следствие, повышается риск возникновения серьезных аритмий, вызванных этим веществом.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвір/гразопревір. Повышается риск увеличения уровня АЛТ.

Гиполипидемические средства.

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Ловастатин, симвастатин. Повышается концентрации ловастатина и симвастатина в плазме крови. Как следствие, повышается риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингибитор микросомального белка – переносчика триглицеридов

Ломитапид. Повышается концентрация ломитапида в плазме крови.

Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЕ5).

Аванафил. Повышается концентрация аванафила в плазме крови.

Силденафил. Противопоказан только в случае применения для лечения легочной артериальной гипертензии (ЛАГ). Повышает концентрацию силденафила в плазме крови. Следовательно, повышен риск развития побочных реакций со стороны силденафила, включая артериальную гипотензию и синкопе.

Варденафил. Повышается концентрация варденафила в плазме крови.

Седативные/ снотворные средства.

Пероральный мидазолам, триазолам. Повышаются концентрации перорального мидазолама и триазолама в плазме крови. Как следствие, повышение риска развития чрезмерного седативного эффекта и респираторной недостаточности, вызванных этими веществами. Предостережение относительно парентерального применения мидазолама см. раздел: "взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Бета2-адреномиметики(продолжительного действия).

Сальметерол. Ожидается увеличение концентраций в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Эта комбинация может привести к повышению риска нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы, связанных с сальметеролом, включая удлинение QT, учащенное сердцебиение и синусовую тахикардию.

Калетра, раствор для перорального применения противопоказан детям до 14 дней, пациентам с печеночной или почечной недостаточностью, пациентам, которые лечатся дисульфирамом или метронидазолом, и беременным женщинам, поскольку возможная токсичность из-за наличия пропиленгликоля в растворе.

Уменьшение уровня лекарственного средства лопинавира / ритонавира:

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный. Существует риск того, что растительные препараты, которые содержат зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), снижают концентрации и клинический эффект лопинавира и ритонавира

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Калетра содержит лопинавир и ритонавир, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A цитохрома Р450 in vitro. Одновременное назначение лопинавира / ритонавира и лекарственных средств, которые первично метаболизируются системой CYP3A, может привести к увеличенным плазменных концентраций других лекарственных средств, что может увеличить или продлить их терапевтическое действие и побочные реакции. Калетра не ингибирует CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 или CYP1A2 в концентрациях, применяемых в клинических условиях.

Лопинавир/ритонавир in vivo индуцирует собственный метаболизм и повышает биотрансформацию некоторых лекарственных препаратов, которые метаболизируются с помощью ферментной системы цитохрома P450 (включая CYP2C9 и CYP2C19), а также посредством глюкуронизации. Это может приводить к снижению концентрации препаратов в плазме крови и возможному снижению их эффективности при одновременном назначении с лопинавиром/ритонавиром.

Лекарственные средства, которые противопоказаны именно в связи с ожидаемой степенью взаимодействия и возможностью развития серьезных нежелательных явлений, перечислены в разделе противопоказания.

Известны и теоретические взаимодействия с выбранными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указаны в нижеследующей таблице.

Если иное не указано, исследования, указанные ниже, проводились с применением рекомендуемой дозы лопинавира / ритонавира (т. е. 400/100 мг дважды в сутки)

Антиретровирусные препараты.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (НИОТ).

Ставудин и ламивудин. Концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется при одновременном применении лопинавира / ритонавира и ставудину или ламивудину. Коррекция дозы не требуется.

Диданозин. Диданозин вместе с таблетками лопинавир/ритонавир необходимо принимать натощак.

Зидовудини Абакавир. Лопинавир/ритонавир индуцирует стимулируют, поэтому он уменьшает концентрацию зидовудина и абакавира в плазме крови. Клиническая значимость этого возможного взаимодействия неизвестна.

Тенофовир. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с тенофовиром (300 мг 1 раз в сутки) приводит к росту уровня тенофовира на 32% без изменения концентрации лопинавира и ритонавира, но высокие концентрации тенофовира могут потенцировать возникновение связанных с тенофовиром побочных реакций, включая нарушение функции почек.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы, миалгию, миозит и редко-о рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с НИОТ.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Эфавиренз. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 20% при совместном применении лопинавира/ритонавира (500/125 мг 1 раз в сутки) с эфавирензом (600 мг 1 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира / ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом эфавирензом. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с эфавирензом.

Невирапин. Концентрация лопинавира в плазме крови снижалась на 27% при совместном применении с невирапином (200 мг 2 раза в сутки). Доза таблеток лопинавира / ритонавира должна быть увеличена до 500/125 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с препаратом невирапин. Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с невирапином.

Этравирин. Одновременное применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) таэтравирина может уменьшать концентрацию этравирина в плазме крови на 35%, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Рилпивирин. Одновременное применение лопинавира / ритонавира (400/100 мг 2 раза в сутки) и рилпивирина может увеличивать концентрацию рилпивирина в плазме крови на 52%, концентрация лопинавира в плазме крови не изменяется. Коррекция дозы не требуется.

Делавердин. Делавэрдин может увеличивать плазменную концентрацию лопинавира.

ВИЧ антагонист хемокинового рецептораCCR5.

Маравирок. Одновременное применение маравирока и лопинавира / ритонавира увеличивает уровни маравирока в плазме крови на 295%. Доза маравирока должно быть уменьшено до 150 мг 2 раза в сутки во время одновременное применение с лопинавиром/ритонавиром 400/100 мг два раза в сутки.

Ингибиторы интегразы.

Ралтегравир. Клинические исследования показали, что нет клинически значимого взаимодействия между лопинавиром / ритонавиром и ралтегравиром. Коррекция дозы не требуется.

Совместное применение с другими ингибиторами ВИЧ-протеазы.

Согласно действующих протоколов лечения двойная терапия ингибиторами протеазы обычно не рекомендуется.

Ампренавир. Ожидается, что лопинавир / ритонавир будет повышать концентрации ампренавира (ампренавир 750 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира / ритонавира и ампренавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира / ритонавира необходимо будет повысить во время сопутствующего применения с ампренавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир / ритонавир один раз в сутки при комбинированной терапии с ампренавиром.

Фосампренавир. Совместное применение лопинавира/ритонавира(400/100 мг 2 раза в сутки) с фосампренавиром / ритонавиром (700/100 мг 2 раза в сутки) обусловливает значительное снижение концентраций ампренавира. Сопутствующее применение увеличенных доз фосампренавіру (1400 мгЅРС 2 раза в сутки) с лопінавіром/ритонавиром (533/133 мгЅРС 2 раза в сутки) у пациентов которые имеют опыт применения терапии ингибиторами протеазы ингибиторами протеазы приводило к большей частоты нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта и повышений уровней триглицеридов при комбинированном режиме лечения без повышения вирусологической эффективности, если сравнивать со стандартными дозами фосампренавіру/ритонавира. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется.

Индинавир. При одновременном приеме индинавира в дозе 600 мг 2 раза в сутки и лопінавіру/ритонавира отсутствуют изменения площади под фармакокинетической кривой (AUC) индинавира, увеличивается его минимальная концентрация в 3, 5 раза и снижается максимальная концентрация по сравнению с приемом одного индинавира в дозе 800 мг 3 раза в сутки. Надлежащие дозы для этой комбинации с точки зрения эффективности и безопасности не устанавливались.

Саквинавир. Совместное применение саквинавира в дозе 1000 мг 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром дальнейшего увеличения концентраций саквинавира в плазме крови не наблюдалось. Коррекция дозы не требуется.

Типранавир / ритонавир. Одновременное применение этих лекарственных средств не рекомендуется поскольку уменьшается концентрация лопинавира в плазме крови на 55%.

Нелфинавир. Ожидается, что лопинавир/ритонавир будет повышать концентрации нелфинавира (нелфинавир 1000 мг 2 раза в сутки). Сопутствующее применение лопинавира / ритонавира и нелфинавира приводит к снижению концентрации лопинавира. Возможно, дозу лопинавира / ритонавира необходимо будет повысить во время сопутствующего применения с нелфинавиром, особенно пациентам с длительным опытом применения ингибиторов протеазы или с пониженной вирусной чувствительностью к лопинавиру. Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки при комбинированной терапии с нелфинавиром.

Ритонавир. При одновременном приеме дополнительно 100 мг ритонавира 2 раза в сутки с лопинавиром/ритонавиром AUC и Смиплопинавира увеличивались на 33% и 64% соответственно.

Средства, снижающие кислотность желудка.

Омепразол, ранитидин. Изменение дозы лопинавира / ритонавира не требуется.

Антагонисты альфа1-адренорецепторов.

Альфузозин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций альфузозина. Одновременное применение анавира / ритонавира и альфузозина противопоказано, учитывая возможное увеличение связанной с альфузозином токсичности, включая артериальную гипотензию.

Анальгетики.

Фентанил. Лопинавир/ритонавир інгібуєСУР3А4, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций фентанила. При одновременном применении фентанила талопинавира / ритонавира рекомендуется тщательно следить за терапевтическим и побочными эффектами, включая угнетение дыхания и седацию.

Антиангинальные средства.

Ранолазин. В связи с угнетением сур3алопинавирм/ритонавиром ожидается повышение концентраций ранолазина. Сопутствующее назначение лопинавира / ритонавира с ранолазином противопоказано.

Антиаритмические препараты.

Амиодарон, Дронедарон.

Концентрации Амиодарона и дронедарона могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и Амиодарона или дронедарона противопоказано, поскольку в таких случаях может увеличиваться риск аритмий или других серьезных нежелательных реакций.

Дигоксин. Плазменные концентрации могут увеличиваться в связи с угнетением P-гликопротеина лопинавиром / ритонавиром. Повышенный уровень дигоксина может со временем уменьшаться с ростом индукции P-гликопротеина. В случае совместного применения лопинавира / ритонавира и дигоксина следует быть осторожными и, по возможности, осуществлять мониторинг концентраций дигоксина в крови. Следует быть внимательным, назначая лопинавир / ритонавир пациентам, принимающим дигоксин, поскольку предполагается, что острое ингибирующее действие ритонавира на P-гликопротеин будет существенно повышать уровни дигоксина. Назначение дигоксина пациентам, которые уже принимают лопинавир / ритонавир, вероятно, приведет к меньшему, чем ожидается, повышению концентраций дигоксина.

Бепридил, лидокаин системного действия и хинидин. Концентрации этих препаратов увеличиваются при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром. Следует быть осторожными и, по возможности, проводить терапевтический лекарственный мониторинг концентраций лекарственных средств.

Антибиотики.

Кларитромицин. Ожидается увеличение AUC кларитромицина в связи с угнетением CYP3A лопинавиром / ритонавиром. У пациентов с нарушением функции почек (при клиренсе креатинина < 30 мл/мин) следует рассмотреть возможность уменьшения дозы кларитромицина. Следует быть осторожными при назначении кларитромицина одновременно с лопинавиром / ритонавиром пациентам с нарушением функции печени или почек.

Антинеобластичні средства.

Абемацикліб. Концентрация абемациклібу в сыворотке крови может увеличиваться вследствие інгібуванняСУР3Аритонавіром.

Следует избегать одновременного применения абемациклиба и лопинавира/ритонавира. Если невозможно избежать одновременного применения, необходимо ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению абемациклиба. Требуется тщательное наблюдение относительно возникновения возможных побочных реакций, Эт

С абемациклибом.

Апалутамід. Апалутамид является индуктором CYP3A4 от умеренного до сильного и может привести к снижению скорости лопинавира/ритонавира и потенциальной потере вирусологического ответа. Концентрация апалутаміду в сыворотке крови может увеличиться из-за інгібуванняСУР3Алопінавіром/ритонавиром, что может вызвать серьезные нежелательные явления, в том числе судороги. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и апалутамида противопоказано.

Афатиниб. Ожидается умеренное увеличение AUC концентрации афатиниба в плазме крови. Степень увеличения зависит от времени приема ритонавира. Связано с угнетением bcrp (белка резистентности рака молочной железы / ABCG2) и острым угнетением P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении афатиниба в комбинации с лопинавиром / ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению афатиниба. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат афатиниб.

Церитиніб. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Следует быть осторожными при назначении церитиниба в комбинации с лопинавиром / ритонавиром. Перед применением ознакомьтесь с инструкцией по медицинскому применению церитиниба. Нужно наблюдать за возможными нежелательными реакциями на препарат церитиніб.

Большинство ингибиторов тирозинкиназы, такие как дасатиниб, Нилотиниб, Винбластин, Винкристин). При одновременном назначении повышаются их сывороточные концентрации в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Следует осуществлять тщательное наблюдение на предмет переносимости этих противораковых средств.

Енкорафеніб и івосиденіб.

Концентрация этих лекарственных средств в сыворотке крови может увеличиться из-за інгібуванняСУР3Алопінавіром/ритонавиром. Одновременное применение потенциально повышает риск возникновения побочных реакций, таких как пролонгация.

Ибрутиниб. Лопинавир/ритонавир інгібуєСУР3А. Сопутствующее назначение ибрутиниба и лопинавира/ритонавира может увеличивать экспозицию ибрутиниба, что потенциально может повысить риск возникновения токсичности, включая риск возникновения синдрома лизиса опухоли. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба и лопинавира/ритонавира.

Если польза от одновременного применения будет превышать риск, дозу ибрутиниба необходимо уменьшить до 140 мг и внимательно следить за состоянием пациента относительно появления признаков токсичности.

Нератиниб.

Концентрация нератиниба в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования CYP3A ритонавиром. Одновременное применение нератиниба и лопинавира / ритонавира противопоказано из-за возможности серьезных и/или угрожающих жизни реакций, включая гепатотоксичность.

Венетоклакс. Лопинавир/ритонавир інгібуєСУР3А. Сопутствующее назначение венетоклакса и лопинавира/ритонавира может увеличивать показатели экспозиции венетоклакса. Повышается риск возникновения синдрома лизиса опухоли при инициальной дозе и во время фазы насыщения. Для пациентов, которые завершили фазу насыщения и находятся на поддерживающей суточной дозе венетоклаксу, необходимо уменьшить дозу венетоклаксу меньшей мере на 75% при применении с сильными ингибиторами CYP3A. Пациентов необходимо тщательно контролировать относительно проявлений любой токсичности, связанной с венетоклаксом.

Для получения рекомендаций по дозировке венетоклакса, нилотиниба и дасатиниба обратитесь к инструкциям по медицинскому применению этих лекарственных средств.

Антикоагулянты.

Варфарин. Одновременное применение с лопинавиром / ритонавиром может изменять концентрации в связи с индуцированием CYP2C9. Рекомендуется наблюдать за МЧС (международным нормализованным соотношением).

Ривароксабан. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и ривароксабана может увеличивать экспозицию ривароксабана, что приводит к увеличению риска кровотечения. Применение ривароксабана не рекомендуется пациентам, получающим сопутствующую терапию лопинавиром / ритонавиром.

Ворапаксар. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться на 153% в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение тарапаксара с лопинавиром / ритонавиром не рекомендуется.

Противоэпилептические препараты.

Фенитоин. Концентрация фенитоина в равновесном состоянии умеренно снижается в связи с индуцированием CYP2C9 и CYP2C19 лопинавиром/ритонавиром. Концентрация лопинавира снижается в связи с индуцированием CYP3A фенитоином. Следует быть осторожными при назначении фенитоина в комбинации с лопинавиром / ритонавиром. При сопутствующем применении с лопинавиром / ритонавиром нужно следить за уровнями фенитоина. При одновременном применении с препаратом фенитоин возможно предусмотреть увеличение дозы лопинавира / ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Карбамазепин и фенобарбитал. Концентрация карбамазепина в сыворотке крови может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром / ритонавиром.

Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A карбамазепином и фенобарбиталом. Следует быть осторожными при назначении карбамазепина или фенобарбитала в комбинации с лопинавиром/ритонавиром. Уровни карбамазепина и фенобарбитала нужно мониторить при одновременном приеме препарата с лопинавиром/ритонавиром. При одновременном применении с карбамазепином или фенобарбиталом можно предусмотреть увеличение дозы лопинавира/ритонавира. В клинической практике повышение дозы не оценивалось.

Ламотриджин и вальпроат. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и ламотриджина было связано с сокращением aucламотриджина на 50%, в связи с индуцированием глюкуронизации ламотриджина. За пациентами нужно вести пристальное наблюдение на предмет снижения действия вальпроевой кислоты при одновременном применении лопинавира/ритонавира и вальпроевой кислоты. Для пациентов, которые начинают или прекращают прием лопинавира / ритонавира во время приема поддерживающей дозы ламотриджина может потребоваться повышение дозы ламотриджина в случае одновременного применения с лопинавир/ритонавиром, или снижение дозы при лопинавира/ритонавира. Следовательно, следует проводить мониторинг концентрации ламотриджина в плазме крови, особенно до начала совместного применения с лопинавиром / ритонавиром и в течение первых 2 недель после начала или отмены лопинавира/ритонавира, для определения необходимости изменения дозы ламотриджина. Для пациентов, которые уже принимают лопинавир / ритонавир и начинают принимать ламотриджин корректировка дозы до рекомендуемого увеличения дозы ламотриджина не требуется.

Антидепрессанты и анксиолитики.

Тразодон. Совместное применение малых доз ритонавира (200 мг дважды в день) вместе с разовой дозой тразодона приводит к увеличению концентрации тразодона в плазме крови (AUC увеличивается в 2, 4 раза). После одновременного застосуваннятразодону и ритонавира наблюдались такие нежелательные явления, как тошнота, головокружение, артериальная гипотензия и синкопе. Неизвестно, вызывает ли комбинация лопинавира / ритонавира аналогичное увеличение экспозиции тразодона. Такую комбинацию следует использовать с осторожностью и нужно рассмотреть возможность снижения дозы тразодона.

Противогрибковые средства.

Кетоконазол и итраконазол. Лопинавир/ритонавир может повышать концентрации кетоконазола и итраконазола в плазме крови за счет угнетения СУР3Алопінавіром/ритонавиром. Высокие дозы кетоконазола и итраконазола (> 200 мг/сут) не рекомендуются.

Вориконазол. Концентрация вориконазола может уменьшаться. Одновременного применения вориконазолу и низкой дозы ритонавира (100 мг 2 раза в сутки), что содержится в препарате Калетра, следует избегать, если только оценка соотношения пользы и риска не свидетельствует в пользу применения вориконазолу пациентом.

Средства для лечения подагры.

Колхицын. Ожидается увеличение концентрации колхицина в 3 раза при применении вместе с лопинавиром/ритонавиром в связи с угнетением P-гликопротеина и/или CYP3A4 ритонавиром. Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с колхицином у пациентов с нарушением функции почек и/или печени противопоказано в связи с возможным развитием серьезных и/или угрожающих жизни реакций, связанных с колхицином, таких как нейромускулярна токсичность (включая рабдомиолиз). Если пациентам с нормальной функцией почек и печени рекомендована терапия лопинавиром / ритонавиром, рекомендуется снижение дозы колхицина или прекращение его применения. Следует ознакомиться с инструкцией по медицинскому применению колхицина.

Антигистаминные лекарственные средства.

Астемизол, терфенадин. Лопинавир/ритонавир інгібуєСУР3А, в результате чего можно ожидать повышения плазменных концентраций астемизола и терфенадина. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку возможен риск появления серьезной аритмии.

Антибактериальные средства.

Фусидовая кислота. Концентрация фусидовой кислоты может увеличиваться в связи с угнетением CYP3A лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с фусидовой кислотой противопоказано для применения в дерматологической практике в связи с повышенным риском нежелательных явлений, связанных с фусидовой кислотой, особенно рабдомиолизом. При применении для лечения инфекций костей и суставов, когда совместного применения этих препаратов не избежать, настоятельно рекомендуется пристально наблюдать за пациентом на предмет возможных нежелательных явлений со стороны мышц.

Противотуберкулезные препараты.

Бедаквилин. При одновременном применении бедаквиллина 400 мг однократно и лопинавира/ритонавира 400/100 мг два раза в сутки в течение 24 суток концентрация бедаквиллина в плазме крови (AUC) увеличивается на 22% за счет угнетения CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Необходимо осторожно применять бедаквилин одновременно с ритонавиром и только в случае когда польза от одновременного применения будет превышать риск. Рекомендуется более часто осуществлять мониторинг электрокардиограмм и мониторинг уровня трансаминаз.

Деламанид. При одновременном применении деламанида (100 мг два раза в сутки) с лопинавиром/ритонавиром (400/100 два раза в сутки), концентрация деламанида и его активного метаболита DM-6705 повышалась на 22та 30% соответственно. Учитывая риск пролонгации QTc, ассоциированной с DM-6705, если одновременное применение деламанида с лопинавиром / ритонавиром является необходимым, рекомендуется проводы мониторинг ЭКГ в течение всего периода лечения деламанидом.

Рифабутин. При одновременном применении рифабутина (150 мг 1 раз в сутки) с лопинавиром/ритонавиром в течение 10 дней Смахи AUC рифабутина увеличивались в 3, 5 и 5, 7 раза соответственно. При сопутствующем применении с лопинавиром/ритонавиром рекомендуемая доза рифабутина составляет 150 мг 3 раза в неделю (например, в понедельник, среду и пятницу). Необходим усиленный мониторинг на предмет связанных с рифабутином нежелательных реакций, включая нейтропению и увеит в связи с ожидаемым підвищеннямAUCрифабутину. Пациентам, которые не переносят дозу 150 мг три раза в неделю, рекомендуется дальнейшее снижение дозы рифабутина до 150 мг два раза в неделю. Следует помнить, что доза 150 мг два раза в неделю может не обеспечивать оптимальноїAUCрифабутину, приводя, таким образом, к риску возникновения резистентности к рифабутина и, как следствие, неэффективному лечению. Корректировать дозу лопинавира / ритонавира не нужно.

Рифампицин. Одновременное применение лопинавира / ритонавира срифампициномное рекомендуется, поскольку наблюдаться существенное снижение концентраций лопинавира в связи с индуцированием CYP3A рифампицином. Корректировка дозилопінавір/ритонавира до 400 мг/400 мг (то есть лопинавир/ритонавир 400/100 мг + ритонавир 300 мг) дважды в сутки позволило устранить индуцирующее діюрифампіцинуна CYP 3A4. Однако такая корректировка дозы может быть связана с повышением уровней АЛТ / АСТ и с увеличением частоты расстройств со стороны желудочно-кишечного тракта. Поэтому подобной комбинации следует избегать, если только в ней не имеет четкой необходимости. Если такого одновременного применения препаратов избежать не возможно, увеличены до 400 мг/400 мг дважды в сутки дозы лопінавіру/ритонавира могут назначаться в комбинации зрифампіцином при условии тщательного наблюдения за безопасностью и концентрацией препарата в крови. Дозу лопинавира / ритонавира нужно повышать постепенно лишь после начала приема трифампицина.

Антипсихотические средства.

Луразидон. Ожидается повышение концентраций луразидона вследствие угнетениясур3алопинавиром / ритонавиром. Сопутствующее назначение с луразидоном противопоказано.

Пимозид. Лопинавир/ритонавир інгібуєСУР3А, в результате чего ожидается повышение концентрации пимозида в крови. Одновременное применение этих препаратов может повысить риск возникновения серьезных гематологических нарушений и других серьезных побочных реакций.

Кветиапин. В связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром, ожидается увеличение концентраций Кветиапина. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и Кветиапина противопоказано, поскольку может привести к повышению токсичности, связанной с кветиапином.

Бензодиазепины.

Мидазолам. Лопинавир/ритонавир не следует назначать в комбинации с мидазоламом, принимаемым перорально, либо назначать с осторожностью с мидазоламом для парентерального введения в связи с повышением AUC мидазолама в 13 раз при его пероральном приеме и в 4 раза при парентеральном введении. В случае назначения лопінавіру/ритонавира в комбинации с мидазоламом для парентерального введения, применения такой комбинации должно происходить в отделении интенсивной терапии или аналогичном учреждении, что обеспечивает возможность тщательного клинического мониторинга и лечения в случае угнетения дыхания и/или длительного седативного эффекта. Нужно рассмотреть возможность коррекции дозы мидазолама, особенно в случае введения более чем одной дозы мидазолама.

Сальметерол. Одновременное применение с лопинавиром / ритонавиром противопоказано (см. раздел «противопоказания»).

Блокаторы кальциевых каналов.

Фелодипин, нифедипин, никардипин. Лопинавир/ритонавир может повышать их концентрации в плазме крови в связи с угнетением CYP3A. При одновременном применении этих лекарственных средств с лопинавиром / ритонавиром рекомендуется клинический мониторинг терапевтического эффекта и нежелательных явлений.

Кортикостероиды.

Дексаметазон. Концентрация лопинавира может уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A дексаметазоном. При одновременном применении лопинавира / ритонавира с дексаметазоном рекомендуется проводить клинический мониторинг антивирусного эффекта.

Флутиказона пропионат (ингаляционно, интраназально или в виде инъекций), будесонид, триамцинолон. При одновременном применении флутиказона пропионата интраназально в дозе 50 мкг 4 раза в сутки с лопинавиром / ритонавиром наблюдалось увеличение концентрации флутиказона пропионата в плазме крови и снижение уровня кортизола на 86%. Большее влияние ожидается при ингаляционном применении флутиказона пропионата. Сообщалось о явлениях, связанных с системным действием кортикостероидов, включая синдром Кушинга и адренальную супрессию, у пациентов, получавших ритонавир и флутиказона пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также может быть характерно для других кортикостероидов, метаболизируемых СУР3А4, таких как будесонид и триамцинолон. Следовательно, одновременное применение лопинавира / ритонавира и глюкокортикоидов не рекомендуется, если только потенциальная польза от лечения не перевешивает риски возникновения явлений, связанных с системным действием кортикостероидов. Нужно рассмотреть возможность снижения дозы глюкокортикоидов с тщательным мониторингом местных и системных явлений или переход на глюкокортикоиды, которые не являются субстратами CYP3A4 (например, беклометазон). Кроме того, в случае отмены глюкокортикоидов может быть нужно более длительное, чем обычно, постепенное снижение дозы.

Ингибиторы фосфодиэстеразы.

Аванафил. Одновременное применение ритонавира 600 мг 2 раза в сутки с аванафилом приводило к повышению концентрации аванафила в плазме крови (AUC) в 13 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром. Сопутствующее применение аванафила с лопинавиром / ритонавиром противопоказано.

Тадалафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с тадалафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 2 раза в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Силденафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с силденафилом для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано, поскольку концентрация тадалафила в крови увеличивается в 11 раз в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Следует с осторожностью применять силденафил, тадалафил для лечения эректильной дисфункции у пациентов, которые применяют лопинавир / ритонавир, с тщательным мониторингом возникновения побочных явлений, включая такие, как артериальная гипотензия, синкопе, изменения зрения и пролонгированная эрекция. При одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром дозы силденафила не должны превышать 25 мг в течение 48 часов, а дозы тадалафила не должны превышать 10 мг каждые 72 часа.

Варденафил. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с варденафилом противопоказано. Поскольку концентрация варденафила в крови увеличивается в 49 раз, в связи с угнетением CYP3A лопинавиром/ритонавиром.

Антагонисты рецепторов гонадотропин-рилизинг-гормона.

Елаголікс. Одновременное применение элаголикса с лопинавиром / ритонавиром может увеличить экспозицию элаголикса вследствие ингибирования OATP, CYP3A таР-gp. Известны серьезные побочные реакции в случае применения елаголіксу, такие как суицидальные намерения и увеличение уровня печеночных трансаминаз. Кроме того, элаголикс представляет собой слабый / умеренный индукторсур3а, что может привести к снижению экспозиции лопинавира/ритонавира. Обратитесь к инструкции для медицинского применения лекарственного средства элаголикс по дозировке в случае применения с сильнымисур3а4-ингибиторами,

Ингибиторы киназы (Также см. Антинеобластичні средства выше).

Фостаматиніб. Одновременное применение фостаматиниба с лопинавиром / ритонавиром может увеличить экспозицию метаболитуr406 фостаматиниба, что приводит к дозозависимым побочным реакциям, таким как гепатотоксичность и нейтропения.

Алкалоиды спорыньи.

Дигидроэрготамин, эргоновин, эрготамин, метилергоновин. Плазменные концентрации могут увеличиваться из-за угнетениясур3а лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку это может привести к острой ерготоксичності, в том числе вазоспазма и ишемии.

Средства, действующие на моторику желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Цизаприд. Плазменная концентрация цизаприда может увеличиваться вследствие угнетениясур3а лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано, поскольку может повыситься риск возникновения серьезной аритмии.

Противовирусные препараты прямого действия против вируса гепатита С.

Елбасвір/гразопревір. Плазменные концентрации могут увеличиваться вследствие угнетениясур3а лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение этих лекарственных средств противопоказано.

Глекапревір/пібрентасвір. Концентрация в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования р-gp, Bcrpтаoatp1bлопинавиром / ритонавиром. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира / пибрентасвира и лопинавира/ритонавира из-за риска повышения АЛТ, связанный с повышением концентрации глекапревира в плазме крови.

Омбитасвир / паритапревир / ритонавир с дасабувиром или без него. Для паритапревира повышается 2, 17 раза, Cmax в 2, 04 раза, Смипа 2, 36 раза. Экспозиция паритапревира может увеличиваться при одновременном применении с лопинавиром / ритонавиром. Одновременное применение не рекомендовано.

Софосбувир / Велпатасвир / воксилапревир. Концентрация софосбувира, велпатасвира и воксилапревира в сыворотке крови может увеличиваться вследствие ингибирования р-gp, BCRPтаOATP1B1/3 лопинавиром/ритонавиром. Однако только увеличение экспозиции воксилапревира считается клинически значимым. Не рекомендовано одновременно применять лопинавир/ритонавир и софосбувир/Велпатасвир / воксилапревир.

Боцепревир. Одновременное применение боцепревира (800 мг 3 раза в сутки) и лопинавира/ритонавира привело к снижению уровня босепревира на 45% и aucлопинавира на 34%. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира / ритонавира и босепревира.

Симепревир. Одновременное применение лопинавира / ритонавира и симепревира может увеличивать концентрацию симепревира в плазме крови в 7, 2 раза. Не рекомендуется одновременное применение лопинавира / ритонавира и симепревира.

Телапревир. Одновременное применение телапревира 750 мг 3 раза в сутки и лопинавира/ритонавира приводит к снижению AUC телапревира на 54%, максимальная и минимальная концентрации в плазме крови снижается на 53% и 52% соответственно, в то время как данные лопинавира не изменяются. Не рекомендуется одновременно применять лопинавир / ритонавир и телапревир.

Препараты растительного происхождения.

Зверобой продырявленный(Hypericum perforatum). Пациентам получающим терапию лопинавиром / ритонавиром не следует применять препараты растительного происхождения, содержащие зверобой продырявленный(Hypericum perforatum), из-за риска снижения плазменных концентраций ингибиторов протеаз, что в свою очередь, может вызвать уменьшение клинической эффективности и развитие резистентности к лопинавиру или ингибиторов протеаз. Если пациент уже принимает зверобой продырявленный, нужно его отменить и, по возможности, проверить уровни вирусной нагрузки. После отмены зверобоя продырявленного, уровни лопинавира и ритонавира могут повыситься. Может потребоваться корректировка дозы лопинавира / ритонавира. Индуцирующий эффект может сохраняться в течение как минимум 2 недель после прекращения лечения с использованием зверобоя продырявленного следовательно, можно безопасно начинать прием лопинавира / ритонавира через 2 недели после отмены зверобоя продырявленного.

Иммуносупрессанты.

Циклоспорин, Сиролимус (рапамицин) и такролимус. Одновременный прием с лопинавиром/ритонавиром может повысить их концентрации в крови вследствие индукциисур3алопинавиром / ритонавиром. Рекомендуется чаще определять терапевтическую концентрацию этих препаратов до стабилизации плазменных уровней этих лекарственных средств.

Гиполипидемические средства.

Ловастатин и симвастатин. Комбинация этих веществ с лопинавиром / ритонавиром противопоказана, поскольку при одновременном применении значительно повышаются концентрации ловастатина и симвастатина в крови вследствие индукциисур3алопинавиром/ритонавиром, что может вызвать миопатию, в том числе рабдомиолиз.

Ломитапид. Сильные ингибиторисур3а4 повышают экспозицию ломитапида примерно в 27 раз. Ожидается, что ингибирование СУР3А4 лопинавиром / ритонавиром будет повышать концентрацию ломитапида. Одновременное применение лопинавира / ритонавира с ломитапидом противопоказано.

Аторвастатин в меньшей степени метаболизируется CYP3A. При одновременном применении с аторвастатином отмечалось увеличение Смах и AUC аторвастатина в среднем в 4, 7 и 5, 9 раза соответственно. Комбинация лопинавира / ритонавира с аторвастатином не рекомендуется. Если существует несомненная потребность в применении аторвастатина, следует принимать наименьшую дозу аторвастатина на фоне тщательного мониторинга безопасности.

Розувастатин. При одновременном применении с розувастатином в дозе 20 мг один раз в сутки отмечалось увеличение Смах и AUC розувастатину в среднем в 5 и 2 раза соответственно. Хотя розувастатин слабо метаболизируется CYP3A4, наблюдалось увеличение его плазменных концентраций. Механизм этого взаимодействия может объясняться угнетением транспортных белков. При сопутствующем применении лопинавира / ритонавира и розувастатина нужно быть осторожными и рассмотреть возможность применения сниженных доз.

Флувастатин или правастатин. Клинически значимое взаимодействие не ожидается. Правастатин не метаболизируется изоферментом CYP450. Флувастатин частично метаболизируется CYP2C9. В случаях, когда показано лечение ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, рекомендуется применять правастатин или флувастатин.

Опиоиды.

Бупренорфин. Коррекция дозы не требуется.

Метадон. Лопинавир/ритонавир снижает концентрацию метадона в плазме крови. Рекомендуется мониторинг концентрации мета Дона в плазме крови.

Пероральные контрацептивы.

Этинилэстрадиол. В случае одновременного применения лопинавира / ритонавира с контрацептивами, которые содержат этинилэстрадиол (независимо от лекарственной формы контрацептива, например, пероральный контрацептив или пластырь), могут потребоваться дополнительные противозачаточные мероприятия, поскольку концентрация этинилэстрадиола может снижаться.

Средства, помогающие избавиться от курения.

Бупропион. У здоровых добровольцев AUC и Смахбупропиона и его активного метаболита-гидроксибупропиона уменьшались примерно на 50% при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром. Этот эффект возможен благодаря индукции метаболизма бупропиона. Поэтому, если совместное применение лопинавира/ритонавира вместе с бупропионом необходимо, оно должно быть под пристальным клиническим контролем эффективности бупропиона без превышения рекомендуемой дозы, несмотря на наблюдаемую индукцию.

Заместительная терапия гормонами щитовидной железы.

Левотироксин. Сообщалось о взаимодействии между ритонавирсодержащими лекарственными средствами и левотироксином. Пациентам, получающим левотироксин необходимо контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ) как минимум в течение месяца после начала и/или окончания лечения лопинавиром/ритонавиром.

Сосудорасширяющие средства.

Босентан. При одновременном применении босентана и лопинавира / ритонавира Cmax и AUC босентана увеличивались в 6 и 5 раз соответственно, а Смипувеличивалась в 48 раз в начале совместного применения в связи с индуцированием CYP3A4 лопинавиром/ритонавиром. Плазменные концентрации лопинавира / ритонавира могут уменьшаться в связи с индуцированием CYP3A4 босентаном. Следует быть осторожными при назначении лопинавира / ритонавира с босентаном. При одновременном применении этих препаратов, нужно вести мониторинг эффективности терапии против ВИЧ, а также следует тщательно наблюдать за пациентами на предмет токсичности босентана, особенно в течение первой недели сопутствующего применения лекарственных средств.

Риоцигуат. Концентрации в сыворотке крови могут увеличиваться в связи с угнетением CYP3A и P-гликопротеина лопинавиром/ритонавиром. Одновременное применение этих препаратов не рекомендуется.

Противопаразитарные средства.

Атоваквон. При одновременном приеме лопинавира / ритонавира и атоваквона возможно снижение терапевтической концентрации, поэтому может быть необходимым повышение дозы атоваквона.

Другие лекарственные средства.

Исходя из известных метаболических профилей, клинически значимые взаимодействия между лопінавіром/ритонавиром и флувастатином, дапсоном, триметопримом/сульфаметоксазолом, азитромицином или флуконазолом (у пациентов с нормальной функцией почек и печени) не ожидаются.

Особенности применения.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Нарушение функции печени.

Безопасность и эффективность лопинавира / ритонавира у пациентов со значительным нарушением функции печени не установлена. Лопинавир/ритонавир противопоказан пациентам с тяжелым нарушением функции печени. В случае комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с гепатитом В или С, обратитесь к соответствующим инструкциям по применению этих лекарственных средств.

У пациентов с хроническим гепатитом B или C, которые лечатся комбинацией антиретровирусных препаратов, существует повышенный риск развития тяжелых и потенциально опасных для жизни побочных реакций со стороны печени.

У пациентов с существующим ранее нарушением функции печени, включая хронический гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии может наблюдаться повышенная частота развития нарушений функции печени; за такими пациентами следует установить тщательный контроль в соответствии со стандартной практикой. Если есть симптомы ухудшения заболевания печени у таких пациентов, следует рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

Повышение трансаминаз с/без повышенный уровень билирубина сообщалось у ВИЧ-1 моно-инфицированных или пациентов, получающих постконтактную профилактику, уже в течение 7 дней после применения лопинавира / ритонавира в сочетании с другими антиретровирусными препаратами. В некоторых случаях нарушения функции печени были серьезные.

До начала применения лопинавира / ритонавира следует сделать надлежащие лабораторные анализы и осуществлять пристальное наблюдение за пациентами во время лечения.

Нарушение функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначителен, увеличения плазменных концентраций у пациентов с нарушением функции почек не ожидается. Поскольку лопинавир и ритонавир имеют высокую степень связывания с белками плазмы, маловероятно, что они будут удаляться путем гемодиализа или перитонеального диализа.

Гемофилия.

Были сообщения о повышенной кровоточивости, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и B, которые лечились ингибиторами протеазы. Некоторым пациентам назначался дополнительный фактор VIII. В более чем половине указанных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или начато вновь, если оно было прервано. Предусматривался механизм действия, хотя механизм действия не был объяснен. Поэтому пациенты с гемофилией должны знать о возможности повышенной кровоточивости.

Панкреатит.

Были сообщения о случаях панкреатита у пациентов, получавших Калетру, включая пациентов, у которых развилась гипертриглицеридемия. В большинстве случаев больные страдали панкреатитом раньше и / или принимали другие лекарственные средства, которые могли способствовать развитию панкреатита. Выраженное повышение уровня триглицеридов является фактором риска развития панкреатита. У больных с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией риск увеличения концентрации триглицеридов и развития панкреатита может увеличиваться.

Возможность развития панкреатита следует рассматривать при наличии клинической симптоматики (тошнота, рвота, боль в животе) или изменения лабораторных показателей (увеличение липазы или амилазы в сыворотке крови). Пациентов, у которых наблюдаются эти признаки или симптомы, следует обследовать, а при установлении диагноза панкреатит терапию лопинавиром/ритонавиром необходимо прекратить.

Синдром иммунной реактивации.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом во время прохождения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные условно-патогенные микроорганизмы и тяжелые клинические состояния или ухудшения симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала комбинированной антиретровирусной терапии. Примерами этого могут быть цитомегаловирусный ретинит (cytomegalovirus retinitis), генерализованные и / или очаговые микобактериальные инфекции, а также пневмоцистная пневмония(Pneumocystisjiroveci). Необходимо оценивать все симптомы воспаления, а при необходимости назначать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (например, болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена–Барре) также, как сообщается, происходят в условиях восстановления иммунитета, однако время возникновения побочных реакций может меняться, что может проявиться через много месяцев после начала лечения.

Остеонекроз.

Не смотря на то, что етіологіяєбагатофакторною (включая застосуваннякортикостероїдів, потребление алкоголя, імунодефіциттяжкого степени, высокий индекс массы тела), встречались випадкиостеонекрозу, в частности у пациентов на поздних стадиях ВИЧ заболевания и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ). Пациенту необходимо рекомендовать обратиться к врачу, если он испытывает боль в суставах, скованность в суставах или трудности при движении.

Удлинение интервала PR.

Лопинавир / ритонавир вызывал незначительное асимптоматическое удлинение интервала PR у некоторых пациентов. На фоне приема лопінавіру/ритонавира были единичные сообщения о атриовентрикулярную блокаду II или III степени у больных с сопутствующими органическими поражениями сердца и существующими нарушениями проводимости или у пациентов, которые получали лекарственные средства, что, как известно, удлиняют интервал PR (например верапамил или атазанавир). Лопинавир / ритонавир нужно применять с осторожностью таким пациентам.

Вес и метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение веса и уровней липидов и глюкозы в крови. Такие изменения могут быть частично связаны с контролем заболевания и образом жизни. Что касается липидов, есть свидетельства того, что в некоторых случаях это стало результатом лечения, тогда как не было получено убедительных доказательств, что связывают увеличение веса с определенным способом лечения. Контроль уровня липидов и глюкозы в крови осуществляется в соответствии с установленными правилами лечения ВИЧ-инфекции. Нарушения уровня липидов следует лечить в соответствии с клинической практикой.

Сахарный диабет / гипергликемия.

Впервые диагностированные случаи заболевания сахарный диабет, гипергликемию или обострения существующего сахарного диабета отмечены у больных, которым назначали ингибиторы протеазы. В некоторых случаях гипергликемия наблюдалась в тяжелой форме, а иногда сопровождалась кетоацидозом. Многие больные имели сопутствующие заболевания, некоторые из которых требовали проведения терапии препаратами, которые могли привести к развитию сахарного диабета или гипергликемии. Необходимо мониторировать уровень глюкозы в крови.

Перераспределение жировой ткани и метаболические нарушения.

Комбинированная антиретровирусная терапия у ВИЧ-инфицированных больных сочеталась с перераспределением жировой ткани (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофию молочной железы и накопления дорсоцервікального жира (бычий горб). Механизм такого воздействия полностью не установлен. Более высокий риск липодистрофии был связан с индивидуальными факторами, такими как пожилой возраст, и с факторами, связанными с препаратом, такими как более длительная антиретровирусная терапия и связанные с ней нарушения обмена веществ. Клиническое обследование должно включать оценку физикальных признаков перераспределения жировой ткани, определение концентрации липидов и глюкозы в плазме крови в период лечения.

Резистентность / перекрестная резистентность.

Были обнаружены различные степени перекрестной резистентности между ингибиторами протеазы. Эффективность применения лопинавира / ритонавира пациентам, ранее принимавшим ингибиторы протеазы в составе антиретровирусной терапии, исследуется.

Повышение уровня липидов.

Лечение лопинавиром / ритонавиром приводило к повышению, иногда существенного, концентрации общего холестерина и триглицеридов в плазме крови, содержание которых необходимо определять до начала и через одинаковые интервалы во время терапии лопинавиром/ритонавиром. Особое внимание следует уделять пациентам с высокими начальными значениями и с нарушением липидного обмена в анамнезе.

Применение у людей пожилого возраста.

Клинические исследования лопинавира / ритонавира не включают достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше для определения разницы между ними и молодыми пациентами. В общем, необходимо быть осторожным при применении лопинавира / ритонавира пациентам пожилого возраста, у которых чаще наблюдается снижение функции печени, почек, сердечной функции, развитие сопутствующих заболеваний или появление другого лекарственного взаимодействия.

Другое.
Следует соблюдать особую осторожность при назначении лопинавир/ритонавир одновременно с лекарственными средствами, которые вызывают увеличение интервала QT, такими как хлорфенирамин, хинидин, эритромицин, кларитромицин. Применение лопинавира / ритонавира может увеличивать концентрацию совместно принимаемых средств и вызывать соответствующие нежелательные реакции со стороны сердца.

Одновременное применение лопинавира / ритонавира с рифампицином не рекомендуется. Рифампицин в комбинации с лопинавиром / ритонавиром вызывает существенное снижение концентрации лопинавира, что может, в свою очередь, привести к значимому снижению его терапевтического действия. Этого явления можно избежать при увеличении дозы лопинавира/ритонавира, что связано с повышенным риском токсического действия на печень и желудочно-кишечный тракт. Таким образом, без крайней необходимости применения этой комбинации лекарственных средств следует избегать.

Одновременное применение лопінавіру/ритонавира с флутиказоном или другими гкс, метаболизирующимися изоферментом CYP3A4, таких как будесонід, должно осуществляться с осторожностью, учитывая риск развития системного кортикостероїдного эффекта, включая синдром Кушинга и супрессии надпочечников, если только преимущества терапии не превышают риск.

Пациенты, которые принимают раствор для перорального применения, особенно с нарушением функции почек или пониженной способностью метаболизировать пропиленгликоль (например, лиц азиатского происхождения), следует контролировать по наличию побочных реакций, потенциально связанных с токсичностью пропиленгликоля (таких как эпилепсия, ступор, тахикардия, гиперосмолярність, лактоацидоз, нефротоксичность, гемолиз).

Препарат Калетра не является лекарственным средством непосредственно против ВИЧ или СПИД. Хотя было доказано, что эффективная вирусная супрессия при антиретровирусной терапии значительно снижает риск передачи инфекции половым путем, нельзя исключать остаточный риск. Необходимо принять профилактические меры в соответствии с руководством национальных компетентных органов, чтобы избежать передачу инфекции. У лиц, принимающих лопинавир/ритонавир, возможно развитие инфекций, ассоциированных с ВИЧ и СПИД.

Кроме пропиленгликоля, Калетра, раствор для перорального применения, содержащая этанол (42% об / об), который является потенциально опасным для тех, кто страдает от болезней печени, клизму, эпилепсии, черепно-мозговых травм или болезней, а также для беременных женщин и детей. Он может изменить или увеличить эффекты других лекарств.

Калетра, раствор для перорального применения, содержит 0, 8г фруктозы, поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с непереносимостью фруктозы.

Калетра, раствор для перорального применения, содержит глицерин, полиоксил 40 гидрогенизированного масла касторового и калий, поэтому при употреблении больших доз препарата может возникнуть головная боль и желудочно кишечные расстройства. Пациенты на диете с низким содержанием калия должны быть предупреждены.

Риск токсичности в связи с наличием спирта и пропиленгликоля.

Врачи должны знать, что Калетра, раствор для перорального применения, содержит 42. 4% этанола и 15, 3% пропиленгликоля. Каждый мл раствора содержит 356, 3 мг этанола и 152, 7 мг пропиленгликоля.

Особое внимание следует уделить точному расчету дозы Калетры, руководствуясь инструкцией для мкдичного применения, чтобы свести к минимуму риск ошибки или передозировки. Это особенно важно для младенцев и детей.

Общее количество спирта и пропиленгликоля всех лекарственных средств, которые должны быть предоставлены младенцам следует принимать во внимание, чтобы избежать токсичности этих веществ. Необходимо внимательно следить за развитием токсичности связанной с применением Калетры младенцам, включая гиперосмолярность с или без лактоацидоза, почечную токсичность, расстройства центральной нервной системы (ЦНС), в том числе ступор, кома и апноэ), судороги, гипотония, нарушения ритма сердца и изменения на ЭКГ, а также гемолиз.

Постмаркетинговые опасные для жизни случаи сердечной токсичности (в том числе полной атриовентрикулярной блокады, брадикардии и кардиомиопатии), лактатацидоз, острая почечная недостаточность, угнетение центральной нервной системы и респираторные осложнения, приводящие к смерти были зарегистрированы, в основном у недоношенных новорожденных, получавших раствор для перорального применения.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Лопинавир / ритонавир был оценен более чем у 3000 беременных женщин, включая более 1000 женщин на первом триместре беременности. В постреєстраційному реестре «Antiretroviral Pregnancy Registry», основанном в 1989 году, не было сообщений о врожденные дефекты у детей, рожденных от более 1000 женщин, принимавших лопинавир/ритонавир в первом триместре беременности. Распространенность врожденных дефектов после приема лопинавира в любом триместре сопоставима с распространенностью в общей популяции. Не было обнаружено никаких типичных врожденных дефектов, которые имели бы общую этиологию. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. На основе указанных данных можно сделать вывод, что риск дефектов развития у людей является маловероятным. В случае клинических показаний, лопинавир/ритонавир может использоваться во время беременности (см. раздел"Противопоказания»).

Кормление грудью.

Исследования на крысах показали, что лопинавир экскретируется в грудное молоко. Неизвестно, экскретируется ли это лекарственное средство в молоко матери. Общая рекомендация заключается в том, что ВИЧ-инфицированные женщины ни при каких обстоятельствах не должны кормить грудью своих детей, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Фертильность.

Исследования на животных не продемонстрировали какого-либо влияния на фертильность. Данные о влиянии лопинавира / ритонавира на фертильность человека отсутствуют.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Пациентов следует предупредить, что при лечении лопинавиром / ритонавиром отмечены случаи возникновения тошноты, сонливости и головокружения. Препарат содержит 42, 4 об. % спирта, что нужно иметь в виду водителям.

Способ применения и дозы.

Калетру должны назначать врачи, имеющие опыт лечения ВИЧ-инфекции.

В педиатрической практике не следует назначать лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки.

Врач должен назначить необходимую дозу в миллиграммах для каждого отдельного ребенка и определить соответствующий объем раствора. Дозу следует вводить, используя, дозатор который содержится в упаковке. Необходимо принять во внимание общее количество этанола и пропиленгликоля в всех лекарственных средствах, которые будут назначаться детям, в том числе в Калетрі, растворе для перорального применения, для того, чтобы избежать токсического воздействия этих вспомогательных веществ (см. также раздел «Особенности применения. Другое. »).

Взрослые и подростки

Рекомендуемая доза Калетры, раствора для перорального применения, составляет:

· 5 мл (400 мг/100 мг) дважды в сутки вместе с пищей.

* 800/200 мг (10 мл) 1 раз в сутки пациентам с менее чем тремя ассоциированными с лопинавиром мутациями. Существует недостаточно данных для рекомендаций применения препарата1 раз в сутки у взрослых пациентов с тремя или более мутациями, ассоциированными с лопинавиром.

Не следует применять лопинавир/ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с фенобарбиталом, фенитоином, карбамазепином.

Сопутствующая терапия: эфавиренз, невирапин, ампренавир или нелфинавир.

Следует повысить дозу лопинавира / ритонавира до 533/133 мг (6, 5 мл) 2 раза в сутки при применении в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром пациентам, которые ранее получали лечение и в которых можно предусмотреть снижение чувствительности к лопинавиру (данные лечения в анамнезе или лабораторные данные).

Не следует применять лопинавир / ритонавир 1 раз в сутки в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от 14 дней:

Калетра, раствор для перорального применения, рекомендуется для наиболее точного дозирования для детей в зависимости от площади поверхности тела (ППТ) или массы тела. Для детей, масса тела которых менее 40 кг или ППТ составляет от 0, 5 до 1, 4 м2 и которые способны проглотить таблетки, можно применять таблетки лопинавира/ритонавира 100 мг/25 мг. Взрослая доза таблеток лопинавира / ритонавира (400 мг/100 мг два раза в сутки) может быть применена детям, масса тела которых более 40 кг и ППТ бульше 1, 4 м2. Таблетки следует глотать целыми, не разжевывать, не разламывать и не измельчать (см. инструкцию для медицинского применения лекарственного средства Алувиа).

Общее количество спирта и пропиленгликоля во всех лекарственных средствах, которые должны быть введены младенцам, следует принимать во внимание, чтобы избежать токсической Дих этих веществ.

Таблица 1

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от> 14 днейк< 6 месяцев

В зависимости от массы тела

(мг / кг)

В зависимости от ППТ

(мг/м2)*

Частота

16/4 мг / кг

(соответствует 0, 2 мл/кг)

300/75 мг/м2

(відповідає3, 75мл/м2)

назначается 2 раза в сутки вместе с пищей

* Площадь поверхности тела можно рассчитать по формуле:

Не следует применять лопинавир / ритонавир в комбинации с эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром пациентам до 6 месяцев.

Таблица 2

Рекомендуемая доза для детей в возрасте от> 6 месяцев до< 18 лет

Без сопутствующей терапии эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Рекомендации по дозировке для детей в возрасте от > 6 месяцев до < 18 лет в зависимости от массы тела

Масса тела (кг)

Доза (мг / кг)

для приема

2 раза в сутки

Соответствующий обем раствора для перорального приема 2 раза в сутки вместе с пищей

(80 мг лопинавира / 20 мг ритонавира в 1 мл)

От 7 до15 кг

12/3 мг / кг

7 -10 кг

1, 25 мл

от> 10 до< 15 кг

1, 75 мл

от 15 до40 кг

10/2, 5 мг / кг

от15 до20кг

2, 25 мл

от > 20 до25 кг

2, 75 мл

от > 25 до 30 кг

3, 50 мл

от > 30 до 35 кг

4, 00 мл

от > 35 до40кг

4, 75 мл

> 40 кг

взрослая доза

Таблица 3

Рекомендации по расчету дозы230/57, 5 мг/м2для детей возрастом от> 6 месяцевк< 18лет

Площадь поверхности тела * (м2)

Доза раствора для перорального применения дважды в сутки

(доза в мг)

0, 25

0, 7 мл (57, 5/14, 4 мг)

0. 40

1. 2 мл (96/24 мг)

0, 50

1, 4 мл (115/28, 8 мг)

0, 75

2, 2 мл (172, 5/43, 1 мг)

0. 80

2. 3 мл (184/46 мг)

1, 00

2, 9 мл (230/57, 5 мг)

1, 25

3, 6 мл (287, 5/71, 9 мг)

1. 4

4. 0 мл (322/80. 5 мг)

1, 5

4, 3 мл (345/86, 3 мг)

1, 7

5 мл (402, 5/100, 6 мг)

* Площадь поверхности тела можно рассчитать по формуле:

С сопутствующей терапией эфавирензом, невирапином, ампренавиром или нелфинавиром.

Доза 230 мг / 57, 5м2 может быть недостаточной для некоторых детей при одновременном применении с невирапином, эфавирензом, ампренавиром или нелфинавиром. Для таких пациентов необходимо увеличить дозу Калетры до 300 мг/75 м2. Самая высокая допустимая доза составляет 533 мг/133 мг, или 6, 5 мл, два раза в сутки.

Применение Калетры раствора через зонд для парентерального питания.

Назначенную дозу Калетры раствора можно вводить через зонд для парентерального питания. При введении лекарства следуйте инструкции к соответствующему зонду. Препараты, содержащие спирт, такие как Калетра, не рекомендовано вводить через зонд из полиуретана из-за потенциальной несовместимости.

Для дозирования следует использовать дозатор, содержащийся в упаковке или калиброванный шприц.

Дети в возрасте до 14 дней и преждевременно рожденные дети.

Калетру, раствор для перорального применения не следует назначать новорожденным до достижения ими постменструального возраста (от первого дня последнего менструального цикла матери до рождения плюс время, прошедшее после рождения) 42 недели и постнатального возраста менее 14 дней.

Пациенты с нарушением функции печени

У ВИЧ-инфицированных пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени концентрация лопинавира в плазме крови возрастает примерно на 30%, что не считается клинически значимым. Данных о пациентах с тяжелым нарушением функции печени нет, поэтому Калетру не следует назначать таким пациентам.

Пациенты с нарушением функции почек.

Поскольку почечный клиренс лопинавира и ритонавира незначительный, не ожидается повышения их концентрации в плазме крови у пациентов с нарушением функции почек. Из-за высокой степени связывания лопинавира и ритонавира с белками плазмы крови ожидается, что они не будут в значительной степени удаляться во время гемодиализа или перитонеального диализа.

Дети. Безопасность и фармакокинетический профильпрепаратуне были установлены у детей в возрасте до 14 дней, поэтому назначать препарат новорожденным не рекомендуется.

Передозировка.

До сих пор клинический опыт острой передозировки лопинавиром / ритонавиром у людей ограничен.

Сообщалось о передозировке Калетрой, раствором для перорального применения (включая летальные случаи). Случаи, которые были зарегистрированы в связи с непреднамеренным передозировкой у недоношенных новорожденных: полная АV-блокада, кардиомиопатия, молочнокислый ацидоз и острая почечная недостаточность.

Специфического антидота для Калетры при передозировке не существует. Лечение передозировки препаратом Калетра должна включать общую поддерживающую терапию на фоне наблюдения за жизненно важными функциями организма и клиническим состоянием больного. Если показано, проводят промывание желудка для выведения активного вещества, которая не была абсорбирована. Применение активированного угля также может быть вспомогательным средством для выведения активного вещества, которое не было абсорбировано. Однако, диализ может удалить этанол и пропиленгликоль в случае передозировки Калетрой, раствором для перорального применения.

Побочные реакции.

Безопасность лопінавіру/ритонавира исследовалась на более чем 2600 пациентах уии-IVфазах клинических исследований, из которых более 700 пациентов получали дозу 800/200 мг (4 таблетки) один раз в сутки. Кроме нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (НИЗТ), в некоторых исследованиях лопинавир/ритонавир применялся в сочетании с эфавирензом или невирапином. В ходе клинических испытаний часто сообщались следующие побочные реакции, связанные с терапией лопинавиром/ритонавиром: диарея, тошнота, рвота, гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия. Риск возникновения диареи может быть больше при приеме лопинавира / ритонавира в режиме один раз в сутки. Диарея, тошнота и рвота могут возникать в начале лечения, а гипертриглицеридемия и гиперхолестеринемия могут возникнуть позже. Нежелательные явления, возникшие в ходе лечения, привели к досрочному выходу из исследования во II-IV фазах в 7% случаев.

У пациентов, получавших лопинавир/ритонавир, были зафиксированы случаи панкреатита, в том числе у тех пациентов, у которых развилась значительная гипертриглицеридемия. Кроме того, поступали единичные сообщения об увеличении интервала PR во время терапии лопинавиром/ритонавиром.

Побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и в пострегистрационном периоде у взрослых пациентов и детей.

Побочные реакции, о которых сообщалось, были от средней до тяжелой степени тяжести, независимо от оценки причинно-следственной связи в каждом отдельном случае. Побочные реакции, приведенные ниже, распределены по органам и системам и по частоте возникновения: очень часто (более 10 %), часто (1-10 %), нечасто (0, 1-1 %); редко (0, 01-0, 1 %).

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекция верхних дыхательных путей; часто-инфекция нижних дыхательных путей, Инфекции кожи, включая флегмону, фолликулит и фурункул.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: часто – анемия, лейкопения, нейтропения, лимфаденопатия; редко – спленомегалия.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто - гиперчувствительность, включая крапивницу и ангионевротический отек; нечасто – синдром восстановления иммунной системы.

Эндокринные расстройства: нечасто – мужской гипогонадизм.

Нарушение обмена веществ и питания: часто – нарушение уровня глюкозы в крови, включая сахарный диабет, гипертриглицеридемия, гипохолестеринемия, снижение веса, снижение аппетита; нечасто – увеличение веса, повышение аппетита, лактоацидоз.

Психические расстройства: часто-тревожное состояние; нечасто-снижение либидо, непривычные сновидения.

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль (включая мигрень), нейропатия (включая периферическую невропатию), головокружение, бессонница; нечасто –судороги, потеря или изменение вкусовой чувствительности, тремор, нарушение мозгового крообігу.

Нарушения со стороны органов зрения: нечасто-нарушение зрения.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринта: нечасто – звон в ушах, гиперакузия, головокружение.

Нарушения со стороны сердца: нечасто – инфаркт миокарда вследствие атеросклероза, атриовентрикулярная блокада, недостаточность трехстворчатого клапана сердца, ощущение сердцебиения, трепетание предсердий, ортостатическая гипотензия, вазодилатация, стенокардия.

Нарушения со стороны сосудов: часто-артериальная гипертензия, нечасто –тромбоз глубоких вен.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, тошнота; часто - панкреатит, гастроэзофагеальный рефлюкс, гастроэнтерит и колит, рвота, боль в животе (в верхней и нижней участках), вздутие живота, диспепсия, геморрой, метеоризм, желудочно-кишечные расстройства; нечасто – кишечно-желудочные кровотечения, включая язвенное поражение желудка и кишечника, дуоденит, гастрит и ректальное кровотечение, стоматит и язвы слизистой оболочки рта, недержание кала, запор, сухость в ротовой полости.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто – гепатиты, в том числе повышение АСТ, АЛТ и ГГТ; нечасто – жировая дистрофия печени, гепатомегалия, холангит, гипербилирубинемия; частота неизвестна - желтуха.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – сыпь, включая макулопапулезная сыпь, сыпь/дерматит, включая экзему и себорейный дерматит, ночная потливость, зуд; нечасто – алопеция, капілярит, васкулит; частота неизвестна – синдром Стивенса–Джонсона, мультиформная эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто - миалгия, мышечно-скелетная боль, включая артралгия и боль в спине, расстройства со стороны мышц, такие как слабость и спазмы; нечасто – рабдомиолиз, остеонекроз.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто – снижение клиренса креатинина, нефрит, гематурия почечная недостаточность, частота неизвестна – нефролитиаз.

Нарушения со стороны половых органов и молочных желез: часто-эректильная дисфункция, нарушение менструального цикла – аменорея, меноррагия.

Общие расстройства и реакции в месте введения: часто – утомляемость, включая астению.

Описание отдельных побочных реакций.

Сообщалось о случаях синдрома Кушинга у пациентов, получавших ритонавир и флутиказону пропионат в форме ингаляций или интраназально. Это также характерно и для других кортикостероидов, метаболизируемых путем P450 3a, например будесонида.

Сообщалось о повышении уровня креатинфосфокиназы (КФК), миалгию, миозит и редко - о рабдомиолиз при применении ингибиторов протеазы, особенно в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (НИОТ).

Метаболические параметры.

Во время антиретровирусной терапии может повышаться масса тела и уровни липидов и глюкозы в крови.

У ВИЧ-инфицированных больных с тяжелым иммунным дефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на бессимптомные или оппортунистические инфекции. Аутоиммунные расстройства (например, болезнь Грейвса) также фиксировались, однако время их возникновения было разным, и они могли проявляться через много месяцев после начала лечения.

Встречались также случаи остеонекрозу, в частности у пациентов с общепризнанными факторами риска, на поздних стадиях ВИЧ заболевания или при долгосрочной терапии комбинированными антиретровирусными препаратами (КАРТ). Частота таких явлений неизвестна.

Дети.

У детей профиль побочных реакций и переносимость препарата были такими же, как и у взрослых пациентов.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре от 2 до 8 °С.

Раствор можно хранить не в холодильнике при температуре ниже 25°С в течение 42 дней, после чего остаток следует уничтожить. Рекомендуется отметить на упаковке дату начала хранения не в холодильнике. Не подвергать чрезмерному воздействию тепла.

Упаковка. По 60 мл раствора находится в пластиковом флаконе с колпачком, который навинчивается и имеет приспособление, которое не дает детям открыть флакон.

Каждая картонная коробка содержит 5 флаконов по 60 мл и 5 дозаторов (по 5 мл) с ценой деления 0, 1 мл.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АЭСИКА КВИНБОРО ЛТД, Великобритания

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Норс Роуд Квинборо МЭ 11 5 Эл, Великобритания

Или альтернативно

Производитель(

выпуск серии). Эббви Дойчленд ГмбХ и Ко. КГ, Германия

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кнольштрассе, 67061 Людвигсхафен, Германия