КАДУЕТ 10/10 таблетки 10 мг + 10 мг

Пфайзер Инк.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 10 мг + 10 мг

Таблетки, 10 мг + 10 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КАДУЕТ 5/10 10 мг + 5 мг

Пфайзер Инк.(US)

Таблетки

от 334.61 грн

Rp

АМЛОСТАТ 10 мг + 2,5 мг

Кусум Фарм(UA)

Таблетки

Rp

АТОРДАПИН 10 мг + 5 мг

КРКА(HR)

Таблетки

Rp

ДУПЛЕКОР 10 мг + 5 мг

Гедеон Рихтер(HU)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

АТОРВАСТАТИН + АМЛОДИПИН

Производитель:

Пфайзер Инк., США

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/5635/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 03.10.2021
  • Состав: 1 таблетка содержит амлодипина бесилата эквивалентно амлодипина 10 мг; аторвастатина кальция тригидрата эквивалентно аторвастатину 10 мг
  • Торговое наименование: КАДУЕТ 10/10
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ºС.
  • Фармакологическая группа: Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КАДУЕТ 10/10 таблетки 10 мг + 10 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КАДУЕТ 10/10

(CADUET10/10)

Состав:

действующие вещества: amlodipine; atorvastatine;

1 таблетка содержит амлодипина бесилата 13, 87 мг, что эквивалентно амлодипину 10 мг; аторвастатина кальция тригидрата 10, 85 мг, что эквивалентно аторвастатину 10 мг;

вспомогательные вещества: кальция карбонат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный, полисорбат 80, гидрокси-пропилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, Опадри II голубой 85F10919: спирт поливиниловый частично гидролизованный, полиэтиленгликоль 3000, титана диоксид (Е 171), тальк, индигокармин.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: голубые таблетки овальной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой «Pfizer» с одной стороны и кодом продукта «CDT» и «101» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа. Гиполипидемические средства, комбинации. Ингибиторы
ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации. Код АТХ C10B X03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Кадует 10/10 имеет двойной механизм действия: амлодипин действует как дигидропиридиновый антагонист кальция (антагонист ионов кальция или блокатор медленных каналов) и аторвастатин подавляет ГМГ-КоА-редуктазу. Амлодипин, входящий в состав препарата Кадует 10/10, угнетает трансмембранный поток ионов кальция в гладких мышцах сосудов и в мышце сердца. Аторвастатин, входящий в состав препарата Кадует 10/10, является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, от которого зависит скорость превращения 03-гидрокси-3-метилглутарил-кофермента A в мевалонат–вещество-предшественник стеролов, в том числе холестерина.

Изменения действия амлодипина на систолическое артериальное давление при применении препарата Кадует 10/10 по сравнению с применением только амлодипина не наблюдали.

Аналогично, не наблюдалось изменения действия аторвастатина на холестерин ЛНП при применении препарата Кадует 10/10 по сравнению с применением только аторвастатина.

Англо-скандинавское исследование результатов заболеваний сердца (ASCOT)- это рандомизированное, сфакториальнымдизайном исследования (2 х 2) для сравнения двух антигипертензивных режимов лечения с участием 19257 пациентов(группа снижения артериального давления – ASCOT-BPLA) и влияния добавления 10 мг аторвастатина по сравнению с плацебо у 10305 пациентов (группа снижения липидов – ASCOT-LLA) при летальных и нелетальных коронарных событиях.

Влияние аторвастатина на летальных и нелетальных коронарные события оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании (группа снижения липидов – ASCOT-LLA)в 10305пациентов в возрасте 40-79 лет с артериальной гипертензией, без предшествующего инфаркта миокарда или лечение стенокардии и с уровнем общего холестерина ≤ 6, 5 ммоль/л (251 мг/дл). Все пациенты малищонайменше 3 из следующих предварительно определенных факторов сердечно-сосудистого риска: мужской пол, возраст (≥ 55 лет), курение, диабет, ранняішемічна болезнь сердца в анамнезе ближайших родственников, общий холестерин: ЛВЩ ≥ 6, заболевание периферических сосудов, гипертрофия левого желудочка, цереброваскулярне нарушения в анамнезе, специфические нарушения на ЭКГ, протеинурия/альбуминурия.

Пациентов лечили с использованием антигипертензивных режимов, основанных на применении амлодипина (5-10 мг) или атенолола (50-100 мг). Для достижения в дальнейшем запланированного уровня артериального давления (<140/90 мм рт. ст. у пациентов без диабета, < 130/80 мм рт. ст. у пациентов с диабетом) в группе применения амлодипина можно было добавлять периндоприл (4-8 мг), а в группе атенолола –бендрофлуметиазидкалия (1, 25-2, 5 мг). Терапией третьей линии в обеих группах был доксазозин GITS (4-8 мг). Группа аторвастатина состояла из 5168 пациентов (2584 пациенты получали амлодипин и 2584 пациенты получали атенолол), а группа плацебо состояла из 5137 пациентов (2554 пациенты получали амлодипин и 2583 пациенты получали атенолол).

Комбинация амлодипина с аторвастатином приводила к существенному снижению риска развития летальной болезни сердца и нелетального инфаркта миокарда в композитной первичной конечной точке:

- Снижение на 53 % (95 % доверительный интервал 31-68 %, p < 0, 0001) по сравнению с комбинацией амлодипин + плацебо;

- Снижение на 39 % (95 % доверительный интервал 8-59 %, p < 0, 016) по сравнению с комбинацией атенолол + аторвастатин.

Артериальное давление существенно снижался при обоих режимах лечения, но значительно больше – при режиме, который базировался на применении амлодипина + аторвастатин, чем при режиме, который базировался на применении атенолола + аторвастатин (-26, 5/-15, 6 мм рт. ст. против -24, 7 / -13, 6 мм рт. ст. соответственно). Значение «р» для различий между этими двумя группами составило 0, 0036 (для систолического артериального давления) и < 0, 0001 (для диастолического артериального давления).

Исследование антигипертензивного и липидоснижающего лечения для предотвращения сердечных приступов (Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial).

Для сравнения эффектов амлодипина или лизиноприла с эффектами хлорталидона в качестве терапии первой линии у пациентов с гипертензией от слабого до умеренной степени тяжести было проведено рандомизированное двойное слепое исследование под названием «Антигипертензивное и ліпідознижуюче лечения для предотвращения сердечным приступам».

Общее число 33 357 пациентов с артериальной гипертензией в возрасте 55 лет или выше были рандомизированы и находились под наблюдением в среднем в течение 4, 9 года. Эти пациенты малищонайменше один дополнительный фактор риска ишемической болезни сердца, включая такие как: инфаркт миокарда или инсульт в анамнезе (> 6 месяцев до включения в исследование) или другое задокументированное атеросклеротическое сердечно-сосудистое заболевание (всего 51, 5 %), диабет II типа (36, 1 %), холестерин ЛВЩ
< 35 мг/дл (11, 6 %), гипертрофию левого желудочка, диагностированную по ЭКГ или методом эхокардиографии (20, 9 %), курения на время привлечения (21, 9 %).

Первичной конечной точкой была ишемическая болезнь сердца с летальным исходом или инфаркт миокарда без летального исхода. В группе применения амлодипина первичной конечной точки достигли 11, 3 % пациентов по сравнению с 11, 5 % в группе хлорталидона (отношение рисков 0, 98, 95 %доверительный интервал [0, 90-1, 07] p=0, 65).

Среди вторичных конечных точек:

– показатель летальности по всем причинам составил 17, 3 % в группе хлорталидона и 16, 8 % в группе амлодипина (амлодипин против хлорталидона, отношение рисков 0, 96, 95 %доверительный интервал [0, 89-1, 02] p=0, 20);

– частота сердечной недостаточности (компонент композитной комбинированной сердечно-сосудистой конечной точки) была значительно выше в группе амлодипина против группы хлорталидона (10, 2 % против 7, 7 %, отношение рисков 1, 38, 95 % доверительный интервал [1, 25-1, 52] p < 0, 001).

Исследование продемонстрировало преимущества ни одного препарата относительно первичной конечной точки; апостериорный анализ результатов продемонстрировал, что Амлодипин снижает количество ишемической болезни сердца с летальным исходом и инфаркта миокарда без летального исхода (первичная конечная точка) и летальность по всем причинам (вторичная конечная точка) в той же степени, что и хлорталидон.

В ходе исследования «Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина» (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels study)с участием 4731 пациента, которые в предыдущие 6 месяцев перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку и не имели в анамнезе коронарной болезни сердца, было оценено влияние применения аторвастатина в дозе 80 мг в сутки или плацебо на частоту развития инсульта. 60 % пациентов были мужчинами в возрасте 21-92 года (средний возраст 63 года) и на этапе включения имели средний уровень ЛНП 133 мг/дл (3, 4 ммоль/л). Средний уровень холестерина ЛНП был 73 мг / дл (1, 9 ммоль/л) во время лечения аторвастатином и 129 мг/дл (3, 3 ммоль/л) во время лечения плацебо. Медиана наблюдения-4, 9 года.

Применение аторвастатина в дозе 80 мг снижало риск наступления первичной конечной точки (инсульт с летальным исходом или без) на 15 % по сравнению с плацебо (отношение рисков 0, 85; 95 % доверительный интервал 0, 72-1, 00; p=0, 05 или 0, 84; 95 % доверительный интервал 0, 71-0, 99; p=0, 03 после статистической поправки на факторы начального этапа). Летальный исход из всех причин составил 9, 1 % (216/2365) для аторвастатина по сравнению с 8, 9 % (211/2366) для плацебо.

В ходе анализа post-hoc применения 80 мг аторвастатина снижало частоту развития ишемического инсульта (218/2365, 9, 2 % против 274/2366, 11, 6 %, p=0, 01) и повышало частоту геморрагического инсульта (55/2365, 2, 3 % против 33/2366, 1, 4 %, p=0, 02) по сравнению с плацебо.

Риск развития геморрагического инсульта возрастал у пациентов, которые были включены в дослідженняз геморрагическим инсультом в анамнезе (7/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; отношение рисков 4, 06; 95 % доверительный интервал 0, 84-19, 57), а риск развития ишемического инсульта для групп применения аторвастатина и плацебобув подобным (3/45 для аторвастатина против 2/48 для плацебо; отношение ризиків1, 64; 95 % доверительный интервал 0, 27-9, 82).

Риск развития геморрагического инсульта возрастал у пациентов, которые были включены в дослідженняз лакунарным инфарктом в анамнезе (20/708 для аторвастатина против 4/701 для плацебо; отношение рисков 4, 99; 95 % доверительный интервал 1, 71-14, 61), но риск развития ишемического инсульта также снижался у этих пациентов (79/708 для аторвастатина против 102/701 для плацебо; отношение рисков 0, 76; 95 % доверительный интервал 0, 57-1, 02). Возможно фактический риск развития инсульта является повышенным пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе, и которые применяют аторвастатин в дозе 80 мг / сут.

Летальный исход из всех причин составил 15, 6 % (7/45) для аторвастатина против 10, 4 % (5/48)в подгруппе пациентов с геморрагическим инсультом в анамнезе. Летальный исход из всех причин составил 10, 9 % (77/708) для аторвастатина против 9, 1 % (64/701) для плацебо в подгруппе пациентов с лакунарным инфарктом в анамнезе.

Фармакокинетика.

Данные по препарату Кадует 10/10.

После перорального приема наблюдались 2 отдельных пика концентраций в плазме крови. Первый пик наблюдался в пределах от 1 до 2 часов после приема препарата и был обусловлен аторвастатином; второй пик наблюдался между 6 и 12 часами после приема препарата и был обусловлен амлодипином. Скорость и степень абсорбции (биодоступность) амлодипина и аторвастатина при применении препарата Кадует 10/10 несущественно отличаются от биодоступности амлодипина и аторвастатина при одновременном применении таблеток аторвастатина и таблеток амлодипина.

Прием пищи не влиял на биодоступность амлодипина при применении препаратуКадует 10/10. Хотя пища снижает скорость и степень всасывания аторвастатинупри применении препарата Кадует 10/10 примерно на 32 % и 11 % соответственно, по оценкам CmaxіAUC, аналогичные снижения концентрации в плазме крови после приема пищи наблюдались для аторвастатина без снижения влияния на холестерин ЛНП (см. ниже).

Данные по амлодипину.

Абсорбция. После перорального применения терапевтических доз амлодипина отдельно пик концентрации в плазме крови наблюдается в пределах 6-12 часов после приема препарата. По оценкам абсолютная биодоступность находится в пределах от 64 % до 80 %. Объем распределения составляет примерно 21 л/кг. Биодоступность амлодипина не изменяется в зависимости от приема пищи.

Распределение. Исследование амлодипинаin vitro показали, что у пациентов с гипертензией примерно 97, 5 % препарата, циркулирующего в крови, связывается белками плазмы.

Биотрансформация. Амлодипин интенсивно (около 90 %) метаболизируется до неактивных метаболитов путем печеночного метаболизма.

Вывод. Выведение амлодипина из плазмы является двухфазным с конечным периодом полувыведения около 30-50 часов. Равновесная концентрация достигается после
7-8 дней непрерывного приема препарата. С мочой выводится 10 %исходного вещества амлодипина и 60 % его метаболитов.

Данные по аторвастатину.

Абсорбция. Аторвастатин быстро абсорбируется, максимальная концентрация в плазме крови достигается в пределах от 1 до 2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. Абсолютная биодоступность аторвастатина (исходное вещество) составляет примерно 12 %, а системная биодоступность для угнетения ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 30 %. Низкую системную биодоступность связывают с пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или пресистемным печеночным метаболизмом. Хотя, по оценкам Cmaxiauc, пища снижает скорость и степень абсорбции аторвастатина примерно на 25% и 9% соответственно, его влияние на снижение холестерина ЛНП при применении с пищей или натощак является подобным. Концентрация аторвастатина в плазме крови ниже (примерно на 30% для Смах и аук) после приема препарата вечером по сравнению с приемом утром. Однако его действие по снижению холестерина ЛНП является одинаковым независимо от времени применения препарата.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 литр. Связывание аторвастатина с белками плазмы составляет 3 95%.

Биотрансформация. Аторвастатин интенсивно метаболизируется до орто - и парагидроксилированных производных и различных продуктов β-окисления. Угнетение ГМГ-КоА-редуктазы орто - и парагидроксилированными метаболитамиin vitro эквивалентное таковому для аторвастатина. Примерно 70% действия, относящегося к угнетению ГМГ-КоА-редуктазы, обусловлено активными метаболитами.

Вывод. Аторвастатин и его метаболиты выводятся главным образом с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин, очевидно, не испытывает значительной кишечно-печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови у людей составляет примерно 14 часов, однако для действия по угнетению ГМГ-КоА-редуктазы этот период составляет от 20 до 30 часов, что обусловлено активными метаболитами. После перорального приема аторвастатина менее 2 % дозы выделяется с мочой.

Аторвастатин является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат ефлюксних транспортеров белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина.

Данные по амлодипину и аторвастатину в специальных популяциях.

Пациенты пожилого возраста. Время достижения пика концентрации амлодипина в плазме крови сходен у пациентов пожилого возраста и у младших пациентов. У пациентов пожилого возраста клиренс амлодипина имеет тенденцию к снижению, что ведет к увеличению и периоду полувыведения. Рост и период полувыведения у пациентов с застойной сердечной недостаточностью были такими, какие ожидались для пациентов исследуемой возрастной группы.

Концентрация аторвастатина в плазме крови здоровых пациентов пожилого возраста
(3 65 лет) выше (примерно на 40% для 30% для взрослых), чем у взрослых младшего возраста. Клинические данные позволяют предположить, что уровень ЛНП снижается больше при применении любой дозы аторвастатина пациентами пожилого возраста по сравнению с взрослыми младшего возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Пол. Концентрация аторвастатинуу плазме крови у женщин отличается от таковой у мужчин (примерно на20 % выше для Смах и на 10% ниже для Смах). Эти различия не были клинически значимыми и не вели к существенным клиническим различиям в воздействии на липиды для мужчин и женщин.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает существенного влияния на фармакокинетику амлодипина. Амлодипин не поддается диализу. Поэтому пациенты с почечной недостаточностью могут получать обычную начальную дозу амлодипина.

В исследованиях аторвастатина заболевания почек не влияло на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его эффект по снижению холестерина ЛНП; таким образом для пациентов с нарушением функции почек нет необходимости в коррекции дозы аторвастатина.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функциипечени клиренс амлодипина является пониженным, что приводит к росту примерно на 40-60 %. Нарушение функции печени от умеренной до тяжелой степени не влияет на терапевтический ответ пациентов на аторвастатин, но экспозиция этого препарата значительно возрастает. Концентрация аторвастатина в плазме крови заметно повышается у пациентов с хроническим алкогольным заболеванием печени (класс В по шкалеЧайлда- Пью) (примерно 16-кратно для Смахи 11-кратно для пью).

Полиморфизм SLCO1B1. Захват клетками печени ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе аторвастатина, осуществляется с помощью транспортного белка OATP1B1. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск повышенной экспозиции аторвастатина, что в свою очередь, может приводить к повышению риска возникновения рабдомиолиза (см. раздел «Особенности применения»). Полиморфизм гена, кодирующего OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC), ассоциируется с 2, 4-кратным повышением экспозиции аторвастатина (AUC) по сравнению с пациентами без такого варианта генотипа (c. 521TT). У этих пациентов также возможно генетическое нарушение захвата аторвастатина клетками печени. Потенциальное влияние на эффективность неизвестно.

Клинические характеристики.

Показания.

Для профилактики сердечно-сосудистых событий у пациентов с артериальной гипертензией с тремя сопутствующими факторами сердечно-сосудистого риска, с уровнями холестерина от нормальных до умеренно повышенных, без клинических проявлений ишемической болезни сердца, а также когда в соответствии с действующими рекомендациями по лечению считается уместным комбинированное применение амлодипина и низкой дозы аторвастатина.

В случае недостаточной эффективности гиполипидемической диеты и других нефармакологических мероприятий.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к дигидропиридинам*, действующих веществ амлодипина и аторвастатина или к любым вспомогательным веществам, указанных в разделе " Состав»;

- активные заболевания печени или стойкие повышения уровней трансаминаз в сыворотке крови неизвестной этиологии, в 3 раза превышающие верхнюю границу нормы;

- беременным женщинам; женщинам, которые кормят грудью или женщинам репродуктивного возраста, которые не используют надлежащие средства контрацепции;

- артериальная гипотензия тяжелой степени;

–шок (включая кардиогенный шок);

- обструкция выводного тракта левого желудочка (например, выраженный артальный стеноз);

- гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда;

– одновременное применение с противовирусными препаратами для лечения гепатита С глекапревіром/пібрентасвіром.

* Амлодипин-блокатор кальциевых каналов, производное дигидропиридина.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия, связанные с комбинированным лекарственным средством.

Данные результатов исследования взаимодействия лекарственных средств, включавшее применение 10 мг амлодипина и 80 мг аторвастатина здоровыми добровольцами свидетельствуют о том, что при их одновременном применении фармакокинетика амлодипина не меняется. Не было продемонстрировано никакого влияния амлодипина на Cmax аторвастатина, но AUC аторвастатина в присутствии амлодипина росла на 18% (90% доверительный интервал [109-127%]).

Исследований лекарственного взаимодействия препарата Кадует 10/10 с другими лекарственными средствами не проводили, однако исследования были проведены с амлодипином и аторвастатином отдельно, как описано ниже.

Взаимодействия, связанные с амлодипином.

• Не рекомендуемые комбинации:

Дантролен (инфузия): после введения верапамила и дантролена внутривенно у животных наблюдалась летальная желудочковая фибрилляция и сердечно-сосудистая недостаточность в сочетании с гиперкалиемией. Из-за риска гиперкалиемии у пациентов со склонностью к злокачественной гипертермии и во время лечения злокачественной гипертермии рекомендуется избегать одновременного применения блокаторов кальциевых каналов, таких как Амлодипин.

В результате экстраполяции был сделан вывод, что следует избегать комбинации амлодипінуі дантролена (см. раздел «Особенности применения»).

• Комбинации, требующие осторожности:

Баклофен: усиление антигипертензивного действия. При необходимости – мониторинг артериального давления и коррекция дозы антигипертензивного препарата.

Ингибиторы CYP3A4: одновременное применение амлодипина с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 (ингибиторы протеазы, противогрибковые средства группы азолов, макролиды, такие как эритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем) может повлечь значительное увеличение экспозиции амлодипина, что повышает риск возникновения гипотензии. Такие изменения фармакокинетики могут быть более выраженными у пациентов пожилого возраста, поэтому может возникнуть необходимость клинического мониторинга и коррекции дозы.

Индукторы CYP3A4: концентрация амлодипина в плазме может изменяться в случае одновременного применения известных индукторов CYP3A4. Поэтому следует контролировать артериальное давление и регулировать дозу во время и после одновременного применения, в частности, с сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампицин, зверобой обычный).

Не рекомендуется применять амлодипин вместе с грейпфрутом или грейпфрутовым соком, поскольку у некоторых пациентов биодоступность препарата может увеличиваться, что в свою очередь приведет к усилению гипотензивного действия.

Влияние амлодипина на другие лекарственные средства.

Гипотензивный эффект амлодипина усиливает гипотензивное действие других лекарственных средств с антигипертензивными свойствами.

Такролимус: существует риск повышения концентрации такролимуса в плазме крови при одновременном применении с амлодипином, однако фармакокинетический механизм такого взаимодействия полностью не выяснен. Чтобы избежать токсического действия такролимуса при одновременном применении с амлодипином необходимо проводить мониторинг концентрации такролимуса в плазме крови и при необходимости – коррекцию дозы такролимуса.

mTOR ингибиторы (mammalian target of rapamycin-мишени рапамицина у млекопитающих).

Такие mTOR ингибиторы, как Сиролимус, темсиролимус и Эверолимус являются субстратами CYP3A. Амлодипин является слабым ингибитором CYP3A. При одновременном применении амлодипина с mTOR ингибиторами он может усиливать влияние последних.

Во время клинических исследований взаимодействия лекарственных средств Амлодипин не влиял на фармакокинетику аторвастатина, дигоксина или варфарина.

* Комбинации, которые следует учитывать:

α1-блокаторы в урологии (празозин, альфузозин, доксазозин, тамсулозин, теразозин): повышение гипотензивного действия. Риск тяжелой ортостатической гипотензии.

Амифостин: повышение гипотензивного действия вследствие дополнительных побочных реакций.

Имипраминовые антидепрессанты/нейролептики: повышение антигипертензивного действия и риска развития ортостатической гипотензии (аддитивный эффект).

β-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол): у пациентов с латентной или неконтролируемой сердечной недостаточностью риск гипотензии и сердечной недостаточности (in vitro: отрицательный инотропный эффект дигидропиридинов, что меняется в зависимости от лекарственных средств, который может увеличивать отрицательный инотропный эффект β-блокаторов). Применение β-блокаторов может минимизировать рефлекторную симпатическую реакцию, которая приводится в действие при чрезмерной гемодинамики реперкусии.

Кортикостероиды, тетракозактид: снижение антигипертензивного действия (эффект кортикостероидов относительно задержки воды и натрия).

Другие антигипертензивные средства: одновременное применение амлодипина с другими антигипертензивными лекарственными средствами (β-блокаторы, блокаторы ангиотензина II, диуретики, ингибиторы АПФ) может усилить гипотензивный эффект амлодипина. Вопрос о применении тринитратов, нитратов или других сосудорасширяющих средств следует рассматривать с осторожностью.

Силденафил: разовая доза 100 мг силденафила при артериальной гипертензии не влияла на фармакокинетические параметры амлодипина. Когда амлодипин и силденафил применяли в комбинации, каждый из препаратов проявлял свое гипотензивное действие отдельно.

Циклоспорин: исследование взаимодействия между циклоспорином и амлодипином с участием здоровых добровольцев или других популяций пациентов не проводили, за исключением пациентов с трансплантацией почки, у которых наблюдалось переменное увеличение концентрации циклоспорина в плазме крови (в среднем на 0-40 %). Следует рассмотреть возможность мониторинга уровней циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, которые применяют Амлодипин; при необходимости следует уменьшить дозу циклоспорина.

В ходе исследований взаимодействия лекарственных средств было продемонстрировано, что циметидин, аторвастатин, соли алюминия / магния и дигоксин не влияют на фармакокинетику амлодипина.

Влияние лекарственных средств, которые применяют одновременно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболизируется цитохромом P450 3A4 (CYP3A4) и является субстратом печеночных транспортеров, органического анион-транспортирующего полипептида 1B1 (OATP1B1) и транспортера 1B3 (OATP1B3). Метаболиты аторвастатина являются субстратами OATP1B1. Аторвастатин также идентифицируется как субстрат белка множественной лекарственной резистентности 1 (MDR1) и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), что может ограничивать абсорбцию в кишечнике и билиарный клиренс аторвастатина (см. раздел «Фармакокинетика»).

Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4, или транспортных белков может привести к повышению концентрации аторвастатина в плазме крови и к увеличению риска миопатии. Риск может также увеличиваться при одновременном применении аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые потенциально способны вызывать миопатию, такими как производные фиброевой кислоты и эзетимиб (см. разделы «противопоказания» и «особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4.

Было продемонстрировано, что мощные ингибиторы CYP3A4 приводят к значительному увеличению концентрации аторвастатина (см. таблицу 1 и специальную информацию ниже). Если возможно, следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 (например циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавірдину, стирипентола, кетоконазолу, вориконазолу, итраконазола, позаконазолу некоторых противовирусных препаратов для лечения НСV (например елбасвіру/гразопревіру) и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и тому подобное). Если невозможно избежать одновременного применения этих лекарственных препаратов с аторвастатином, следует рассмотреть возможность снижения начальной и максимальной дозы аторвастатина; также рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например эритромицин, Дилтиазем, Верапамил и флуконазол) могут увеличивать концентрацию аторвастатина в плазме крови (см. таблицу 1). При одновременном применении эритромицина со статинами наблюдается повышенный риск миопатии. Исследований взаимодействия лекарственных средств, которые исследовали бы влияние амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Известно, что амиодарон и верапамил ингибируют действие CYP3A4 и их одновременное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина. Таким образом, при одновременном применении аторвастатина с умеренными ингибиторами CYP3A4 следует рассмотреть возможность уменьшения максимальной дозы аторвастатина и рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала применения ингибитора или после коррекции его дозы.

Индукторы CYP3A4.

Одновременное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3A (например эфавиренцом, рифампицином, препаратами зверобоя продырявленного) может приводить к неустойчивому снижению концентрации аторвастатина в плазме крови.

Через двойной механизм взаимодействия рифампицина (индукция цитохрома P450 3A и інгібуваннятранспортера захвата гепатоцитов OATP1B1) рекомендуется применять аторвастатин с рифампицином в одно и то же время, поскольку задержка в применении аторвастатина после применения рифампицина связано со значительным снижением концентрации аторвастатина в плазме крови. Однако влияние рифампицина на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестный, и, если избежать одновременного применения невозможно, следует тщательно наблюдать за эффективностью препарата у таких пациентов.

Ингибиторы транспорта.

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин, летермовір) могут увеличивать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрацию аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. Если невозможно избежать одновременного применения, рекомендуется снижение дозы и клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, принимающим летермовір одновременно с циклоспорином (см. раздел«Особенности применения»).

Гемфіброзилта производные фиброевой кислоты.

Отдельное применение фибратов иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина. Если невозможно избежать одновременного применения, следует применять наименьшую для достижения терапевтического действия дозу аторвастатина и проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов (см. раздел «Особенности применения»).

Эзетимиб.

Отдельное применение эзетимиба иногда связано с развитием побочных реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Поэтому риск развития этих реакций может возрастать при одновременном применении эзетимиба и аторвастатина.

Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол.

При одновременном применении колестипола с аторвастатином концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови была ниже (соотношение концентрации аторвастатина: 0, 74). Однако влияние на липиды при одновременном применении аторвастатина и колестипола был больше по сравнению с таковым при лечении каждым из этих препаратов в отдельности.

Фузидовая кислота.

При одновременном системном применении фузидовой кислоты со статинами может повышаться риск развития миопатии, в том числе рабдомиолиза. Механизм этого взаимодействия (является ли оно фармакодинамическим или фармакокинетическим, или обоих видов одновременно) все еще неизвестен. У пациентов, получавших эту комбинацию препаратов, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе с летальным исходом).

Если необходимо системное применение фузидовой кислоты, следует прекратить применение аторвастатина на весь период применения фузидовой кислоты (см. раздел «Особенности применения»).

Колхицын.

Несмотря на то, что исследований взаимодействия между аторвастатином и колхицином не проводили, были зафиксированы случаи миопатии при применении аторвастатина вместе с колхицином, поэтому необходимо назначать эти препараты одновременно с осторожностью.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, которые применяют одновременно.

Дигоксин.

При одновременном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина концентрация дигоксина в равновесном состоянии несколько увеличивалась. Необходимо проводить надлежащий мониторинг состояния пациентов, получающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Одновременное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами вызывало увеличение концентраций норэтиндрона и этинилэстрадиола в плазме крови.

Варфарин.

В ходе клинического исследования пациентов, которые применяли варфарин в течение длительного времени, применение 80 мг аторвастатина в сутки одновременно с варфарином вызывало небольшое (1, 7 с) уменьшение протромбинового времени в течение первых 4 суток применения, что вернулось к норме в течение 15 суток лечения аторвастатином. Несмотря на очень редкие сообщения о случаях клинически значимого взаимодействия с антикоагулянтами, чтобы убедиться в отсутствии значительных изменений протромбинового времени у пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, необходимо определять протромбиновое время в начале и довольно часто в течение раннего этапа лечения аторвастатином. После подтверждения достижения стабильного протромбинового времени для пациентов, которые принимают кумариновые антикоагулянты, его можно проверять с обычно рекомендуемыми интервалами. Если доза аторвастатина изменяется или прекращается его применение, должна быть повторена такая же процедура. Лечение аторвастатином не связано с кровотечением или с изменениями протромбинового времени у пациентов, которые не принимают антикоагулянты.

Таблица 1.

Влияние одновременного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина.

Лекарственное средство, применяемое одновременно, и режим дозирования

Аторвастатин

Доза (мг)

Соотношение

AUC&

Клиническая рекомендация#

Глекапревір 400 мг 1 раз в сутки/ пібрентасвір 120 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней

10 мг 1 раз в сутки в течение 7 дней

8, 3

Одновременный прием с препаратами, содержащими глекапревір или пібрентасвір, противопоказан (см. раздел «Противопоказания»)

Типранавир 500 мгдвичи в сутки/ритонавир 200 мгдвичина сутки в течение 8 дней (с 14 до 21 дня)

40 мг в первыйдень, 10 мг в день

9, 4

Когда одновременное применение с аторвастатином необходимо, не превышать 10 мг аторвастатина в сутки. Рекомендован клинический мониторинг этих пациентов

Телапревир 750 мг каждые 8 часов в течение 10 дней

20 мг разово

7, 9

Циклоспорин 5, 2 мг / кг / сут, стабильная доза

10 мг1 раз в сутки в течение 28 дней

8, 7

Лопинавир 400 мгдвичи в сутки / ритонавир 100 мгдвичина сутки в течение 14дней

20 мг1 раз в сутки в течение 4 дней

5, 9

Без особых рекомендаций.

Кадует 10/10 содержит 10 мг аторвастатина

Кларитромицин 500 мгдвичина сутки в течение 9 дней

80мг1 раз в сутки в течение 8 дней

4, 5

Саквинавир 400 мгдвічіна сутки/ритонавир(300 мгдвічіна сутки, начиная с 5-7 дня, увеличить до 400 мгдвічі на сутки на 8 день), с 4 до 18 дня, через 30 мин после приема аторвастатина

40 мг1 разные сутки в течение 4 дней

3, 9

Без особых рекомендаций.

Кадует 10/10 содержит 10 мг аторвастатина

Дарунавір300 мгдвічіна сутки/ритонавір100 мгдвічіна сутки в течение 9 дней

10мг1 раз в сутки в течение 4 дней

3, 4

Итраконазол 200 мг1 раз в сутки в течение 4 дней

40 мг

3, 3

Фосемпренавір 700мгдвічі на сутки/ритонавир 100 мгдвічі в сутки в течение 14 дней

10мг1 раз в сутки в течение 4 дней

2, 5

Фосемпренавір 1400мгдвічі на добупротягом14 дней

10мг1 раз в сутки в течение 4 дней

2, 3

Елбасвір 50 мг 1 раз в сутки/ гразопревір 200 мг 1 раз в сутки в течение 13 дней

10 мг

1, 95

При одновременном применении с препаратами, содержащими елбасвір или гразопревір, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки

Летермовір 480 мг 1 раз в сутки, 10 дней

20 мг

3, 29

При одновременном применении с препаратами, содержащими летермовир, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг в сутки

Нелфинавир 1250мгдвичи в сутки в течение 14дней

10 мг1 раз в сутки в течение 28 дней

1, 74

Без особых рекомендаций

Грейпфрутовый сок, 240 мл1 раз в сутки*

40 мг разово

1, 37

Одновременный прием большого количества грейпфрутового сока и аторвастатина не рекомендован

Дилтиазем 240 мг 1 раз надобу в течение 28 дней

40 мг разово

1, 51

Рекомендовано проведение надлежащего клинического мониторинга этих пациентов после начала лечения или коррекции дозы дилтиазема

Эритромицин 500 мг 4разы в сутки в течение 7 дней

10 мг разово

1, 33

Рекомендован клинический мониторинг этих пациентов

Циметидин 300 мг 4 раза в сутки в течение 2 недель

10 мг1 раз в сутки в течение 2 недель

1, 00

Без особых рекомендаций

Колестипол10 г дважды в сутки, 24 недели

40 мг 1 раз в сутки в течение 8 недель

0, 74**

Без особых рекомендаций

Антацидная суспензия гидроксидов магния и алюминия, 4 раза в сутки по 30 мл в течение 17 дней

1 раз надобупо 10 мг в течение 15 дней

0, 66

Без особых рекомендаций

Эфавиренц 600 мг1 раз надобущоденнопротягом 14 дней

10 мг в течение 3 дней

0, 59

Без особых рекомендаций

Рифампицин 600 мг1 раз надобу в течение 7 дней, одновременно

40 мг разово

1, 12

Если невозможно избежать сопутствующего применения, одновременное применение аторвастатина с рифампицином рекомендуется проводить под клиническим мониторингом

Рифампицин 600 мг1 раз надобупротягом 5 дней(разделенные дозы)

40 мг разово

0, 20

Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней

40 мг разово

1, 35

Рекомендуемый клинический мониторинг этих пациентов

Фенофибрат 160 мг1 раз надобущоденнопротягом 7дней

40 мг разово

1, 03

Рекомендуемый клинический мониторинг этих пациентов

Боцепревир 800 мг трижды в сутки в течение 7Дней

40 мг разово

2, 3

Рекомендованы более низкие начальные дозы и клинический мониторинг этих пациентов. Во время одновременного применения с боцепревиром доза аторвастатина должна не превышать суточную дозу 20 мг

& Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с примененияматорвастатина отдельно).

# Для получения информации о клинической значимости см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»

* Содержит один или более компонентов, ингибирующих CYP3A4 и могут повышать концентрацию лекарственных средств, которые метаболизируются CYP3A4, в плазме крови. Прием 1 стакана грейпфрутового сока объемом 240 мл также приводило к снижению AUC на 20, 4 % для активного ортогідроксиметаболіту. Применение большого количества грейпфрутового сока (сверх1, 2 л в сутки в течение 5 дней) приводило к увеличению AUC аторвастатина в 2, 5 раза и AUC активных веществ (аторвастатина и метаболитов).

** Соотношение, основанное на единичной выборке, взятой через 8-16 ч после применения дозы.

Таблица 2.

Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, применяемых одновременно.

Аторвастатин и режим дозирования

Лекарственные средства, применяемые одновременно

Лекарственное средство / доза (мг)

Соотношение AUC&

Клиническая рекомендация

80 мг1 раз в добупротягом10 дней

Дигоксин 0, 25 мг1 раз в сутки щоденнопротягом20 дней

1, 15

Необходимо проводить надлежащий мониторинг пациентов, принимающих дигоксин

40 мг1 раз в добупротягом22 дней

Оральные контрацептиви1 раз в сутки щоденнопротягом2 месяцев

- норэтиндрон 1 мг

- этинилэстрадиол 35 мкг

1, 28

1, 19

Без особых рекомендаций

80 мг1 раз в добупротягом15 дней

* Феназон 600 мг разово

1, 03

Без особых рекомендаций

10 мг

Типранавир 500 мгдвичи в сутки, ритонавир 200 мг дважды в сутки, в течение 7 дней

1, 08

Без особых рекомендаций

10 мг1 раз в добупротягом4 дней

Фосемпренавір 1400 мгдвічі на сутки, в течение 14 дней

0, 73

Без особых рекомендаций

10 мг1 раз в добупротягом4 дней

Фосемпренавір 700 мгдвічі на сутки, ритонавир 100 мг дважды в сутки, в течение 14 дней

0, 99

Без особых рекомендаций

& Представляет соотношение методов лечения (одновременное применение лекарственного средства с аторвастатином по сравнению с примененияматорвастатина отдельно). * Одновременное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное или отсутствующее влияние на клиренс феназона.

Особенности применения.

Сердечная недостаточность.

Лечение пациентов с сердечной недостаточностью следует проводить с осторожностью. В ходе долгосрочного плацебо-контролируемого исследования пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью (класс III и IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации) у пациентов, которые применяли амлодипин, зарегистрирована частота возникновения отека легких была выше, чем у пациентов, которые принимали плацебо (см. раздел «Фармакологические свойства»). Блокаторы кальциевых каналов, в том числе амлодипин, следует применять с осторожностью пациентам с застойной сердечной недостаточностью, поскольку они могут повышать риск возникновения будущих сердечно-сосудистых событий и летального исхода.

Воздействие на печень.

Печеночные пробы необходимо определить перед началом лечения, периодически после него, а также у пациентов, у которых проявляются какие-либо признаки или симптомы, указывающие на поражение печени. В случае повышения уровней трансаминаз следует проводить мониторинг до исчезновения таких отклонений.

Если повышение более чем в 3 раза выше верхнего предела нормы уровней аланинаминотрансферазы или аспартатаминотрансаминазы будет сохраняться, лечение следует прекратить.

У пациентов с нарушением функции печени период полувыведения амлодипина удлиняется, а также увеличивается, при этом рекомендации по дозировке не установлены.

Через присутствие аторвастатина в составе лекарственного средства Кадует 10/10, данное лекарственное средство необходимо применять с осторожностью пациентам, которые в значительных количествах употребляют алкоголь, пациентам с нарушением функции печени и/или с заболеванием печени в анамнезе.

Воздействие на скелетные мышцы.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, аторвастатин может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые в единичных случаях могут прогрессировать до рабдомиолиза, который характеризуется заметно повышенными рівнямикреатинкінази (> 10-кратное превышение верхней границы нормы), миоглобинемии и миоглобинурии, которые могут привести к почечной недостаточности и в редких случаях могут быть летальными.

При отсутствии симптоматики у пациентов, применяющих статины, регулярный контроль уровней креатинкиназы или других мышечных ферментов не рекомендован. Мониторинг рівнівкреатинкінази рекомендуется проводить пациентам с факторами склонности к рабдомиолиза и пациентам с мышечными симптомами перед началом и во время любого лечения статинами (см. ниже).

Во время и после лечения статинами были зарегистрированы очень редкие случаи иммунологически опосредованной некротизирующей миопатии. Иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия клинически характеризуется стойкой слабостью проксимальных мышц и повышенным уровнем креатинкиназы в сыворотке крови, которые сохраняются, несмотря на прекращение лечения статинами.

Перед лечением.

Пациентам со склонностью к рабдомиолиза Кадует 10/10 следует назначать с осторожностью. Перед началом лечения статинами уровень креатинкиназы необходимо измерять в следующих ситуациях:

–при нарушении функции почек;

–при гипотиреозе;

- при наследственных мышечных заболеваниях в личном или семейном анамнезе;

- при мышечной токсичности на фоне применения статинов или фибратов в анамнезе;

–при заболевании печени в анамнезе и/или при употреблении значительного количества алкоголя;

- у пациентов пожилого возраста (> 70 лет) необходимость таких измерений определяют, учитывая наличие факторов склонности к рабдомиолизу;

– когда возможно повышение концентрации лекарственного средства в плазме крови, например вследствие взаимодействия с другими лекарственными средствами (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и в определенных популяциях, включая пациентов с генетических субпопуляций (см. раздел «Фармакокинетика»).

В таких ситуациях необходимо проанализировать риск от лечения по сравнению с возможной пользой и рекомендуется проводить клинический мониторинг пациента.

Если на начальном этапе уровни креатинкиназы значительно повышены (> 5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение начинать не следует.

Измерение креатинкиназы.

Нельзя измерять креатинкиназу после интенсивной физической нагрузки или при наличии какой-либо другой причины. Если уровни креатинкиназы на начальном этапе существенно повышены (> 5-кратное превышение верхней границы нормы), их необходимо систематически измерять через 5-7 дней для подтверждения результатов.

Во время лечения.

– Пациентов необходимо попросить сразу же сообщать о мышечной боли, судороги мышц или слабости по непонятным причинам, особенно если это сопровождается общей слабостью или повышением температуры.

– Если такие симптомы возникают, когда пациент применяет Кадует 10/10, необходимо измерить уровни креатинкиназы.

– Если окажется, что эти уровни значительно повышены (> 5-кратное превышение верхней границы нормы), лечение следует прекратить.

- Если мышечные симптомы тяжелии вызывают повседневные неудобства, необходимо рассмотреть возможность прекращения лечения, даже если повышенные уровни креатинкиназы превышают верхнюю границу нормы в£ 5 раз.

- Если симптомы исчезнувшие уровни креатинкиназы вернулись к норме, можно рассмотреть возможность повторного применения препарата Кадует 10/10 в наименьшей дозе при тщательном мониторинге.

– Если выявлено клинически значимое увеличение уровней креатинкиназы (> 10 × верхней границы нормы) или если диагностирована или подозревается рабдомиолиз, применение препарата Кадует 10/10 необходимо прекратить.

Амлодипин не влияет на результаты лабораторных исследований.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами.

Как и при применении других препаратов класса статинов, риск рабдомиолиза повышается, если Кадует 10/10 применять одновременно с определенными лекарственными средствами, которые могут повышать концентрацию аторвастатина в плазме крови (например мощные ингибиторы CYP3A4 или транспортных белков (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавірдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол, летермовір и ингибиторы протеазы ВИЧ, в том числе ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавір/ритонавир и тому подобное)). Риск развития миопатии может также повышаться при одновременном применении гемфиброзила и других производных фиброевой кислоты, противовирусных препаратов для лечения гепатита С (НСV) (боцепревира, телапревира, элбасвира/гразопревира), эритромицина, ниацина, эзетимиба абоколхицина. Если возможно, следует рассмотреть альтернативные (которые не приводят к взаимодействию) схемы лечения вместо этих лекарственных средств. Если одновременно с препаратом Кадует 10/10 необходимо применять эти лекарственные средства, следует тщательно взвесить пользу и риски одновременного лечения; рекомендуется надлежащий клинический мониторинг этих пациентов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кадует 10/10не можно применять одновременно с системным применением фузидовой кислоты или в течение 7 дней после прекращения лечения фузидовой кислотой. У пациентов, У которых системное применение фузидовой кислоты считается необходимым, лечение статинами следует приостановить на весь период применения фузидовой кислоты. У пациентов, получавших фузидовую кислоту и статины в комбинации, были зарегистрированы случаи рабдомиолиза (в том числе летальные) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациенту следует порекомендовать немедленно обращаться за медицинской помощью в случае возникновения каких-либо симптомов слабости, боли или мучительной чувствительности в мышцах.

Терапию статинами можно продолжить через 7 дней после получения последней дозы фузидовой кислоты.

При исключительных обстоятельствах, когда требуется долгосрочное системное применение фузидовой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость одновременного применения препарата Кадует 10/10 и фузидовой кислоты следует рассматривать только в индивидуальном порядке и осуществлять под тщательным наблюдением врача.

Профилактика инсульта путем агрессивного снижения уровней холестерина(SPARCL).

При анализе post-hoc подтипов инсульта у пациентов без коронарной болезни сердца, которые недавно перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку, частота геморрагического инсульта была выше у пациентов, которые изначально получали 80 мг аторвастатина по сравнению с теми, кто получал плацебо. Повышенный риск был отмечен, в частности, у пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе на время включения в исследование. Для пациентов с геморрагическим инсультом или лакунарным инфарктом в анамнезе баланс рисков и пользы от лечения аторвастатином в дозе 80 мг четко не установлен, поэтому перед началом лечения необходимо тщательно проанализировать потенциальную возможность риска развития геморрагического инсульта(см. раздел «Фармакодинамика»).

Интерстициальное заболевание легких.

При применении некоторых статинов поступали сообщения об исключительных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Побочные реакции»). Особенности проявления могут включать одышку, сухой кашель и ухудшение общего состояния здоровья (утомляемость, потеря массы тела и повышение температуры). Если есть подозрение, что у пациента развивается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами необходимо прекратить.

Сахарный диабет.

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс повышают уровень глюкозы крови и у некоторых пациентов с высоким риском развития диабета могут вызывать уровень гипергликемии, при котором необходимо лечение, как при сахарном диабете. Однако этот риск перевешивается снижением сосудистого риска вследствие применения статинов и поэтому не является основанием для прекращения лечения статинами. Согласно государственным стандартам, необходимо проводить клинический и биохимический мониторинг пациентов группы риска (уровень глюкозы натощак от 5, 6 до 6, 9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Кадует 10/10протипоказаний беременным женщинам и женщинам, которые кормят грудью.

Женщины непродуктивного возраста.

Женщинам репродуктивного возраста следует применять соответствующие контрацептивные средства (см. раздел «Противопоказания»).

Беременность.

Безпеказастосування препарата беременным женщинам не установлена. Контролируемых клинических исследований применения аторвастатина с участием беременных женщин не проводили. Поступали редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробной экспозиции ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность препарата.

Применение аторвастатина матерью может уменьшить у плода уровень мевалоната, который является прекурсором биосинтеза холестерина. Атеросклероз является хроническим процессом, и обычно прекращение применения липидоснижающих лекарственных средств в период беременности имеет незначительный влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией.

По этим причинам Кадует 10/10 не следует применять беременным, а также женщинам, которые пытаются забеременеть или подозревают беременность. Лечение препаратом Кадует 10/10 следует приостановить на весь срок беременности или пока не будет подтверждено отсутствие беременности(см. раздел «противопоказания»).

В случае выявления беременности во время лечения, применение препарата Кадует 10/10 следует немедленно прекратить.

Кормление грудью.

Амлодипин попадает в грудное молоко. Доля материнской дозы, которую получает младенец, оценивается с межквартильным диапазоном 3-7%, максимум 15%. Действие амлодипина на младенцев неизвестно.

Неизвестно, проникают ли метаболиты аторвастатина в материнское молоко. У крыс концентрация аторвастатина и его активных метаболитов в плазме крови аналогична концентрации в молоке. Из-за возможности развития серьезных побочных реакций женщинам, которые применяют Кадует 10/10, следует воздерживаться от кормления грудью (см. раздел «противопоказания»). Аторвастатин противопоказан в период кормления грудью (см. раздел «противопоказания»).

Фертильность.

В исследованиях на животных аторвастатин не влиял на фертильность самцов и самок. Сообщалось об обратимых биохимических изменениях в головках сперматозоидов у некоторых пациентов, которые проходили терапию блокаторами кальциевых каналов. Клинических данных относительно потенциального влияния амлодипина на фертильность недостаточно. В одном исследовании на крысах было обнаружено побочное действие препарата на фертильность самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований для установления влияния препарата Кадует 10 / 10на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводили. Аторвастатин, входящий в состав препарата Кадуэт 10/10, оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Однако, исходя из фармакодинамических свойств амлодипина, входящего в состав препарата Кадует 10/10, при управлении транспортными средствами и работе с механизмами следует принимать во внимание возможность возникновения головокружения, головной боли, повышенной утомляемости или тошноты (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Кадует 10/10 предназначен для перорального применения.

Обычная начальная доза составляет 5 мг/10 мг 1 раз в сутки; для этого следует использовать лекарственное средство Кадует 5/10.

Если пациент нуждается в более эффективном контроле артериального давления, можно принимать 10 мг / 10 мг 1 раз в сутки.

Данное лекарственное средство можно принимать в любое время суток с пищей или без нее.

Кадует 10/10 можно применять как отдельно, так и в комбинации с антигипертензивными средствами, но его нельзя применять с другими блокаторами кальциевых каналов или с другими статинами.

Нарушение функции почек. Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не нужна(см. разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Нарушение функции печени. Кадует 10/10 противопоказан пациентам с активным заболеванием печени (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Нет необходимости корректировать дозу для пациентов пожилого возраста (см. раздел«Фармакокинетика»).

Применение в комбинации с другими лекарственными средствами. При одновременном применении с циклоспорином доза аторвастатина не должна превышать 10 мг (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Для пациентов, которые одновременно принимают с аторвастатином противовирусные препараты для лечения гепатита С такие как, элбасвир / гразопревир

или для профилактики цитомегаловирусной инфекции - летермовір

, доза аторвастатина не должна превышать 20 мг/сут (см. разделы«особенности применения»и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется применение аторвастатина пациентам, принимающим летермовір одновременно с циклоспорином (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Дети.

Безопасность и эффективность препарата Кадует 10/10 для детей не установлены, поэтому не рекомендуется применять Кадует 10/10 этой категории пациентов.

Передозировка.

Информация о передозировке препаратом Кадует 10/10 улюдей отсутствует.

Амлодипин. Опыт преднамеренной передозировки амлодипина у человека ограничен. Значительная передозировка может приводить к чрезмерному расширению периферических сосудов и возможно рефлекторной тахикардии. Были зарегистрированы случаи значительной и возможно длительной системной артериальной гипотензии включая шоковое состояние с летальным исходом. Любой случай артериальной гипотензии, обусловленный передозировкой амлодипина, нуждается в мониторинге в кардиологическом реанимационном отделении. Для восстановления сосудистого тонуса и ад может быть полезным применение сосудосуживающего средства. Поскольку амлодипин почти полностью связывается с белками, маловероятно, что проведение гемодиализа будет полезным.

Аторвастатин. Специальное лечение на случай передозировки аторвастатином отсутствует. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и применять поддерживающие меры в случае необходимости. Следует провести анализ биохимических показателей функции печени и осуществлять мониторинг уровней креатинкиназы в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания препарата с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина при проведении гемодиализа.

Побочные реакции.

Безопасность препарата Кадует 10/10 оценивали в двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях у 1092 пациентов, которые получали лечение по поводу сопутствующей артериальной гипертензии и дислипидемии. В ходе клинических исследований с применением препарата Кадует 10/10 не наблюдалось каких-либо побочных реакций, характерных для этой комбинации. Побочные реакции ограничивались теми, которые были зарегистрированы ранее при применении амлодипина и / или аторвастатина (см. ниже).

В ходе контролируемых клинических исследованиях прекращения терапии вследствие развития клинических побочных реакційабо отклонений от нормы результатов лабораторных анализов было необходимо тільки5, 1 % пациентов, получавших лечение амлодипином и аторвастатином по сравнению с 4, 0 % пациентов, которые получали плацебо.

Побочные реакции указаны в соответствии с систем и органов (по MedDRA) и по частоте: очень часто (від3 1/10), часто (від3 1/100 до< 1/10), нечасто (від3 1/1000 до< 1/100), редко (від3 1/10000 до< 1/1000), очень редко (от< 1/10000), неизвестно (нельзя установить на основании имеющихся данных).

Побочные реакции приведены отдельно для амлодипина и аторвастатина.

Побочные реакции для амлодипина.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Очень редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Очень редко: реакции гиперчувствительности.

Метаболічніта алиментарные расстройства.

Очень редко: гипергликемия*.

Нечасто: увеличение массы тела, уменьшение массы тела.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, изменения настроения (в том числе тревожность), депрессия.

Редко: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы.

Часто: сонливость, головокружение, головная боль (особенно в начале лечения).

Нечасто: тремор, гипестезия, парестезия, обморок, дисгевзия.

Очень редко: гипертонус, периферическая нейропатия.

Неизвестно: экстрапирамидный синдром.

Со стороны органов зрения.

Часто: нарушение зрения (в том числе диплопия).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Со стороны сердца.

Часто: ощущение сердцебиения.

Нечасто: аритмия (в том числе брадикардия, вентрикулярная тахикардия и фибрилляция предсердий).

Редко: стенокардия.

Очень редко: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов.

Часто: приливы.

Нечасто: артериальная гипотензия.

Очень редко: васкулит.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.

Часто: одышка.

Нечасто: ринит, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, боль в верхней и нижней части живота, диспепсия, нарушения стула (в том числе диарея и запор).

Нечасто: рвота, сухость во рту, дисгевзия.

Очень редко: гиперплазия десен, гастрит, панкреатит.

Гепатобилиарные расстройства.

Очень редко: гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: алопеция, пурпура, изменение цвета кожи, зуд, сыпь, гипергидроз, экзантема, крапивница.

Очень редко: буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, отек Квинке, ангионевротический отек, эксфолиативный дерматит, фоточувствительность, синдром Стивенса−Джонсона.

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: припухлость суставов (в том числе припухлость лодыжки), судороги мышц, мышечные спазмы.

Нечасто: артралгия, миалгия (см. раздел «Особенности применения»), боль в спине.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушение мочеиспускания, никтурия, частое мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция, гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Очень часто: отек.

Часто: повышенная утомляемость, астения.

Нечасто: боль в грудной клетке, боль, общее недомогание.

Результаты лабораторных анализов.

Очень редко: повышенные уровни печеночных ферментов аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (чаще всего совпадают с картиной холестаза).

Побочные реакции для аторвастатина.

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: реакции гиперчувствительности.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболічніта алиментарные расстройства.

Часто: гипергликемия*.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: бессонница, кошмарные сновидения.

Неизвестно: депрессия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль (особенно в начале лечения).

Нечасто: головокружение, гипестезия, парестезия, амнезия, дисгевзия.

Редко периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения (в том числе диплопия).

Со стороны органов слуха и равновесия.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Неизвестно: интерстициальное заболевание легких, особенно при долгосрочной терапии.

Со стороны желудочно-кишечного тракта.

Часто: тошнота, диспепсия, диарея, запор, метеоризм.

Нечасто: боль в верхней и нижней части живота, рвота, панкреатит, отрыжка.

Гепатобилиарные расстройства.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожной ткани.

Нечасто: алопеция, зуд, высыпания, крапивница.

Редко буллезный дерматит, в том числе мультиформная эритема, ангионевротический отек, синдром Стивенса−Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани.

Часто: припухлость суставов (в том числе припухлость лодыжки), судороги мышц, мышечные спазмы, артралгия, миалгия (см. раздел «Особенности применения»), боль в спине, боль в конечностях.

Нечасто: боль в шее, повышенная утомляемость мышц.

Редко: миозит (см. раздел «Особенности применения»), рабдомиолиз, миопатия (см. раздел «Особенности применения»), разрыв мышцы, тендинопатія, в редких случаях – разрыв ахиллова сухожилия.

Очень редко: волчаночноподобный синдром.

Неизвестно: иммунологически опосредованная некротизирующая миопатия (см. раздел «особенности применения»).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: импотенция.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения.

Нечасто: отек, периферический отек, повышенная утомляемость, астения, боль в грудной клетке, общее недомогание, пирексия.

Результаты лабораторных анализов.

Часто: повышенные уровни печеночных ферментов аланинаминотрансферазы и аспартатаминотрансферазы (чаще всего совпадает с картиной холестаза), повышенный уровень креатинкиназы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Нечасто: лейкоцитурия.

* Были зарегистрированы случаи сахарного диабета при применении некоторых статинов; частота будет зависеть от присутствия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы в крови натощак ≥ 5, 6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, наличие в анамнезе артериальной гипертензии).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения пользы и риска применения лекарственного средства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре не выше 30 ºС.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ/

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.