КАДСИЛА порошок 100 мг

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 100 мг
Порошок, 160 мг

Порошок, 100 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ТРАСТУЗУМАБ ЭМТАНЗИН (ЭМТАНСИН)

Форма товара

Порошок для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13770/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 флакон содержит трастузумаба емтансина 100 мг для приготовления 5 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтансина 20 мг / мл
  • Торговое наименование: КАДСИЛА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до8 °C. Восстановленный раствор и раствор для инфузий не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Кадсила®

(Kadcyla®)

Состав:

действующее вещество: трастузумаб эмтансин;

1 флакон содержит трастузумаба эмтансина 100 мг или 160 мг для приготовления 5 мл или 8 мл концентрата для инфузий с содержанием трастузумаба эмтансина 20 мг / мл;

вспомогательные вещества: сахароза, натрия гидроксид, кислота янтарная, полисорбат 20.

Лекарственная форма. Порошок для концентрата для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированная таблетка от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X С14

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кадсила®, трастузумаб эмтансин, представляет собой конъюгат антитела с препаратом, в котором антитело представлено трастузумабом – гуманизированным моноклональным антителом к рецепторам 2 эпидермального фактора роста человека (HER2) класса IgG1, ковалентно связанным с микротубулярным ингибитором DM1 (производным майтансина) через стабильный тиоэфирный связывающий агент MCC (4-[N-малеимидометил] циклогексан-1-карбоксилат). Эмтансин относится к комплексу MCC-DM1. С каждой молекулой трастузумаба конъюгировано в среднем 3, 5 молекулы DM1. Трастузумаб эмтансин специфически связывается с HER2.

Конъюгация DM1 с трастузумабом обеспечивает селективность цитотоксического агента, действие которого направлено на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2, тем самым увеличивая внутриклеточную доставку DM1 непосредственно к злокачественным клеткам. После связывания с HER2 трастузумаб емтансин подлежит рецепторопосредованной интернализации и дальнейшей деградации лизосомами, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (прежде всего лизин-MCC-DM1).

Кадсила®сочетает механизмы действия трастузумаба и DM1:

* Трастузумаб эмтансин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2 (ECD), а также с Fcγ-рецепторами и комплементом C1q. Кроме того, Кадсіла®, как и трастузумаб, тормозит высвобождение ECD HER2, ингибирует передачу сигнала через PI3-K (фосфатидилінозитол-3-киназа)-зависимый путь и опосредует антитілозалежну клеточно-опосредованную цитотоксичность (ADCC) в клетках рака молочной железы человека, которые избыточно экспрессируют HER2.

* DM1, цитотоксический компонент лекарственного средства Кадсила®, связывается с тубулином. Путем ингибирования полимеризации тубулина DM1 и трастузумаб емтансин задерживают клетки в G2/M-фазе клеточного цикла, приводя к гибели клеток вследствие апоптоза. Результаты анализов цитотоксичности в условияхin vitro показали, что активность DM1 в 20-200 раз выше, чем активность Таксанов и алкалоидов барвинка.

* Связующий агент MCC предназначен для ограничения системного высвобождения и увеличения целевой доставки DM1, о чем свидетельствует обнаружение очень низких уровней свободного DM1 в плазме крови.

Фармакокинетика.

Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие разницы в экспозиции трастузумаба емтансина в зависимости от статуса заболевания (адъювантная терапия или терапия метастатической формы заболевания).

Всасывание

Трастузумаб емтансин вводится внутривенно. Исследования других путей введения не проводились.

Распределение

У пациентов, которые принимали участие в исследовании TDM4370g/BO21977 и исследовании BO29738 и получали препарат Кадсіла® в дозе 3, 6 мг/кг внутривенно каждые 3 недели, средняя максимальная концентрация (Cmax) трастузумабу емтансину в сыворотке крови для цикла 1 составила 83, 4 (± 16, 5) мкг/мл и 72, 6 (± 24, 3) мкг/мл соответственно. На основе данных популяционного фармакокинетического анализа после внутривенного введения препарата центральный объем распределения трастузумабу емтансину составил 3, 13 л и приближался к объему плазмы крови.

Метаболизм

Ожидается, что трастузумаб эмтансин подвергается деконъюгации и катаболизму путем протеолиза в клеточных лизосомах. In vitroисследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансина, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени CYP3A5. DM1 не ингибирует основные ферменты CYP450in vitro. Катаболиты, включая Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1, обнаруживаются в низких уровнях в плазме крови человека. In vitro DM1 является субстратом Р-гликопротеина.

Вывод

На основе данных популяционного фармакокинетического (ФК) анализа после внутривенного введения препарата Кадсила®пациентам с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы клиренс препарата Кадсила ® составлял 0, 68 л/сутки, а период полувыведения (t1/2) составлял около 4 дней. Не наблюдалось накопления препарата Кадсила®после повторного его введения препарата в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели.

На основе данных популяционного ФК анализа масса тела, уровень альбумина, сумма длинных диаметров целевых поражений, определенная по Критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST), внеклеточный домен HER2, начальная концентрация трастузумабу, а также уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) были определены как статистически значимые коваріати для фармакокинетических параметров трастузумабу емтансину. Однако масштабы влияния этих ковариат на экспозицию трастузумаба эмтансина показывают, что эти ковариаты вряд ли будут иметь клинически значимое влияние на экспозицию препарата Кадсила®. Кроме того, результаты многомерного анализа показали, что влияние коваріат (то есть функция почек, раса и возраст) на фармакокинетику в целом трастузумабу и DM1 был ограниченным и клинически не значимым. В ходе проведения доклинических исследований было установлено, что катаболиты трастузумаба эмтансина, включая DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, выводятся в основном с желчью с минимальным выводом с мочой.

Линейность / нелинейность

Препарат Кадсіла®при внутривенном введении каждые 3 недели демонстрировал линейную фармакокинетику в зависимости от дозы в диапазоне от 2, 4 до 4, 8 мг/кг; пациенты, которые получали дозы меньше или на уровне 1, 2 мг/кг, имели более быстрый клиренс.

Фармакокинетика в отдельных группах пациентов

Применение пациентам пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила®показал, что возраст пациента не влияет на фармакокинетику препарата. Никаких существенных различий не наблюдалось в фармакокинетике препарата Кадсила®среди пациентов в возрасте < 65 лет (n=577), пациентов в возрасте 65-75 лет (n=78) и пациентов в возрасте > 75 лет (n=16).

Почечная недостаточность

Ни одного формального фармакокинетического исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводилось. Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила®показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику препарата. Фармакокинетика препарата Кадсіла® у пациентов с легким (клиренс креатинина 60-89 мл/мин, n=254) или умеренным (клиренс креатинина 30-59 мл/мин, n=53) нарушением функции почек была сходной с фармакокинетикой, наблюдавшейся у пациентов с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 90 мл/мин, n=361). Фармакокинетические данные у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-29 мл/мин) ограничены (n=1), поэтому никаких рекомендаций по дозировке препарата сделать нельзя.

Печеночная недостаточность

Печень является основным органом обезвреживания DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетика трастузумабу емтансину и катаболітів, содержащих DM1, изучалась после введения 3, 6 мг/кг трастузумабу емтансину пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы с нормальной функцией печени (n=10), легкой степени (класс A за Чайлдом – Пью; n=10) и средней степенью тяжести (класс B по Чайлдом – Пью, n=8) печеночной недостаточности.

Концентрации DM1 и катаболітів, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), в плазме крови были низкими и сопоставимыми у пациентов как с так и без печеночной недостаточности.

Системная экспозиция (AUC) трастузумабу емтансину в цикле 1 у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести была примерно на 38% и 67% меньше по сравнению с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, соответственно. Экспозиция трастузумабу емтансину (AUC) в цикле 3 после повторного введения у пациентов с дисфункцией печени легкой или средней степени тяжести была в пределах таковой, наблюдавшейся у пациентов с нормальной функцией печени.

Формальное исследование фармакокинетики не проводилось и не осуществлялся сбор фармакокинетических данных у пациентов с тяжелым нарушением функции печени(класс С по Чайлду – пью).

Другие отдельные группы пациентов

Популяционный фармакокинетический анализ препарата Кадсила®показал, что раса пациента, очевидно, не влияет на фармакокинетику препарата. Поскольку подавляющую часть пациентов, принимавших участие в клинических исследованиях препарата Кадсила®, составляли женщины, влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила®формально не оценивалось.

Клинические характеристики.

Показания.

Ранний рак молочной железы (РРМЗ)

Препарат Кадсила®как монотерапия показан для адъювантного лечения взрослых пациентов с HER2-положительным ранним раком молочной железы с окончательным инвазивным заболеванием с локализацией в молочной железе и / или лимфатических узлах после неоадъювантной терапии на основе Таксанов и HER2-таргетной терапии.

Метастатический рак молочной железы (МРМЗ)

Препарат Кадсила®применяют при HER2-положительном неоперабельном местно-распространенном или метастатическом раке молочной железы как монотерапию после предыдущей химиотерапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы Таксанов (отдельно или в комбинации), или при рецидиве заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии, которая включала трастузумаб и препарат из группы Таксанов (отдельно или в комбинации).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных речовинпрепарату.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Никаких официальных исследований взаимодействия препарата Кадсила® с другими лекарственными средствами у человека не проводилось. In vitroисследования метаболизма в микросомах печени человека показывают, что DM1, компонент трастузумаба эмтансина, метаболизируется главным образом с участием CYP3A4 и в меньшей степени – CYP3A5. Следует избегать одновременного применения препарата Кадсіла® с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, итраконазолом, кларитромицином, атазановиром, індинавіром, нефазолоном, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, телитромицином и вориконазолом) в связи с потенциальной возможностью увеличения экспозиции DM1 и токсичности. Учитывая это следует рассмотреть применение альтернативного лекарственного средства, у которого отсутствует или минимальный потенциал ингибирующего воздействия на CYP3A4. Если нельзя избежать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4, следует рассмотреть вопрос об отсрочке лечения трастузумабом емтансином до тех пор, пока не произойдет клиренс мощных ингибиторов CYP3A4 из кровяного русла (примерно 3 периодов полувыведения ингибиторов). В случае если назначено одновременное применение мощного ингибитора CYP3A4 и лечение трастузумабом емтансином нельзя отсрочить, состояние пациентов необходимо тщательно контролировать относительно побочных реакций.

Особенности применения.

С целью улучшения отслеживаностибиологических лекарственных средств торговое название и номер серии примененного препарата (Кадсила®) должна быть четко указана умедицинская документация пациента.

С целью предотвращения медицинских ошибок важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, – это Кадсіла®(трастузумаб емтансин), а не Герцептин®(трастузумаб).

Тромбоцитопения

О тромбоцитопении или уменьшении числа тромбоцитов часто сообщалось при применении трастузумаба эмтансина. Тромбоцитопения была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения, уменьшение дозы и приостановки лечения (см. раздел «Побочные реакции»). Во время клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется контролировать количество тромбоцитов перед введением каждой дозы трастузумаба эмтансина. Пациентов с тромбоцитопенией (≤ 100 000/мм3) и пациентов, которые получают антикоагулянтную терапию (например, варфарин, гепарин, низкомолекулярный гепарин), следует тщательно наблюдать во время лечения трастузумабом емтансином. Не изучалось применение трастузумабу емтансину пациентам с количеством тромбоцитов ≤ 100 000/мм3 до начала лечения. В случае уменьшения количества тромбоцитов до 3 степени или выше (< 50 000/мм3) трастузумаб емтансин применять не следует до тех пор, пока количество тромбоцитов не восстановится до 1 степени (≥ 75 000/мм3) (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кровотечение

Во время лечения трастузумабом эмтансином сообщалось о случаях геморрагических явлений, в частности со стороны центральной нервной, дыхательной и пищеварительной систем. Некоторые из этих случаев имели летальный исход. В некоторых наблюдаемых случаях у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Если одновременное применение таких лекарственных средств необходимо с медицинской точки зрения, его следует осуществлять с осторожностью, а также следует рассмотреть необходимость дополнительного наблюдения.

Гепатотоксичность

В ходе клинических исследований во время лечения трастузумабом емтансином наблюдалась гепатотоксичности, преимущественно в виде бессимптомного роста уровней сывороточных трансаминаз (трансамініт 1-4 степени) (см. раздел «Побочные реакции»). Повышение уровней трансаминаз обычно были временными, с максимальным повышением на день 8 после применения препарата и с последующим снижением до степени 1 или ниже до начала следующего цикла. Также наблюдалось кумулятивное влияние на уровне трансаминаз (количество пациентов с отклонением уровня АЛТ/АСТ 1-2 степени увеличивалась в последующих циклах).

В большинстве случаев у пациентов с повышенными уровнями трансаминаз наблюдалось снижение показателей до 1 степени или до нормы в течение 30 дней с момента введения последней дозы трастузумаба эмтансина (см. раздел «Побочные реакции»).

У пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином, наблюдались серьезные нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей, включая узловую регенеративную гиперплазию печени, которые иногда имели летальный исход из-за поражения печени, обусловленные применением препарата. На полученные результаты, возможно, влияли наличие сопутствующих заболеваний и / или сопутствующее применение лекарственных средств с известным гепатотоксическим потенциалом.

Функцию печени следует контролировать до начала лечения и перед применением каждой дозы. У пациентов с повышением уровня АЛТ на начальном уровне (например, в связи с метастазами в печень) возможна склонность к поражению печени с более высоким риском возникновения побочных реакций со стороны печени 3-5 степени или повышение показателей функциональных печеночных проб. Рекомендации по снижению дозы препарата или прекращения его применения в случае повышения уровней трансаминаз и общего билирубина в сыворотке крови приведены в разделе «способ применения и дозы».

У пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином, по результатам биопсии печени были выявлены случаи узловой регенеративной гиперплазии (ВРГ) печени. ВРГ является редким заболеванием печени, характеризующаяся распространенной доброкачественной трансформации печеночной паренхимы на мелкие узелки регенерации; ВРГ может привести к развитию портальной гипертензии без цирроза печени. Диагноз ВРГ можно подтвердить только при гистопатологическом исследовании. Возможность развития ВРГ следует рассматривать у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или при наличии структур, характерных для цирроза печени, наблюдающиеся во время компьютерной томографии (КТ) печени, но с нормальными уровнями трансаминаз и при отсутствии других проявлений цирроза печени. После установления диагноза ВРГ лечение трастузумабом эмтансином необходимо окончательно прекратить.

Не изучалось применение трастузумаба емтансина пациентам с уровнями сывороточных трансаминаз > 2, 5 × ВМН или общего билирубина > 1, 5 × ВМН до начала лечения. В случае повышения уровней сывороточных трансаминаз > 3 × ВМН и общего билирубина > 2 × ВМН лечение следует окончательно прекратить. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нейротоксичность

В ходе клинических исследований трастузумабу емтансину были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, в основном 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. Пациенты с метастатическим раком молочной железы с периферической нейропатией ≥ 3 степени и пациенты с ранним раком молочной железы с периферической нейропатией ≥ 2 степени были исключены из клинических исследований.

Следует временно прекратить лечение трастузумабом емтансином пациентов, у которых наблюдается периферическая нейропатия 3 или 4 степени, до исчезновения симптомов или до улучшения проявлений до ≤ 2 степени. Состояние пациентов следует клинически контролировать на постоянной основе относительно признаков / симптомов нейротоксичности.

Дисфункция левого желудочка

Пациенты, получающие лечение трастузумабом емтансином, входят в группу повышенного риска развития дисфункции левого желудочка. У пациентов, получавших лечение трастузумабом емтансином, фракция выброса левого желудочка (ФВЛШ) составляла < 40 %, следовательно, существует потенциальный риск симптоматической застойной сердечной недостаточности (ЗСН) (см. раздел «Побочные реакции»). Факторы риска возникновения кардиальных событий, общие и идентифицированы в ходе исследований адъювантной терапии трастузумабом рака молочной железы, включают: возраст пациента более 50 лет, низкий начальный уровень ФВЛШ (< 55 %), низкий уровень ФВЛШ до или после применения паклитаксела в адъювантном режиме, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств, предыдущая терапия антрациклинами и высокий индекс массы тела (> 25 кг/м2).

До начала лечения, а также через регулярные промежутки времени (например один раз в три месяца) во время лечения следует проводить стандартные исследования сердечной функции (эхокардиографию или радионуклидную вентрикулографию (MUGA)). В случае дисфункции левого желудочка в случае необходимости следует отсрочить введение препарата или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях у пациентов на начальном уровне ФВЛШ составляла ≥ 50 %. Из клинических исследований исключали пациентов с застойной сердечной недостаточностью в анамнезе, серьезной кардиальной аритмией, которая нуждалась в лечении, инфарктом миокарда в анамнезе, нестабильной стенокардией в течение 6 месяцев перед рандомизацией или имеющейся одышкой в состоянии покоя из-за прогрессирующего злокачественного новообразования.

В обсервационном исследовании (BO39807) у пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) 40-49 % в условиях реальной клинической практике наблюдались случаи снижения ФВЛШ > 10 % от исходного уровня и/или застойная сердечная недостаточность. Решение о применении трастузумабу емтансину пациентам с метастатическим раком молочной железы с низким значением ФВЛШ следует принимать только после тщательной оценки соотношения пользы и риска, и у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию сердца (см. раздел «Побочные реакции»).

Токсическое воздействие на легкие

В ходе клинических исследований препарата Кадсила®были зарегистрированы случаи интерстициального заболевания легких( изл), включая пневмониты, иногда приводившие к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальных исходов (см. раздел «Побочные реакции»). Симптомы включают одышку, кашель, усталость и инфильтраты в легких.

Рекомендуется прекратить лечение препаратом Кадсіла®пациентам, которым установлен диагноз интерстициального заболевания легких или пневмонита, за исключением лучевого пневмонита во время ад'ювантного лечения, когда трастузумаб емтансин следует отменить навсегда в случае пневмоніту3 3 степени или 2 степени без ответа на стандартное лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

У пациентов с одышкой в состоянии покоя через вызванные прогрессирующим злокачественным новообразованием осложнения, с сопутствующими заболеваниями и у тех, кто одновременно получает лучевую терапию на область легких, возможный повышенный риск развития нежелательных явлений со стороны легких.

Инфузионные реакции

Не изучалось лечение препаратом Кадсила®пациентов, у которых применение трастузумаба было окончательно прекращено в связи с возникновением инфузионных реакций; лечение препаратом Кадсила®не рекомендуется таким пациентам. Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать относительно инфузионных реакций, особенно во время Первой инфузии.

Во время проведения клинических исследований применение препарата Кадсила®было зарегистрировано инфузионные реакции, которые характеризовались наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. В целом эти симптомы не были тяжелыми (см. раздел «Побочные реакции»). У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. Лечение препаратом Кадсила®пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями нужно приостановить. Решение о повторном лечении должно основываться на клинической оценке тяжести реакции. Лечение препаратом Кадсила®нужно окончательно прекратить в случае возникновения угрожающих жизни инфузионных реакций (см. раздел«способ применения и дозы»).

Реакции повышенной чувствительности

Не изучалось лечение трастузумабом емтансином пациентов, у которых лечение трастузумабом было окончательно прекращено в связи с реакциями гиперчувствительности; лечение трастузумабом емтансином не рекомендуется таким пациентам.

Состояние пациентов следует тщательно контролировать относительно реакций гиперчувствительности и аллергических реакций, которые могут иметь те же проявления, что и инфузионные реакции. Во время проведения клинических исследований применения препарата Кадсила®наблюдались случаи серьезных анафилактических реакций. Для немедленного применения должны быть доступны лекарственные средства для устранения таких реакций, а также оборудование для оказания неотложной помощи. При развитии истинной реакции гиперчувствительности (тяжесть реакции увеличивается при последующих инфузиях) лечения трастузумабом емтансином нужно окончательно прекратить.

Содержание натрия во вспомогательных веществах

Препарат содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг)/дозу, то есть считается не содержащим натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция у мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста следует использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Кадсила® и по крайней мере в течение 7 месяцев после окончания лечения. Мужчинам-пациентам и их партнершам также следует использовать эффективные средства контрацепции.

Беременность

Нет данных по применению препарата Кадсила®беременным женщинам. При применении препарата беременной трастузумаб, компонент препарата Кадсила®, может вредно влиять на плод или привести к его гибели. В постмаркетинговый период применения препарата случаи олигогидрамниона, некоторые связанные с летальной легочной гипоплазией, были зарегистрированы у беременных, которые получали трастузумаб. Исследования применения животным близкородственной химического соединения того же класса майтансиноїдів, что и DM1, предполагают, что DM1, – ингибирующий микротрубочки цитотоксический компонент препарата Кадсіла®, очевидно, имеет тератогенный и потенциально ембріотоксичний эффекты.

Применение препарата Кадсила®беременным не рекомендуется. Женщин следует предупредить о возможности вредного воздействия препарата на плод. Женщины, которые забеременели, должны немедленно обратиться к врачу. Рекомендуется проведение тщательного мониторинга многопрофильной группой врачей в случае, если беременная получает лечение препаратом Кадсила®.

Кормление грудью

Остается неизвестным, проникает ли препарат Кадсила® в грудное молоко. Поскольку много лекарственных средств выделяется в грудное молоко и из-за возможности развития серьезных побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, женщины должны прекратить кормление грудью до начала лечения препаратом Кадсила®. Женщины могут начать грудное вскармливание через 7 месяцев после завершения лечения.

Фертильность

Исследования репродуктивной токсичности и исследования удаленной токсичности не проводились для трастузумаба эмтансина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Трастузумаб эмтансин оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Такие известные побочные реакции, как утомляемость, головная боль, головокружение, нечеткость зрения, могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Пациентам, у которых развились инфузионные реакции (приливы, озноб, повышение температуры, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия), следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами к уменьшению этих симптомов.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Кадсіла® в виде внутривенной инфузии следует проводить только под наблюдением медицинского специалиста (подготовленного для лечения аллергических/анафилактических инфузионных реакций в условиях, когда возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи), который имеет опыт лечения онкологических больных (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты, получающие препарат Кадсіла®, должны иметь опухоль с HER2-положительным статусом, который оценивается с помощью иммуногистохимического анализа (IHC) на 3+ балла или имеет степень ≥ 2, 0 при оценке с помощью метода гибридизацииin situ (ISH) или флуоресцентной гибридизацииin situ (FISH) с помощью валидированного метода.

С целью предотвращения медицинским ошибкам важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, – это Кадсіла®(трастузумаб емтансин), а не Герцептин®(трастузумаб).

Препарат Кадсила®должен восстанавливаться и разводиться медицинским работником и применяться в виде внутривенной инфузии. Нельзя вводить препарат внутривенно струйно или в виде болюсной инъекции.

Рекомендуемая доза препарата Кадсила®составляет 3, 6 мг/кг в виде внутривенной инфузии каждые 3 недели (21-дневный цикл).

Начальную дозу вводят в виде 90-минутной внутривенной инфузии. Необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 90 минут после введения начальной дозы препарата относительно появления лихорадки, озноба или других реакций, связанных с инфузией. Следует внимательно следить за возможным появлением подкожной инфильтрации в месте введения во время проведения инфузии (см. раздел «Побочные реакции»).

Если предыдущие инфузии переносились хорошо, следующие дозы препарата Кадсила®можно вводить в виде 30-минутной инфузии; необходимо наблюдать за состоянием пациента во время проведения инфузии и по крайней мере в течение 30 минут после инфузии.

Скорость инфузии препарата Кадсила®необходимо замедлить или прервать проведение инфузии, если у пациента развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»). При появлении опасных для жизни инфузионных реакций введение препарата Кадсила®необходимо прекратить.

Продолжительность лечения

Ранний рак молочной железы (РРМЗ)

Пациентам необходимо получить всего 14 циклов лечения, если не разовьется прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность.

Метастатический рак молочной железы (МРМЗ)

Пациентам необходимо получать лечение до прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Изменение дозы препарата

Устранение симптоматических побочных реакций может требовать временного прекращения введения препарата, снижения дозы или прекращения лечения препаратом Кадсила®в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблицах 1-2.

Дозу препарата Кадсила®не следует повторно повышать после того, как было проведено ее снижение.

Таблица 1

Схема снижения дозы препарата

Снижение дозы препарата

(начальная доза 3, 6 мг / кг)

Доза, которую назначают

Первое снижение дозы

3 мг / кг

Второе снижение дозы

2, 4 мг / кг

Требования по дальнейшему снижению дозы

Прекращение лечения

Таблица 2

Рекомендации по изменению дозы препарата

Изменение дозы препарата для пациентов с ранним раком молочной железы

Побочная реакция

Тяжесть

Изменение лечения

Тромбоцитопения

2-3 степени в день запланированного введения препарата (от 25 000 до < 75 000/мм3)

Не применять трастузумаб емтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до£ 1 степени (≥ 75 000/мм3), после чего применять препарат в той же дозе. Если пациенту нужны 2 отсрочки введения препарата через тромбоцитопению, следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы на один уровень.

4 степени в любое время (< 25 000/мм3)

Не применять трастузумаб емтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до£ 1 степени (≥ 75 000/мм3), уменьшить дозу на один уровень.

Повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ)

2-3 степени (от > 3, 0 до ≤ 20 ВМН в день запланированного введения препарата)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень АЛТ не снизится до ≤ 1 степени, уменьшить дозу на один уровень.

4 степени (от > 20 ВМН в любое время)

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)

2 степени (от > 3, 0 до ≤ 5 ВМН в день запланированного введения препарата)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень АСТ не снизится до£ 1 степени, применять препарат в той же дозе.

3 степени (от > 5 до ≤ 20 ВМН в день запланированного введения препарата)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень АСТ не снизится до ≤ 1 степени, уменьшить дозу на один уровень.

4 степени (>20 ВМН в любое время)

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Гипербилирубинемия

Уровень общего билирубина от > 1, 0 до ≤ 2, 0 ВМН в день запланированного введения препарата

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1, 0 × ВГН, уменьшить дозу на один уровень.

Уровень общего билирубина > 2 ВМН в любое время

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Медикаментозное поражение печени (МУП)

Уровни трансаминаз в сыворотке крови > 3 ВМН и одновременно общий билирубин > 2 ВМН

Прекратить лечение трастузумабом емтансином навсегда при отсутствии другой возможной причины повышения уровней печеночных ферментов и билирубина, например, при метастазах в печень или сопутствующем применении других лекарственных средств.

Узловая регенеративная гиперплазия (ВРГ)

Всех ступеней

Прекратить лечение трастузумабом эмтансином навсегда.

Периферическая нейропатия

3-4 степени

Прекратить лечение трастузумабом емтансином, пока тяжесть побочной реакции не снизится до£ 2 степени.

Дисфункция левого желудочка

ФВЛШ < 45 %

Не применять трастузумаб эмтансин. Повторить оценку ФВЛШ в течение 3 недель. Если подтверждается ФВЛШ < 45 %, трастузумаб эмтансин следует отменить.

ФВЛШ от 45 % до < 50 % и уменьшение от начального уровня на ≥ 10 %*

Не применять трастузумаб эмтансин.

Повторить оценку ФВЛШ в течение 3 недель. Если ФВЛШ остается < 50 % и уменьшение от начального уровня на снижается до < 10 %, прекратить лечение трастузумабом емтансином.

ФВЛШ от 45 % до < 50 % и уменьшение от начального уровня < 10 %*

Продолжить лечение трастузумабом емтансином.

Повторить оценку ФВЛШ в течение 3 недель.

ФВЛШ ≥ 50 %

Продолжить лечение трастузумабом емтансином.

Сердечная недостаточность

Симптоматическая ЗСН,

СДЛШ 3-4 степени или сердечная недостаточность 3-4 степени, или

сердечная недостаточность2 степени, сопровождающаяся ФВЛШ < 45 %

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Легочная токсичность

Интерстициальное заболевание легких (изл) или пневмонит

Прекратить лечение трастузумабом эмтансином навсегда.

Пневмонит, связанный с лучевой терапией

2 степени

Прекратить лечение трастузумабом емтансином, если пневмонит не исчезает при применении стандартного лечения.

3-4 степени

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Изменение дозы препарата для пациентов с метастатическим раком молочной железы

Побочная реакция

Тяжесть

Изменение лечения

Тромбоцитопения

3 степени

(от 25 000 до< 50 000 / мм3)

Не применять трастузумаб емтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до£ 1 степени (≥ 75 000/мм3), после чего применять препарат в той же дозе.

4 степени

(<25 000 / мм3)

Не применять трастузумаб емтансин, пока количество тромбоцитов не восстановится до степени£ 1 (≥ 75 000/мм3), уменьшить дозу на один уровень.

Повышение уровней трансаминаз (АСТ / АЛТ)

2 степени

(от> 2, 5 до ≤ 5 ВМН)

Применять препарат в той же дозе.

3 степени

(от> 5 до ≤ 20 ВМН)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень АСТ/АЛТ не снизится до ≤ 2 степени, уменьшить дозу на один уровень.

4 степени

(>20 ВМН)

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Гипербилирубинемия

2 степени

(от> 1, 5 до ≤ 3 ВМН)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1 степени, применять препарат в той же дозе.

3 степени

(от> 3 до ≤ 10 ВМН)

Не применять трастузумаб емтансин, пока уровень общего билирубина не снизится до ≤ 1 степени, уменьшить дозу на один уровень.

4 степени

(>10 ВМН)

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

Медикаментозное поражение печени (МУП)

Уровни трансаминаз в сыворотке крови > 3 ВМН и одновременно общий билирубин > 2 ВМН

Прекратить лечение трастузумабом емтансином навсегда при отсутствии другой возможной причины повышения уровней печеночных ферментов и билирубина, например, при метастазах в печень или сопутствующем применении других лекарственных средств.

Дисфункция левого желудочка

Симптоматическая ЗСН

Прекратить лечение трастузумабом емтансином.

ФВЛШ < 40 %

Не применять трастузумаб эмтансин.

Повторить оценку ФВЛШ в течение 3 недель. Если подтверждается ФВЛШ < 40 %, прекратить лечение трастузумабом емтансином.

ФВЛШ от 40 % до < 45 % и уменьшение от начального уровня на ≥ 10 %

Не применять трастузумаб эмтансин.

Повторить оценку ФВЛШ в течение 3 недель. Если ФВЛШ не восстанавливается до < 10% начального уровня, прекратить лечение трастузумабом эмтансином.

ФВЛШ от 40 % до < 45 % и уменьшение от начального уровня < 10 %

Продолжить лечение трастузумабом емтансином.

Повторить оценку ФВЛШ в течение 3 недель.

ФВЛШ > 45 %

Продолжить лечение трастузумабом емтансином.

АЛТ − аланинаминотрансфераза; АСТ − аспартатаминотрансфераза, ЗСН − застойная сердечная недостаточность, ФВЛШ − фракция выброса левого желудочка, СДЛШ − систолическая дисфункция левого желудочка, TBILI − общий билирубин, ВГН − верхняя граница нормы.

*До начала лечения трастузумабом емтансином.

Отсроченная или пропущенная доза препарата

Если запланированная доза препарата пропущена, ее необходимо ввести как можно скорее; не следует ждать до следующего запланированного цикла. Схемы введения препарата должны быть скорректированы для поддержания 3-недельного интервала между введениями доз препарата. Следующую дозу следует вводить согласно рекомендациям по дозировке, приведенным выше.

Периферическая нейропатия

Пациентам, у которых развилась периферическая нейропатия 3 или 4 степени, следует временно отменить препарат Кадсила®, пока нейропатия не восстановится до ≤ 2 степени. При восстановлении лечения можно рассмотреть вопрос о снижении дозы (см. таблицу 1).

Отдельные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы препарата Кадсила®пациентам в возрасте ≥ 65 лет не нужна. Недостаточно данных, чтобы установить безопасность и эффективность препарата для пациентов в возрасте ≥ 75 лет. Результаты популяционного фармакокинетического анализа свидетельствуют, что возраст пациента не имеет клинически значимого влияния на фармакокинетику трастузумабу емтансину (см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность

Коррекция дозы при применении препарата Кадсила® в начальной дозе пациентам с легким или умеренным нарушением функции почек не нужна (см. раздел «фармакокинетика»). Потенциальная потребность коррекции дозы препарата пациентам с тяжелым нарушением функции почек не может быть определена из-за недостаточности данных. Поэтому за состоянием пациентов с тяжелым нарушением функции почек следует внимательно наблюдать.

Печеночная недостаточность

Коррекция начальной дозы пациентам с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести не требуется. Трастузумаб емтансин не изучался у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени. Лечение пациентов с нарушением функции печени следует проводить с осторожностью в связи с известной гепатотоксичностью, которая наблюдалась при применении трастузумаба эмтансина (см. раздел «особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила®детям (в возрасте до 18 лет) не установлены.

Специальные инструкции по применению

При работе с лекарственным средством следует использовать соответствующую асептическую методику. При подготовке химиотерапевтических препаратов необходимо выполнять соответствующие процедуры.

Восстановленный раствор препарата Кадсила®следует разводить в инфузионных пакетах золивинилхлорида или полиолефина, не содержащих в своем составе латекса и поливинилхлорида.

Если для инфузии используется 0, 9 % (9 мг/мл) раствор хлорида натрия, необходимо использовать полиэфирсульфонный фильтр (PES) с диаметром пор 0, 20 или 0, 22 микрона.

С целью предотвращения медицинским ошибкам важно проверить этикетки флаконов, чтобы убедиться, что лекарственный препарат, который был подготовлен и вводится, – это Кадсіла®(трастузумаб емтансин), а не Герцептин®(трастузумаб).

Инструкции по восстановлению

  • С помощью стерильного шприца медленно вводят 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг трастузумаба эмтансина.
  • С помощью стерильного шприца медленно вводят 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг трастузумаба эмтансина.
  • Путем вращения осторожно перемешивают содержимое флакона до полного его растворения. Флакон не встряхивают!

Восстановленный раствор перед его применением необходимо проверить визуально на наличие твердых частиц и возможной смене цвета. Восстановленный раствор не должен содержать видимых частиц, должен быть прозрачным или слегка опалесцентним. Цвет восстановленного раствора должен быть от бесцветного до светло-коричневого. Не использовать восстановленный раствор, если он содержит видимые частицы или мутный, или изменил цвет.

Инструкции по разведению

Определяют необходимый объем раствора на основе дозы 3, 6 мг трастузумабу емтансину/кг массы тела (относительно режима снижения дозы препарата см. выше):

Объем (мл)=общедоза для введения (масса тела(кг) ×доза препарата(мг / кг))

20мг/мл (концентрация восстановленного раствора)

Соответствующее количество раствора необходимо отобрать из флакона и добавить в инфузионный пакет, содержащий 250 мл 0, 45 % (4, 5 мг/мл) раствора натрия хлорида или 0, 9% (9 мг/мл) раствора натрия хлорида. Раствор глюкозы (5 %) использовать не следует (см. раздел «Несовместимость»). Раствор хлорида натрия (0, 45%) можно использовать без полиэфирсульфонного фильтра (PES) с диаметром пор 0, 20 или 0, 22 микрон. Если для инфузии используется 0, 9% раствор хлорида натрия, необходимо использовать полиэфирсульфонный фильтр (PES) с диаметром пор 0, 20 или 0, 22 микрона. Раствор, подготовленный для проведения инфузии, необходимо немедленно использовать. Во время хранения раствор для инфузии не замораживают и не встряхивают.

Восстановленный продукт не содержит консервантов и предназначен только для одноразового применения. Любые неиспользованные остатки необходимо утилизировать.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать согласно локальным требованиям.

Срок годности восстановленного раствора

Восстановленный раствор физически и химически стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8оС. С микробиологической точки зрения препарат должен быть использован немедленно. Если препарат не использован немедленно, флаконы с восстановленным раствором могут храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8оС при условии, что приготовление восстановленного раствора происходило в контролируемых и асептических валидированным условиях. После 24 часов хранения неиспользованный трастузумаб эмтансин следует утилизировать.

Срок годности готового (разведенного) раствора для инфузий

Восстановленный раствор препарата Кадсіла®, разведенный в инфузионном пакете, содержит 0, 9 % (9 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий или 0, 45 % (4, 5 мг/мл) раствор натрия хлорида для инфузий, стабилен в течение 24 часов при температуре от 2 до 8оС при условии, что приготовление этого раствора происходило в контролируемых и валидированным условиях. Могут наблюдаться доли при хранении в случае разведения в 0, 9 % растворе натрия хлорида.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Кадсила®детям не установлены.

Передозировка.

Антидот трастузумаба эмтансина неизвестен. Состояние пациента в случае передозировки препарата следует тщательно контролировать относительно симптомов побочных реакций и назначить соответствующее симптоматическое лечение. Большинство случаев передозировки, о которых сообщалось во время лечения трастузумабом емтансином, были связаны с тромбоцитопенией; также сообщалось об одном летальном случае, когда пациент неправильно принял трастузумаб емтансин в дозе 6 мг/кг и умер примерно через 3 недели после передозировки препарата; причинная связь между смертью и применением препарата Кадсіла®не установлен.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Безопасность применения препарата Кадсила®оценивалась в ходе проведения клинических исследований с участием 2611 пациента с раком молочной железы, при этом:

  • наиболее частыми серьезными побочными реакциями (> 0, 5% пациентов) были: кровотечение, гипертермия, тромбоцитопения, одышка, абдоминальную боль, мышечно-скелетная боль, и рвота;
  • наиболее частыми побочными реакциями (≥25 %) при применении трастузумаба эмтансина были: тошнота, слабость, мышечно-скелетная боль, кровотечение, головная боль, повышение уровней трансаминаз, тромбоцитопения и периферическая нейропатия. Большинство побочных реакций были 1 или 2 степени тяжести.
  • наиболее частыми побочными реакциями ≥3 степени тяжести (> 2 %) за загальнимитермінологічними критериям побочных явлений Национального института рака (NCI-CTCAE) были: тромбоцитопения, повышение уровня трансаминаз, анемия, нейтропения, слабость и гипокалиемия.

Для описания частоты побочных реакций используются следующие категории: очень частые (≥1/10), частые (≥ 1/100 и < 1/10), нечастые (≥1/1000 и < 1/100), редкие (≥1/10000 и < 1/1000), редкие (< 1/10000), частота неизвестна (частоту невозможно оценить по имеющимся данным). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести. Побочные реакции описаны по критериям NCI-CTCAE.

Ниже приведены совокупные данные общего периода лечения в исследованиях метастатического рака молочной железы (N=1871; среднее количество циклов лечения трастузумабом емтансином − 10) и исследовании раннего рака молочной железы (KATHERINE) (N=740; среднее количество циклов лечения трастузумабом емтансином − 14).

Инфекции и инвазии: очень частые-инфекции мочевыводящих путей.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень частые – тромбоцитопения, анемия; часто – нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: очень частые-повышенная чувствительность к препарату.

Нарушение обмена веществ и питания: частые-гипокалиемия.

Психические нарушения: очень частые-бессонница.

Со стороны нервной системы: очень частые-периферическая нейропатия, головная боль; частые – дисгевзия, ухудшение памяти, головокружение.

Со стороны органов зрения: частые-сухость глаз, конъюнктивит, нечеткость зрения, увеличение слезотечения.

Со стороны сердца: частые-дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень частые-кровоизлияния; частые-артериальная гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень частые-носовое кровотечение, кашель, одышка; нечастые – пульмонит.

Со стороны ЖКТ: очень часто – стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто – диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень частые – повышение уровня трансаминаз; часто-повышение уровня щелочной фосфатазы в крови, повышение уровня билирубина в крови; нечасто –гепатотоксичность, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: частые-высыпания, зуд, алопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень частые-скелетно-мышечная боль, боль в суставах, боль в мышцах.

Общие нарушения и реакции в месте введения препарата: очень частые-слабость, лихорадка, астения; частые – озноб, периферические отеки; нечастые – экстравазация в месте инъекции.

Травмы, отравления и процедурные осложнения: частые-инфузионные реакции; нечастые-легочный пневмонит.

Описание отдельных побочных реакций

Тромбоцитопения

В ходе клинических исследований трастузумабу емтансину у пациентов с метастатическим раком молочной железы тромбоцитопения, или уменьшенное количество тромбоцитов регистрировалась в 24, 9 % пациентов и была наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (2, 6 %). О тромбоцитопении сообщалось у 28, 5% пациентов, получавших трастузумаб емтансин в клинических исследованиях раннего рака молочной железы. Тромбоцитопения была наиболее частым из побочных реакций всех степеней тяжести и ≥ 3 степени, a также наиболее частой побочной реакцией, которая приводила к прекращению лечения (4, 2 %), прерывание лечения, уменьшение дозы. У большинства пациентов наблюдались тромбоцитопения 1 или 2 степени (≥ 50 000/мм3), при этом максимальное снижение числа тромбоцитов наблюдалось на день 8; в целом число тромбоцитов повысилось до 0 или 1 степени (≥ 75 000/мм3) к моменту введения следующей запланированной дозы. В ходе клинических исследований частота случаев и тяжесть тромбоцитопении были выше у пациентов монголоидной расы. Независимо от расы частота тромбоцитопении 3 или 4 степени(< 50 000/мм3) составила 8, 7 % у пациентов с метастатическим раком молочной железы, получавших лечение трастузумабом емтансином, и 5, 7 % у пациентов с ранним раком молочной железы. Рекомендации по модификации дозы при тромбоцитопении см. в разделах " способ применения и дозы» и «особенности применения».

Кровотечение

Во время клинических исследований трастузумабу емтансину о геморрагические события сообщалось в 34, 8 % пациентов с метастатическим раком молочной железы, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составила 2, 2 %. О геморрагические события у пациентов с ранним раком молочной железы сообщалось у 29 % пациентов, частота случаев тяжелого кровотечения (≥ 3 степени) составляла 0, 4 %, в том числе одно событие 5 степени. В некоторых из этих случаев у пациентов была тромбоцитопения или они получали антикоагулянтную или антитромбоцитарную терапию; в других случаях известных дополнительных факторов риска не было. Были зафиксированы случаи кровотечения с летальным исходом у пациентов с метастатическим раком молочной железы и ранним раком молочной железы.

Повышение уровня трансаминаз

В ходе проведения клинических исследований во время лечения препаратом Кадсила®наблюдалось повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (1-4 степени) (см. раздел «особенности применения»). Повышение уровней трансаминаз были, как правило, временными. Также наблюдалось кумулятивное влияние препарата Кадсила®на уровне трансаминаз, и в целом с последующим восстановлением трансаминаз до начального уровня после прекращения лечения. Повышение уровня трансаминаз в ходе клинических исследований было зарегистрировано в 24, 2 % пациентов; повышение уровня АСТ и АЛТ 3 або4 степени – у 4, 2 % и 2, 7 % пациентов с метастатическим раком молочной железы соответственно и обычно наблюдалось в начале циклов лечения (1-6). О повышении уровней трансаминаз сообщалось у 32, 4% пациентов с ранним раком молочной железы. О повышении уровня трансаминаз 3 и 4 степени сообщалось в 1, 5 % пациентов с ранним раком молочной железы. Обычно события со стороны печени ≥ 3 степени ассоциировались с худшими клиническими последствиями; результаты дальнейших обследований демонстрировали тенденцию к улучшению показателей, что позволило пациентам продолжать участие в исследовании и получать исследуемый препарат в той же или уменьшенной дозе. Не наблюдалось связи между экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC), максимальной концентрацией в сыворотке крови (Cmax), общей экспозицией трастузумаба эмтансина (AUC) или Cmax DM1 и повышением уровня трансаминаз. Рекомендации по модификации дозы при повышении уровня трансаминаз см. в разделах "способ применения и дозы»и "особенности применения".

Дисфункция левого желудочка

В ходе проведения клинических исследований во время лечения трастузумабом емтансином о дисфункции левого желудочка сообщалось в 2, 2 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. Большинство случаев снижения фракции выброса левого желудочка были бессимптомными, 1 или 2 степени тяжести. Снижение фракции выброса левого желудочка 3 или 4 степени наблюдалось у 0, 4 % пациентов. В обсервационном исследовании (BO39807) примерно в 22 % (у 7 из 32) пациентов с метастатическим раком молочной железы с исходным уровнем фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) 40-49 %, которым было начато лечение трастузумабом емтансином, наблюдалось снижение ФВЛШ > 10 % от исходного уровня и/или застойная сердечная недостаточность; у большинства пациентов наблюдались другие сердечно-сосудистые факторы риска. Информацию о модификации дозы в случае снижения ФВЛШ см. В таблице 2 в разделе «способ применения и дозы» и в разделе «особенности применения».

Периферическая нейропатия

В ходе клинических исследований трастузумаба эмтансина были зарегистрированы случаи периферической нейропатии, главным образом 1 степени, которые были представлены преимущественно сенсорной нейропатией. У пациентов с метастатическим раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составила 29, 0 % и ≥ 2 степени – 8, 6 %. У пациентов с ранним раком молочной железы общая частота случаев периферической нейропатии составила 32, 3 % и ≥ 2 степени – 10, 3 %.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции характеризуются наличием одного или нескольких из следующих симптомов: гиперемия, озноб, гипертермия, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм и тахикардия. Во время клинических исследований трастузумаба емтансина об инфузионных реакциях сообщалось у 4% пациентов с метастатическим раком молочной железы, при этом было сообщено о 6 случаев инфузионных реакций 3 степени тяжести. Об инфузионных реакциях 4 степени не сообщалось. Об инфузионных реакциях сообщалось у 1, 6 % пациентов с ранним раком молочной железы, при этом о событиях 3 или 4 степени не сообщалось. У большинства пациентов эти реакции проходили в течение промежутка времени от нескольких часов до одних суток после прекращения инфузии. В ходе клинических исследований не наблюдалось связи с дозой. Рекомендации по модификации дозы при возникновении инфузионных реакций см. в разделах "способ применения и дозы»и "особенности применения".

Реакции повышенной чувствительности

О реакции повышенной чувствительности в ходе клинических исследований сообщалось в 2, 6 % пациентов с метастатическим раком молочной железы. О реакции гиперчувствительности сообщалось у 2, 7% пациентов с РРМЗ, 3 или 4 степени – у 0, 4% пациентов. При этом сообщалось об одном случае реакции повышенной чувствительности 3 степени и об одном случае реакции повышенной чувствительности 4 степени. В целом большинство реакций повышенной чувствительности были легкой или средней степени тяжести и исчезали на фоне лечения. Рекомендации по модификации дозы при возникновении реакций повышенной чувствительности см. в разделах "способ применения и дозы»и "особенности применения".

Иммуногенность

Как и все белки, обладающие терапевтическим эффектом, трастузумаб эмтансин имеет потенциал для иммунного ответа. Всего 1243 пациента в семи клинических исследованиях были обследованы в разные моменты времени относительно ответа на применение трастузумаба эмтансина в виде образования антитерапевтических антител (АТА). В 5, 1 % пациентов (63 из 1243) была положительная реакция на антитела к трастузумабу емтансину в одной или нескольких точках времени после введения дозы препарата. В исследованиях I и II фазы у 6, 4 % (24/376) пациентов были обнаружены антитела к трастузумабу емтансину. В исследовании EMILIA (TDM4370g/BO21977) в 5, 2 % (24/466) пациентов были выявлены антитела к трастузумабу емтансину, из них у 13 пациентов также были обнаружены нейтрализующие антитела. В исследовании KATHERINE (BO27938) в 3, 7 % (15/401) пациентов были выявлены антитела к трастузумабу емтансину, из них у 5 пациентов также были обнаружены нейтрализующие антитела. Из-за низкой частоты выявления антитерапевтических антител невозможно сделать вывод о влиянии антител к трастузумабу емтансину на фармакокинетику, безопасность и эффективность применения трастузумаба эмтансина.

Экстравазация

Во время клинических исследований трастузумаба эмтансина наблюдались реакции, вторичные к экстравазации. Эти реакции обычно были легкой или средней степени тяжести и включали эритему, болезненность, раздражение кожи, боль или отек в месте инфузии. Такие реакции чаще наблюдались в течение 24 часов после инфузии. На сегодня неизвестно специфическое лечение экстравазации, вызванной трастузумабом емтансином.

Отклонение лабораторных показателей от нормы

В таблицах 3 и 4 приведены сведения об отклонениях лабораторных показателей от нормы, которые наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Кадсіла®, в ходе проведения клинического исследования TDM4370g/BO21977/EMILIA и исследования BO27938/KATHERINE.

Таблица3

Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, принимавших участие в исследовании TDM4370g / BO21977 / EMILIA

Показатели

Трастузумаб эмтансин (N=490)

Все ступени %

Степень 3 %

Степень 4 %

Печеночные параметры

Повышение уровней билирубина

21

< 1

0

Повышение уровня АСТ

98

8

< 1

Повышение уровня АЛТ

82

5

< 1

Гематологические параметры

Снижение количества тромбоцитов

85

14

3

Снижение уровня гемоглобина

63

5

1

Снижение количества нейтрофилов

41

4

< 1

Калий

Снижение уровня калия

35

3

< 1

Таблица 4

Отклонение лабораторных показателей от нормы, наблюдавшихся у пациентов, принимавших участие в исследовании BO27938 / KATHERINE

Показатели

Трастузумаб эмтансин (N=740)

Все ступени %

3 степени(%)

4 степени (%)

Печеночные показатели

Повышение уровня билирубина

11

0

0

Повышение уровня АСТ

79

< 1

0

Повышение уровня АЛТ

55

< 1

0

Гематологические показатели

Уменьшение количества тромбоцитов

51

4

2

Снижение уровня гемоглобина

31

1

0

Уменьшение количества нейтрофилов

24

1

0

Калий

Снижение уровня калия

26

2

< 1

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 °C. Восстановленный раствор и раствор для инфузий не замораживать.

Несовместимость.

Не следует использовать раствор глюкозы (5 %), поскольку он приводит к агрегации белка.

Трастузумаб емтансин не следует смешивать или разводить с другими препаратами, за исключением указанных в разделе «Специальные инструкции для применения».

Упаковка.

Флакон объемом 15 мл (для дозировки препарата 100 мг) или объемом 20 мл (для дозировки 160 мг препарата) из бесцветного стекла гидролитического класса 1 по Европейской фармакопеей, герметизирован резиновой ламинированной пробкой с последующим обжимом алюминиевым колпачком, снабженный пластмассовым диском, что открывается. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария