КАБОМЕТИКС таблетки 20 мг

Ипсен Фарма Биотек

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 20 мг
Таблетки, 40 мг
Таблетки, 60 мг

Таблетки, 20 мг

Упаковка

Блистер №7x4
Бутылка №30x1

Блистер №7x4

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

КАБОЗАНТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16766/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 05.06.2023
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кабозантінібу (S)-малата, что эквивалентно кабозантінібу 20 мг
  • Торговое наименование: КАБОМЕТИКС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантиниб.

Упаковка

Блистер №7x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: КАБОМЕТИКС таблетки 20 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

КАБОМЕТИКС

(CABOMETYX®)

Состав:

действующее вещество: кабозантиниб (S)- малат

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит кабозантінібу (S)-малата, что эквивалентно кабозантінібу 20 мг, или 40 мг, или 60 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный (безводный), магния стеарат;

пленочная оболочка: опадрай желтый (03K92254): гипромеллоза (HPMC) 2910 (Е 464), титана диоксид (Е 171), триацетин, железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства.

КАБОМЕТИКС, таблетки, вкритіплівковою оболочкой, по 20 мг

Круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «20» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, вкритіплівковою оболочкой, по 40 мг

Треугольные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «40» на другой стороне таблетки.

КАБОМЕТИКС, таблетки, вкритіплівковою оболочкой, по 60 мг

Овальные таблетки, покрытые пленочной оболочкой, желтого цвета, с тиснением «XL» на одной стороне и «60» на другой стороне таблетки.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические лекарственные средства. Ингибиторы протеинкиназы. Кабозантиниб.

Код АТХ L01XE26.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Кабозантініб – низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы, что ингибирует множественные рецепторные тирозинкиназы (RTKs), принимающие участие в процессах роста опухолей и ангиогенеза, патологического изменения костной ткани, устойчивости к лекарственным средствам и метастатической прогрессии опухоли. В результате оценки ингибирующей активности против различных киназ, кабозантиниб был определен ингибитором рецепторов МЕТ (рецептор фактора роста гепатоцитов) и рецепторов VEGF (фактор роста эндотелия сосудов). Кроме того, кабозантініб ингибирует другие тирозинкиназы, включая GAS6–рецептор (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, рецептор фактора стволовых клеток (КОТ), TRKB, Fms-подобную тирозинкіназу-3 (FLT3) и ТІЕ-2.

Фармакодинамические эффекты

Кабозантиниб показал подавление роста опухоли, связанное с дозой, регресс опухоли и / или подавленное метастазирование в широком диапазоне доклинических моделей опухоли.

Кардиологическая электрофизиология

Увеличение от исходного уровня в корегованому интервале QT с корректировкой Фрідеріція (QTcF) на 10-15 мсек на 29-й день (но не на 1-й день) после начала лечения кабозантінібом (в дозе 140 мг в день) наблюдалось в контролируемом клиническом исследовании с участием больных медуллярный рак щитовидной железы. Этот эффект не был связан с морфологическими изменениями предсердной волны или возникновением новых сердечных ритмов. В этом исследовании ни один пациент, получавший кабозантиниб, не имел подтвержденного QTcF > 500 мсек, что не было подтверждено при лечении НКК или ГЦК (в дозе 60 мг).

Клиническая эффективность и безопасность

Клинические данные попочечноклеточной карциномы(НКК)после предварительного лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Безопасность и эффективность лекарственного средства КАБОМЕТИКСпри лечении почечноклеточной карциномы после предыдущего лечения средствами, которые влияют на VEGF, оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследованииии фазы (METEOR). Пациентиз распространенной светоклеточной клеточной карциномой (НКК), которые ранее получали по меньшей мере 1 курс лечения ингибиторами рецепторов тирозинкиназыvegf (VEGFR TKI), были рандомизированы (1: 1) для приема КАБОМЕТИКСА (N= 330) или эверолимуса (N = 328). Пациенты могли получать другие предыдущие курсы терапии, включая цитокины, или антитела, направленные на VEGF, нарецепторы запрограммированной клеточной смерти-1 (PD-1) или его лиганды. Допускались ранее леченные пациенты с метастазами в головной мозг. Выживаемость без прогрессирования заболевания оценивалась комитетом по проведению слепой независимой радиологической экспертизы, апервиннийанализ был проведен среди первых 375рандомизированных пациентов. Вторичными конечными точками были доля пациентов с объективным ответом и общая выживаемость (ЗВ). Оценки опухоли проводились каждые 8 недель в течение первых 12 месяцев, затем-через каждые 12 недель.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сходными в группах, приймалиКАБОМЕТИКС и еверолимус. Большинство пациентов были мужского пола (75%), средний возраст – 62 года. 71% пациентов получили только один предыдущий курс vegfr TKI; 41% пациентов получили сунитиниб как единственный предыдущий курс vegfr TKI. Согласно критериев прогностической категории риска Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттерінга (MSKCC), 46% имели благоприятное течение (0 факторов риска), 42% – промежуточный (1 фактор риска), 13% – плохое (2 или 3 фактора риска). У 54% пациентов было 3 или более органов с метастазами, включая легкие (63%), лимфатические узлы (62%), печень (29%) и кости (22%). Средняя продолжительность лечения составляла 7, 6 месяца (диапазон 0, 3-20, 5) у пациентов, которые отримувалиКАБОМЕТИКС, и 4, 4 месяца (диапазон 0, 21-18, 9) у пациентов, которые получали еверолимус.

Статистически значимое улучшениевыживаемость без прогрессирования заболевания наблюдается при применении комометикса по сравнению с эверолимусом (рисунок 1 и таблица 1). Планируемый промежуточный анализ общей выживаемости проводился во время анализа выживаемости без прогрессирования заболевания и не достиг статистической значимости (202 явления, НR = 0, 68 [0, 51, 0, 90], р = 0, 006). В следующем незапланированном промежуточном анализе общей выживаемости было показано статистически значимое улучшение у больных, принимавших бометикс, по сравнению с группой эверолимуса (320 явлений, медиана 21, 4 месяца и 16, 5 месяца, НR = 0, 66 [0, 53, 0, 83], р = 0, 0003, рисунок 2). Сопоставимые результаты по ЗВ наблюдались при дальнейшем (дескриптивном) анализе 430 явлений.

Исследовательский анализ подвижности без прогрессирования заболеваният общей выживаемости в группе «все рандомизированные пациенты, получившие не менее одной дозы исследуемого лекарственного средства» также показал надежные результаты на пользькабометиксуу сравнению с эверолимусом в различных подгруппах в соответствии с возрастом (до < 65 лет по сравнению с > 65 лет, пол, группа риска Мемориального онкологического центра Слоана–Кеттеринга (благоприятный, промежуточный, плохой), ECOG статус (0 или 1), Время от постановки диагноза до рандомизации (до < 1 года по сравнению с > 1 года), мет статус опухоли (высокий по сравнению с низким или неизвестным), метастазы в костях (отсутствие по сравнению с наличием), висцеральные метастазы (отсутствие по сравнению с присутствием), метастазы в костях и висцеральные метастазы (отсутствие по сравнению с наличием), количество предыдущих курсов Vegfr-tki (1 по сравнению > 2), продолжительность первогоvegf(<6 месяцев по сравнению > 6 месяцев). Результаты относительно доли пациентов с объективным ответом приведены в таблице 2.

Рисунок 1. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания, определенной независимым комитетом радиологической экспертизы у пациентов с НКК после предыдущего лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (первые 375 рандомизированных пациентов) (метод Каплана-Мейера, исследования METEOR)

Количество пациентов группы риска

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

Месяцы

Таблица 1

Резюме результатов выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБПЗ), определенное независимым комитетом радиологической экспертизыу пациентов с НКК после предыдущего лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)(исследование METEOR)

Первичный анализ ВБПЗ популяции

ПопуляціяІТТ

Конечная точка

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Медиана времени ВБПЗ (95% Ди – доверительный интервал), месяцы

7, 4 (5, 6; 9, 1)

3, 8 (3, 7; 5, 4)

7, 4 (6, 6; 9, 1)

3, 9 (3, 7; 5, 1)

Соотношение рисков (HR) (95% Ди), p-значение1

0, 58 (0, 45; 0, 74), p < 0, 0001

0, 51 (0, 41; 0, 62), p < 0, 0001

1 Стратифицированный логарифмический ранговый критерий

Рисунок 2. Кривая общей выживаемости пациентов с НКК после предыдущего лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) (метод Каплана –Мейера, исследования METEOR)

Количество пациентов группы риска

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

Месяцы

Таблица 2

Резюме данных в отношении количества пациентов с объективным ответом согласно отчету независимого комитета радиологической экспертизы (IRC) и отчета исследователей среди больных НКК после предыдущего лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF)

Конечная точка

Первичный анализ показателя объективного ответа в популяции ИВС, данные IRC

Показатель объективного ответа в популяции ИВС, данные исследователей

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

N = 330

N = 328

N = 330

N = 328

Показатель объективного ответа (лишь частичный объективный ответ) (Ди 95%)

17% (13%, 22%)

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

p-значение1

p< 0, 0001

p< 0, 0001

Частичный ответ

17%

3%

24%

4%

Медиана времени до первого ответа, месяца (Ди 95%)

1, 91 (1, 6; 11, 0)

2, 14(1, 9; 9, 2)

1, 91 (1, 3; 9, 8)

3, 50 (1, 8; 5, 6)

Стабилизация заболевания как лучший ответ

65%

62%

63%

63%

Прогрессирование заболевания как лучший ответ

12%

27%

9%

27%

1 Критерий хи-квадрат

Клинические данные по лечению пациентов с почечноклеточной карциномой, которые ранее не получали лечение

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Кабометикса пациентов с почечноклеточной карциномой, которые ранее не получали лечение, оценивали в рандомизированном открытом многоцентровом исследовании (CABOSUN). Пациенты (N=157) с ранее не леченной, местно-распространенной или метастатической світлоклітинною НКК были рандомизированы (1: 1) для отриманнялікарського средства КАБОМЕТИКС(N=79) или сунітинібу (N=78). Пациенты должны были иметь заболевания среднего или высокого риска в соответствии с определениями категорий риска по классификации Международного консорциума баз данных метастатических форм НКК (IMDC). Пациенты были стратифицированы по группе риска IMDC и наличию костных метастазов (да/нет). Около 75% пациентов перенесли операцию по удалению почки до начала лечения.

Пациент должен был иметь один или два из указанных ниже факторов риска в случае среднего риска и три или более факторов в случае высокого риска: время с момента диагностики НКК до системного лечения < 1 года, гемоглобин < НТМ (нижняя граница нормы), корректированный уровень кальция > ВГН (верхняя граница нормы), индекс KPS < 80%, нейтрофилы > ВГН, тромбоциты > ВГН.

Первичной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания. Вторичные конечные точки эффективности были определены как показатель объективного соответствия общая выживаемость. Оценка опухоли проводилась каждые 12 недель.

Исходные демографические показатели и характеристики заболевания были аналогичными в группах применения лекарственного средства КАБОМЕТИКСта сунитиниба. Большинство пациентов были мужчинами (78%); средний возраст – 62 года. Распределение пациентов по группам риска IMDC был следующим: 81% пациентов в группе среднего риска (1-2 фактора риска), а 19% – в группе высокого риска (≥3 факторов риска). Большинство пациентов (87%) имели оценку по функциональным статусом ECOG 0 или 1; 13% – оценку 2. Костные метастазы выявлены у 36% пациентов.

Статистически значимое улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания, которое ретроспективно оценивал независимый комитет по проведению слепой радиологической экспертизы (IRC), продемонстрировало преимущества в пользу лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с сунитинибом (рисунок 3, Таблица 3). Результаты анализа, проведенного исследователем и IRC, по определению выживаемости без прогрессирования заболевания согласовывались между собой.

Пациенты с положительным и отрицательным статусом МЕТ демонстрировали благоприятный эффект лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с сунитинибом; причем большая активность наблюдалась у пациентов с положительным статусом МЕТ по сравнению с пациентами с отрицательным статусом MET (HR = 0, 32 (0, 16, 0, 63) по сравнению с 0, 67 (0, 37, 1, 23)), соответственно.

Терапию лекарственным средством кометикс связывали с тенденцией к более длительной выживаемости по сравнению с сунитинибом (Таблица 3). Это исследование было недостаточно мощным для анализа общей выживаемости, а полученные данные были незрелыми.

Данные относительно показателя объективного ответа приведены в таблице 3.

Рисунок 3. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов с НКК, которые ранее не получали лечения (данные IRC, метод Каплана-Мейера)

Количество пациентов группы риска

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

КАБОМЕТИКС

Эверолимус

Месяцы

Таблица 3

Результаты эффективности у пациентов с НКК, ранее не получавших лечение (популяция ITT, исследование CABOSUN)

Показатель

КАБОМЕТИКС

(N=79)

Сунитиниб

(N=78)

Выживаемость без прогрессирования заболевания по данным IRCа

Медиана выживаемости без прогрессирования (95% Ди)

8, 6 (6, 2; 14, 0)

5, 3 (3, 0; 8, 2)

HR (95% Ди); стратифицировано б, в

0, 48 (0, 32; 0, 73)

Двустороннее, логарифмическое ранговое p-значение: стратифікованоб

p=0, 0005

Выживаемость без прогрессирования заболевания по данным исследователя

Медиана выживаемости без прогрессирования (95% Ди)

8, 3 (6, 5; 12, 4)

5, 4 (3, 4; 8, 2)

HR (95% Ди), стратифицировано б, в

0, 56 (0, 37; 0, 83)

Двустороннее, логарифмическое ранговое p-значение: стратифікованоб

p=0, 0042

Общая выживаемость

Медиана общей выживаемости в месяцах (95% Ди)

30, 3 (14, 6; NE)

21, 0 (16, 3; 27, 0)

HR (95% Ди), стратифицировано б, в

0, 74 (0, 47; 1, 14)

Показатель объективного ответа, n ( % ) по данным IRC

Полные ответы

0

0

Частичные ответы

16 (20)

7 (9)

Объективный ответ (только частичные ответы)

16 (20)

7 (9)

Стабилизация заболевания

43 (54)

30 (38)

Прогрессирование заболевания

14 (18)

23 (29)

Показатель объективного ответа, n ( % ) по данным исследователя

Полные ответы

1 (1)

0

Частичные ответы

25 (32)

9 (12)

Объективный ответ (только частичные ответы)

26 (33)

9 (12)

Стабилизация заболевания

34 (43)

29 (37)

Прогрессирование заболевания

14 (18)

19 (24)

согласно принятому в ЕС цензурированию данных.

бфакторы стратификации в соответствии с IxRS включали категории рисков IMDC (средний риск, высокий риск и наличие метастазов в костях (да/нет)).

в Рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса с корректировкой на факторы стратификации в соответствии с IxRS. Отношение рисков < 1 указывает на выживаемость без прогрессирования в пользу кабозантиниба.

Клинические данные при гепатоцеллюлярной карциноме (ГЦК)

Безопасность и эффективность лекарственного средства КАБОМЕТИКС оценивали в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании фазы III (CELESTIAL). Пациенты (N=707) с ГЦК, которая не реагирует на радикальное лечение, и которые ранее получали сорафениб в связи с распространенной формой заболевания, были рандомизированы (2: 1) для получения лекарственного средства КАБОМЕТИКС (N=470) или плацебо (N=237). Пациенты могли получать еще одну предварительную системную терапию в связи с распространенной формой заболевания в дополнение к сорафениба. Рандомизация была стратифицирована по этиологии заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или другая категория пациентов), географическим регионом (Азия, другие регионы) и за наличием екстрагепатичного распространения заболевания и/или макроваскулярних инвазий (да/нет).

Первичная конечная точка эффективности была определена как общая выживаемость. Вторичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания и показатель объективного ответа, которые оцениваются исследователем с использованием Критериев оценки ответа на лечение при солидных опухолях (RECIST) 1. 1. Опухоли оценивали каждые 8 недель. Субъекты продолжали лечение слепым методом после радиологического подтверждения прогрессирования заболевания, пока они испытывали клинические преимущества или пока не возникнет потребность в дальнейшей системной терапии или местной, направленной на печень противоопухолевой терапии. Переход с плацебо в кабозантиниб не разрешался во время слепой фазы лечения.

Базовые демографические показатели и характеристики заболевания были сходными между группами применения лекарственного средства КАБОМЕТИКС и плацебо и представлены ниже для всех 707 рандомизированных пациентов:

Мужчины: 82%

Средний возраст: 64 года.

Европеоидная раса: 56%, азиаты: 34%

Оценка функционального статуса по критериям ECOG на уровне 0: 53% или на уровне 1: 47%

Печеночная недостаточность степени а по классификации Чайлда – пью: 99%, степени в: 1%

Этиология ГКК включала 38% пациентов с вирусом гепатита В (ВГВ), 21% с вирусом гепатита С (ВГС), 40% других (ни ВГВ, ни ВГС).

Наличие макроскопической сосудистой инвазии и/или внепеченочной опухоли: 78%.

Уровни альфа-фетопротеина (AFP) ≥400 мкг/л: 41%.

Местно-регионарная трансартериальная эмболизация или процедуры хемоинфузии: 44%

Лучевая терапия перед лечением кабозантінібом: 37%

Медиана продолжительности лечения сорафенибом: 5, 32 месяца

72% пациентов получали один, а 28% - 2 предыдущие схемы системной терапии для лечения распространенной формы заболевания.

Статистически значимое улучшение общей выживаемости было продемонстрировано для лекарственного средства КАБОМЕТИКС относительно плацебо (таблица 4, рисунок 4).

Данные о выживаемости без прогрессирования заболевания и показатель объективного ответа представлены в таблице 4.

Таблица 4

Результаты эффективности у пациентов с ГЦК (популяция ITT, исследование CELESTIAL)

Показатель

КАБОМЕТИКС

(N=470)

Плацебо

(N=237)

Общая выживаемость

Медиана общей выживаемости (95% Ди), месяцы

10, 2 (9, 1; 12, 0)

8, 0 (6, 8; 9, 4)

HR (95% ДИ)1, 2

0, 76 (0, 63; 0, 92)

p-значение1

p=0, 0049

Выживаемость без прогрессирования заболевания3

Медиана выживаемости без прогрессирования (95% Ди)

5, 2 (4, 0; 5, 5)

1. 9 (1. 9; 1. 9)

HR (95% ДИ) 1

0, 44 (0, 36; 0, 52)

p-значение1

p< 0, 0001

Расчет доли пациентов без определенных событий через 3 месяца после лечения (метод Каплана-Мейера)

% (95% Ди)

67, 0% (62, 2%; 71, 3%)

33, 3% (27, 1%; 39, 7%)

Показатель объективного ответа, n (%) 3

Полные ответы (CR)

0

0

Частичные ответы (PR)

18 (4)

1 (0, 4)

Объективный ответ (CR + PR)

18 (4)

1 (0, 4)

p-значение1, 4

p=0, 0086

Стабилизация заболевания

282 (60)

78 (33)

Прогрессирование заболевания

98 (21)

131 (55)

1 2-сторонний, стратифікований, логарифмический ранговый критерий, в котором факторами стратификации является этиология заболевания (вирус гепатита В [с или без вируса гепатита С], вирус гепатита С [без вируса гепатита В] или другая категория пациентов), географический регион (Азия, другие регионы) и наличие екстрагепатичного распространения заболевания и/или макроваскулярних инвазий (да / нет) (по данным IVRS).

2 рассчитано на основе модели пропорциональных рисков Кокса.

3 По оценке исследователя в соответствии с критериями RECIST 1. 1.

4Стратифікований критерий Кохрана-Мантеля-Гензеля (CMH).

Рисунок 4. Кривая общей выживаемости (метод Каплана-Мейера, исследования CELESTIAL)

Месяцы

КАБОМЕТИКС

Плацебо

Количество пациентов группы риска

КАБОМЕТИКС

Плацебо

Рисунок 5. Кривая выживаемости без прогрессирования заболевания (метод Каплана-Мейера, исследования CELESTIAL)

Месяцы

Количество пациентов группы риска

КАБОМЕТИКС

Плацебо

КАБОМЕТИКС

Плацебо

Доля системной непроменевої и локальной направленной на печень системной противоопухолевой терапии не по протоколу (NPACT) составила 26% в группе применения кабозантінібу и 33% в группе плацебо. Пациентам, получавшим такие виды терапии, пришлось прекратить лечение исследуемым режимом. Поисковый анализ общей выживаемости с цензурированием данных с применением NPACT обеспечил данные в поддержку результатов первичного анализа: показникHR, скорректированный на факторы стратификации (на IxRS), составил 0, 66 (95% ДИ: 0, 52, 0, 84; стратифицированные логарифмическое ранговое p-значение = 0, 0005). Расчет средней продолжительности общей выживаемости методом Каплана-Мейера составил 11, 1 месяца в группе кабозантиниба по сравнению с 6, 9 месяцами в группе плацебо, что дает расчетное различие в медианах на уровне 4, 2 месяца.

Качество жизни оценивали без привязки к конкретному заболеванию (QoL) с помощью опросника EuroQoL EQ-5D-5L. Негативное влияние лекарственного средства КАБОМЕТИКС по сравнению с плацебо на показатель индекса полезности EQ-5D наблюдался в течение первых недель лечения. После этого периода доступны только ограниченные данные QoL.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отменило обязательства представить результаты исследований лекарственного средства КАБОМЕТИКС во всех подгруппах педиатрической популяции по лечению гепатоцеллюлярной карциномы, а также карцином нирокі почечной лоханки (за исключением нефробластомы, нефробластоматозу, світлоклітинної саркомы, мезобластної нефроми, почечной медулярної карциномы и рабдоїдної опухоли почек) (см. раздел «Способ применения и дозы» относительно информации о применении лекарственного средства у детей).

Фармакокинетика.

Абсорбция

После перорального введения пиковая концентрация кабозантінібу в плазме достигается через 3-4 часа. Профили концентрация в плазме в зависимости от времени показывают второй пик абсорбции примерно через 24 часа после введения, что свидетельствует о том, что кабозантиниб может пройти кишечно-печеночную рециркуляцию.

Повторное ежедневное применение кабозантінібу в дозе 140 мг в течение 19 дней привело к увеличению среднего накопления кабозантінібу примерно в 4-5 раз (на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время») по сравнению с однократным введением дозы; стабильное состояние достигнуто примерно на 15 день.

Пища с высоким содержанием жира умеренно повысила максимальную концентрацию действующего вещества в плазме крови и значения площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» (41% и 57% соответственно) в сравнении с состояниями натощак у здоровых добровольцев, которые принимали перорально одну дозу кабозантінібу, что составляла 140 мг. Информация о воздействии пищи, принятой через 1 час после введения кабозантиниба, отсутствует.

Биологическая эквивалентность не могла быть продемонстрирована между кабозантінібом в капсулах и в таблетках после введения разовой дозы 140 мг здоровым добровольцам. Наблюдалось увеличение на 19% максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови после введения таблетки (КАБОМЕТИКС) по сравнению с капсулой (КОМЕТРИК). Менее чем 10% разница показателей площади под фармакокинетической кривой «концентрация–время» наблюдалась после приема таблеток кабозантінібу (КАБОМЕТИКС) и капсул (КОМЕТРИК).

Распределение

Кабозантиниб имеет высокую степень связывания с белком плазмы человека (≥99, 7%). На основании измерения фармакокинетических показателей, объем распределения (Vz) составляет приблизно212 л. Связывание с белками плазмине менялось упацієнтівз легкими или умеренными нарушениями функции почек или печени.

Биотрансформация

Кабозантиниб метаболизируетсяin vivo. Четыре метаболиты присутствовали в плазме при уровнях воздействия (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») больше 10% от исходных метаболитов: XL184-N-оксид, продукт расщепления амида XL184, моногідроксисульфат XL184 и сульфат продукта расщепления 6-десметил амида. Два неконъюгированных метаболита (XL184-N-оксид и продукт расщепления Амида XL184) имеют < 1% целевой активности угнетения киназы исходного кабозантиниба, каждый из них составляет < 10% общего влияния на плазму крови, связанного с лекарственным средством.

Кабозантиниб представляет собой субстрат для метаболизма CYP3A4in vitro, поскольку нейтрализующее антитело к CYP3A4 подавляет образование метаболита XL184-N-оксида на > 80% в мікросомальній инкубации печени человека, каталізованій NADPH; для сравнения, нейтрализующие антитела к CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 и CYP2E1 не влияли на образование метаболитов кабозантінібу. Нейтрализующее антитело к CYP2C9 показало минимальное влияние на образование метаболита кабозантиниба (то есть снижение на < 20%).

Вывод

При пероральном применении кабозантінібу в дозах от 20 мг до 140 мг среднее время полувыведения из плазмы крови кабозантінібу по данным исследований с участием 1883 пациентов и 140 здоровых добровольцев составляет около 110 часов. Средний плазменный клиренс (воображаемый клиренс)равен почти 2, 48 л/ч, послестабильной экспозиции. Около 81%меченой изотопами дозы выявляли в течение 48 суток после применения одноразовой дозы14с-кабозантиниба у здоровых добровольцев, при этом почти 54% дозы выводилось с фекалиями, а около 27% – выводилось с мочой.

Фармакокінетикау особых группах пациентов

Почечная недостаточность

Результаты исследования с участием пациентов с почечной недостаточностью, с применением однократной дозы кабозантінібу 60 мг, указывают на то, что соотношение среднего геометрического значения, рассчитанного методом наименьших квадратов, для кабозантінібу в плазме крови максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови и площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» от 0 до бесконечности были на 19% и 30% выше для пациентов с легкой формой почечной недостаточности (ДИ 90% для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 91, 60% до 155, 51%; площади под фармакокинетической кривой, описывающей зависимость «концентрация–время» от 0 до бесконечности от 98, 79% до 171, 26%) и на 2% и на 6-7% выше (ДИ 90% для максимальной концентрации действующего вещества в плазме крови от 78, 64% до 133, 52%, площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» от 0 до бесконечности от 79, 61% до 140, 11%) у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек. Пациенты с острой почечной недостаточностью не изучались.

Печеночная недостаточность

По результатам интегрированного анализа популяционной фармакокинетики кабозантінібу у здоровых добровольцев и больных на рак (в т. ч. ГЦК) клинически значимого отличия среднего уровня экспозиции кабозантінібу в плазме не наблюдали среди пациентов с нормальной функцией печени (n=1425) и легкой формой печеночной недостаточности (n=558). Данные о пациентах со средней формой печеночной недостаточности (n=15) по критериям NCI-ODWG (рабочей группы по вопросам дисфункций органов при Национальном институте рака (США)) ограничены. Фармакокинетику кабозантінібу не оценивали у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ выявил клинически значимых расхождений в фармакокинетике кабозантиниба в зависимости от расы пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

Почечноклеточная карцинома (НКК)

Кабометикспоказан для лечения распространенной почечноклеточной карциномы (НКК):

- у взрослых пациентов, которые ранее не получали лечение и имеют средний или высокий риск (см. раздел " фармакодинамические свойства»);

-у взрослых пациентов после предыдущего лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF).

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

КАБОМЕТИКС показан как монотерапия гепатоцеллюлярной карциномы (ГЦК) у взрослых пациентов, ранее получавших лечение сорафенибом.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ лекарственного средства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

.

Влияние других лекарственных средств на кабозантиниб

Ингибиторы и индукторы CYP3A4

Предварительный прием кетоконазола, мощного ингибитора CYP3A4, в дозе 400 мг 1 раз в сутки в течение 27 дней перед применением разовой дозы кабозантінібу, увеличивал содержание кабозантінібу в плазме крови на 38 % (AUC) и уменьшал клиренс кабозантінібу на 29% у здоровых добровольцев. Мощные ингибиторы CYP3A4 следует применять с осторожностью (включая ритонавир, итраконазол, эритромицин, кларитромицин, грейпфрутовый сок).

Предварительный прием рифампицина, мощного индуктора CYP3A4, в дозе 600 мг 1 раз в сутки в течение 31 дней перед применением разовой дозы кабозантінібу, уменьшал содержание кабозантінібу в плазме крови на77 % (AUC) и увеличивал клиренс кабозантінібу в 4, 3 раза у здоровых добровольцев. Следует избегать постоянного одновременного введения мощных индукторов CYP3A4 (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или лекарственные средства, содержащие зверобой (Hypericum perforatum)).

Регуляторы рН желудочно-кишечного тракта

Предварительный прием эзомепразола, ингибитора протонной помпы (ИПП), в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 6 дней перед применением разовой дозы кабозантінібу 100 мг указывает на то, что это не имеет клинически значимого влияния на содержание кабозантінібу в плазме крови (AUC) у здоровых добровольцев. При одновременном введении кабозантінібу с агентами, изменяющими рН желудка, корректировка дозы не рекомендуется (включая ИПП, антагонисты рецепторов Н2 и антациды).

Ингибиторы MRP2

Данные исследований in vitro указывают, что кабозантиниб является субстратом MRP2. Поэтому введение ингибиторов MRP2 может привести к увеличению концентрации кабозантінібу в плазме.

Секвестранты желчных кислот

Секвестранты, такие как холестирамин тахолестагель, могут вступать в реакцию с кабозантинибом и влиять на поглощение (или реабсорбцию), снижая дозу, что является неблагоприятным влиянием (см. раздел «Фармакодинамика»). Клиническое значение этих потенциальных воздействий неизвестно.

Впливкабозантінібу на другие лекарственные средства

Влияние кабозантиниба на фармакокинетику противозачаточных стероидов не исследовалось. Поскольку контрацептивный эффект не может быть гарантирован, рекомендуется использовать дополнительный метод контрацепции, в частности Барьерный.

Из– за высоких уровней связывания кабозантиниба с белками плазмы крови (см. раздел «фармакокинетика») возможно взаимодействие с варфарином-замещение протеинов плазмы. В таком случае следует контролировать показатели международного коэффициента нормализации (INR).

Ингибиторы P-гликопротеина

Кабозантініб является ингибитором (IC50 = 7, 0мМ), но не субстратом P-глікопротеїнової (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK-MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, которые вливают на р-gp (таких как фексофенадин, Алискирен, амбрисентан, дабигатрана этексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, внеконазол, ранолазин, саксаглиптин, ситаглиптин, талинолол, толваптан) во время приема кабозантиниба.

Особенности применения.

Поскольку большинство побочных реакций могут возникать в начале лечения, необходим тщательный контроль в течение первых восьми недель лечения с целью выявления побочных реакций и повышенной индивидуальной чувствительности к лекарственному средству относительно возможной модификации дозы. События, которые обычно имеют раннее начало, включают гипокальциемию, гипокалиемию, тромбоцитопению, артериальную гипертензию, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії (СДПЕ), протеинурию и расстройства желудочно-кишечного тракта (боль в животе, воспаление слизистой оболочки, запор, диарея, рвота).

Во время базисного клинического исследования (исследования METEOR) 59, 8% и 70% пациентов с нирковоклітинною карциномой после предыдущего лечения средствами, которые влияют на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF), требовали снижения дозы и отмены терапии вследствие побочных реакций, соответственно. Для 19, 3% пациентов потребовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составлял 55 дней, а до прерывания первой дозы – 38 дней.

У пациентов с почечноклеточной карциномой, которые ранее не получали лечение, снижение дозы и прерывание терапии проведено 46% и 73% пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании, соответственно (исследование CABOSUN).

При лечении гепатоцеллюлярной карциномы после предыдущей системной терапии снижение дозы и прекращение терапии произошло 62% и 84% пациентов, получавших кабозантиниб в клиническом испытании, соответственно (исследование CELESTIAL). Для 33% пациентов требовалось два снижения дозы. Среднее время до первого снижения дозы составлял 38 дней, а до прерывания первой дозы – 28 дней. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендовано обеспечить более тщательный мониторинг.

Влияние на гепатобилиарную систему

Атипичные результаты функциональных печеночных проб (повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и билирубина) часто наблюдают у пациентов, которые получают лечение кабозантінібом. Перед началом лечения кабозантінібом рекомендовано провести функциональные печеночные пробы (АЛТ, АСТ, билирубин) и обеспечить тщательный мониторинг этих параметров во время лечения. В случае ухудшения результатов функциональных печеночных проб в связи с лечением кабозантінібом (тобтоза отсутствии альтернативной причины) следует придерживаться рекомендаций по модификации дозы, которые представлены в таблице 5 (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Кабозантиниб выводится преимущественно печенью. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени рекомендуется обеспечить более тщательный мониторинг общей безопасности (см. Также разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»). Печеночная энцефалопатия на фоне лечения кабозантінібом появлялась в относительно большей доле пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (В по шкале Чайлда – Пью). КАБОМЕТИКС не рекомендуется применять у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени( с по шкале Чайлда-пью), поскольку кабозантиниб не изучался в этой популяции, и его экспозиция может увеличиваться у этих пациентов.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании ГЦК (исследование CELESTIAL) случаи печеночной энцефалопатии сообщали чаще в группе кабозантиниба, чем в группе плацебо. На фоне применения кабозантінібу возникала диарея, рвота, снижение аппетита и нарушение электролитного баланса. У пациентов с ГЦК и нарушением функции печени эти реакции со стороны других систем и органов могут быть предвестниками развития печеночной энцефалопатии. Рекомендовано контролировать состояние пациента на предмет признаков и симптомов печеночной энцефалопатии.

Перфорации и свища

При лечении кабозантинибом отмечались серьезные перфорации желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и фистулы, в частности с летальными исходами. Состояние пациентов с воспалительным заболеванием кишечника (например, болезнью Крона, язвенным колитом, перитонитом, дивертикулітом или аппендицитом), инфильтрацией опухоли в ЖКТ или осложнениями от предыдущей хирургии ЖКТ (особенно когда это связано с замедленным или неполным заживлением раны) следует тщательно оценить перед началом лечения кабозантінібом и контролировать во время лечения на предмет возникновения симптомов перфораций и фистул, включая абсцессы и сепсис. Постоянная или периодическая диарея во время лечения может быть фактором риска развития фистулы прямой кишки. Лечение кабозантінібом следует полностью прекратить пациентам, у которых появилась перфорация ЖКТ или фистула, которую не удается должным образом вылечить.

Расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

Диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита, а также стоматит/боль в ротовой полости являются наиболее частыми сообщенными побочными реакциями со стороны ЖКТ (см. раздел «Побочные реакции»). Для предупреждения обезвоживания, нарушения электролитного баланса и потери веса следует назначить неотложное медикаментозное лечение, в частности поддерживающую терапию антиэметиками, противодиарейными средствами и антацидами. В случае постоянных или рецидивных побочных реакций со стороны ЖКТ следует рассмотреть целесообразность приостановления терапии или снижения дозы или полной отмены кабозантиниба (см. таблицу 5).

Тромбоэмболические события

Во время лечения кабозантінібом наблюдали эпизоды венозной тромбоэмболии, включая легочную эмболию, и артериальную тромбоэмболию, иногда с летальным исходом. Пациентам с высоким риском появления эпизодов тромбоэмболии или пациентам с наличием этих эпизодов в анамнезе следует назначать кабозантиниб с осторожностью. В исследовании ГЦК (CELESTIAL) на фоне лечения кабозантінібом наблюдали тромбоз портальной вены, в том числе один случай с летальным исходом. Пациенты с инвазией портальной вены в анамнезе, скорее всего, подвергаются большему риску развития тромбоза портальной вены. Пациентам с острым инфарктом миокарда или с любым другим клинически значимым тромбоэмболических осложнений применение кабозантінібу следует прекратить.

Кровотечения

При приеме кабозантиниба зарегистрированы случаи тяжелых кровотечений, иногда с летальным исходом. Перед началом лечения кабозантинибом состояние пациентов, у которых возникло тяжелое кровотечение, нужно тщательно оценить. Пациентам с высоким риском кровотечений или пациентам группы риска кабозантиниб не следует назначать.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) сообщали о случаях кровотечений с летальным исходом, которые чаще возникали на фоне применения кабозантінібу, чем плацебо. Факторы риска тяжелых кровотечений у пациентов с распространенной ГЦК могут включать инвазию опухоли в крупные кровеносные сосуды и наличие цирроза печени, что приводит к варикозу вен пищевода, портальной гипертензии и тромбоцитопении. В исследование CELESTIAL не набирали пациентов с сопутствующим лечением антикоагулянтами или антитромбоцитарными средствами. Также в это исследование не включали пациентов, которым не лечили или полностью не вылечили варикоз с кровотечением или высоким риском кровотечения.

Тромбоцитопения

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) сообщалось о случаях тромбоцитопении и снижении уровней тромбоцитов. Во время лечения кабозантинибом следует контролировать уровни тромбоцитов и скорректировать дозировку в соответствии со степенью тяжести тромбоцитопении (см. таблицу 5).

Осложнения при заживлении ран

Зарегистрированы случаи осложнения процесса заживления ран при приеме кабозантиниба. Рекомендуется прекратить терапию кабозантінібом за 28 дней до плановой операции, включая хирургическую стоматологию, если возможно. Решение о возобновлении лечения кабозантінібом после проведения хирургических вмешательств необходимо принимать, учитывая клиническую оценку процесса заживления раны. Пациентам с осложнением процесса заживления ран, требующих медицинского вмешательства, лечение кабозантинибом следует прекратить.

Артериальная гипертензия

Применение кабозантінібу ассоциировалось с повышением частоты развития артериальной гипертензии. Перед началом лечения кабозантинибом необходимо обеспечить контроль артериального давления. Рекомендуется мониторинг артериального давления и лечение артериальной гипертензии в соответствии со стандартами ведения пациентов с соответствующей патологией. В случае тяжелой или стойкой артериальной гипертензии, сохраняющейся несмотря на принятые надлежащие медицинские меры, врачу необходимо принять решение о прекращении лечения или уменьшении дозы. В случае гипертонического криза лечение кабозантинибом следует прекратить.

Синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЕ)

Случаи возникновения синдрома ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЭ)были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. При тяжелом СДПЭ следует учитывать возможность прекращения лечения кукабозантинибом. В случаях появления ладонно-подошвенного синдрома прийомкабозантінібу следует прекратить до исчезновения симптомов или их уменьшения до 1 степени.

Протеинурия

Во время лечения кабозантинибом сообщалось о случаях возникновения протеинурии. Во время лечения кабозантинибом нужно регулярно контролировать содержание белка в моче. Кабозантиниб следует отменить, если у пациента развивается нефротический синдром.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

Случаи возникновения синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ), также известного как синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЕ), были зарегистрированы у пациентов, получавших кабозантиниб. СОЗЛ, что может сопровождаться судорогами, нарушения зрения, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами. Пациентам с СОЗЛ рекомендуется прекратить лечение кабозантінібом.

Удлинение интервала QT

Кабозантініб рекомендуется применять с осторожностью пациентам с удлинением интервала QT в анамнезе, принимающих лекарственные средства, способствующие удлинению интервала QT и пациентам с соответствующими предыдущими сердечными заболеваниями, брадикардией или нарушениями электролитного баланса. При применении кабозантиниба требуется периодический мониторинг с помощью ЭКГ и определение сывороточных концентраций калия, кальция, магния.

Атипичные результаты биохимического анализа крови

Применение кабозантиниба связано с повышенной частотой нарушения электролитного баланса (включая гипо - и гиперкалиемию, гипомагниемию, гипокальциемию, гипонатриемию). Рекомендовано контролировать параметры биохимического анализа крови во время лечения кабозантинибом, а при необходимости – назначить соответствующую заместительную терапию согласно стандартам клинической практики. Случаи печеночной энцефалопатии у пациентов с ГЦК можно объяснить нарушением электролитного баланса, появляющегося на фоне лечения. Если серьезные отклонения лабораторных параметров от нормы сохраняются или периодически повторяются, необходимо рассмотреть целесообразность приостановления терапии, уменьшения дозы или полной отмены кабозантінібу (см. таблицу 5).

Ингибиторы и индукторы CYP3A4.

Кабозантиниб является субстратом для CYP3A4. Одновременный прием кабозантінібу и ингибитора СУРЗА4 кетоконазола может привести к выраженному увеличению экспозиции кабозантінібу. Особая осторожность требуется при применении препаратов, являющихся сильными ингибиторами CYP3A4, одновременно с кабозантинибом. Одновременное применение кабозантінібу с мощными индукторами CYP3A4, например, с рифампицином, может уменьшать экспозицию и распределение кабозантінібу. Поэтому следует избегать сопутствующего введения агентов, которые являются сильными индукторами CYP3A4, и кабозантінібу (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Субстрат P-гликопротеина

Кабозантініб является ингибитором (IC50 = 7, 0мМ), но не субстратом P-гликопротеина (P-gp) транспортной активности в двунаправленной системе с использованием клеток, сконструированных для экспрессии Р-гликопротеина (MDCK–MDR1). Одновременное применение ингибиторов P-gp может увеличивать концентрацию кабозантиниба в плазме крови. Пациентов следует предупреждать о приеме лекарственных средств, влияющих на Р-gp (таких как фексофенадин, аліскірен, амбрисентан), дабигатрана етексилат, дигоксин, колхицин, маравирок, позаконазол, ранолазин, саксагліптин, ситагліптин, талінолол, толваптан) во время приема кабозантінібу (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Ингибиторы MRP2

Введение ингибиторов MRP2 может увеличивать концентрацию кабозантінібу в плазме крови. Ингибиторы MRP2 следует применять осторожно (включая циклоспорин, эфавиренз, емтрицитабін) (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предостережения о вспомогательных веществах

Пациенты с редкой наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом Lapp-лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 20 мг – 15, 54 мг лактозы.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 40 мг – содержит 31, 07 мг лактозы.

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, по 60 мг – содержит 46, 61 мг лактозы.

Любые остатки неиспользованного лекарственного средства или отходы нужно утилизировать в соответствии со стандартами больничной практики.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция для мужчин и женщин

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения кабозантинибом следует избегать беременности. Женщины репродуктивного возраста и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения та4 месяцев после завершения курса лечения. Поскольку пероральные контрацептивы, возможно, не будут считаться эффективными методами контрацепции, в случае их использования следует принимать другие меры (см. раздел «Взаимодействие с лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данных по применению кабозантиниба беременными женщинами нет. В ходе исследований на животных была выявлена репродуктивная токсичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Кабозантиниб не следует применять в течение беременности, кроме случаев неотложной клинической необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, попадает ли кабозантиниб или его метаболиты в грудное молоко человека. Нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании, поэтому во время лечения кабозантінібом и по крайней мере в течение 4 месяцев после завершения лечения необходимо прекратить грудное вскармливание.

Фертильность.

Данных о влиянии кабозантиниба на фертильность человека нет. Результаты исследований показывают, что кабозантиниб может отрицательно влиять на фертильность у мужчин и женщин. Мужчинам и женщинам необходимо использовать эффективные методы контрацепции под часлечение.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Кабозантиниб имеет незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами или другими механизмами. Во время лечения кабозантинибом некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях, таких как усталость и слабость. Во время лечения необходимо соблюдать осторожность при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы

.

Лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС должен назначать и проводить врач, имеющий опыт назначения противоопухолевых лекарственных средств.

Способ применения

КАБОМЕТИКС предназначен для перорального применения. Таблетки глотают целыми, не измельчая. Пациентам не следует употреблять пищу за 2 часа до и по крайней мере 1 час после приема лекарственного средства.

Дозы

Рекомендуемая доза КАБОМЕТИКС для лечения НКК таГЦК составляет 60 мг один раз в сутки.

Лечение лекарственным средством следует продолжать до момента прекращения получения пациентом клинических преимуществ от терапии или до момента появления недопустимых признаков токсичности.

Возникновение подозреваемых побочных реакций на лекарственное средство может потребовать временного прекращения лечения и/или снижение дозы лекарственного средства КАБОМЕТИКС (см. таблицу 5). В случае необходимости, дозу рекомендуется уменьшить до 40 мг в сутки, а затем до 20 мг в сутки.

При развитии токсичности 3 степени по классификации СТСАЕ (единые терминологические критерии побочных реакций) или выше или при развитии непереносимой токсичности 2 степени, необходимо временно приостановить лечение. В случае возникновения серьезных или непереносимых проявлений токсичности рекомендовано снизить дозу.

Пропущенную дозу не следует принимать, если до приема следующей дозы осталось менее 12 часов.

Таблица 5

Рекомендуемые модификации доз лекарственного средства КАБОМЕТИКС и необходимые меры в случае развития побочных реакций

Побочная реакция на степень тяжести

Рекомендуемые изменения дозы и меры

Побочные реакции 1-2 степени, которые хорошо переносятся и легко лечатся

Ненужно корректировать дозу.

Начать поддерживающую терапию по показаниям.

Побочные реакции 2 степени, которые являются непереносимые, которые не исчезают после снижения дозы или назначения поддерживающей терапии

Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до ≤1 степени.

Показано начать поддерживающую терапию по показаниям.

Рассмотреть возможность восстановления терапии в меньшей дозе.

Побочные реакции 3 степени (за исключением клинически несоответствующих лабораторных отклонений)

Прекратить лечение, пока токсичность не снизится до ≤1 степени.

Показано начать поддерживающую терапию по показаниям.

Возобновить терапию в меньшей дозе.

Побочные реакции 4 степени (за исключением клинически несоответствующих лабораторных отклонений)

Приостановить лечение.

Оказать соответствующую медицинскую помощь.

При уменьшении токсичности до ≤ 1 степени, восстановить терапию в меньшей дозе.

Если побочная реакция сохраняется, окончательно отменить лечение лекарственным средством КАБОМЕТИКС.

Примечание: критерии оценки степени тяжести побочных реакций согласно NCI-CTCAE v4.

Сопутствующие лекарственные средства

Следует с осторожностью применять лекарственные средства, которые являются сильными ингибиторами СУР3А4, и следует избегать постоянного сопутствующего применения лекарственных средств, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (см. разделы "особенности применения»и" взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий").

Следует учитывать выбор альтернативного сопутствующего лекарственного средства, которое не имеет или имеет минимальную ингибирующую активность относительно влияния на изофермент CYP3A4.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Не требуют корректировки дозы кабозантиниба пациенты пожилого возраста (≥65 лет).

Этническая принадлежность

Этническая принадлежность не требует корректировки дозы (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Кабозантиниб следует назначать с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью легкой или умеренной степени.

Кабозантиниб противопоказан пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени, поскольку безопасность и эффективность кабозантиниба для этой популяции больных не установлены.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Пациентам с печеночной недостаточностью легкой степени корректировка дозы не требуется. Поскольку имеются лишь ограниченные данные о применении кабозантиниба у пациентов с печеночной недостаточностью умеренной степени (в по шкале Чайлда – пью), невозможно дать рекомендаций по дозировке. Для этих пациентов рекомендуется обеспечить мониторинг общей безопасности (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»). Ввиду отсутствия клинического опыта применение кабозантінібу у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (С по шкале Чайлда – Пью) кабозантініб не рекомендуется применять у этой категории пациентов (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с сердечной недостаточностью

Данные по применению пациентам с сердечной недостаточностью ограничены. Не существует конкретных рекомендации по дозировке для этой популяции пациентов.

Дети.

Безопасность и эффективность кабозантиниба для детей и подростков (<18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют. Не применять детям.

Передозировка.

Специального лечения при передозировке кабозантінібом не существует, а возможные симптомы передозировки не установлены. При подозрении на передозировку прием кабозантиниба следует прекратить и начать поддерживающую терапию. Необходим контроль лабораторных биохимических показателей и параметров метаболизма и мониторинг их по крайней мере еженедельно или в случае наличия для этого клинических показаний. Побочные реакции, связанные с передозировкой, лечат симптоматически.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями у пациентов с НКК (частота ≥ 1%) являются диарея, артериальная гипертензия, обезвоживание, гипонатриемия, тошнота, снижение аппетита, эмболия, утомляемость, гипомагниемия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (СДПЭ).

Наиболее распространенными побочными реакциями любой степени (которые наблюдали по меньшей мере у 25% пациентов) среди больных НКК были диарея, артериальная гипертензия, утомляемость, повышение АСТ, повышение АЛТ, тошнота, снижение аппетита, СДПЕ, дисгевзия, снижение уровня тромбоцитов, стоматит, анемия, рвота, снижение массы тела, диспепсия и запор. Артериальную гипертензию наблюдали чаще у пациентов с НКК, которые ранее не получали лечения (67%), по сравнению с больными НКК, которым ранее применяли средства, влияющие на VEGF (37%).

Наиболее распространенными серьезными побочными реакциями у пациентов с ГЦК (частота ≥ 1%) являются печеночная энцефалопатия, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, астения и диарея. Наиболее распространенными побочными реакциями любой степени (которые наблюдали по меньшей мере у 25% пациентов) среди больных ГЦК были диарея, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, утомляемость, снижение аппетита, артериальная гипертензия и тошнота. Перечень побочных реакций приведен в таблице 6.

В таблице 6 побочные реакции распределены по классам систем органов согласно терминологии MedDRAі классифицированы по частоте по данным о степени тяжести следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), неизвестно (невозможно определить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 6

Побочные реакции на лекарственное средство (ПРЛЗ), зарегистрированные при применении кабозантінібу в клинических исследованиях

Система органов по MedDRA)

Очень часто

Часто

Нечасто

Неизвестно

Инфекции и инвазии

абсцесс

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

анемия

нейтропения тромбоцитопения

лимфопения

Со стороны органов эндокринной системы

гипотиреоз

Со стороны метаболизма и пищеварения

снижение аппетита

гипомагниемия

гипокалиемия

дегидратация

гипоальбуминемия

гипофосфатемия

гипонатриемия

гипокальциемия гиперкалиемия гипербилирубинемия

гипергликемия

гипогликемия

Со стороны нервной системы

дисгевзия

головная боль

головокружение

периферическая сенсорная нейропатия

судороги

церебровас-кулярное нарушение

Со стороны органов слуха и равновесия

тинитус

Со стороны сердца

инфаркт миокарда

Со стороны сосудистой системы

артериальная гипертензия

кровоизлияния

венозный тромбоз

артериальный тромбоз

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

дисфония

одышка кашель

легочная эмболия

Со стороны пищеварительной системы

диарея

тошнота

рвота

стоматит

запор

боль в животе диспепсиябиль в верхних отделах живота

перфорация желудочно-кишечного тракта фистула

гастроэзофагальный рефлюкс

геморрой

боль в ротовой полости

сухость во рту

панкреатит глоссалгия

Со стороны гепатобилиарной системы

печеночная энцефалопатия

холестатический гепатит

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

синдром ладонно-подошвенной эритродизес-тезии

высыпания

зуд

алопеция

сухость кожи акнеформный дерматит

изменение цвета волос

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

боль в конечностях

мышечные спазмы

артралгия

остеонекроз челюсти

Со стороны почек и мочевыводящих путей

протеинурия

Общие нарушения

утомляемость воспаления слизистых оболочек астения периферический отек

Со стороны лабораторных показателей

снижение массы тела

повышение уровня аланинамино-трансферазы (АЛТ) в сыворотке крови

повышение уровня аспартатамино-трансферазы (АСТ) в сыворотке крови

повышение уровня щелочной фосфатазы (ЛФ) в крови повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ)

повышение уровня креатинина в крови

повышение уровня амилазы повышение уровня липазы

повышение уровня холестерина в крови

снижение уровней лейкоцитов

повышение уровней триглицеридов в крови

Травмы, отравления и осложнения, вызванные при проведении процедур

осложнения заживления ран

Описание отдельных побочных реакций

Данные относительно нижеприведенных реакций у пациентов, которые принимали лекарственное средство КАБОМЕТИКС в дозе 60 мг в сутки (перорально), полученные во время базисных исследований с участием пациентов с НКК после терапии на основе лекарственных средств, которые влияют на VEGF, и НКК, которые ранее не получали лечения, а также при участии пациентов с ГЦК после предварительной системной терапии (см. раздел «Фармакодинамика»).

Перфорация желудочно-кишечного тракта

В исследовании НКК после применения лекарственных средств, которые влияют на VEGF (METEOR), перфорацию ЖКТ 2 степени или 3 было зарегистрировано в 0, 9% пациентов с нирковоклітинною карциномой, получавших лечение кабозантінібом (в 3 из 331). Медиана времени до появления перфораций составляла 10, 0 недель.

В исследовании НКК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), перфорацию ЖКТ степени 4 и 5 выявили у 2, 6% (у 2 из 78) пациентов, которые получали кабозантініб.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) перфорацию ЖКТ степени 3 или 4 обнаружили у 0, 9% пациентов, которых лечили кабозантинибом (4 из 467). Медиана времени до появления перфораций составляла 5, 9 недель.

В клинической программе исследования кабозантінібу отмечались случаи перфорации с летальным исходом.

Печеночная энцефалопатия

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) печеночную энцефалопатию (печеночную энцефалопатию, энцефалопатию, гіперамонімічну энцефалопатию) отмечали у 5, 6% пациентов, которые получали кабозантініб (26 467). Реакции степени 3 – 4 наблюдали у 2, 8%; также зафиксирован один случай степени 5 (0, 2%). Медиана времени до развития энцефалопатии составляла 5, 9 недель. В исследованиях НКК (METEOR и CABOSUN) случаев печеночной энцефалопатии не зафиксировано.

Диарея

В исследовании НКК после предварительной терапии средствами, которые влияют на VEGF (METEOR), диарею выявлено у 74% пациентов, получавших кабозантиниб (245 из 331). Реакции степени 3-4 составляли 11%. Медиана времени до диареи составляла 4, 9 недели.

В исследовании НКК среди пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), диарею наблюдали у 73% пациентов, получавших кабозантиниб (57 из 78). Реакции степени 3-4 зафиксированы в 10% случаев.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) диарею наблюдали у 54% пациентов, которые получали кабозантініб (251 из 467); реакции 3 степени – 4 зафиксированы в 9, 9%. Медиана времени до появления всех этих случаев составляла 4, 1 недели. В результате диареи у 84 из 467 (18%), 69 из 467 (15%) и у 5 из 467 (1%) пациентов пришлось менять дозу, прекратить терапию и полностью отменить лечение, соответственно.

Фистулы

В исследовании НКК после предварительной терапии средствами, которые влияют на VEGF (METEOR), фистулы наблюдались в 1, 2% (у 4 из 331) пациентов, которые принимали кабозантініб, в частности фистулы прямой кишки у 0, 6% (в 2 из 331). Один случай классифицирован как побочную реакцию 3 степени, а остальные – как реакции 2 степени. Медиана времени до появления фистулы составляла 30, 3 недели.

В исследовании НКК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN), фистулы не обнаружили.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) фистулы наблюдались у 1, 5% (7 из 467) пациентов с ГЦК. Медиана времени до появления фистулы составляла 14 недель.

В программе клинической разработки кабозантиниба сообщали о случаях фистул с летальными исходами.

Кровотечение

В исследовании НКК после предварительной терапии средствами, которые влияют на VEGF (METEOR), частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 2, 1% у пациентов с НКК, которые получали кабозантініб (в 7 из 331). Медиана времени до начала кровотечения составляла 20, 9 недели.

В исследовании НКК с участием пациентов, ранее не получавших лечение (CABOSUN) частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 5, 1% (4/78) среди пациентов с НКК, которые получали кабозантініб.

В исследовании ГЦК (CELESTIAL) частота возникновения тяжелых геморрагических событий (степень ≥ 3) составила 7, 3% у пациентов, которые получали кабозантініб (34 467). Медиана времени до начала кровотечения составляла 9, 1 недели.

В программе клинической разработки кабозантінібу сообщали о случаях кровотечения с летальным исходом.

Синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ)

В исследованиях METEOR, CABOSUN или CELESTIAL не было сообщений о случаях СОЗЛ, но в других клинических исследованиях редко сообщалось о случаях СОЗЛ (в 2 с 4872 пациентов; 0, 04%).

Сообщение о побочных реакциях

▼Это лекарственное средство является объектом дополнительного мониторинга.

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в национальную систему сообщений.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Лекарственное средство не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

20 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке;

40 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке;

60 мг: по 7 таблеток, покрытых пленочной оболочкой в блистере; по 4 блистера в картонной коробке или по 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой во флаконе из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовым средством, недоступным для открывания детьми, с тремя контейнерами с силикагелем-осушителем по1 г и полиэфирным волокном; по 1 бутылке в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Патеон Франция/Patheon France.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

40 бульвар де Шамперт, Бургуэн-Жалье, 38300, Франция / 40 boulevard de Champaret, Bourgoin Jallieu, 38300, France.

Заявитель.

ИПСЕН ФАРМА / IPSEN PHARMA.

Местонахождение заявителя.

65, набережная Жорж Горс-92100 Булонь Бийанкур, Франция/65, quai Georges Gorse-92100 Boulogne Billancourt, France.