ИРИНОВИСТА концентрат 20 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 15 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ИРИНОТЕКАН АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

bioequivalence-icon

Rp

КАМПТО 20 мг/мл

Пфайзер Фарма ЛЛС(US)

Концентрат

Rp

ИРИНОТЕКАН-ТЕВА 20 мг/мл

Тева Фарма(IL)

Концентрат

Rp

ИРИНОСИНДАН 20 мг/мл

ООО Тева Украина(UA)

Концентрат

Rp

ИРИНОТЕКАН МЕДАК 20 мг/мл

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ(DE)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИРИНОТЕКАН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17306/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 21.03.2024
  • Состав: 1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг
  • Торговое наименование: ІРИНОВІСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °Су недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИРИНОВИСТА концентрат 20 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ІРИНОВІСТА

(IRINOVISTA)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит иринотекана гидрохлорида тригидрата 20 мг;

вспомогательные вещества: сорбит (Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета, имеющий окраску не более чем 3, свободен от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Код АТХL01XX19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Іринотеканє полусинтетическим производным камптотецину. ІриноВіста ‒ это противоопухолевый препарат, который является специфическим ингибитором ДНК-топоізомерази И. Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до сполукиSN-38, что является более активной по очищенной топоізомерази И и более цитотоксической, по сравнению с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы и под действием иринотекана чиSN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим доЅ-фазы клеточного цикла.

Были случаи, когда иринотекан и

SN-38invitro не распознаются в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активностиinvivo против моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатів опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы шлункаЅТ-15 таЅТ-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин - и доксорубіцинрезистентні лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности препарата

Ириновиста, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

- Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

* В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.

Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не получали лечения этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата 1 раз в 2 недели» (см. раздел «Способ применения и дозы») или «1 раз в неделю». При режиме лечения «1 раз в 2 недели» на 1-й день после введения іринотекану в дозе 180 мг/м2 поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводить инфузии фолінієвої кислоты (200 мг/м2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м2 поверхности тела внутривенно болюсно, после чего 600 мг/м2 поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день фолиниевую кислоту 5-фторурацил вводить в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения «1 раз в неделю в течение 6 недель после введения іринотекану в дозе 80 мг/м2 поверхности тела проводят инфузии фолінієвої кислоты (500 мг/м2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-фторурацила (2300 мг/м2 поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов.

Комбинированные режимы

(n = 198)

"1 раз в неделю»

(n = 50)

"1 раз в 2 недели»

(n = 148)

Иринотекан + 5-ФУ / ФК

5-ФУ/ФК

Иринотекан + 5-ФУ / ФК

5-ФУ/ФК

Иринотекан + 5-ФУ / ФК

5-ФУ/ФК

Частота ответа

( %)

40, 8 *

23, 1 *

51, 2 *

28, 6 *

37, 5 *

21, 6 *

Значение р

p < 0, 001

p =0, 045

p =0, 005

Медиана к прогрессированию (месяцам)

6, 7

4, 4

7, 2

6, 5

6, 5

3, 7

Значение р

p < 0, 001

НЗ

p =0, 001

Медиана продолжительности ответа (месяцев)

9, 3

8, 8

8, 9

6, 7

9, 3

9, 5

Значение р

НЗ

p =0, 043

NS

Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев)

8, 6

6, 2

8, 3

6, 7

8, 5

5, 6

Значение р

p < 0, 001

НЗ

p =0, 003

Медиана неэффективности лечения (месяцев)

5, 3

3, 8

5, 4

5, 0

5, 1

3, 0

Значение р

p = 0, 0014

НЗ

p < 0, 001

Медиана выживания (месяцев)

16, 8

14, 0

19, 2

14, 1

15, 6

13, 0

Значение р

p =0, 028

НЗ

p =0, 041

НЗ: Не значимый.

*: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44, 4 % у пациентов, получавших иринотекан, и 25, 6 % ‒ у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов меньше 500 клеток/мм3) составила 5, 8 % у пациентов, получавших иринотекан, и 2, 4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекан была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (Р = 0, 046).

Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника

EORTCQLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно дольше. Постепенные изменения показателя Глобального состояния здоровья / качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

· В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумабу в сочетании с иринотекан/5-ФУ/ФК как лечение первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки было проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (дослідженняAVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан / 5-ФУ / ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предопределенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в дослідженніAVF2107g приведены в таблице ниже.

Группа 1

Иринотекан / 5-ФУ / ФК + плацебо

Группа 2

Иринотекан / 5-ФУ / ФК + Авастина

Количество пациентов

411

402

Общая выживаемость

- Медиана (месяцев)

15, 6

20, 3

- 95% доверительный интервал

14, 29‒16, 99

18, 46‒ 24, 18

- Соотношение рисков

0, 660

- Значение р

0, 00004

Выживание без прогрессирования

- Медиана (месяцев)

6, 2

10, 6

- Соотношение рисков

0, 54

- Значение р

< 0, 0001

Общая частота ответа

- Частота ( %)

34, 8

44, 8

- 95% Ди

30, 2‒39, 6

39, 9‒49, 8

- Значение р

0, 0036

Продолжительность ответа

- Медиана (месяцев)

7, 1

10, 4

- 25-75 процентиль (месяцев)

4, 7‒11, 8

6, 7 ‒ 15, 0

а-5 мг/кг через каждые 2 недели;

б-по сравнению с контрольной группой.

· В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследованиеemr 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не получали лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана С или без добавлением инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты (5-ФУ/ФК) (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию генаKRAS, пациенты с опухолями, которые характеризовались диким типом этого гена, составляли 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.

Переменная / статистические данные

Общее количество пациентов

Группа пациентов с диким типом генаKRAS

Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ / ФК

(N=599)

Иринотекан + 5-ФУ/ФК (N=559)

Цетуксимаб +иринотекан + 5-ФУ/ФК

(N=172)

Иринотекан + 5-ФУ/ФК(N=176)

Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)

- %(95% Ди)

46, 9 (42, 9; 51, 0)

38, 7 (34, 8; 42, 8)

59. 3 (51, 6; 66, 7)

43, 2 (35, 8; 50, 9)

- Значение р

0, 0038

0, 0025

Время выживания без прогрессирования заболевания

- Соотношение рисков (95% CI)

0, 85 (0, 726; 0, 998)

0, 68 (0, 501; 0, 934)

- Значение р

0, 0479

0, 0167

Ди-доверительный интервал.

* В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 поверхности тела (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состоит из терапии первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м2 поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в 1 день). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в 1 день). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составляла 5, 8 месяца (95 % ДИ: 5, 1-6, 2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапией и 7, 8 месяца (95 % ДИ: 7, 0-8, 3 месяца)дляXELIRI (р = 0, 0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (

AIOKRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м2 поверхности тела (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинации капецитабина и іринотекану (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м2 поверхности тела в виде инфузии длительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7, 5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); в целом 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксаліплатиномта бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1 день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7, 5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, начавших получать лечение, составила 80% в группе лечения хелири и бевацизумабом и 74 % - в группе лечения хелокселокс и бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOX и бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб).

- Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более чем 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

III Фаза

Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением

Иринотекан по сравнению с

5-ФУ

Иринотекан

n =183

Поддерживающее лечение

n =90

Значение р

Иринотекан

n =127

5-ФУ

n =129

Значение р

Выживание без прогрессирования через 6 месяцев ( %)

НЗ

НЗ

33, 5 *

26, 7

p =0, 03

Выживание через 12 месяцев ( %)

36, 2 *

13, 8

p = 0, 0001

44, 8 *

32, 4

p = 0, 0351

Медиана выживания (месяцев)

9, 2*

6, 5

p = 0, 0001

10, 8*

8, 5

p = 0, 0351

НЗ: не применимо.

* : Статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составляла 30 %, а медиана выживания составляла 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составляла 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304

пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 мин еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составляла 17 недель, а медиана выживания составляла 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м2 поверхности тела, был подобным показателей, полученных в исследованиях схемы введения іринотекану 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких испражнений составляла 11 дней.

* В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в 2-х клинических исследованиях. В целом комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессировал рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно-пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов – 80 баллам.

В рандомизированном дослідженніEMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом дослідженніIMCLCP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

Исследование

N

Частота объективного ответа

Частота контроля болезни

Выживание без прогрессирования заболевания, месяцы

Продолжительность общей выживаемости, месяцев

n ( %)

95% Ди

n ( %)

95% Ди

Медиана

95% Ди

Медиана

95% Ди

Цетуксимаб + иринотекан

EMR 62 202-007

218

50

(22, 9)

17, 5; 29, 1

121 (55, 5)

48, 6; 62, 2

41

2, 8; 4, 3

8, 6

7, 6; 9, 6

IMCLCP02- 9923

138

21

(15, 2)

9, 7 ; 22, 3

84

(60, 9)

52, 2; 69, 1

29

2, 6; 4, 1

8, 4

7, 2; 10, 3

Цетуксимаб

EMR 62 202‒007

111

12 (10, 8)

5, 7; 18, 1

36

(32, 4)

23, 9; 42, 0

1, 5

1, 4; 2, 0

6, 9

5, 6; 9, 1

Ди-доверительный интервал.

1-частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение по меньшей мере 6 месяцев).

2-частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом.

В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0, 91, значение р = 0, 48).

Фармакокинетика / Фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, что имели место при применении іринотекану (например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболітуSN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значеннямиAUC для іринотекану и метаболітуSN-38 при монотерапии.

* Пациенты со сниженной активностью 1А1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). ГенUGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант генаUGT1A1 содержит полиморфную участок в участке промотора; этот вариант носит назвуUGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения експресіїUGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Криглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелемugt1a1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (III иiv степеней) после введения средних или высоких доз иринотекана (>150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом 1А1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, которые являются известными гомозиготами по аллелемugt1a1 * 28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирование следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В настоящее время недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям 1A1.

Фармакокинетика.

В исследовании И фазы с участием 60 пациентов, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода іринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс иринотекана из плазмы крови составлял 15 л/ч/м2, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) равнялся 157 л / м2. Средний период полувыведения в первой фазе трехфазной модели составлял 12 мин, во второй фазе – 2, 5 часа, а период полувыведения равен 14, 2 часа. Выведение SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13, 8 часа. В конце инфузии, при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7, 7 мкг/мл для іринотекану и 56 г/мл дляSN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составили 34 мкг•ч/млта 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были сходными с параметрами, полученными во время исследований и фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция іринотекану (СРТ-11) таSN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмыinvitro составляло примерно 65% для иринотекана и примерно 95% для N-38.

Исследования баланса массы и метаболизма с применением іринотекану, меченого ізотопом14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы іринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22 %‒с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12 % дозы:

- гідролізпід действием карбоксилестерази с образованием активного метаболітуSN-38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0, 5 % дозы іринотекану). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромівР450 3A приводит к разрыву внешнего піперидинового кольца с образованием производного амінопепнатоєвої кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке снижения количества идут производное амінопепнатоєвої кислоты, SN-38-глюкуронид таSN-38. ЛишеSN-38 проявляет значимую цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 поверхности тела іринотекану приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при введении 350 мг/м2 поверхности тела іринотекану пациентам с нормальными показателями функции печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

* в сочетании с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· как монотерапия пациентам, которым установлен режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

В комбинации с цетуксимабом ІриноВісту можно применять для лечения метастатического колоректального рака с диким типом генаKRAS, что експресує рецепторы к эпидермальному фактору роста пациентам, которые ранее не получали лечения метастатического рака или для которых цитотоксичне лечения с применением іринотекану оказалось неэффективным.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом Ириновисту можно применять как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумабу или без него) ІриноВісту можно применять как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или обструкция кишечника (см. раздел «особенности применения»).

Наличие в анамнезе тяжелых реакций гиперчувствительности к иринотекану гидрохлорида тригидрата или к любому из вспомогательных компонентов препарата Ириновиста.

Период кормления грудью.

Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза.

Тяжелая недостаточность костного мозга.

Состояние здоровья по индексу ВОЗ > 2.

Сопутствующее лечение зверобоем.

Живые атенуйовані вакцины.

Полная информация о противопоказаниях цетуксимаба или бевацизумаба или капецитабина приведена в инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом ІриноВіста(см. раздел "противопоказания").

- Вакцина против желтой лихорадки‒за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

- Зверобой снижает уровень SN-38 в плазме крови. В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита іринотекану, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом.

- Живые атенуйовані вакцины – за риска развития системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекционных заболеваний). Такой риск увеличивается у пациентов с подавленным иммунитетом вследствие основного заболевания. Одновременное применение живых атенуйованих вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и на протяжении 6-ти месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин( вакцина полиомиелита), но ответ на такие вакцины может быть снижен.

Не рекомендовано одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Ириновиста.

Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов цитохром P450 3a4 (CYP3A4) может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, следует его избегать. (см. раздел «Особенности применения»).

Сильные индукторыCYP3A4 и/илиUGT1A1(например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин:

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3a4.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторовсур3а (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 иsn-38-глюкуронида, и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении на 38 и 38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохромуР450 3a, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Фенитоин – за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препаратуабо через риск усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболизма в печени под влиянием фенитоина.

Сильные ингибиторы CYP3A4(например, кетоконазол, ітроконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин):

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению метаболитуарс на 87%, аauc метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана как монотерапии.

ИнгибиторыUGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб):

Одновременное применение іринотекану с атазанавира сульфат (мощный інгібіторСУР3А4 таUGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита іринотекануSN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб):

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Ириновиста следует с осторожностью.

У пациентов с опухолями существует повышенный риск развития тробмоемболічних явлений. Поэтому таким пациентам обычно следует применять антикоагулянты. При наличии показаний к применению антикоагулянтов-антагонистов витамина К, необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель Международного нормализованного отношения. Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения противораковых химиотерапевтических препаратов.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) из – за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечной взаимодействия: невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку иринотекан оказывает антихолинэстеразну действие, препараты, которые также оказывают антихолинэстеразну действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечного блокирования сульфаметония, и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризующих препаратов.

Другие комбинации.

5-фторурацил/фолиновая кислота: одновременное применение 5-ФУ/ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Бевацизумаб: Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумабу на фармакокинетику іринотекану и его активного метаболита SN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

Цетуксимаб: информация о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствует.

Особенности применения.

Применять препарат ІриноВіста следует исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Этот препарат следует применять только под контролем врача с опытом проведения противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в следующих случаях ІриноВісту необходимо применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ ‒ 2.

- В редких редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Следует предупредить пациентов о возможном риске развития отсроченной диареи, возникающей более чем через 24 часа после применения иринотекана, и в любой момент до начала нового цикла лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидких испражнений составляла 5 дней с момента введения иринотекана. Пациенты должны не мешкая сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию. К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на начальном уровне имеет место гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья3 2 и женщины. В случае отсутствия должного лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких испражнений пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили Ириновисту. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором пациенту вводили Ириновисту.

Рекомендуемое в настоящее время противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение и по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случаях, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3), дополнительно к протидіарейного лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в следующих случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (пациент необходимо проводить регидратацию внутривенным путем);

- диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

В клинических исследованиях частота нейтропенииии-IV степени в соответствии со шкалой оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCICTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1, 0 мг/дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропеніїІІІ–IV степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был меньше 1, 0 мг/дл.

В течение лечения препаратом Ириновы рекомендовано еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется уменьшить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушения со стороны печени.

На начальном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1, 5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса іринотекану (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза - см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения препаратом Ириновист рекомендуется с профилактической целью применять антибликовые препараты. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции»)в случае развития острого холінергічного синдрома (ранняя диарея в сочетании с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0, 25 мг атропина сульфата подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью начального соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз препарата Ириновиста рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства дыхания.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно, связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата ІриноВіста следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Пациентам не следует применять ІриноВісту до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функций почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Расстройства со стороны сердца.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»). Соответственно, пациенты с известными факторами риска требуют тщательного надзора. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающиеся регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов, которые имели множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбозта артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введение живых или живых атенуйованих вакцин пациентам с ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе іринотекану) иммунитетом может привести к развитию серьезных инфекций и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, которые применяют иринотекан. Разрешается применение убитых или инактивированных вакцин, однако реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например облучения > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие факторы.

Поскольку этот препарат содержит d-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например кетоконазол) или индукторами (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой)CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Ириновисту в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности в течение лечения и 1 месяц после лечения, а мужчинам – в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью.

Мічений14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения препаратом ІриноВістагодування грудью следует приостановить (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения препарата Ириновиста и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен для лечения только взрослых пациентов. Раствор для инфузий необходимо вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, вводимым путем инъекции, раствор препарата Ириновиста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирать калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата ІриноВіста из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0, 9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешивать раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы препарата.

При монотерапии препарат Ириновиста обычно назначать 1 раз в 3 недели. В то же время пациентам, которым может быть необходим более тщательный надзор или которые находятся в группе повышенного риска развития тяжелой нейтропении, можно рассмотреть еженедельную схему применения препарата (см. раздел «фармакологические свойства»).

Монотерапия (для пациентов, которые ранее получали лечения): рекомендуемая доза препарата ІриноВіста составляет 350 мг/м2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут через каждые 3 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечения): эффективность и безопасность применения ірингтекану в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) тафолінієвою кислотой (ФК) оценивали по следующей схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика») - иринотекан и 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели. Рекомендуемая доза препарата ІриноВіста составляет 180 мг/м2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолінієвої кислоты или 5-фторурацила. Обычно следует применять такую же дозу иринотекана, как и во время последних циклов лечения с применением иринотекана. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Иринотекан следует вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего введения путем инфузии дозу препарата Ириновиста и 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии.

Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата Ириновиста и / или 5-ФУ следует уменьшить на 15--20 %:

- гематотоксичность (нейтропеніяIV степени, фебрильная нейтропения (нейтропеніяІІІ‑IV степени, что сопровождается гарячкоюІІ‑IV степени), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));

- негематологическая токсичность (III‑IV степени).

Пациентам старше 65 лет при применении иринотекана и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом ІриноВіста следует продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печени.

Монотерапия.

• Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 начальную дозу препарата ІриноВістанеобхідно определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза). У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1, 5 раза рекомендуемая доза препарата ІриноВіста составляет 350 мг/м2 поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1, 5-3 раза рекомендуемая доза препарата ІриноВіста составляет 200 мг/м2 поверхности тела.

• Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять ІриноВісту (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять Ириновисту пациентам с нарушением функций почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению иринотекана такой категории пациентов не проводили (см. разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у таких пациентов гораздо чаще имеет место снижение биологических функций. Пациенты этой возрастной группы нуждаются в более интенсивном рассмотрении (см. раздел «особенности применения»).

Ириновисту следует готовить к применению, подобно другим противоопухолевым препаратам и применять с осторожностью. Применение защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы применяют для растворения и введения препарата, подлежат утилизации согласно стандартных процедур медицинского учреждения, применяются к цитотоксических препаратов.

Дети. Препарат предназначен для лечения взрослых пациентов.

Передозировка.

Были получены сообщения о передозировке, что может иметь летальный исход, при применении доз иринотекана, что примерно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к препарату Ириновиста не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и чтобы вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и расстройства со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия.

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или наверняка, были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (3 1/10), часто (від3 1/100 до < 1/10), нечасто (від3 1/1000 до < 1/100), редко (3 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м2 каждые 3 недели):

- Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

-Со стороны ЖКТ.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

- Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежавших оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких испражнений после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение у примерно 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запор наблюдался у менее чем 10% пациентов.

Нейтропения наблюдалась у 78, 7 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) наблюдался в 22, 6 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 7, 6% с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм3.

Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 6, 2% пациентов и 1, 7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций случались примерно в 10, 3 % пациентов (2, 5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5, 3 % пациентов (1, 1 % всех циклов терапии); в двух случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемии сообщали примерно в 58, 7 % пациентов (8 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0, 9 % с уровнем гемоглобина < 6, 5 г/дл).

Тромбоцитопения(<100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 7, 4% пациентов (1, 8% всех циклов терапии), среди которых у 0, 9% пациентов (0, 2% циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне£ 50 000 клеток/мм3.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астенияимела тяжелое течение у менее 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9, 2 %, 8, 1 % и 1, 8 % пациентов соответственно, при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7, 3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этой главе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших Капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто, побочные реакцииIII иIV степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкциидля медицинского применения этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции иiv степеней тяжести, о которых сообщали у пациентов, получавших Капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто, побочные реакцииIII иIV степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Развитие артериальной гипертензиииии степени было основным существенным риском, связанным с добавлением бевацизумаба к болюсной дозы препаратов иринотекан / 5-ФУ/ФК. Кроме того, при применении этой схемы лечения наблюдался небольшой рост частоты побочных реакций хіміотерапіїІІІ /IV степени – диареи и лейкопении, по сравнению с пациентами, которые получали только болюсну дозу иринотекан/5-ФУ/ФК. Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации из 5-ФУта ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности по побочным реакциям, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции илиiv степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или наверняка, связаны с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов заMedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, которые, возможно или наверняка, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотекана (по схеме 180 мг/м2 каждые 2 недели):

- Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: уменьшение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

-Со стороны ЖКТ.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

- Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диарея наблюдалась у 13, 1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оцениванию, тяжелая диарея наблюдалась у 3, 9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой(у 2, 1% и 2, 8% пациентов соответственно).

Запор в результате применения иринотекана и / или лоперамида наблюдался у 3, 4% пациентов.

Нейтропения наблюдалась в 82, 5 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) был в 9, 8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67, 3% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 2, 7% с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степени наблюдалась у 3, 4% пациентов и 0, 9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2 % пациентов (0, 5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2, 1 % пациентов (0, 5 % всех циклов терапии); в 1 случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемия наблюдалась у 97, 2 % пациентов (2, 1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 32, 6% пациентов и 21, 8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм3) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1, 4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение в 6, 2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6, 2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение (I таии степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазиили билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11% и 10% пациентов соответственно в случае отсутствия прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей и степени тяжести наблюдалось у 0%, 0%, 0% и 1% пациентов соответственно. Случаев степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применение іринотекану сообщали о следующие дополнительные побочные реакции, связанные с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидамикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамілтрансферази, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Післяреєстраційне наблюдения.

Частота возникновения побочных реакций в периоде послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridiumdifficile), сепсис, грибковая инфекция* вирусная инфекция**.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, который наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия***.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщалось о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); одышка (см. раздел«Особенности применения»), икота.

Со стороны ЖКТ: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеуса без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией; тифліт, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобіларні расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связана с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, которые перенесли обезвоживания вследствие диареи и/или рвоты или сепсиса.

Срок годности. 3 года.

Раствор препарата ІриноВіста в растворах для инфузии (после разведения 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15-25 °C и в течение 48 часов при неярком освещении и температуре 2-8 °C.

В то же время с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендуется готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением, и проводить инфузии как можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его ввода несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированным асептических условиях, то его следует хранить при 2-8 °C не дольше чем 24 часа.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °Су недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) или 15 мл (300 мг) или 25 мл (500 мг) концентрата во флаконе; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Хаупт Фарма Вольфратсхаузен ГмбХ

Местонахождение производителяи адрес места осуществления его деятельности.

Пфаффенрідер Штрассе 5, Вольфратсхаузен, Бавария, 82515, Германия.