ИРИНОТЕКАН-ВИСТА концентрат 20 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1
Флакон 5 мл №1x1
Флакон 15 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1

Флакон 1 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ИРИНОТЕКАН АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

bioequivalence-icon

Rp

КАМПТО 20 мг/мл

Пфайзер Фарма ЛЛС(US)

Концентрат

Rp

ИРИНОТЕКАН-ТЕВА 20 мг/мл

Тева Фарма(IL)

Концентрат

Rp

ИРИНОТЕКАН "ЭБЕВЕ" 20 мг/мл

Эбеве Фарма(AT)

Концентрат

Rp

ИРИНОВИСТА 20 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИРИНОТЕКАН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14240/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 14.11.2024
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата
  • Торговое наименование: ИРИНОТЕКАН-ВИСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Иринотекан.

Упаковка

Флакон 1 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИРИНОТЕКАН-ВИСТА концентрат 20 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ИРИНОТЕКАН-ВИСТА

(IRINOTECAN-VISTA)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит( Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разбавленная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Иринотекан. Код АТХL01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан-антинеопластическое средство, полусинтетическое производнекамптотецина-алкалоидукамптотекигострой (Camptothecaacuminata), специфический ингибитор топоізомеразиІ.

Иринотекан и его активный метаболітSN-38 связываются с комплексом «топоизомераза I – ДНК и предупреждают репликацию этих одноцепочечных последовательностей. По результатам последних исследований установлено, что цитотоксичность иринотекана связана с повреждением двухцепочечной ДНК в процессе ее синтеза, когда фермент репликации взаимодействует с четвертичным комплексом, образованным топоизомеразойи, ДНК и иринотеканом или SN-38.

Иринотекан является водорастворимым предшественником липофильного метаболита SN-38. SN-38 образуется из иринотекана путем карбоксилэстеразы опосредованного карбонатного связывания между камптотецином и дипиперидиновой боковой цепью. Как ингибитор топоизомеразы и, выделенной из линий опухолей человека и грызунов, SN-38 примерно в 1000 раз мощнее, чем иринотекан. Анализ цитотоксичностиinvitroсвидетельствует, что мощность SN-38 по сравнению с иринотеканом варьирует от 2 до 2000. Однако показатели площади под кривой соотношения концентрация / время (АUС) в плазме дляSN-38 составляют 2-8% от таковых для иринотекана. И иринотекан, иsn-38 существуют в активной лактонной и неактивной гидроксильной анионной форме. Между этими формами существует рН-зависимое равновесие. При этом кислая рН ускоряет образование лактона, тогда как щелочная рН ускоряет образование гидроксильной анионной формы.

Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, что является более активной по очищенной топоізомерази И и более цитотоксической сравнению с иринотеканом, в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы и под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим доЅ-фазы клеточного цикла.

Было, что иринотекан и

SN-38invitroне распознаются в значительной степени Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активностиinvivoпротив моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатів опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы шлункаЅТ-15 и ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин - и доксорубіцинрезистентні лейкемии Р 388). Кроме противоопухолевой активности препарата иринотекан-Виста наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Данные клинических исследований.

- Комбинированная терапия первой линии метастатической колоректальной карциномы.

* В комбинированной терапии с фолиниевой кислотой и 5-фторурацилом.

Исследование III фазы было проведено с участием 385 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не получали лечения этого заболевания. Лечение проходило по схемам применения исследуемого препарата 1 раз в 2 недели” (см. раздел «Способ применения и дозы») или “1 раз в неделю”. При режиме лечения “1 раз в 2 недели” на 1-й день после введения іринотекану в дозе 180 мг/м2 поверхности тела (1 раз в каждые 2 недели) проводят инфузии фолінієвої кислоты (200 мг/м2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-ФУ (400 мг/м2 поверхности тела внутривенно болюсно, после чего 600 мг/м2 поверхности тела в течение 22 часов внутривенно в виде инфузии). На 2-й день фолиниевую кислоту и 5-фторурацил вводить в тех же дозах и по той же схеме. При режиме лечения “1 раз в неделю в течение 6 недель после введения іринотекану в дозе 80 мг/м2 поверхности тела проводить инфузии фолінієвої кислоты (500 мг/м2 поверхности тела внутривенно в течение 2 часов) и 5-фторурацила (2300 мг/м2 поверхности тела в течение 24 часов внутривенно в виде инфузии).

В исследовании комбинированной терапии с применением двух описанных выше режимов лечения эффективность иринотекана оценивали у 198 пациентов.

Комбинированные режимы

(n = 198)

"1 раз в неделю»

(n = 50)

"1 раз в 2 недели»

(n = 148)

Иринотекан + 5-ФУ / ФК

5-ФУ/ФК

Иринотекан + 5-ФУ / ФК

5-ФУ/ФК

Иринотекан + 5-ФУ / ФК

5-ФУ/ФК

Частота ответа

( %)

40, 8 *

23, 1 *

51, 2 *

28, 6 *

37, 5 *

21, 6 *

Значение р

p < 0, 001

p = 0, 045

p = 0, 005

Медиана к прогрессированию (месяцам)

6, 7

4, 4

7, 2

6, 5

6, 5

3, 7

Значение р

p < 0, 001

НЗ

p = 0, 001

Медиана продолжительности ответа (месяцев)

9, 3

8, 8

8, 9

6, 7

9, 3

9, 5

Значение р

НЗ

p = 0, 043

NS

Медиана продолжительности ответа и стабилизации (месяцев)

8, 6

6, 2

8, 3

6, 7

8, 5

5, 6

Значение р

p < 0, 001

НЗ

p = 0, 003

Медиана неэффективности лечения (месяцев)

5, 3

3, 8

5, 4

5, 0

5, 1

3, 0

Значение р

p = 0, 0014

НЗ

p < 0, 001

Медиана выживания (месяцев)

16, 8

14, 0

19, 2

14, 1

15, 6

13, 0

Значение р

p = 0, 028

НЗ

p = 0, 041

НЗ: Не значимый.

*: Согласно анализу, проведенному в группе выполнения требований протокола.

При применении схемы «1 раз в неделю» частота развития диареи тяжелой степени составила 44, 4 % у пациентов, получавших иринотекан, и 25, 6 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Частота развития нейтропении тяжелой степени (количество нейтрофилов меньше 500 клеток/мм3) составила 5, 8 % у пациентов, получавших иринотекан, и 2, 4 % у пациентов, получавших только 5-ФУ/ФК. Кроме того, медиана до окончательного ухудшения состояния здоровья в группе комбинированных режимов с применением иринотекан была значительно больше, чем в группе лечения только 5-ФУ/ФК (Р = 0, 046).

Качество жизни в этом исследовании III фазы оценивали с помощью опросника

EORTCQLQ-C30. Время до окончательного ухудшения в группе лечения иринотеканом было стабильно дольше. Постепенные изменения показателя Глобального состояния здоровья / качества жизни в группе комбинированной терапии с применением иринотекана были немного лучше (хотя и не значимо), что свидетельствует о возможности эффективного лечения иринотеканом в составе комбинированной терапии без ухудшения качества жизни.

· В комбинированной терапии с бевацизумабом.

Оценку применения бевацизумабу в сочетании с иринотекан/5-ФУ/ФК как лечение первой линии метастатической карциномы толстой или прямой кишки было проведено в рандомизированном двойном слепом клиническом исследовании фазы III с активным контролем (дослідженняAVF2107g). Добавление бевацизумаба к комбинации иринотекан / 5-ФУ / ФК приводило к статистически значимому повышению общей выживаемости. Клиническая польза, оцениваемая по показателю общей выживаемости, была очевидна во всех предопределенных подгруппах пациентов, включая группы, выбранные по возрасту, полу, состоянию здоровья, расположению первичной опухоли, количеству пораженных органов и продолжительности метастатического процесса. Результаты оценки эффективности в дослідженніAVF2107gнаведено в таблице ниже.

Группа 1

Иринотекан / 5-ФУ / ФК + плацебо

Группа 2

Иринотекан / 5-ФУ / ФК + Авастина

Количество пациентов

411

402

Общая выживаемость

- Медиана (месяцев)

15, 6

20, 3

- 95% доверительный интервал

14, 29 – 16, 99

18, 46 – 24, 18

- Соотношение рисков

0, 660

- Значение р

0, 00004

Выживание без прогрессирования

- Медиана (месяцев)

6, 2

10, 6

- Соотношение рисков

0, 54

- Значение р

< 0, 0001

Общая частота ответа

- Частота ( %)

34, 8

44, 8

- 95% Ди

30, 2 – 39, 6

39, 9 – 49, 8

- Значение р

0, 0036

Продолжительность ответа

- Медиана (месяцев)

7, 1

10, 4

- 25-75 процентиль (месяцев)

4, 7 – 11, 8

6, 7 – 15, 0

а-5 мг/кг через каждые 2 недели;

б-по сравнению с контрольной группой.

· В режиме комбинированной терапии с цетуксимабом.

Рандомизированное исследованиеemr 62 202-013 с участием 599 пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые ранее не получали лечение, было проведено с целью сравнения комбинации цетуксимаба и иринотекана С или без добавлением инфузий 5-фторурацила/фолиниевой кислоты (5-ФУ/ФК) (599 пациентов). В группе пациентов, оцениваемых по состоянию генаKRAS, пациенты с опухолями, которые характеризовались диким типом этого гена, составляли 64 %. Результаты оценки эффективности, полученные в этом исследовании, приведены в таблице ниже.

Переменная / статистические данные

Общее количество пациентов

Группа пациентов с диким типом генаKRAS

Цетуксимаб + иринотекан + 5-ФУ / ФК

(N=599)

Иринотекан + 5-ФУ / ФК (N=559)

Цетуксимаб +иринотекан + 5-ФУ / ФК

(N=172)

Иринотекан + 5-ФУ / ФК(N=176)

Частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом)

- %(95% Ди)

46, 9 (42, 9; 51, 0)

38, 7 (34, 8; 42, 8)

59. 3 (51, 6; 66, 7)

43, 2 (35, 8; 50, 9)

- Значение р

0, 0038

0, 0025

Время выживания без прогрессирования заболевания

- Соотношение рисков (95% CI)

0, 85 (0, 726; 0, 998)

0, 68 (0, 501; 0, 934)

- Значение р

0, 0479

0, 0167

Ди-доверительный интервал.

* В комбинированной терапии с капецитабином.

Результаты рандомизированного контролируемого исследования III фазы (CAIRO) подтверждают применение капецитабина в начальной дозе 1000 мг/м2 поверхности тела (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом в качестве терапии терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 820 пациентов были рандомизированы в группы последовательного лечения (n=410) или комбинированной терапии (n=410). Последовательное лечение состоит из терапии первой линии (капецитабин в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней), терапии второй линии (иринотекан 350 мг/м2 поверхности тела в день 1) и комбинированной терапии третьей линии (капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в 1 день). Комбинированная терапия состояла из терапии первой линии (капецитабин в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней) в сочетании с иринотеканом (250 мг/м2 поверхности тела в день 1) (XELIRI) и терапии второй линии (капецитабин 1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 14 дней и оксалиплатин 130 мг/м2 поверхности тела в 1 день). Все циклы лечения проводили с интервалом в 3 недели. Во время лечения первой линии медиана выживаемости без прогрессирования в группе пациентов, которые начали получать лечение, составляла 5, 8 месяца (95 % ДИ: 5, 1-6, 2 месяца) для лечения капецитабином как монотерапией и 7, 8 месяца (95 % ДИ: 7, 0-8, 3 месяца) дляXELIRI (р = 0, 0002).

Результаты промежуточного анализа многоцентрового рандомизированного контролируемого исследования фазы II (

AIOKRK 0604) подтверждают возможность применения капецитабина в начальной дозе 800 мг/м2 поверхности тела (в течение каждых 2-х недель с 3-х) в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом в качестве терапии первой линии для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком. 115 пациентов были рандомизированы для лечения комбинации капецитабина и іринотекану (XELIRI) и бевацизумабом: капецитабин (800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), иринотекан (200 мг/м2 поверхности тела в виде инфузии длительностью 30 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7, 5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели); в целом 118 пациентов были рандомизированы в группу лечения капецитабином в комбинации с оксалиплатином и бевацизумабом: капецитабин (1000 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки в течение 2 недель с 7-дневным перерывом), оксалиплатин (130 мг/м2 поверхности тела в виде 2-часовой инфузии в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели) и бевацизумаб (7, 5 мг/кг в виде инфузии продолжительностью 30-90 минут в 1-й день каждого цикла продолжительностью 3 недели). Выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев в группе пациентов, начавших получать лечение, составила 80% в группе лечения хелирита бевацизумабом и 74 % ‑ в группе лечения хелокста бевацизумабом. Общая частота ответа (полный и частичный ответ) составила 45 % (XELOXта бевацизумаб) против 47 % (XELIRI и бевацизумаб).

- Монотерапия как терапия второй линии метастатической колоректальной карциномы.

Были проведены клинические исследования II/III фазы с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели для лечения более 980 пациентов с метастатическим колоректальным раком, у которых предыдущий курс лечения 5-ФУ оказался неэффективным. Эффективность иринотекана оценивали у 765 пациентов, которые на момент включения в исследование имели документально подтвержденное прогрессирование заболевания при применении 5-ФУ.

III Фаза

Иринотекан по сравнению с поддерживающим лечением

Иринотекан по сравнению с

5-ФУ

Ириноте-кан

n =183

Поддерживающее лечение

n =90

Значение р

Ирина-текан

n =127

5-ФУ

n =129

Значение р

Выживание без прогрессирования через 6 месяцев ( %)

НЗ

НЗ

33, 5 *

26, 7

p = 0, 03

Выживание через 12 месяцев ( %)

36, 2 *

13, 8

p = 0, 0001

44, 8 *

32, 4

p = 0, 0351

Медиана выживания (месяцев)

9, 2*

6, 5

p = 0, 0001

10, 8*

8, 5

p = 0, 0351

НЗ: не применимо.

* : Статистически значимая разница.

В исследованиях II фазы, проведенных с участием 455 пациентов с применением схемы дозирования 1 раз в 3 недели выживаемость без прогрессирования через 6 месяцев составляла 30 %, а медиана выживания составляла 9 месяцев. Медиана до прогрессирования составляла 18 недель.

Также были проведены исследования II фазы без сравнения с участием 304

пациентов, которым вводили иринотекан в дозе 125 мг/м2 поверхности тела в виде внутривенных инфузий продолжительностью 90 минут еженедельно в течение 4 недель с последующим периодом отдыха продолжительностью 2 недели. В этих исследованиях медиана до прогрессирования составляла 17 недель, а медиана выживания составляла 10 месяцев. Профиль безопасности, наблюдавшийся у 193 пациентов, которым проводили лечение по еженедельной схеме в начальной дозе 125 мг/м2 поверхности тела, был подобным показателей, полученных в исследованиях схемы введения іринотекану 1 раз в 3 недели. Медиана развития первого эпизода жидких испражнений составляла 11 дней.

* В комбинированной терапии с цетуксимабом после неэффективности цитотоксической терапии с применением иринотекана.

Эффективность применения комбинации цетуксимаба и иринотекана исследовали в 2-х клинических исследованиях. В целом комбинированную терапию получили 356 пациентов с метастатическим колоректальным раком, экспрессировал рецепторы к эпидермальному фактору роста, а именно-пациенты, для которых цитотоксическая терапия с применением иринотекана оказалась неэффективной. Минимальный индекс состояния здоровья по Карновскому составил 60 баллов, но у большинства пациентов – 80 баллов.

В рандомизированном дослідженніEMR 62 202-007 сравнивали применение комбинированной терапии цетуксимабом и иринотеканом (218 пациентов) с монотерапией цетуксимабом (111 пациентов).

В открытом дослідженніIMCLCP02-9923 с одной группой лечения исследовали комбинированную терапию (138 пациентов).

Результаты оценки эффективности, полученные в этих исследованиях, приведены в таблице ниже.

Исследование

N

Частота объективного ответа

Частота контроля болезни

Выживание без прогрессирования заболевания, месяцы

Продолжительность общей выживаемости, месяцев

n ( %)

95% Ди

n ( %)

95% Ди

Медиана

95% Ди

Медиана

95% Ди

Цетуксимаб + иринотекан

EMR 62 202-007

218

50

(22, 9)

17, 5; 29, 1

121 (55, 5)

48, 6; 62, 2

41

2, 8; 4, 3

8, 6

7, 6; 9, 6

IMCLCP02- 9923

138

21

(15, 2)

9, 7 ; 22, 3

84

(60, 9)

52, 2; 69, 1

29

2, 6; 4, 1

8, 4

7, 2; 10, 3

Цетуксимаб

EMR 62 202-007

111

12 (10, 8)

5, 7; 18, 1

36

(32, 4)

23, 9; 42, 0

1, 5

1, 4; 2, 0

6, 9

5, 6; 9, 1

Ди-доверительный интервал.

1-частота контроля болезни (пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным течением заболевания в течение по меньшей мере 6 месяцев).

2-частота объективного ответа (пациенты с полным или частичным ответом).

По показателям частоты объективного ответа, частоты контроля болезни и выживаемости без прогрессирования комбинация цетуксимаба и иринотекана является более эффективной, чем монотерапия цетуксимабом.

В рандомизированном исследовании не было продемонстрировано влияния на общую выживаемость (соотношение рисков 0, 91, значение р = 0, 48).

Фармакокинетика / Фармакодинамика.

Выраженность основных проявлений токсичности, что имели место при применении іринотекану (например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболітуSN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значеннямиAUC для іринотекану и метаболітуSN-38 при монотерапии.

* Пациенты со сниженной активностью 1А1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). ГенUGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. Первый особый вариант генаUGT1A1 содержит полиморфную участок в участке промотора; этот вариант носит назвуUGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения експресіїUGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты мета-анализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по алелемUGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз іринотекану (> 150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом 1А1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, являющимся известными гомозиготами по аллелемugt1a1 * 28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирование следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В настоящее время недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям 1A1.

Фармакокинетика.

После внутривенной инфузии у человека концентрация иринотекана в плазме крови снижается мультиэкспоненциально, при этом среднее значение периода полувыведения составляет 6 часов. Среднее значение периода полувыведения-38 составляет 10 часов. Средние значения периода полувыведения лактонной и гидроксильной анионной формы иринотекана иsn-38 подобны таковым для иринотекана іSN-38 в целом, поскольку эти формы находятся в равновесии.

В исследовании И фазы с участием 60 пациентов, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода іринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс иринотекана из плазмы составлял 15 л/ч / м2, а объем распределения в равновесном состоянии (Vss) равнялся 157 л / м2. Средний период полувыведения в первой фазе трехфазной модели составлял 12 мин, во второй фазе – 2, 5 часа, а период полувыведения равен 14, 2 часам. Выведение SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения равна 13, 8 часам. В конце инфузии, при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме составляли 7, 7 мкг/мл для іринотекану и 56 г/мл дляSN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составили 34 мкг•ч/мл и 451 нг•ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Анализ популяционной фармакокинетики иринотекана был проведен в выборке 148 пациентов с метастатическим колоректальным раком. Эти пациенты получали иринотекан в разных дозах и по разным схемам дозирования в исследованиях II фазы. Фармакокинетические параметры, установленные с помощью трехкамерной модели, были сходными с параметрами, полученными во время исследований и фазы. Результаты всех исследований свидетельствуют, что экспозиция іринотекану (СРТ-11) таSN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

В диапазоне доз 50-350 мг/м2площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) для иринотекана увеличивается линейно и дозозависимо; AUC дляSN-38 увеличивается медленнее, чем повышается доза. Максимальная концентрация SN-38 достигается через 1 час после окончания 90-минутной инфузии иринотекана.

Иринотекан умеренно связывается с белками плазмы крови (30-68 %). SN-38 интенсивно связывается с белками плазмы крови (примерно 95 %). Иринотекан и SN-38 преимущественно связываются с альбумином.

Метаболическая конверсия иринотекана в активный метаболит SN-38 опосредована ферментом карбоксилэстеразой и происходит в печени. В дальнейшем SN-38 образует глюкуронидный метаболит путем конъюгации. SN-38-глюкуронид имеет 1/50-1/100 цитотоксической активности SN-38 при анализе на двух линиях клетокin vitro. Распределение иринотекана у человека не полностью изучено. Экскреция іринотеканузсечеюстановить 11-20 %, SN-38 – меньше 1 %, SN-38-глюкуронида – 3 %. Кумулятивная экскреция иринотекана и его метаболитов (SN-38 иsn-38-глюкуронида) с желчью и мочой в течение 48 часов после введения иринотекана колеблется от 25 % (100 мг/м2) до 50 % (300 мг/м2).

Исследования баланса массы и метаболизма с применением іринотекану, меченого ізотопом14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы іринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22 %–с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12 % дозы:

- гидролиз под действием карбоксилестерази с образованием активного метаболітуSN-38, что выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0, 5 % дозы іринотекану). Считается, что SN-38-глюкуронид в дальнейшем испытывает гидролиз в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромівР450 3Апризводить к разрыву внешнего піперидинового кольца с образованием производного амінопепнатоєвої кислоты и производного первичного амина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 иsn-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и лиц в возрасте до 65 лет. Конечный срок полураспада іринотекану в осібвіком до65 лет составил 5, 5 часа, а в осібвіком свыше 65 лет – 6 часов. AUC0-24дляSN-38 в пацієнтіввіком более 65 лет была на 11 % выше, чем у пациентов младшего возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов различных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функций печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определенной путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в сыворотке крови.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза, клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 поверхности тела іринотекану приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при вводе 350 мг/м2 поверхности тела іринотекану пациентам с нормальными показателями функции печени.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не исследовали.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

* в сочетании с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) пациентам, которые не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

· монотерапия для пациентов, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Иринотекан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов сметастатическим колоректальным раком с диким типом гена KRAS, что сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Иринотекан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатической карциномы Толстой и прямой кишки как терапия первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумабу или без него) иринотекан применять как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

– Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»);

- повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлорида или к другим ингредиентам препарата;

- период кормления грудью;

– гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови в 3 раза превышает верхнюю границу нормы);

–выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

- общее состояние пациента > 2 (по классификации ВОЗ);

- тяжелая нейтропения (менее 1, 5 ×109 / л);

–совместное применение с препаратами зверобоя продырявленного;

–живые атенуйовані вакцины.

В случае комбинированного лечения сцетуксимабом, бевацизумабомабокапецитабином-дополнительные противопоказания к применению, приведенных инструкциях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

При приготовлении и введении препарата следует быть осторожными и пользоваться очками, маской и перчатками. Если концентрат или приготовленный раствор для інфузійпотрапив на кожу, его следует немедленно и полностью смыть водой с мылом. Если концентрат или приготовленный раствор для инфузий попал на слизистые оболочки, их следует немедленно промыть водой.

Уничтожение

Все материалы, использовавшиеся для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами для цитостатиков.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Иринотекан-Виста(см. раздел "противопоказания").

- Вакцины против желтой лихорадки из-за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

- Живые атенуйовані вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки) – за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Одновременное применение живых атенуйованих вакцин противопоказано во время лечения иринотеканом и в течение 6 месяцев после окончания химиотерапии. Возможно применение инактивированных вакцин( вакцина полиомиелита), но ответ на такие вакцины может быть снижен.

-Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, которые применяют иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). В небольшом исследовании фармакокинетики (n = 5), где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем (Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Иринотекан-Виста.

Одновременное применение иринотекана и индукторов / ингибиторов цитохром P450 3a4 (CYP3A4) может приводить к изменению интенсивности метаболизма иринотекана, поэтому следует его избегать (см. раздел «особенности применения»).

Сильные индукторыCYP3A4 и / или UGT1A1 (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторовсур3а (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, SN-38 иsn-38-глюкуронида, и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении на 38 и 38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохромуР450 3A, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндукуючими ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекана.

Клиренс іринотекану значительно снижен у пациентов, которые применяют комбинированную терапию кетоконазолом, вызывая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Фенитоин – за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, ітроконазол, вориконазол, позаконазол, ингибиторы протеазы, кларитромицин, эритромицин, телитромицин).

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана как монотерапии.

ИнгибиторыUGT1A1 (например, атазанавир, кетоконазол, регорафениб).

Одновременное применение атазанавира сульфата, ингибитора CYP3A4 и UGT1А1 может повышать системную концентрацию SN-38, активного метаболита иринотекана. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих 2 препаратов.

Другие ингибиторы CYP3A4 (например, кризотиниб, иделализиб).

Риск увеличения токсичности иринотекана вследствие снижения его метаболизма при одновременном применении с кризотинибом или иделализибом.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Иринотекан-Виста следует с осторожностью.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. Принаявності показаний к назначению антикоагулянтов–антагонистов витамина К необходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (Міжнародненормалізоване отношение). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Иммунодепрессанты (например, циклоспорин, такролимус) из – за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Блокаторы нейромышечной взаимодействия: нельзя исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметонію, также возможно антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризувальними миорелаксантами.

Другие комбинации.

Такие побочные эффекты иринотекана как миелосупрессия и диарея могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиэметического средства повышает вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как антиэметического средства.

Слабительные средства, которые применяют в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

Бевацизумаб. Результаты специфического исследования взаимодействия между лекарственными средствами не продемонстрировали значительного влияния бевацизумабу на фармакокинетику іринотекану и его активного метаболітуSN-38. Однако это не исключает любого повышения токсичности вследствие их фармакологических свойств.

5-фторурацил / фолиновая кислота. Одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Особенности применения.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, который имеет опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид надо назначать только в случаях, когда ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:

● лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности с общим статусом 2 (по шкале ВОЗ);

● в единичных случаях, когда пациенты не придерживаются рекомендаций по предотвращению возникновения побочных эффектов (в частности, необходимости немедленной и длительной антидиарейной терапии вместе с повышенным употреблением жидкости). Такие пациенты нуждаются в тщательном клиническом контроле.

Отсроченная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления отсроченной диареи, которая может возникать более чем через 24 часа после введенняіринотекану и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианное время развития первого эпизода жидких испражнений составлял 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития діареїналежать пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние > 2 по классификации ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особое случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить частое питье жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию.

Рекомендуемая протидіарейна терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости. Схема лечения не подлежит модификациям. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором пациенту вводили иринотекан-Висту.

При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 0, 5 г/л), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью назначают антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (что требует внутривенной гидратации); диарея, которая продолжается более 48 часов, несмотря на високодозову терапию лоперамідом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозуіринотекану. Рекомендуемая доза препарата – 125 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чогослід зробитиперерву на2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить полный анализ крови.

Расстройства со стороны системы крови.

В клинических исследованиях частота нейтропении 3-4 степени по Шкале оценки общих критериев токсичности Национального института рака (NCICTC) была значительно выше у пациентов, которым ранее проводили облучение органов малого таза/брюшной полости, по сравнению с пациентами, которые такого облучения не получали. Пациенты с начальным уровнем общего сывороточного билирубина 1, 0 мг / дл или более также имели значительно более высокую вероятность возникновения нейтропении 3-4 степени во время первого цикла терапии по сравнению с пациентами, у которых уровень билирубина был менее 1, 0 мг/дл.

В течение лікуванняіринотеканом рекомендуется еженедельно проводить полный анализ крови. Нейтропении, сопровождающейся лихорадкой (температура > 38 °Ста количество нейтрофилов 1 г/л), необходимо срочно лечить в медицинском заведении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем введеннііринотекану рекомендуется уменьшить его дозы(см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует осуществлять перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в сыворотке крови, что в 1, 5-3 раза выше за верхнюю границу нормы, необходимо еженедельно проводить полный анализ крови через снижение клиренса іринотекану(см. раздел «Фармакокинетика») и, следовательно, повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более чем в 3 раза– см. раздел «Противопоказания».

Тошнота и рвота.

Перед каждым введениемиринотекана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. При применении иринотекана часто сообщали о возникновении тошноты и рвоты. Пациентов с рвотой в сочетании с отсроченной диареей следует срочно госпитализировать для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

В случае отсутствия клинических противопоказаний (см. раздел "Побочные реакции") в случае развития острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0, 25 мг атропина сульфата подкожно.

Появление этих симптомов, которые могут наблюдаться в течение или сразу после инфузии иринотекана, связывают с антихолистеразной активностью начального соединения иринотекана. Предполагается, что при применении более высоких доз иринотекана частота их возникновения будет возрастать.

Следует быть осторожными в отношении больных бронхиальной астмой. Больным, которые перенесли острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введенняміринотекану.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. Факторы риска развития пульмональных инфильтратов включают применение пневмотоксических средств, лучевой терапии и колониестимулирующего фактора. При наличии указанных факторов риска следует обеспечить постоянный контроль за симптомами со стороны дыхательной системы до и во время терапии.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Пациенты пожилого возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы ринотекана для этой

группы пациентов

(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Не следует назначать иринотеканпациентам до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Наблюдалось повышение уровня сывороточного креатинина или азота мочевины крови. Были случаи острой почечной недостаточности. Эти явления обычно были связаны с осложнениями инфекций или обезвоживанием организма вследствие тошноты, рвоты или диареи. Кроме того, поступали сообщения о единичных случаях нарушения функции почек вследствие синдрома лизиса опухоли.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Следовательно, пациенты с известными факторами риска нуждаются в тщательном надзоре. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающиеся регулированию (например курение, гипертония и гиперлипидемия).

Расстройства со стороны сосудов.

У пациентов, которые имели множественные факторы риска в дополнение к основному новообразованию, применение иринотекана в редких случаях связывали с возникновением тромбоэмболических осложнений (легочная эмболия, венозный тромбоз и артериальная тромбоэмболия).

Влияние иммунодепрессантов повышенная склонность к инфекциям.

Введение пациентам с ослабленным вследствие воздействия препаратов химиотерапии (в том числе іринотекану), иммунитетом живых или живых атенуйованих вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации живыми вакцинами пациентов, принимающих иринотекан. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленной.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Врачи должны с осторожностью применять данное лекарственное средство пациентам, которые в прошлом получали экстенсивную лучевую терапию (например облучения > 25 % костного мозга в течение 6 недель до начала лечения иринотеканом). Этой группе пациентов может потребоваться корректировка дозы препарата (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбитол, его не следует применять пациентам с наследственной непереносимостью фруктозы.

Наблюдались отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сосудистой недостаточности у пациентов, перенесших диарею, рвоту или сепсис, что привело к обезвоживанию организма.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой)CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять иринотекан-Висту в период беременности, за исключением крайней необходимости.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности в течение лечения и 1 месяца после лечения, а мужчинам-в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью.

Мічений14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения препаратом иринотекан-Виста кормление грудью следует приостановить (см. раздел «противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления во время лечения иринотеканом головокружения и зрительных расстройств, которые развиваются в течение 24 часов, и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы.

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор иринотекана для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции, раствор препарата Иринотекан-Виста следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе до или после растворения есть заметный преципитат, препарат нельзя применять, его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, набрать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Иринотекан-Виста из флакона и ввести дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий или 0, 9 % раствор натрия хлорида, или 5 % раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, которые предварительно лечились): рекомендуемая доза составляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение 30-90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида в качестве монотерапии схемадозирование - 1раз на 3 недели. Однако можно применять эту дозировку - 1раз в неделю–пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропениитапотребляют дальнейшего тщательного наблюдения.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечились).

Иринотекана гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2, введенных путем внутривенной инфузии за период продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолиевой кислоты или 5-фторурацила.

Дозы и способ применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Обычно иринотекан следует применять в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан следует вводить раньше чем через 1 час после завершения инфузиицетуксимаба.

Дозы и способ применения бевацизумаба, капецитабина при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы.

Иринотеканслед вводить после исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, как диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от наивысшего уровня токсичности, который наблюдался во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечение следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15-20% при появлении таких побочных эффектов:

* гематологические симптомы токсичности (нейтропения IV уровня токсичности, нейтропения, сопровождающаяся лихорадкой (нейтропенияиии-IV уровня токсичности и лихорадка II-IV уровня токсичности), тромбоцитопения и лейкопения (IV уровень токсичности);

* не гематологические симптомы токсичности (III-IV уровень).

Пациентам старше 65 лет при применении іринотекану и капецитабина рекомендуется снижать дозу капецитабина до 800 мг/м2 поверхности тела 2 раза в сутки.

Продолжительность лечения: лечение необходимо продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Как монотерапия: при уровне общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхней границы нормы (ВМН)упациентивиз общим состоянием ≤ 2 (по классификации ВОЗ) необходимо определить начальную дозу иринотекана гидрохлорида. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1, 5 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в сыворотке крови в 3 раза выше верхней границы нормы иринотекан не следует применять.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, которые лечились иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Иринотекан не рекомендуется для применения пациентам с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводили(см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводили. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в пристальном наблюдении (см. раздел «особенности применения»).

При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схемадозування его становить1раз на 3 недели. Однако схему дозирования–1 раз в неделю–можно применять у пациентов, которые требуют дальнейшего тщательного наблюдения или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Дети.

Иринотекан не применять для лечения детей.

Передозировка.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, вдвое превышающая рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были тяжелые нейтропеніятяжкого степени и діареятяжкого степени. Специфического антидота к иринотекану нет. Следует аккуратно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратацию вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Клинические исследования.

Данные о побочных реакциях были тщательно собраны в ходе исследований метастатического колоректального рака; частота их появления приведена ниже. При применении препарата для других показаний, кроме колоректального рака, ожидается возникновение схожих побочных реакций.

Наиболее распространенными (≥1/10) дозолимитирующими побочными реакциями иринотекана является отсроченная диарея (возникает более чем через 24 часа после введения препарата) и расстройства со стороны крови, включая нейтропению, анемию и тромбоцитопению.

Нейтропения является дозолимитирующим токсическим эффектом. Нейтропения имела обратимый характер и не была кумулятивной; во время монотерапии или комбинированной терапии среднее время до достижения минимального уровня нейтрофилов составил 8 дней.

Очень часто наблюдался транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени.

Основными его симптомами были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, потливость, миоз и повышенное слюноотделение, возникавшие в течение инфузии иринотекана или в течение первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезали после применения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Монотерапия.

О следующих побочных реакциях, которые, возможно или наверняка, были связаны с введением иринотекана, сообщали у 765 пациентов, получавших рекомендованную дозу 350 мг/м2 в виде монотерапии. Частота возникновения побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (3 1/10), часто (від3 1/100 до < 1/10), нечасто (від3 1/1000 до < 1/100), редко (3 1/10000 до < 1/1000) и очень редко (< 1/10000). В пределах каждой группы частоты побочные реакции приведены в порядке уменьшения их проявлений.

Побочные реакции, о которых сообщали во время монотерапии иринотеканом (по схеме 350 мг/м2кожні 3 недели):

- Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: нейтропения, анемия.

Часто: тромбоцитопения, фебрильная нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: снижение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

-Со стороны ЖКТ.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота, боль в животе.

Часто: запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

- Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, лихорадка, астения.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Часто: повышение уровня креатинина в крови, повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при монотерапии).

Тяжелая диареянаблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежавших оценке, тяжелая диарея наблюдалась у 14%. Среднее время до появления жидких испражнений после инфузии иринотекана составляло 5 дней.

Тошнота и рвота имели тяжелое течение у примерно 10% пациентов, получавших противорвотные препараты.

Запорнаблюдался у менее 10% пациентов.

Нейтропениянаблюдалась у 78, 7 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) наблюдался в 22, 6 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 18% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 7, 6% с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм3.

Полное восстановление показателей обычно длилось до 22 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степенинаблюдалась у 6, 2% пациентов и 1, 7% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекций случались примерно в 10, 3 % пациентов (2, 5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 5, 3 % пациентов (1, 1 % всех циклов терапии); в 2 случаях это осложнение привело к летальному исходу.

Об анемиисообщалось примерно у 58, 7% пациентов (8% с уровнем гемоглобина < 8 г/дл и 0, 9% с уровнем гемоглобина < 6, 5 г/дл).

Тромбоцитопения(<100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 7, 4% пациентов (1, 8% всех циклов терапии), среди которых у 0, 9% пациентов (0, 2% циклов терапии) количество тромбоцитов было на уровне£ 50 000 клеток/мм3.

У почти всех пациентов восстановление показателей продолжалось до 22 дней.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов, получавших монотерапию.

Астенияимела тяжелое течение у менее чем 10% пациентов, получавших монотерапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена. Лихорадка в случае отсутствия инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении случалась у 12% пациентов, получавших монотерапию.

Лабораторные анализы.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение сывороточных уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 9, 2 %, 8, 1 % и 1, 8 % пациентов соответственно, при отсутствии прогрессирующих метастазов в печени.

Небольшое или умеренное транзиторное повышение уровня сывороточного креатинина наблюдалось у 7, 3 % пациентов.

Комбинированная терапия.

Описанные в этой главе побочные реакции касаются иринотекана.

Нет никаких доказательств того, что цетуксимаб влияет на профиль безопасности иринотекана или наоборот. Во время комбинированной терапии с цетуксимабом поступали сообщения о дополнительных побочных реакциях, ожидаемых при применении цетуксимаба (например угревая сыпь в 88% случаев). Информация о побочных реакций комбинированного применения иринотекана и цетуксимаба также приведена в инструкции для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Далее приведены побочные реакции, о которых сообщали у пациентов, получавших Капецитабин в комбинации с иринотеканом, в дополнение к тем реакциям, которые наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Очень часто, все степени тяжести побочных реакций: тромбоз/эмболия.

Часто, все степени тяжести побочных реакций: реакции повышенной чувствительности, ишемия / инфаркт миокарда.

Часто побочные реакции 3 и 4 степеней: фебрильная нейтропения.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина приведена в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Далее приведены побочные реакции 3 и 4 степеней тяжести, о которых сообщалось у пациентов, получавших капецитабин в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом, в дополнение к тех реакций, что наблюдались при монотерапии капецитабином или случались с более высокой частотой по сравнению с монотерапией капецитабином.

Часто побочные реакции 3 и 4 степеней: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия, ишемия/инфаркт миокарда.

Полная информация о побочных реакциях капецитабина и бевацизумаба приведена в инструкции для медицинского применения этих лекарственных средств.

Артериальная гипертензия 3 степени была основным существенным фактором риска, сопровождавшим добавление бевацизумаба к схеме лечения болюсным иринотеканом / 5-ФУ/ФА. Также при применении этой схемы несколько увеличивалась частота диареи и лейкопении ¾ -й степени тяжести по сравнению с пациентами, получавшими только болюсный иринотекан/5-ФУ/ФА без добавления бевацизумаба.

Другая информация о побочных реакциях комбинированной терапии с бевацизумабом приведена в инструкции для медицинского применения этого лекарственного средства.

Были проведены исследования применения иринотекана в комбинации с 5-ФУ и ФК для лечения метастатического колоректального рака.

Данные безопасности в отношении побочных реакций, полученные в ходе клинических исследований, показывают, что очень часто наблюдаются побочные реакции 3 или 4 степени по шкале Национального института рака, которые, возможно или вероятно связанные с применением терапии, со стороны следующих классов систем органов заMedDRA: кровь и лимфатическая система, желудочно-кишечный тракт, кожа и подкожная ткань.

Далее приведены побочные реакции, которые, возможно или наверняка, были связаны с применением иринотекана и о которых сообщали у 145 пациентов, получавших иринотекан в рекомендуемой дозе 180 мг/м2 в комбинированной терапии с 5-ФУ/ФК каждые 2 недели.

Побочные реакции, о которых сообщали во время комбинированной терапии с иринотекана (по схеме 180 мг/м2кожни 2 недели):

- Инфекции и инвазии.

Часто: инфекции.

- Со стороны системы крови и лимфатической системы.

Очень часто: тромбоцитопения, нейтропения, анемия.

Часто: фебрильная нейтропения.

- Со стороны пищеварения и метаболизма.

Очень часто: уменьшение аппетита.

- Со стороны нервной системы.

Очень часто: холинергический синдром.

-Со стороны ЖКТ.

Очень часто: диарея, рвота, тошнота.

Часто: боль в животе, запор.

- Со стороны кожи и подкожной ткани.

Очень часто: алопеция (обратимая).

- Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции.

Очень часто: воспаление слизистых оболочек, астения.

Часто: лихорадка.

- Результаты лабораторных и инструментальных исследований.

Очень часто: повышение уровня трансаминаз (АЛТ и АСТ), повышение уровня билирубина, повышение уровня щелочной фосфатазы в крови.

Описание отдельных побочных реакций (при комбинированной терапии).

Тяжелая диареянаблюдалась у 13, 1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по контролю диареи. В циклах терапии, подлежащих оцениванию, тяжелая диарея наблюдалась у 3, 9 %.

Тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались с более низкой частотой(у 2, 1% и 2, 8% пациентов соответственно).

Запорв результате применения иринотекана и / или лоперамида наблюдался у 3, 4% пациентов.

Нейтропениянаблюдалась в 82, 5 % пациентов, среди которых тяжелая степень течения (количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3) был в 9, 8 % пациентов. В циклах терапии, подлежащих оценке, у 67, 3% количество нейтрофилов было менее 1000 клеток/мм3, включая 2, 7% с количеством нейтрофилов < 500 клеток/мм3. Полное восстановление показателей обычно длилось до 7-8 дней.

Лихорадка с нейтропенией тяжелой степенинаблюдалась у 3, 4% пациентов и 0, 9% всех циклов терапии.

Эпизоды инфекции были примерно у 2 % пациентов (0, 5 % всех циклов терапии) и были связаны с тяжелой нейтропенией в около 2, 1 % пациентов (0, 5 % всех циклов терапии); в первом случае это осложнение привело к летальному исходу.

Анемиянаблюдалась у 97, 2 % пациентов (2, 1 % с уровнем гемоглобина < 8 г/дл).

Тромбоцитопения (<100 000 клеток/мм3) наблюдалась у 32, 6% пациентов и 21, 8% всех циклов терапии. Случаев тромбоцитопении тяжелой степени (< 50000 клеток/мм3) не наблюдалось.

Острый холинергический синдром.

Транзиторный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 1, 4 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Астения имела тяжелое течение в 6, 2 % пациентов, получавших комбинированную терапию. Причинно-следственная связь между этим явлением и применением иринотекана не была четко установлена.

Лихорадка при отсутствии инфекции или сопутствующей тяжелой нейтропении имела место у 6, 2 % пациентов, получавших комбинированную терапию.

Лабораторные анализы.

Транзиторное повышение (1 и 2 степеней тяжести) сывороточных уровней АСТ, АЛТ, щелочной фосфатазы или билирубина наблюдалось у 15 %, 11 %, 11% и 10% пациентов соответственно в случае отсутствия прогрессирующих метастазов в печени. Транзиторное повышение уровня этих показателей 3 степени тяжести наблюдалось у 0 %, 0 %, 0 % и 1 % пациентов соответственно. Случаев 4 степени тяжести данной побочной реакции не наблюдалось.

Очень редко поступали сообщения о повышении уровня амилазы и/или липазы.

Сообщали о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, появление которых было преимущественно связано с диареей и рвотой.

Другие побочные реакции, о которых сообщали в клинических исследованиях применения иринотекана по схеме 1 раз в неделю.

В клинических исследованиях применение іринотекану сообщали о следующие дополнительные побочные реакции, связанные с использованием препарата: боль, сепсис, расстройства со стороны прямой кишки, кандидамикоз желудочно-кишечного тракта, гипомагниемия, сыпь, симптомы со стороны кожи, нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе, приливы, брадикардия, инфекции мочевыводящих путей, боль в груди, повышение гаммаглутамілтрансферази, кровоизлияния, синдром лизиса опухоли, сердечно-сосудистые заболевания (стенокардия, остановка сердца, инфаркт миокарда, ишемия миокарда, расстройства со стороны периферических сосудов, сосудистые заболевания) и тромбоэмболические явления (артериальный тромбоз, ишемический инсульт, нарушения мозгового кровообращения, глубокий тромбофлебит, эмболия сосудов нижней конечности, легочная эмболия, тромбофлебит, тромбоз и внезапный летальный исход) (см. раздел «Особенности применения»).

Післяреєстраційне наблюдения.

Частота возникновения побочных реакций в периоде послерегистрационного наблюдения неизвестна (невозможно установить на основе существующих данных).

Инфекции и инвазии: псевдомембранозный колит, один случай которого был документально подтвержден результатом бактериологического анализа (Clostridiumdifficile), сепсис, грибковая инфекция* вирусная инфекция**.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: тромбоцитопения периферической крови с образованием антитромбоцитарных антител.

Со стороны пищеварения и метаболизма: обезвоживание (вследствие диареи и рвоты), гиповолемия.

Со стороны иммунной системы: реакции повышенной чувствительности, анафилактическая реакция.

Со стороны нервной системы: расстройства речи, преимущественно имели обратимый характер и в некоторых случаях были связаны с холинергическим синдромом, который наблюдался во время или сразу после инфузии иринотекана, парестезия, непроизвольные сокращения мышц.

Со стороны сердца: артериальная гипертензия (во время или после инфузии), сердечно-сосудистая недостаточность***.

Со стороны сосудов: гипотензия***.

Со стороны системы дыхания, органов грудной клетки и средостения: интерстициальные заболевания легких, проявляющиеся в виде легочных инфильтратов, во время лечения иринотеканом наблюдаются нечасто (сообщали о случаях таких ранних эффектов как одышка (см. раздел «Особенности применения»)); икота.

Со стороны ЖКТ: кишечная непроходимость, илеус: также сообщали о случаях илеуса без предварительного возникновения колита, мегаколон, желудочно-кишечное кровотечение, колит, в отдельных случаях колит был осложнен язвами, кровотечением, илеусом или инфекцией, тифліт, ишемический колит, язвенный колит, желудочно-кишечное кровотечение, симптоматическое или бессимптомное повышение уровня ферментов поджелудочной железы, перфорация кишечника.

Гепатобіларні расстройства: стеатогепатит, стеатоз печени.

Со стороны кожи и подкожной ткани: кожные реакции.

Общие расстройства и реакции в месте введения инъекции: реакции в месте инфузии.

Результаты лабораторных и инструментальных исследований: повышение уровня амилазы в крови, повышение уровня липазы, гипокалиемия, гипонатриемия, преимущественно связана с диареей и рвотой, очень редко поступали сообщения о случаях повышения сывороточных уровней трансаминаз (АСТ и АЛТ) при отсутствии прогрессирующих метастазов печени.

Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани: сокращение мышц или судороги.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нарушение функции почек и острая почечная недостаточность обычно наблюдались у пациентов с инфицированием и/или гиповолемией, развившейся вследствие тяжелой желудочно-кишечной токсичности***, почечная недостаточность***.

*Например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз.

** Опоясывающий герпес, грипп, реактивация гепатита В, цитомегаловирусный колит.

*** Редкие случаи почечной недостаточности, гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности наблюдались у пациентов, которые перенесли обезвоживания вследствие диареи и/или рвоты, или сепсиса.

Срок годности. 3года.

Раствор препарата Иринотекан-Виста в растворах для инфузии (после разведения 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы) сохраняет физическую и химическую стабильность в течение 12 часов при температуре 15-25 °Ста в течение 48 часов при неярком освещении и температуре 2-8 °C.

В то же время с целью снижения риска микробиологической контаминации рекомендуется готовить растворы для инфузии непосредственно перед введением и проводить инфузии как можно скорее после приготовления раствора. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его ввода несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированным асептических условиях, то его следует хранить при 2-8 °C не дольше чем 24 часа.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ° С

в оригинальной упаковке. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами. Несовместимость препарата неизвестна.

Упаковка.

По 5 мл (100 мг) или по 15 мл (300 мг) или 25 мл (500 мг) во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Актавис Италия С. п. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виа Пастер, 10 - 20014 Нервіано (Милан), Италия.