ИРИНОТЕКАН АМАКСА концентрат 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 2 мл №1x1
Флакон 5 мл №1x1
Флакон 15 мл №1x1

Флакон 2 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

КАМПТО
КАМПТО 20 мг/мл

Пфайзер Фарма ЛЛС(US)

Концентрат

Rp

ИРИНОВИСТА
ИРИНОВИСТА 20 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Концентрат

Rp

ИРИНОСИНДАН
ИРИНОСИНДАН 20 мг/мл

ООО Тева Украина(UA)

Концентрат

Rp

ИРИНОТЕКАН
ИРИНОТЕКАН 20 мг/мл

ПАО Киевмедпрепарат(UA)

Концентрат

Rp

ИРИНОТЕКАН "ЭБЕВЕ"
ИРИНОТЕКАН "ЭБЕВЕ" 20 мг/мл

Эбеве Фарма(AT)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

B.5

info

Действующее вещество

ИРИНОТЕКАН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14902/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17, 33 мг иринотекана
  • Торговое наименование: ИРИНОТЕКАН АМАКСА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Другие антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон 2 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: офицальной инструкцией МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Иринотекан Амакса

IrinotecanAmaxa

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата, что соответствует 17, 33 мг иринотекана;

вспомогательные вещества: D-сорбит, кислота молочная, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Другие антинеопластические средства. Код ATХL01X Х19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан Амакса является полусинтетическим веществом, производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который выступает специфическим ингибитором ДНК-топоізомерази И. Под действием карбоксилестерази в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, что в сравнении с иринотеканом является более активной по очищенной топоізомерази И и более цитотоксическим в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы и под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждениям одноцепной ДНК, которые блокируют репликативную вилку ДНК и приводят к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект зависит от времени и специфичен для S-фазы клеточного цикла.

Кроме противоопухолевой активности, наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфную участок в области промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты метаанализа свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелью UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (IIIтаIVступенів) после введения средних или высоких доз іринотекану (> 150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, являющимся известными гомозиготами по аллелю UGT1A1 * 28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точную величину снижения начальной дозы для этой группы пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирование следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»). На сегодня недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

После введения иринотекана в дозе 100-750 мг/м2шляхом 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели наблюдается двух-или трехфазовая плазменная элиминация иринотекана. Средний плазменный клиренс - 15 л/ч/м2, объем распределения в равновесном состоянии (Vdss) − 157 л/м2. Средний период полувыведения из плазмы во время первой фазы трехфазной модели составлял 12 мин, во время второй фазы – 2, 5 часа, во время третьей фазы – 14, 2 часа. Плазменная элиминация SN-38 была двухфазной со средним конечным периодом полувыведения 13, 8 часа.

Связывание с белками плазмы составляет примерно 30-68% для иринотекана и 95% для метаболита SN-38.

Более 50 % дозы іринотекану, введенного внутривенно, выделяется в неизмененном виде, 33 % выделяется с калом, в основном через желчь и 22 % – с мочой.

Клиренс иринотекана уменьшается почти на 40% у пациентов с билирубинемией (концентрация общего билирубина в сыворотке крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы). У этих пациентов доза иринотекана 200 мг/м2 приводит к экспозиции препарата в плазме крови, которая сопоставима с таковой при дозе 350 мг/м2 у больных раком с нормальными показателями функции печени.

Интенсивность наиболее выраженных токсических эффектов іринотекану (например лейконейтропенії и диареи) связана с влиянием (площадь под кривой «концентрация-время») неизмененного іринотекану и его метаболита SN-38. Существенный взаимосвязь наблюдался между гематологической токсичностью (уменьшение количества лейкоцитов и нейтрофилов до минимума) или интенсивностью диареи и величинами площади под кривой «концентрация-время» іринотекану и его метаболита SN-38 при монотерапии.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

* в сочетании с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой, если пациенты не получали предварительной химиотерапии для лечения распространенного заболевания;

* как монотерапия, если установленный режим лечения с применением 5-фторурацила оказался неэффективным.

Иринотекан Амакса в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком, что сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

В комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом иринотекан Амакса применяют как терапию первой линии пациентам с метастатическими карциномами толстой или прямой кишки.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумабу или без него) Иринотекан Амакса применяют как терапию первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

• Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов.

• Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника (см. раздел «Особенности применения»).

• Период кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

• Уровень билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

* Тяжелая недостаточность костного мозга.

* Состояние здоровья по индексу ВОЗ > 2.

* Сопутствующее лечение зверобоем (см. раздел«взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Невозможно исключить взаимодействие между иринотеканом и блокаторами нейромышечной взаимодействия. Поскольку иринотекан Амакса оказывает антихолинэстеразну действие, препараты, которые также оказывают антихолинэстеразну действие, могут увеличивать продолжительность нейромышечного блокирования суксаметония и противодействовать нейромышечному блокированию недеполяризующих препаратов.

Результаты нескольких исследований продемонстрировали, что одновременное применение противосудорожных препаратов-индукторов CYP3A (таких как карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) приводит к уменьшению эффективности іринотекану, SN-38 и SN-38-глюкуронида, что, в свою очередь, приводит к уменьшению фармакодинамічного эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключалось в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50% или даже больше. Кроме индукции цитохромуР450 3a4, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

В результате исследования было установлено, что одновременное применение кетоконазола приводило к снижению AUC метаболита APC на 87%, а AUC метаболита SN-38 снижалась на 109% по сравнению с применением иринотекана как монотерапии.

Следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, которые одновременно принимают ингибиторы (например кетоконазол) или индукторы (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) метаболизма лекарственных препаратов через цитохром P450 3A4. Следует избегать одновременного применения иринотекана и индукторов/ингибиторов данного метаболического пути, потому что это может приводить к изменениям метаболизма иринотекана.

В небольшом исследовании фармакокинетики, где иринотекан в дозе 350 мг/м2 поверхности тела вводили в комбинации со зверобоем(Hypericum perforatum) в дозе 900 мг, наблюдалось снижение концентрации SN-38, активного метаболита иринотекана, в плазме крови на 42 %. Поэтому не следует применять зверобой одновременно с иринотеканом (см. раздел «Противопоказания»).

Одновременное применение иринотекана с 5-фторурацилом и фолиниевой кислотой (5-ФУ/ФК) в составе комбинированной терапии не изменяет его фармакокинетику.

Атазанавира сульфат. Одновременное назначение іринотекану с атазанавира сульфат (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита іринотекану SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих двух препаратов.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов пациентам с опухолевыми заболеваниями часто применяют антикоагулянты. При наличии показаний к назначению антикоагулянтов-антагонистов витамина К необходимо чаще обычного контролировать показатель МНО (Международного нормализованного отношения). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом Иринотекан Амакса противопоказано.

Вакцина против желтой лихорадки – за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Лекарственные средства, одновременное назначение которых с препаратом иринотекан Амакса не рекомендовано.

Живые атенуйовані вакцины (за исключением вакцины против желтой лихорадки) – за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже подавлена иммунная система вследствие основного заболевания. Следует применять инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

Фенитоин – за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Лекарственные средства, которые вместе с препаратом Иринотекан Амакса следует применять с осторожностью.

Циклоспорин, такролимус – за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Информации о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб нет.

В ходе исследования концентрации иринотекана были одинаковыми у пациентов, получавших только иринотекан/5-ФУ/ФК и иринотекан/5-ФУ / ФК в комбинации с бевацизумабом. В подгруппе пациентов (численностью примерно 30 человек на группу лечения) проводили анализ концентрации активного метаболита иринотекана (SN-38) в плазме крови. Концентрация SN-38 была в среднем на 33 % больше у пациентов, которые получали иринотекан/5-ФУ/ФК в сочетании с бевацизумабом по сравнению с теми, кто получал иринотекан/5-ФУ/ФК как монотерапию. Из-за высокой вариабельности показателей внутри группы пациентов и ограниченности выборки нельзя точно установить, связано ли повышение концентрации SN-38 с бевацизумабом. В группе лечения, получавшей бевацизумаб, отмечалось незначительное увеличение диареи и лейкопении. Пациентам, которые применяли иринотекан / 5-ФУ / ФК в комбинации с бевацизумабом, чаще приходилось снижать дозу иринотекана.

При возникновении диареи, лейкопении или нейтропении тяжелой степени при комбинированной терапии бевацизумабом и иринотеканом пациентам следует изменять дозу иринотекана, как это указано в разделе «способ применения и дозы».

Особенности применения.

Применять препарат Иринотекан Амаксаслід исключительно в отделении, специализирующемся на проведении цитотоксической химиотерапии. Препарат следует применять исключительно под контролем квалифицированного врача, который специализируется на проведении противоракового химиотерапевтического лечения.

Учитывая характер и частоту развития побочных реакций, в нижеперечисленных случаях Иринотекан Амаксанеобхідно применять только после оценки соотношения ожидаемой пользы и возможных рисков от лечения:

- для лечения пациентов с факторами риска, в частности пациентов с показателем общего состояния по индексу ВОЗ, равное 2;

- в редких редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательное наблюдение в условиях стационара.

Отсроченная диарея.

Пациентов следует предупредить о риске развития отсроченной диареи, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата Иринотекан Амакса и в любое время перед следующим курсом лечения. При монотерапии медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотекан Амакса. Пациенты должны не мешкая сообщить врачу о развитии диареи и немедленно начать соответствующую терапию.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию зоны живота или таза, пациенты, у которых на исходном уровне имеется гиперлейкоцитоз, пациенты с индексом состояния здоровья по шкале ВОЗ3 2 и женщины. При отсутствии должного лечения диарея может представлять угрозу для жизни, особенно если она сопровождается нейтропенией.

После первого эпизода жидких испражнений пациенту следует немедленно начинать прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и проводить соответствующее противодиарейное лечение. Проводить противодиарейное лечение необходимо в отделении, где пациенту вводили иринотекан Амакса. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу или врачу отделения, в котором пациенту вводили Иринотекан Амакса.

Рекомендуемое на сегодня противодиарейное лечение заключается в применении больших доз лоперамида (4 мг на первое применение, затем по 2 мг через каждые 2 часа). Лечение следует проводить в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула. Схема лечения не подлежит модификациям. Лоперамид в таких дозах ни в коем случае не следует применять дольше 48 часов в связи с риском развития паралитической кишечной непроходимости; в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

В случае, когда диарея сопровождается тяжелой нейтропенией (количество нейтрофилов ниже 500 клеток/мм3), дополнительно к протидіарейного лечение следует с профилактической целью применять антибиотики широкого спектра действия.

Дополнительно к применению антибиотиков для лечения диареи рекомендовано госпитализировать пациентов в таких случаях:

- диарея, сопровождающаяся лихорадкой;

- диарея тяжелой степени (требующая регидратации внутривенным путем);

- диарея, сохраняющаяся в течение 48 часов после начала лечения высокими дозами лоперамида.

Лоперамид не следует применять с профилактической целью даже пациентам, у которых в течение предыдущих циклов лечения развивалась отсроченная диарея.

Пациентам с диареей тяжелой степени рекомендовано снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел " способ применения и дозы»).

Влияние на систему крови.

В течение лечения препаратом и

ринотекан Амакс рекомендуется еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови. Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки. Необходимо немедленно начинать лечение фебрильной нейтропении (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤1000 клеток/мм3) в условиях стационара с внутривенным введением антибиотиков широкого спектра действия. Пациентам с осложнениями тяжелой степени со стороны системы крови рекомендуется снизить дозу в последующих циклах лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»). У пациентов с диареей тяжелой степени повышается риск развития инфекций и проявлений гематологической токсичности. Таким пациентам необходимо проводить клинический анализ крови.

Нарушения со стороны печени.

На исходном уровне и перед началом каждого цикла следует проводить печеночные пробы.

Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1, 5-3 раза следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови в связи со снижением клиренса іринотекану (см. раздел «Фармакокинетика») и повышенным риском гематотоксичности. Не следует вводить Иринотекан Амакса пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза (см. раздел «Противопоказания»).

Тошнота и рвота.

Перед началом каждого курса лечения лекарственным средством Иринотекан Амакса рекомендуется с профилактической целью применять противорвотные препараты. При применении препарата часто сообщалось о возникновении тошноты и рвоты. Пациенты с рвотой, сопровождающейся отсроченной диареей, нуждаются в госпитализации в кратчайшие сроки для проведения надлежащего лечения.

Острый холинергический синдром.

При отсутствии клинических противопоказаний (см. раздел «Побочные реакции») в случае развития острого холінергічного синдрома (ранняя диарея в сочетании с разнообразными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) следует вводить 0, 25 мг атропина сульфата подкожно. Лечить пациентов с астмой следует с осторожностью. Пациентам с острым холинергическим синдромом тяжелой степени перед применением следующих доз рекомендовано проводить профилактическое лечение атропина сульфатом.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения данным препаратом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких, но заболевание может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанным с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. За пациентами с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Пациенты пожилого возраста.

В связи с большей частотой снижения биологических функций, в частности функции печени, пациентам пожилого возраста дозу препарата Иринотекан Амакса следует подбирать с осторожностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациенты с обструкцией кишечника.

Пациентам не следует применять Иринотекан Амакса до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты с нарушениями функций почек.

Исследования этой категории пациентов не проводили (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Другие факторы.

Поскольку препарат содержит D-сорбит, его нельзя применять для лечения пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом отмечались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев после завершения лечения пациентам следует применять средства контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощными ингибиторами (например, кетоконазол) или индукторами (например, рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности.

Данных по применению иринотекана беременным женщинам нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан оказывает эмбриотоксическое и тератогенное действие. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять данный препарат во время беременности, особенно в первом триместре, за исключением насущной потребности. Пользу от лечения следует сравнивать с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.

Женщины, которые могут забеременеть.

Женщинам, которые могут забеременеть, и мужчинам репродуктивного возраста следует принимать эффективные контрацептивные меры в течение лечения и 3 месяца после лечения.

Влияние на репродуктивную функцию.

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства.

Период кормления грудью.

Неизвестно, выделяется ли иринотекан в грудное молоко человека. Мічений14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения иринотеканом кормление грудью следует приостановить (см. раздел «противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Необходимо предупреждать пациентов о возможности развития головокружения или нарушений зрения в течение 24 часов после применения лекарственного средства иринотекан Амакса и рекомендовать им при возникновении указанных выше симптомов не управлять автотранспортом и не работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат предназначен исключительно для взрослых. Раствор для інфузійнеобхідно разбавить и вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам, которые вводят путем инъекции, раствор препарата Иринотекан Амакса следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирают калиброванным шприцем необходимое количество раствора препарата Иринотекан Амакса из флакона и вводят дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0, 9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Тщательно перемешивают раствор, вручную вращая емкость.

Рекомендуемые дозы.

Монотерапия (для пациентов, ранее получавших лечение).

Рекомендуемая доза препаратуІринотекан Амаксастановить 350 мг/м2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии в течение 30-90 мин через каждые 3 недели (см. раздел«Особенности применения»).

Комбинированная терапия (для пациентов, ранее не получавших лечение).

Эффективность и безопасность применения иринотекана в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) оценивали по нижеуказанной схеме дозирования (см. раздел «Фармакодинамика»). Рекомендуемая доза иринотекана составляет 180 мг/м2 1 раз в 2 недели в виде внутривенной инфузии в течение 30-90 минут, после чего вводят фолиниевую кислоту и 5-фторурацил. Информацию о дозах и способах сопутствующего введения цетуксимаба можно найти в краткой характеристике данного лекарственного средства. Обычно применяют такую же дозу иринотекана, как и в предыдущих курсах лечения с применением схем, включающих иринотекан. Иринотекан следует вводить не ранее чем через 1 час после окончания инфузии цетуксимаба.

Коррекция дозы.

Иринотекан Амаксаслід вводить после адекватного исчезновения всех побочных реакций до степени 0 или 1 по шкале NCI-CTC (общие критерии оценки токсичности Национального института рака) и после полного прекращения связанной с лечением диареи.

В начале следующего курса введения путем инфузии дозу препарата иринотекан Амаксата 5-ФУ, если применяется, следует снижать в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. Следует отложить начало лечения на 1-2 недели для исчезновения связанных с лечением побочных реакций.

При развитии следующих побочных реакций дозу препарата Иринотекан Амаксата/или 5-ФУ, если применяется, следует снизить на 15-20 %:

- гематотоксичность (нейтропеніяIVступеня, фебрильная нейтропения (нейтропеніяІІІ–IVступеня, что сопровождается гарячкоюІІ–IVступеня), тромбоцитопения и лейкопения (IV степени));

- негематологическая токсичность (III–IV).

Следует придерживаться рекомендаций по модификации дозы цетуксимабу при его применении в комбинации с иринотеканом согласно информации, приведенной в краткой характеристике цетуксимабу.

Информацию о модификации дозы бевацизумабу при комбинированном лечении бевацизумабом с иринотеканом/5-ФУ/ФК можно найти в краткой характеристике бевацизумабу.

Продолжительность лечения.

Лечение препаратом и

ринотекан Амаксаслід продолжать до объективного прогрессирования заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушениями функций печени.

Монотерапия.

Пациентам с индексом общего состояния ≤ 2 по шкале ВОЗ начальную дозу лекарственного средства Иринотекан Амаксанеобхідно определять по уровню билирубина в крови. У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем, большим на 50 %, клиренс иринотекана снижается (см. раздел «фармакокинетика»), вследствие чего возрастает риск развития гематотоксичности. Поэтому такой категории пациентов следует еженедельно контролировать показатели клинического анализа крови.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 1, 5 раза рекомендуемая доза составляет 350 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1, 5-3 раза рекомендуемая доза составляет 200 мг/м2 поверхности тела.

- Пациентам с уровнем билирубина выше верхней границы нормы более чем в 3 раза не следует применять иринотекан (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Информация о применении иринотекана в комбинации с другими препаратами пациентам с поражениями печени отсутствует.

Пациенты с нарушением функций почек.

Применять Иринотекан Амаксапацієнтам с нарушением функции почек не рекомендуется, поскольку исследования по применению препарата данной категории пациентов не проводилось (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Специальных фармакокинетических исследований с участием пациентов пожилого возраста не проводили. В то же время пациентам этой группы следует тщательно подбирать дозу, поскольку у них гораздо чаще выявляется снижение биологических функций. Пациенты этой группы нуждаются в более интенсивном наблюдении (см. раздел «особенности применения»).

Подобно другим противоопухолевым препаратам, иринотекан Амакса следует готовить к применению и вводить с осторожностью. Использование защитных очков, маски и перчаток является обязательным.

В случае попадания концентрата или раствора для инфузии на кожу следует немедленно смыть раствор и тщательно вымыть место контакта водой с мылом, а в случае попадания на слизистые оболочки следует немедленно смыть водой.

Утилизация.

Все материалы, применяемые для растворения и введения препарата, подлежат утилизации согласно стандартных процедур медицинского учреждения, применяются к цитотоксических препаратов.

Дети.

Препарат предназначен для применения только взрослыми.

Передозировка.

Были получены сообщения о передозировке, что может иметь летальный исход, при применении доз препарата, что примерно вдвое превышали рекомендованную терапевтическую дозу. Наиболее значимыми побочными реакциями были нейтропения тяжелой степени и диарея тяжелой степени. Известного антидота к иринотекану не существует. Следует проводить максимально интенсивное поддерживающее лечение, чтобы предотвратить обезвоживание вследствие диареи и вылечить возможные инфекционные осложнения.

Побочные реакции.

Описанные в этой главе побочные реакции касаются иринотекана.

Самые частые побочные реакции: ранняя и отсроченная диарея, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, алопеция и лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания. Проявления токсичности, требующих ограничения дозы и серьезные побочные эффекты, которые требуют немедленной медицинской помощи: ранняя и отсроченная диарея, могут быть тяжелой степени и устойчивыми, нейтропения, тошнота и/или рвота и затрудненное дыхание.

Частота побочных реакций классифицируется следующим образом: очень часто≥1/10; часто≥1/100 до < 1/10; нечасто ≥1/1000 до < 1/100; редко ≥1/10000 до < 1/1000; очень редко < 1/10000; частота неизвестна – не могут быть оценены из имеющихся данных.

Перечисленные ниже побочные реакции, расцененные как возможно или вероятно связанные с применением препарата Иринотекан Амакса, сообщалось для 765 пациентов, которые получали препарат как монотерапию в рекомендованной дозе 350 мг/м2 поверхности тела, и для 145 пациентов, которые получали Иринотекан Амакса в комбинации с 5-ФУ или ФК каждые 2 недели в рекомендованной дозе 180 мг/м2 поверхности тела.

Расстройства желудочно-кишечного тракта.

Отсроченная диарея.

Диарея, возникающая более чем через 24 часа после применения препарата, являются проявлением токсичности, что лимитирует дозу препарата Иринотекан Амакса.

* Монотерапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 20% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 14 % пациентов. Медиана развития первого эпизода жидкого стула составляла 5 дней с момента введения препарата Иринотекан Амакса.

* Комбинированная терапия: диарея тяжелой степени наблюдалась у 13, 1% пациентов, которые придерживались рекомендаций по лечению диареи. В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, диарея тяжелой степени наблюдалась у 3, 9 % пациентов.

Были описаны нечастые случаи развития псевдомембранозного колита, один из них получил бактериологическое подтверждение (Clostridium difficile).

Тошнота и рвота.

* Монотерапия: тошнота и рвота тяжелой степени наблюдались примерно у 10% пациентов, получавших противорвотные средства.

* Комбинированная терапия: наблюдалась более низкая частота развития тошноты и рвоты тяжелой степени (2, 1% и 2, 8% пациентов соответственно).

Обезвоживание.

Были описаны частые случаи обезвоживания, что обычно было связано с диареей и/или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и/или рвотой, отмечались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности. Сообщалось о редких случаях гипокалиемии и гипонатриемии, которые преимущественно были связаны с диареей и рвотой.

Другие расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта.

Случаи развития запоров, связанных с применением препарата Иринотекан Амакса и/или лоперамида, наблюдались с такой частотой:

* монотерапия: менее чем у 10% пациентов;

* комбинированная терапия: 3, 4% пациентов.

Сообщалось о нечастых случаях обструкции кишечного тракта, кишечной непроходимости или желудочно-кишечного кровотечения, а также о редких случаях колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечника. Другие реакции легкой степени включали анорексию, боль в животе и мукозит. С терапией иринотеканом ассоциировались редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита. Редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита ассоциировались с терапией иринотеканом.

Расстройства со стороны системы крови.

Нейтропения является проявлением токсичности, лимитирующей дозу. Нейтропения имела обратимый и некумулятивный характер. Медиана достижения минимального уровня нейтрофилов составляла 8 дней как при монотерапии, так и при комбинированной терапии.

• Монотерапия: нейтропения наблюдалась у 78, 7 % пациентов; при этом в 22, 6 % от указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов < 500 клеток/мм3). В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, у 18 % пациентов число нейтрофилов знижувалось до уровня менее 1000 клеток/мм3, а в 7, 6 % – до уровня менее 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало до 22-го дня. О развитии лихорадки с тяжелой нейтропенией сообщалось в 6, 2 % пациентов в 1, 7 % циклов лечения. Инфекционные заболевания развивались примерно у 10, 3% пациентов (2, 5% циклов лечения). Примерно у 5, 3% пациентов (1, 1% циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в 2 случаях привели к летальному исходу. Примерно для 58, 7 % пациентов сообщалось об анемии (у 8% уровень гемоглобина был меньше 8 г/дл, а в 0, 9 % – менее 6, 5 г/дл). В 7, 4 % пациентов (1, 8 % циклов) наблюдалась тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 100000/мм3); в 0, 9 % пациентов (0, 2 % циклов) количество тромбоцитов снижалась до ≤50000/мм3. Почти у всех пациентов выздоровление наступало к 22 Дню.

• Комбинированная терапия: нейтропения наблюдалась в 82, 5 % пациентов, при этом у 9, 8 % из указанного количества пациентов нейтропения была тяжелой степени (уровень нейтрофилов < 500 клеток/мм3). В течение циклов лечения, которые подвергались оценке, у 67, 3% пациентов число нейтрофилов снижалось до уровня менее 1000 клеток/мм3, а у 2, 7 % – до уровня менее 500 клеток/мм3. Обычно полное выздоровление наступало к 7-8 Дню. У 3, 4% пациентов и у 0, 9% циклов лечения возникала лихорадка с тяжелой нейтропенией. Инфекционные заболевания развивались примерно в 2 % пациентов (0, 5 % циклов лечения); примерно в 2, 1% пациентов (0, 5 % циклов лечения) инфекционные заболевания были связаны с тяжелой нейтропенией и в одном случае привели к летальному исходу. У 97, 2% пациентов сообщалось об анемии (у 2, 1% уровень гемоглобина был меньше 8 г/дл). Тромбоцитопения (<100000 тромбоцитов/мм3) наблюдалась у 32, 6% пациентов и в 21, 8% циклах лечения. Случаев тяжелой тромбоцитопении (уровень тромбоцитов < 50000/мм3) не наблюдалось.

В постмаркетинговом периоде применения было получено сообщение об 1 случае развития периферической тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазии.

У пациентов с сепсисом отмечались нечастые случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Системные расстройства и реакции в месте проведения инфузии.

Острый холинергический синдром.

Временный острый холинергический синдром тяжелой степени наблюдался у 9 % пациентов при монотерапии и у 1, 4 % пациентов при комбинированной терапии. Основными симптомами этого синдрома были ранняя диарея и различные другие симптомы, такие как боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, расширение сосудов, повышенная потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, усиленное слезо - и слюноотделение, что возникали во время инфузии или в течение 24 часов после инфузии препарата Иринотекан Амакса. Эти симптомы исчезали после введения атропина (см. раздел «Особенности применения»).

Астения тяжелой степени наблюдалась у 10% пациентов при монотерапии и в 6, 2 % пациентов при комбинированной терапии. Четко установленного причинной взаимосвязи с применением препарата Иринотекан Амакса не было. Лихорадка при отсутствии инфекционного заболевания и сопутствующей нейтропении тяжелой степени была зарегистрирована у 12% пациентов при монотерапии и в 6, 2 % пациентов при комбинированной терапии. Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Расстройства со стороны сердца.

Сообщалось о редких случаях развития артериальной гипертензии во время инфузии или после ее завершения.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

При применении иринотекана случаи развития интерстициальной болезни легких, проявляющейся в виде образования инфильтратов в легких, встречались нечасто. Сообщалось о развитии такого раннего эффекта, как одышка (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Алопеции обратимого характера возникала очень часто. Нечасто сообщалось о развитии кожных реакций легкой степени.

Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось нечасто о развитии аллергических реакций легкой степени и редкие случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.

Расстройства со стороны костно-мышечной системы.

Сообщалось редко о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги и парестезия.

Лабораторные исследования.

При монотерапии иринотеканом наблюдается транзиторное и от слабой до умеренной степени повышение уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке кровіпри отсутствии прогрессирующих метастазов печени; повышение уровня гамма-глутамилтранспептидазы, транзиторное и от слабой до умеренной степени повышение рівнівкреатинінуусироватці крови; при терапии иринотеканом в составе комбинированной терапии наблюдаются транзиторные уровне (I таии степени) аланинаминотрансферазы, глутамат-оксалотрансамінази, щелочной фосфатазы или билирубина в сыворотке крови в соответствии привідсутності прогрессирующих метастазов печени.

Транзиторныйиии степень наблюдается упациентов, IV степень не наблюдается.

Встречаются повышение уровня амилазы и/или липазы; случаи гипокалиемии и гипонатриемии, которые, главным образом, обусловлены диареей и рвотой. Гипомагнезиемия.

Расстройства нервной системы.

В постмаркетинговом периоде очень редко сообщалось о временных расстройствах речи, связанных с применением препарата иринотекан Амакса.

Расстройства репродуктивной системы боль в молочных железах.

В клинических исследованиях сообщалось о дополнительных реакциях, связанных с применением препарата, но такие реакции не удовлетворяют указанные выше критерии (реакции–IVступенів за NCI, встречающихся у более чем 10% участников, или явления III–IVступенів за NCI, связанные с применением препарата). Такими реакциями являются ринит, усиленное слюноотделение, миоз, слезотечение, повышенная потливость, покраснение лица, брадикардия, головокружение, синдром распада опухоли и образования язв толстой кишки.

Післяреєстраційне наблюдения.

-Расстройства со стороны сердечно-сосудистой системы.

После применения иринотекана наблюдались случаи развития ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска развития заболеваний сердца и у пациентов, которые ранее получали цитотоксическую химиотерапию.

-Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта.

Были описаны нечастые случаи обструкции пищеварительного тракта, кишечной непроходимости, расширения толстой кишки или желудочно-кишечного кровотечения, а также редкие случаи колита (в том числе тифлита), ишемического и язвенного колита. В некоторых случаях колит был осложнен образованием язв, кровотечением, кишечной непроходимостью или развитием инфекционного заболевания. Также сообщалось о случаях непроходимости без предыдущего колита. Сообщалось о редких случаях перфорации кишечного тракта.

Редко наблюдались случаи развития бессимптомного панкреатита или бессимптомного повышения уровня ферментов поджелудочной железы.

-Гиповолемия.

Сообщалось о случаях нарушения функции почек и острой почечной недостаточности, обычно у пациентов с инфекционными заболеваниями и/или снижением объема циркулирующей крови, связанными с желудочно-кишечной токсичностью тяжелой степени. У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом наблюдались случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

-Расстройства со стороны иммунной системы.

Сообщалось о развитии реакций гиперчувствительности, в том числе тяжелых анафилактических или анафилактоидных реакций.

-Расстройства со стороны костно-мышечной системы и соединительных тканей.

Сообщалось о таких ранних эффектах, как мышечные сокращения или судороги, а также парестезия.

-Расстройства со стороны нервной системы.

У пациентов, которые применяли иринотекан, сообщалось о нарушении речи, как правило, транзиторное. В отдельных случаях нарушения речи связывали с холинергическим синдромом, развивавшимся во время инфузии иринотекана или в течение короткого времени после инфузии.

-Расстройства со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения.

Во время лечения иринотеканом возможны случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Сообщалось о развитии такой ранней реакции, как одышка. Также сообщалось о развитии икоты.

-Исследования.

Сообщалось о случаях развития гипонатриемии, в основном были связаны с диареей и рвотой. Сообщалось о повышении уровней трансаминаз (то есть АЛТ и АСТ) в сыворотке крови при отсутствии прогрессирующих метастазов в печень.

Срок годности.

Запечатанный флакон: 3 года.

После разбавления: химическая и физическая стабильность при применении была продемонстрирована в растворах для инфузий (0,9% раствор (Масса/Объем) натрия хлорида и 5% раствор (Масса/Объем) глюкозы)при температуре 15-25 °C в течение 12 часов или при температуре 2-8 °C в течение 48 часов, при наличии защиты от света.

С микробиологической точки зрения раствор препарата подлежит немедленному использованию. Если раствор не был введен сразу же после приготовления, то ответственность за условия и срок хранения раствора до момента его ввода несет пользователь. Если раствор готовили не в контролируемых и валидированным асептических условиях, то его следует хранить при 2-8 °C в течение не дольше чем 24 часа.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С. Не замораживать.

Несовместимость.

Данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «особые меры безопасности».


Упаковка.

По 2 мл, 5 мл или 15 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АкВіда ГмбХ /AqVidaGmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Кайзер-Вильгельм-Штр. 89, 20355 Гамбург, Германия / Kaiser-Wilhelm-Str. 89, 20355 Hamburg, Germany.

Заявитель.

Амакса ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип стрит, ЛондонSW1P 4fe, Великобритания.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom