ИРИНОСИНДАН концентрат 20 мг/мл

ООО Тева Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 20 мг/мл

Концентрат, 20 мг/мл

Упаковка

Флакон 2 мл №1x1
Флакон 5 мл №1x1
Флакон 15 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1

Флакон 2 мл №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ИРИНОТЕКАН АМАКСА 20 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Концентрат

bioequivalence-icon

Rp

КАМПТО 20 мг/мл

Пфайзер Фарма ЛЛС(US)

Концентрат

Rp

ИРИНОТЕКАН-ТЕВА 20 мг/мл

Тева Фарма(IL)

Концентрат

Rp

ИРИНОВИСТА 20 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Концентрат

Rp

ИРИНОТЕКАН МЕДАК 20 мг/мл

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ(DE)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИРИНОТЕКАН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/6528/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата
  • Торговое наименование: ИРИНОСИНДАН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Иринотекан.

Упаковка

Флакон 2 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИРИНОСИНДАН концентрат 20 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ИРИНОСИНДАН

(IRINOSINDAN)

Состав:

действующее вещество: иринотекан;

1 мл концентрата содержит 20 мг иринотекана гидрохлорида тригидрата;

вспомогательные вещества: сорбит( Е 420), кислота молочная, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для приготовления раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка желтоватого цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Иринотекан. Код АТХL01X X19.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Иринотекан является полусинтетическим производным камптотецина. Это противоопухолевый препарат, который выступает специфическим ингибитором ДНК-топоізомерази И. Под действием карбоксил-эстеразы в большинстве тканей препарат метаболизируется до соединения SN-38, что является более активной по очищенной топоізомерази И и более цитотоксической сравнению с иринотеканом в отношении ряда линий опухолевых клеток человека и мышей. Угнетение ДНК-топоизомеразы и под действием иринотекана или SN-38 приводит к повреждению одной цепи ДНК, что блокирует репликационную вилку и приводит к цитотоксическому действию. Было установлено, что такой цитотоксический эффект является зависимым от времени и является специфическим к S-фазе клеточного цикла.

Было установлено, что иринотекан и SN-38in vitroне распознаются в значительной степени
Р-гликопротеином мультирезистентным белком и оказывают цитотоксическое действие на клеточные линии, резистентные к воздействию доксорубицина и винбластина. Более того, иринотекан обладает широким спектром противоопухолевой активностиin vivoпротив моделей опухолей у мышей (аденокарцинома протока поджелудочной железы Р03, аденокарцинома молочной железы МА16/С, аденокарциномы толстой кишки С38 и С51) и ксенотрансплантатів опухолей человека (аденокарцинома толстой кишки Со-4, аденокарцинома молочной железы Мх-1, аденокарциномы желудка ST-15 ST-16). Иринотекан также эффективен против опухолей, экспрессирующих Р-гликопротеин мультирезистентный белок (винкристин - и доксорубіцинрезистентні лейкемии Р388). Кроме противоопухолевой активности препарата Ириносиндан наиболее значимым фармакологическим действием иринотекана является угнетение активности ацетилхолинэстеразы.

Фармакокинетика.

Выраженность основных проявлений токсичности, что имели место при применении препарата Іриносиндан (например лейкопения и диарея), связанные с уровнем экспозиции (AUC) действующего вещества и метаболита SN-38. Была установлена значимая корреляция между выраженностью гематологической токсичности (минимальные значения, до которых снижались уровни лейкоцитов и нейтрофилов) или диареи и значения AUC для іринотекану и метаболита SN-38 при монотерапии.

Пациенты с пониженной активностью UGT1A1.

Уридиндифосфат-глюкуронилтрансфераза 1А1 (UGT1A1) участвует в метаболической инактивации SN-38, активного метаболита иринотекана, с образованием неактивного SN-38-глюкуронида (SN-38G). Ген UGT1A1 характеризуется высоким полиморфизмом, что обеспечивает наличие различных вариантов интенсивности метаболизма в группе. 1 особый вариант гена UGT1A1 содержит полиморфную участок в участке промотора; этот вариант носит название UGT1A1*28. Такой вариант, а также другие наследственные нарушения экспрессии UGT1A1 (такие, как синдром Жильбера или синдром Кріглера-Найяра) связывают с пониженной активностью этого фермента. Результаты исследований свидетельствуют, что пациенты с синдромом Кріглера-Найяра (тип 1 и 2) или гомозиготы по аллелью UGT1A1*28 (синдром Жильбера) входят в группу повышенного риска возникновения гематологической токсичности (3 и 4 степеней) после введения средних или высоких доз іринотекану (> 150 мг/м2). Взаимосвязь между генотипом UGT1A1 и возникновением диареи вследствие действия иринотекана не установлена.

Пациентам, являющимся известными гомозиготами по аллелю UGT1A1 * 28, следует применять обычную начальную дозу иринотекана. В то же время за такими пациентами следует наблюдать относительно проявлений гематологической токсичности. Для пациентов, у которых во время предыдущих курсов лечения уже возникали проявления гематологической токсичности, следует рассмотреть возможность снижения начальной дозы иринотекана. Точный объем снижения начальной дозы в этой группе пациентов не устанавливали. Любые дальнейшие изменения дозирование следует проводить, исходя из того, как пациент переносит лечение (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

В настоящее время недостаточно клинических данных для вывода о целесообразности генотипирования пациентов по аллелям UGT1A1.

Фармакокинетика.

В исследованиях с участием пациентов, которые получали иринотекан в дозах от 100 до 750 мг/м2 поверхности тела в виде 30-минутной внутривенной инфузии, было продемонстрировано, что профиль вывода іринотекану имеет двухфазный характер. Средний клиренс препарата из плазмы крови составлял 15 л/ч/м2, а объем распределения в равновесном состоянии равнялся 157 л/м2. Средний период полувыведения из плазмы крови в первой фазе составлял 12 минут, во второй фазе ― 2, 5 часа, а период полувыведения равен 14, 2 часам. Вывод SN-38 носит двухфазный характер, а средняя продолжительность периода полувыведения этого соединения составляет 13, 8 часа. В конце инфузии, при введении рекомендуемой дозы 350 мг/м2 поверхности тела средние значения максимальной концентрации в плазме крови составили 7, 7 мкг/мл для іринотекану и 56 нг/мл для SN-38, а средние значения площади под фармакокинетической кривой (AUC) составили 34 мкг×ч/мл и 451 нг×ч/мл соответственно. Для SN-38 обычно характерны выраженные индивидуальные изменения фармакокинетических характеристик.

Результаты существующих исследований свидетельствуют, что экспозиция іринотекану (СРТ-11) и SN-38 возрастает пропорционально дозе СРТ-11. Фармакокинетика этих соединений не зависит от количества предыдущих циклов лечения и схемы дозирования.

Связывание с белками плазмы кровиin vitroбыло около 65% для иринотекана и около 95% для SN-38.

Исследования баланса массы и метаболизма с применением препарата, меченного ізотопом14С, продемонстрировали, что более 50 % введенной внутривенно дозы іринотекану выводится в неизмененном виде, причем 33 % дозы выводится с калом (преимущественно с помощью желчи) и 22 % ― с мочой.

Каждый из двух следующих путей метаболизма обеспечивает преобразование минимум 12 % дозы:

- гидролиз под действием карбоксилестерази с образованием активного метаболита SN-38, который выводится из организма преимущественно за счет глюкуронизации с последующим выводом глюкуронового конъюгата с помощью печени и почек (менее 0, 5 % дозы іринотекану). Считается, что
SN-38-глюкуронид в дальнейшем подвергается гидролизу в кишечном тракте;

- окисление с помощью цитохромов P4503A приводит к разрыву наружного пиперидинового кольца с образованием производного аминопепнатоевой кислоты и производного первичного Амина.

Неизмененный иринотекан составляет основную фракцию препарата в плазме крови. Далее в порядке снижения количества идут производное амінопепнатоєвої кислоты, SN-38-глюкуронид и SN-38. Только SN-38 проявляет значимую цитотоксическое действие.

У пациентов с уровнем билирубина выше верхней границы нормы в 1,5-3 раза, клиренс иринотекана снижается на 40 %. У пациентов этой группы введения 200 мг/м2 поверхности тела іринотекану приводит к такой же экспозиции препарата в плазме крови, как и при вводе 350 мг/м2 поверхности тела іринотекану пациентам с нормальными показателями функции печени.

Фармакокинетика в отдельных популяциях.

Лица пожилого возраста. Исследования не выявили разницы фармакокинетики иринотекана, SN-38 и
SN-38-глюкуронида у лиц пожилого возраста и в возрасте до 65 лет. Конечный срок полураспада иринотекана у лиц в возрасте до 65 лет составлял 5, 5 часа, а у лиц в возрасте от 65 лет ― 6 часов. AUC0-24ДЛЯ SN-38 у пациентов в возрасте от 65 лет была на 11% выше, чем у пациентов младшего возраста. Эта разница не была статистически достоверной.

Пол. Фармакокинетика иринотекана не зависит от пола.

Раса. Особенности фармакокинетики иринотекана у пациентов различных рас не исследовали.

Печеночная недостаточность. Клиренс иринотекана снижается у пациентов с нарушениями функций печени, при этом концентрации SN-38 возрастают. Выраженность этого эффекта зависит от степени нарушений функций печени, определенной путем оценки концентраций общего билирубина и трансаминаз в плазме крови.

Почечная недостаточность. Влияние почечной недостаточности на фармакокинетику иринотекана не исследовали.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с распространенным колоректальным раком:

* в комбинации с 5-фторурацилом (5-ФУ) и фолиниевой кислотой (ФК) у пациентов, ранее не получавших химиотерапию;

· при монотерапии у больных, у которых лечение с применением 5-фторурацила было неэффективным.

Іриносиндан в комбинации с цетуксимабом показан для лечения пациентов зметастатичним колоректальным раком, что сопровождается усиленной экспрессией рецептора эпидермального фактора роста (РЕФР), которые ранее не получали химиотерапию, или после неэффективной цитотоксической терапии, которая включала иринотекан.

Ириносиндан в комбинации с 5-фторурацилом, фолиниевой кислотой и бевацизумабом показан для лечения метастатического рака толстой и прямой кишки как терапия первой линии.

В комбинации с капецитабином (с добавлением бевацизумабу или без него) иринотекан применять как первую линию терапии пациентам с метастатическим колоректальным раком.

Противопоказания.

- Хронические воспалительные заболевания кишечника и / или кишечная непроходимость;

- повышенная чувствительность к иринотекану гидрохлорида или к другим ингредиентам препарата;

- период беременности или кормления грудью;

–гипербилирубинемия (уровень билирубина в крови, что в 3 раза превышает верхнюю границу нормы);

–выраженное угнетение костно-мозгового кроветворения;

- состояние здоровья > 2 (по классификации ВОЗ);

- тяжелая нейтропения (менее 1, 5 ×109 / л);

- одновременное применение с препаратами зверобоя.

В случае комбинированного лечения зцетуксимабом, бевацизумабом, или капецитабином ― дополнительные Противопоказания к применению, наведенівінструкціях для медицинского применения соответствующих лекарственных средств.

Особые меры безопасности.

Приготовление

Как и со всеми противоопухолевыми средствами, нужно быть осторожным при обращении с препаратом. Разведение следует проводить в асептических условиях квалифицированным персоналом в специально отведенном месте. Следует принимать меры безопасности, чтобы избежать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Инструкция по безопасному приготовлению раствора для инфузий

1. При приготовлении и введении препарата Іриносиндан следует быть осторожными и использовать защитную камеру и защитные перчатки, а также надевать защитную одежду. В случае отсутствия защитной камеры нужно использовать маску на лицо и защитные очки.

2. Открытые контейнеры, такие как флаконы для инъекций и инфузионные бутылки и использованные канюли, шприцы, катетеры, трубки и остатки цитостатиков следует рассматривать как опасные отходы и утилизировать согласно местных правил по обращению с ОПАСНЫМИ ОТХОДАМИ.

3. В случае повреждения целостности флакона следует придерживаться следующих инструкций:

- нужно надевать защитную одежду

- разбитое стекло надо собрать и поместить в контейнер для опасных отходов

- загрязненные поверхности нужно тщательно промыть большим количеством холодной воды

- после промывки надо тщательно высушить поверхности, а материалы, использовавшиеся для высушивания, нужно выбросить как опасные отходы.

4. Если концентрат или приготовленный раствор попал на кожу, его следует немедленно и полностью смыть проточной водой и промыть участок водой с мылом. В случае попадания на слизистые оболочки загрязненные участки следует немедленно промыть большим количеством воды. В случае наличия дискомфорта следует обратиться к врачу.

5. В случае попадания концентрата или приготовленного раствора в глаза их следует тщательно промыть большим количеством воды и сразу обратиться к офтальмологу.

Согласно химических и физических показателей после открытия упаковки срок годности лекарственного средства после разведения в рекомендуемых растворах для инфузий составляет 24 часа при температуре 30 °C и 48 часов при температуре 2-8 °C.

С микробиологической точки зрения, если способ открывания и разведения не исключают риска микробного загрязнения, лекарственное средство следует использовать немедленно.

Если лекарственное средство не использовали немедленно, срок и условия хранения после открытия упаковки являются ответственностью пользователя.

Утилизация

Все материалы, использовавшиеся для разведения и введения препарата, следует уничтожить в соответствии со стандартными процедурами, применяемыми для цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Нельзя исключить взаимодействие между Ириносинданом и блокаторами нервно-мышечной передачи. Так как иринотекан обладает антихолинэстеразной активностью, возможно увеличение продолжительности нервно-мышечной блокады при применении суксаметонію, также возможно антагонистическое взаимодействие в отношении нервно-мышечной передачи при одновременном применении с недеполяризующими миорелаксантами.

Такие побочные эффекты иринотекана как миелосупрессия и диарея могут усиливаться другими противоопухолевыми средствами, имеющими подобный профиль токсичности.

Применение дексаметазона как антиэметического средства может повышать вероятность развития лимфоцитопении, однако значительных оппортунистических инфекций и специфических осложнений, характерных для лимфоцитопении, не возникало.

При применении иринотекана у больных сахарным диабетом или при снижении толерантности к глюкозе определяли гипергликемию. Возможно развитие гипергликемии у некоторых пациентов вследствие применения дексаметазона как антиеметиченого средства.

Слабительные средства, которые применяют в течение терапии иринотеканом, могут ухудшить переносимость препарата или увеличить степень тяжести диареи.

Иринотекан может вызвать развитие вторичной дегидратации вследствие рвоты или диареи, в связи с чем может возникнуть необходимость в отмене мочегонных средств во время лечения иринотеканом или при выраженной рвоте или диарее.

Одновременное применениепротивосудорожных препаратов, которые индуцируют СУР3А (например карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин) снижает уровень экспозиции иринотекана, вызывает снижение концентрации активного метаболита SN-38 и SN-38-глюкуронида и приводит к уменьшению фармакодинамического эффекта. Действие таких противосудорожных препаратов заключается в снижении AUC для SN-38 и SN-38-глюкуронида на 50 % или даже больше. Кроме индукции цитохрома P450 3a, снижение уровня экспозиции иринотекана и его метаболитов может быть обусловлено также усиленной глюкуронизацией и более интенсивным выведением с желчью.

Необходимо с осторожностью назначать лечение антиконвульсантами, неиндукуючими ферментами, по крайней мере в течение 1 недели до начала применения иринотекана.

Клиренс іринотекану значительно снижен у пациентов, которые применяют комбинированную терапию кетоконазолом, вызывая повышение концентрации SN-38. Применение кетоконазола следует прекратить за 1 неделю до начала терапии иринотеканом и не назначать его во время терапии иринотеканом.

Препараты зверобоя. Концентрация активного метаболита SN-38 снижается у пациентов, которые применяют иринотекан одновременно с препаратами зверобоя (Hypericum perforatum). Применение этих препаратов следует прекратить по крайней мере за 1 неделю до первого цикла терапии иринотеканом и не назначать их во время терапии иринотеканом.

Одновременное применение 5-ФУ / ФК в составе комбинированной терапии не изменяет фармакокинетику иринотекана.

Атазанавира сульфат. Одновременное применение іринотекану с атазанавира сульфат (мощный ингибитор CYP3A4 и UGT1A1) может повышать системную экспозицию активного метаболита іринотекану SN-38. Врачам следует учитывать эту возможность при одновременном назначении этих препаратов.

Следует быть осторожными при совместном применении препаратов, известных как ингибиторы (кетоконазол) или индукторы (рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал или фенитоин), препаратов, которые метаболизируются системой цитохрома P450 3A4. Одновременное применение иринотекана с ингибиторами или индукторами этого метаболического процесса может нарушать метаболизм иринотекана, поэтому такого сочетания препаратов следует избегать.

Взаимодействия, характерные для всех цитотоксических препаратов.

В связи с повышением риска возникновения тромбозов у пациентов с опухолевыми заболеваниями часто используют антикоагулянты. При наличии показаний к назначениюантикоагулянтов-антагонистов витамина Кнеобходимо чаще, чем обычно, контролировать показатель МНО (Международного нормализованного отношения). Это связано с узким терапевтическим диапазоном этих препаратов, высокой индивидуальной вариабельностью показателей тромбогенности крови и возможностью взаимодействия антикоагулянтов для внутреннего применения и противораковых химиотерапевтических препаратов.

Противопоказано одновременное применение следующих лекарственных средств с препаратом Ириносиндан

- Вакцина против желтой лихорадки ― за риска развития генерализованной реакции на вакцину с летальным исходом.

Не рекомендуется одновременно применять следующие лекарственные средства с препаратом Ириносиндан

- Живые атенуйовані вакцины (кроме вакцины против желтой лихорадки) ― за риска возникновения системных заболеваний с возможным летальным исходом (например инфекции). Этот риск увеличивается, если у пациентов уже имеет место угнетение иммунной системы, вызванное основным заболеванием. Следует использовать инактивированные вакцины, если они существуют (полиомиелит).

- Фенитоин ― за риска обострения судом вследствие снижения интенсивности поглощения фенитоина в пищеварительном тракте под влиянием цитотоксического препарата или через риск усиления токсичности вследствие роста интенсивности метаболического превращения под влиянием фенитоина.

Следующие лекарственные средства применять вместе с препаратом Ириносиндан следует с осторожностью

Циклоспорин, такролимус ― за риска чрезмерного угнетения иммунной системы с риском развития пролиферации лимфоцитов.

Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют.

У пациентов, у которых развилась тяжелая диарея, лейкопения или нейтропения при применении бевацизумаба и иринотекана, нужно модифицировать дозу иринотекана.

Особенности применения.

Инфузию иринотекана гидрохлорида следует осуществлять только в специализированных учреждениях, где проводят цитотоксическую химиотерапию, и только под контролем врача, который имеет опыт применения химиотерапии в онкологии.

Учитывая характер и частоту побочных эффектов, иринотекану гидрохлорид надо назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза будет преобладать возможный риск:

- лечение пациентов с наличием фактора риска, в частности пациентов с показателем общего состояния 2 (по шкале ВОЗ);

- в редких редких случаях, когда считается, что пациенты вряд ли будут придерживаться рекомендаций по лечению побочных реакций (необходимость немедленного и длительного лечения диареи в сочетании с употреблением большого количества жидкости в начале отсроченной диареи). Таким пациентам рекомендуется тщательный надзор в условиях стационара.

При применении иринотекана в качестве монотерапии, его обычно назначают по графику с введением каждые 3 недели. Однако, график с еженедельным введением может быть рассмотрен у пациентов, которым может потребоваться более тщательное наблюдение или которые имеют особый риск развития серьезной нейтропении.

Отсроченная диарея.

Пациентам следует сообщить о риске появления поздней диареи, которая может возникать более чем через
24 часа после введения Іриносиндану и в любое время перед следующим циклом. При лечении в режиме монотерапии медианный время развития первого эпизода жидкого стула составлял 5 дней с момента введения препарата. Пациентам необходимо немедленно сообщить врачу о частоте таких эпизодов и начать соответствующее лечение.

К группе повышенного риска развития диареи относятся пациенты, которые ранее получали лучевую терапию на область брюшной полости и таза; пациенты, у которых ранее отмечался гиперлейкоцитоз, а также больные с общим тяжелым состоянием (общее состояние ≥2 по классификации ВОЗ); пациенты женского пола. Если диарею не лечить должным образом, она может стать угрожающей для жизни, особенно в тех случаях, когда диарея сопровождается нейтропенией.

При появлении первого эпизода жидкого стула пациенту необходимо назначить прием большого количества жидкости, содержащей электролиты, и немедленно провести соответствующую противодиарейную терапию в отделении, где проводилась инфузия препарата Ириносиндан. После выписки из больницы пациенту следует получить назначенные препараты, чтобы иметь возможность начать лечение диареи сразу после ее возникновения. Кроме того, пациенты должны сообщить о возникновении диареи своему врачу из отделения, в котором пациенту вводили Ириносиндан.

Рекомендуемая протидіарейна терапия включает лоперамид в высоких дозах (4 мг на первый прием, затем по 2 мг каждые 2 часа). Эту терапию следует продолжать еще в течение 12 часов после последнего эпизода жидкого стула, но не более 48 часов из-за риска паралитической кишечной непроходимости, в то же время лечение не должно длиться менее 12 часов.

При диарее, сопровождающейся нейтропенией (количество нейтрофилов менее 500 клеток на мм3), кроме антидиарейных препаратов, с профилактической целью следует назначать антибиотики широкого спектра действия.

Кроме случаев применения антибиотикотерапии, необходима госпитализация для лечения диареи в таких ситуациях: диарея, сопровождающаяся лихорадкой; тяжелая диарея (что требует внутривенной гидратации); диарея, которая продолжается более 48 часов, несмотря на високодозову терапию лоперамідом.

Лоперамид не следует назначать с профилактической целью даже тем пациентам, у которых поздняя диарея уже имела место в предыдущих циклах лечения. Пациентам, у которых отмечалась тяжелая диарея, в следующих циклах лечения рекомендуется уменьшить дозу Іриносиндану. Рекомендуемая доза препарата-125 мг/м2, которую вводить путем внутривенной инфузии в течение 90 минут 1 раз в неделю в течение 4 недель, после чего следует сделать перерыв на 2 недели.

У пациентов с тяжелой диареей существует повышенный риск развития инфекционных заболеваний и токсического воздействия на систему крови. Таким пациентам рекомендуется регулярно проводить развернутый анализ крови.

Расстройства со стороны системы крови.

В течение лечения Ириносинданом рекомендуется еженедельно проводить развернутый анализ крови.

Пациентов следует предупреждать о риске развития нейтропении и о значимости лихорадки.

Нейтропении, сопровождающейся лихорадкой (температура > 38 °C и количество нейтрофилов ≤ 1000 клеток/мм3), необходимо срочно лечить в медицинском заведении с помощью внутривенного введения антибиотиков широкого спектра действия.

Пациентам, которые имели тяжелые побочные реакции со стороны системы крови, при следующем вводе Іриносиндану рекомендуется снизить его дозы.

Печеночная недостаточность.

Исследование функции печени следует осуществлять перед началом терапии и перед каждым последующим циклом. Пациентам с концентрацией общего билирубина в плазме крови в 1, 5-3 раза выше верхней границы нормы необходимо каждую неделю проводить развернутый анализ крови из-за снижения клиренса іринотекану и, таким образом, повышение риска гематотоксичности в этой группе пациентов. Препарат нельзя назначать пациентам, у которых уровень билирубина превышает верхнюю границу нормы более, чем в 3 раза.

Тошнота и рвота.

Перед каждым введением Ириносиндана рекомендуется профилактическое лечение противорвотными средствами. Пациентов с рвотой в сочетании с поздней диареей следует срочно госпитализировать.

Острый холинергический синдром.

В случае отсутствия клинических противопоказаний при появлении острого холинергического синдрома (ранняя диарея в комбинации с различными другими признаками и симптомами, такими как повышенная потливость, спазмы в животе, миоз и повышенное слюноотделение) необходимо ввести Атропина сульфат 0, 25 мг подкожно.

Следует быть осторожными в отношении больных бронхиальной астмой. Больным, которые перенесли острый и тяжелый холинергический синдром, рекомендуется профилактически применять атропина сульфат с последующим введением Іриносиндану.

Расстройства со стороны дыхательной системы.

Во время лечения иринотеканом возможны редкие случаи развития интерстициальной болезни легких, что проявляется в виде образования инфильтратов в легких. Интерстициальная болезнь легких может приводить к летальному исходу. К факторам риска, возможно связанных с развитием интерстициальной болезни легких, относят применение препаратов, токсичных в отношении легких, лучевую терапию и колониестимулирующие факторы. Пациентов с имеющимися факторами риска до начала и во время лечения иринотеканом следует тщательно наблюдать относительно возникновения симптомов со стороны дыхательной системы.

Лица пожилого возраста.

Из-за снижения биологических функций, в частности функции печени, у лиц пожилого возраста следует быть осторожными при выборе дозы Ириносиндана для этой группы пациентов.

Кишечная непроходимость.

Не следует назначать Ириносиндан пациентам, у которых имеется кишечная непроходимость.

Хронические воспалительные заболевания кишечника и/или обструкция кишечника.

Не следует применять препарат Ириносиндан у пациентов до исчезновения обструкции кишечника (см. раздел «противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции почек.

Исследования в этой группе пациентов не проводили.

Расстройства в работе сердца.

После лечения иринотеканом наблюдалось развитие ишемии миокарда, преимущественно у пациентов с имеющимися заболеваниями сердца, другими известными факторами риска возникновения заболеваний сердца и у пациентов, ранее получавших цитотоксическую химиотерапию (см. раздел «Побочные реакции»).

Соответственно, пациенты с известными факторами риска требуют тщательного надзора. Следует принять меры для сведения к минимуму всех факторов риска, поддающиеся регулированию (например курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия).

Влияние иммунодепрессантов / повышенная склонность к инфекциям.

Введения пациентам, с иммунитетом, ослабленным вследствие влияния препаратов для химиотерапии (в том числе іринотекану), живых или живых атенуйованих вакцин может привести к серьезным инфекциям и даже к инфекциям с летальным исходом. Следует избегать проведения вакцинации у пациентов, принимающих иринотекан, живыми вакцинами. Разрешается использование убитых или инактивированных вакцин, однако ответ на такие вакцины может быть ослабленной.

Экстравазация.

Хотя иринотекан не относится к препаратам, приводят к образованию кожных пузырьков, препарат следует вводить с осторожностью и контролировать состояние места инфузии относительно признаков воспаления. В случае попадания препарата за пределы сосуда рекомендуется промыть место инфузии и приложить лед.

Лучевая терапия.

Пациенты, которые ранее получали облучение тазовой области или брюшной полости, входят в группу повышенного риска развития миелосупрессии на фоне лечения иринотеканом. Лечить пациентов, ранее подвергавшихся масштабному облучению, следует с осторожностью. В зависимости от выбранной схемы лечения для этой группы пациентов могут быть применены особые рекомендации по дозировке.

Другие.

Поскольку препарат содержит сорбит, его не следует применять у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы.

У пациентов с обезвоживанием вследствие диареи и/или рвоты, а также у пациентов с сепсисом имели место редкие случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения.

В течение лечения и по меньшей мере в течение 3-х месяцев после завершения лечения пациентам следует применять методы контрацепции.

Следует избегать применения иринотекана в комбинации с мощным ингибитором (например кетоконазол) или индуктором (например рифампицин, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин, зверобой) CYP3A4, поскольку такое сочетание может изменить метаболизм иринотекана (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Период беременности

Данных по применению иринотекана у беременных женщин нет. В исследованиях на животных было продемонстрировано, что иринотекан обладает эмбриотоксическим и тератогенным действием. Таким образом, принимая во внимание результаты исследований на животных и механизм действия иринотекана, не следует применять Ириносиндан в период беременности, особенно уитриместр, за исключением крайней необходимости. Польза от лечения должна быть взвешена с возможным риском для плода в каждом отдельном случае.

Женщины, которые могут забеременеть

Женщинам, которые могут забеременеть, следует принимать эффективные меры для предотвращения беременности в течение лечения и 1-го месяца после лечения, а мужчинам ― в течение лечения и 3-х месяцев после окончания курса лечения.

Влияние на репродуктивную функцию

Информация о влиянии иринотекана на репродуктивную функцию человека отсутствует. В исследованиях на животных были документально зарегистрированы побочные реакции иринотекана на репродуктивную функцию потомства животных.

Период кормления грудью

Мічений14С иринотекан был обнаружен в молоке самок крыс. Неизвестно, проникает ли иринотекан в грудное молоко человека. Соответственно, из-за возможности возникновения побочных реакций у детей, которых кормят грудью, на время лечения препаратом Ириносиндан кормление грудью следует приостановить (см. раздел «противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациентов следует предупреждать о возможности появления головокружения и зрительных расстройств во время лечения иринотеканом развиваются в течение 24 часов и рекомендовать отказаться от управления автомобилем и работы с потенциально опасными механизмами, если есть необходимость в применении препарата.

Способ применения и дозы.

Предназначен для лечения взрослых пациентов.

Раствор препарата Ириносиндан для инфузий вводить в периферическую или центральную вену.

Приготовление к внутривенному введению раствора.

Подобно другим препаратам для введения путем инъекции, раствор препарата Ириносиндан следует готовить с соблюдением требований асептики. Если во флаконе или после растворения есть заметный преципитат, препарат нельзя применять, его следует утилизировать с соблюдением стандартных процедур утилизации цитотоксических препаратов.

Придерживаясь норм асептики, отбирать калиброванным шприцем необходимое количество концентрированного раствора препарата Іриносиндан из флакона и вводить дозу в пакет или бутылку объемом 250 мл, содержащий 0, 9 % раствор натрия хлорида или 5 % раствор глюкозы. Вращая контейнер вручную, тщательно перемешать раствор.

Рекомендуемые дозы

Монотерапия (для пациентов, которые предварительно лечились): рекомендуемая доза составляет 350 мг/м2 поверхности тела, которую следует вводить путем внутривенной инфузии в течение
30-90 минут. При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схемадозування его составляет 1 раз в 3 недели. Однако можно применять эту дозировку - 1 раз в неделю―пациентам, которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении и требуют дальнейшего тщательного наблюдения.

Комбинированная терапия (для пациентов, которые предварительно не лечились).

Іринотекану гидрохлорид + 5-ФУ/ФК через каждые 2 недели: рекомендуемая доза іринотекану составляет 180 мг/м2 поверхности тела, введенных путем внутривенной инфузии за период продолжительностью 30-90 минут 1 раз в 2 недели с последующим введением путем инфузии фолінієвої кислоты или 5-фторурацила.

Обычно иринотекан применяют в таких же дозах, что и в последних циклах предыдущей схемы с его применением. Иринотекан следует вводить раньше, чем через 1 час после завершения инфузиицетуксимаба.

Дозы и способ применения цетуксимаба при его одновременном применении с иринотеканом следует определять по утвержденным схемам лечения.

Дозы и способ применения бевацизумаба при его одновременном применении с иринотеканом / 5 ФУ / ФК следует определять по утвержденным схемам лечения.

Коррекция дозы: Ириносинданслед вводить после соответствующего исчезновения всех побочных эффектов до уровня токсичности0 или 1 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака (NCI-CTC) и только после того, когда диарея, обусловленная лечением, будет полностью устранена. В начале следующей инфузии дозы иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить в зависимости от проявлений побочных реакций тяжелой степени, которые наблюдались во время предыдущей инфузии. В случае необходимости лечение следует отложить на 1-2 недели до полного исчезновения побочных эффектов, возникших во время лечения.

Дозу иринотекана гидрохлорида и 5-ФУ необходимо уменьшить на 15-20% при появлении следующих побочных эффектов:

· гематологические симптомы токсичности (нейтропения ІVступеня, фебрильная нейтропения (нейтропеніяІІІ-IVступеня, что сопровождается гарячкоюІІ‒IVступеня), тромбоцитопения и лейкопения (IVрівень токсичности));

* негематологические симптомы токсичности (III‒IV уровень).

Продолжительность лечения: лечение с синданом необходимо продолжать, пока существует объективное прогрессирование заболевания или до развития признаков недопустимой токсичности.

Пациенты с нарушением функции печени.

Как монотерапия:

Пациентам с индексом общего состояния ≤2 (по классификации ВОЗ) начальную дозу препарата Іриносиндан необходимо определять по уровню билирубина в крови (при повышении уровня билирубина выше верхней границы нормы не более чем в 3 раза).

У таких пациентов с гипербилирубинемией и протромбиновым временем более 50% клиренс иринотекана уменьшается, и поэтому риск гематотоксичности увеличивается. Поэтому в этой популяции необходимо еженедельно контролировать гематологические показатели крови.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазме крови в 1,5 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 350 мг/м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазме крови в 1,5-3 раза выше верхней границы нормы рекомендуемая доза иринотекана составляет 200 мг/м2.

- Пациентам при концентрации общего билирубина в плазме крови в 3 раза выше верхней границы нормы иринотекан не применять.

Данные о пациентах с нарушением функции печени, которые лечились иринотеканом в составе комбинированной терапии, отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек.

Ириносиндан не рекомендуется для применения у пациентов с нарушением функции почек, поскольку исследования в этой популяции не проводились.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований фармакокинетики у пациентов пожилого возраста не проводили. Однако следует с осторожностью подбирать дозу в каждом конкретном случае из-за снижения биологических функций. Эта группа пациентов нуждается в пристальном наблюдении.

При применении иринотекана гидрохлорида как средства монотерапии схемадозування его составляет 1 раз в 3 недели. Однако схему дозирования - 1 раз в неделю―можно применять пациентам, которые нуждаются в дальнейшем тщательном осмотре или которые имеют риск возникновения тяжелой нейтропении.

Дети.

Препарат предназначен для лечения исключительно взрослых пациентов.

Передозировка.

При передозировке отмечалось усиление побочных эффектов. Передозировка, вдвое превышающая рекомендованную терапевтическую дозу, может иметь летальный исход. Наиболее значимыми побочными эффектами при передозировке были нейтропения и диарея тяжелой степени. Специфического антидота к иринотекану не существует. Следует немедленно применить интенсивную поддерживающую терапию для того, чтобы предупредить дегидратацию вследствие диареи, а также провести лечение инфекционных осложнений. Терапия симптоматическая.

Побочные реакции.

Описанные в этом разделе побочные реакции относятся к иринотекану. Сведения о влиянии цетуксимаба на профиль безопасности иринотекана или об аналогичном влиянии иринотекана на цетуксимаб отсутствуют. Дополнительные побочные реакции, зарегистрированные при одновременном применении иринотекана с цетуксимабом, соответствовали побочным реакциям, ожидаемым при применении цетуксимаба (например акнеобразные высыпания). Информацию о побочных реакций на иринотекан при его одновременном применении с цетуксимабом также можно найти в инструкции для медицинского применения соответствующих препаратов. Артериальная гипертензия III степени была основным значимым фактором риска при добавлении бевацизумаба к комплексу иринотекан/5-фторурацил / фолиниевая кислота. Кроме того, наблюдалось незначительное повышение выраженности побочных эффектов химиотерапии ― 3 или 4 степени диареи и лейкопении по сравнению с пациентами, которые получали комбинацию иринотекан/5-ФУ отдельно.

При лечении пациентов комбинацией капецитабина и иринотекана побочные реакции на лекарственный препарат, описанные у таких пациентов дополнительно к реакциям, характерным для применения капецитабина в монотерапии или с большей частотой, чем характерно для лечения капецитабином в монотерапии, включали:

побочные реакции всех степеней тяжести: тромбоз/эмболия; реакции гиперчувствительности, ишемия / инфаркт миокарда;

побочные реакцииIIIIVстепени тяжести: фебрильная нейтропения.

При лечении капецитабином в комбинации с иринотеканом и бевацизумабом побочные реакции иivступеня тяжести, о которых сообщалось дополнительно к реакциям, характерным для монотерапии капецитабином, или с большей частотой, чем характерно для монотерапии капецитабином, включали:

побочные реакцииIIIиIV степени тяжести: нейтропения, тромбоз/эмболия, артериальная гипертензия и ишемия/инфаркт миокарда.

При применении иринотекана наблюдалась совокупность таких факторов как миелосупрессия, нейтропенический сепсис без лихорадки, тонкокишечная непроходимость, задержка жидкости, стоматит, тошнота, рвота, диарея, дегидратация. Лихорадка, сопровождавшаяся нейтропенией, определена по НИР как 4 стадия нейтропении и 2 стадия лихорадки. Основными причинами госпитализации, связанной с препаратом, были: диарея с/или без тошноты и рвоты; нейтропения/лейкопения с/или без диареи и/аболихоманки; тошнота и/или рвота. Наиболее частыми причинами снижения дозы были поздняя диарея, нейтропения и лейкопения.

Пищеварительный тракт

Поздняя диарея. Диарея (возникает более чем через 24 часа после инфузии) ― дозоограничивающая токсичность иринотекана гидрохлорида.

При монотерапии: может возникать тяжелая диарея. Среднее время возникновения первых жидких испражнений-5-й день после инфузии иринотекана гидрохлорида.

В составе комбинированной терапии: можевиникатитяжка диарея; окремівипадки псевдомембранозного колита, в единичных случаях обусловленногоClostridium difficile.

Тошнота и рвота

При монотерапии: распространены тяжелые случаи тошноты и рвоты, которые лечились противорвотными средствами.

В составе комбинированной терапии: наблюдается более низкая частота случаев тяжелой тошноты и рвоты.

Обезвоживание

Были описаны случаи обезвоживания, что обычно было связано с диареей и/или рвотой. У пациентов с обезвоживанием, что ассоциировалось с диареей и/или рвотой, имели место случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или недостаточности кровообращения и сердечной деятельности.

Другие желудочно-кишечные нарушения

Случаи развития запора, связанного с применением препарата Ириносиндан и/или лоперамида, наблюдались чаще у пациентов при проведении монотерапии чем при проведении комбинированной терапии.

Наблюдались отдельные случаи обструкции кишечника, кишечной непроходимости или желудочно-кишечных кровотечений; случаи колита, включая Флит, ишемический и язвенный колит, перфорацию кишечника. К другим побочным эффектам легкой степени относятся анорексия, боль в животе и мукозит. Заболевания прямой кишки. Кандидозтравного тракта. С применением иринотекана связывают редкие случаи симптоматического и бессимптомного панкреатита.

Нарушение со стороны системы крови

Нейтропения ― дозообмежувальний токсический эффект. Нейтропения является обратимой и некумулятивной, в среднем она возникает через 8 дней после применения препарата в виде монотерапии или в составе комбинированной терапии.

Во время монотерапии: нейтропения тяжелой степени (количество нейтрофилов < 500-1000 клеток/мм3); лихорадка с тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3); инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, в некоторых случаях приводили к летальному исходу; анемия (гемоглобин < 8 г/дл); тромбоцитопения (< 100 000клітин/мм3).

Почти у всех пациентов эти показатели восстанавливаются на 22-й день.

В составе комбинированной терапии: наблюдается нейтропения (количество нейтрофилов
< 500-1000 клеток/мм3) (восстановление показателей обычно наблюдается на 7-8-й день); лихорадка с тяжелой нейтропенией(количество нейтрофилов < 500 клеток/мм3); инфекционные заболевания, связанные с тяжелой нейтропенией, в некоторых случаях приводили к летальному исходу; анемия (гемоглобин < 8 г/дл); тромбоцитопения (< 100000клітин/мм3). Сообщалось о 1 случае развития периферийной тромбоцитопении с образованием антител к тромбоцитам.

Инфекции и инвазии

Инфекции мочевыводящих путей. Сепсис. Отдельные случаи почечной недостаточности, артериальной гипотензии или сердечно-сосудистой недостаточности возникают у пациентов, перенесших сепсис.

Системные расстройства и реакции в месте введения

Острый холинергический синдром

Чаще развивается у пациентов, получающих лечение в виде монотерапии.

Основными признаками являются диарея, боль в животе, конъюнктивит, ринит, артериальная гипотензия, вазодилатация, брадикардия, потливость, озноб, недомогание, головокружение, нарушение зрения, миоз, слезотечение и усиленное слюнотечение, которые наблюдаются во время инфузии или в пределах первых 24 часов после инфузии. Эти симптомы исчезают после назначения атропина. Иногда встречается как тяжелая побочная реакция аболихоманка повидсутствия инфекции и без сопутствующей тяжелой нейтропении.

Реакции в месте инфузии возникали нечасто и были легкой степени.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Тромбоэмболические состояния (включают стенокардию, артериальный тромбоз, геморрагический и ишемический инсульт, тромбофлебит глубоких вен, эмболию сосудов нижних конечностей, остановку сердца, инфаркт миокарда, ишемию миокарда, нарушения периферического кровообращения, эмболию легочных сосудов, внезапный летальный исход, тромбофлебит, тромбоз). В отдельных случаях наблюдается артериальная гипертензия во время или после инфузии.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Интерстициальная пневмония и пневмонит, которые проявлялись инфильтратами в легких, являются нечастым эффектом во время терапии иринотеканом; ранним эффектом является диспноэ.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани

Высыпания на коже. Алопеция, которая имеет обратимый характер; умеренные реакции.

Нарушениесо стороныиммунной системы

Наблюдаются реакции гиперчувствительности; отдельные случаи анафилактических или анафилактоидных реакций.

Костно-мышечная система

Сообщалось о таких ранних эффектах как мышечное сокращение или судороги, парестезии.

Лабораторные исследования

При монотерапии иринотеканом наблюдается транзиторное и от слабой до умеренной степени повышение уровней трансаминаз, щелочной фосфатазы или билирубина в плазме крови при отсутствии прогрессирующих метастазов печени; транзиторное и от слабой до умеренной степени повышение уровней креатинина в плазме крови. Сообщалось о повышении уровней амилазы и/или липазы; единичные случаи гипокалиемии и гипонатриемии, которые главным образом были обусловлены диареей и рвотой. Гипомагниемия.

При терапии иринотеканом в составе комбинированной терапии наблюдаются транзиторные повышенные уровни (I таии степени тяжести) аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы или билирубина в плазме крови соответственно вероятности прогрессирующих метастазов печени. Также отмечается, что случаев повышения степени для какого-либо показателя не наблюдалось.

Расстройствасо сторонынервной системы

Нарушение походки, спутанность сознания, головная боль, синкопе.

Отмечались утрензиторные расстройства речи, связанные с инфузиями иринотекана гидрохлорида.

Расстройствасо сторонырепродуктивной системы: боль в молочных железах.

Общие расстройства: уменьшениемаситела, синдром лизиса опухоли, изменения функции введения.

Постмаркетинговый надзор

Частота неизвестна (невозможно оценить из имеющихся данных).

Инфекции и инвазии: грибковые инфекции (например, пневмоцистная пневмония, бронхолегочный аспергиллез, системный кандидоз), вирусные инфекции (например, опоясывающий герпес, грипп, реактивация вируса гепатита В, цитомегаловірусний колит).

Гепатобилиарные расстройства: стеатоз печени, стеатогепатит.

Срок годности. 3года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ° С

в сухом, защищенном от света и недоступном для детей месте.

Несовместимость. Не смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением средств, приведенных в разделе " способ применения и дозы».

Упаковка.

По 2 мл или 5 мл, или 15 мл или 25 мл во флаконе, по 1 флакону в пачке картонной.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Синдан Фарма СРЛ.

Актавис Италия С. п. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.

ВИА Пастеур, 10, 20014 Нервиано (Милан), Италия.