ИНТЕЛЕНС таблетки 100 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 100 мг

Таблетки, 100 мг

Упаковка

Флакон №120x1

Флакон №120x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

ЭТРАВИРИН

Форма товара

Таблетки

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/9963/01/01

Дата последнего обновления: 07.04.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 100 мг этравирина
  • Торговое наименование: ИНТЕЛЕНС®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Таблетки по 100 мг: хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Не выбрасывать пакетики с осушителем.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Упаковка

Флакон №120x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИНТЕЛЕНС таблетки 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ИНТЕЛЕНС®

(INTELENCE®)

Состав:

действующее вещество: etravirine;

1 таблетка содержит 100 или 200 мг этравирина;

вспомогательные вещества: таблетки по 100 мг: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, лактоза, моногидрат;

таблетки по 200 мг: гипромеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия кроскармеллоза, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая силикатированная.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 100 мг: белые или почти белые овальные таблетки с гравировкой «Т125» с одной стороны и «100»– с другой;

таблетки по 200 мг: белые или почти белые продолговатые двояковыпуклые таблетки с гравировкой «Т200» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения, ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХЈ05А G04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Этравирин является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИЗТ) вируса иммунодефицита человека – ВИЧ-1. Этравирин напрямую связывается с обратной транскриптазой и блокирует РНК-зависимую и ДНК-зависимую активность ДНК-полимеразы, вызывая разрушение каталитических участков этого фермента.

Противовирусная активность in vitro.

Этравирин является активным в отношении изолятов ВИЧ-1 дикого типа в Т-клеточных линиях и первично инфицированных клетках со средними значениями ЕС50 от 0, 9 до 5, 5 нм. Этравирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы М ВИЧ-1 (субтипи А, В, С, D, E, F, G) и первично инфицированных изолятов группы О ВИЧ-1, для которых его средняя эффективная концентрация (ЕС50) варьирует от 0, 3 до 1, 7 нм и от 11, 5 до 21, 7 нм соответственно. Хотяin vitroэтравирин активен в отношении ВИЧ-2 дикого типа со средними значениями ЕС50 от 5, 7 до 7, 2 нм, лечение инфекции ВИЧ-2 этравирином не рекомендуется из-за отсутствия клинических данных. Этравирин сохраняет активность против штаммов ВИЧ-1, резистентных к нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы и/или ингибиторов протеазы. Также этравирин демонстрирует кратность изменения ЕС50 ≤ 3 против 60 % с 6 171 клинического изолята, резистентного к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы.

Резистентность.

Эффективность этравирина, связанная с резистентностью к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы, в основном анализировалась при применении этравирина в комбинации с дарунавиром/ритонавиром (исследование DUET-1 и DUET-2). Ингибиторы протеазы, такие как дарунавир/ритонавир, показали более высокий барьер резистентности по сравнению с другими классами антиретровирусных препаратов. Контрольные точки для пониженной эффективности этравирина (>2 этравиринасоциированных мутаций в начале) использовали, когда этравирин применяли в комбинации с ингибиторами протеазы. Эти контрольные точки могут быть ниже в комбинированной антиретровирусной терапии, которая не включает ингибиторы протеазы.

В фазе III исследований DUET-1 и DUET-2 мутациями, которые чаще возникали у пациентов с неудачным вирусологическим результатом лечения комбинациями, которые содержали этравирин, были V108I, V179F, V179I, V181C и Y181I, которые обычно возникали на фоне других многочисленных мутаций, которые вызвали резистентность к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Во всех других исследованиях, которые проводились с препаратом Інтеленс® у ВИЧ-1-инфицированных пациентов чаще всего возникали следующие виды мутаций: L100I, E138G, V179F, V179I, Y181C и H221Y.

Перекрестная резистентность.

Пациентов, у которых лечение с применением этравирина оказалось неэффективным с вирусологической точки зрения, не рекомендуется лечить эфавиренцем и/или невирапином.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства изучались с участием взрослых здоровых добровольцев и ВИЧ-1-инфицированных пациентов (взрослые и дети), которых уже лечили раньше. У больных ВИЧ-1 концентрации этравирина были ниже (35-50%), чем у здоровых добровольцев.

Абсорбция.

Абсолютная биодоступность этравирина неизвестна из-за отсутствия внутривенной формы. После приема перорально с пищей максимальная концентрация этравирина в плазме крови достигается в течение 4 часов. У здоровых добровольцев абсорбция этравирина не менялась при сопутствующем пероральном приеме ранитидина или омепразола, лекарственных средств, повышающих желудочный рН.

Влияние пищи на абсорбцию.

Системное влияние (AUC) этравирина снижалось примерно на 50% при применении препарата Интеленс®натощак по сравнению с применением препарата после еды. Поэтому Интеленс®следует применять после приема пищи.

Распределение.

In vitro почти 99, 9% этравирина связывается с белками плазмы крови, преимущественно с альбумином (99, 6 %) и с α1-кислым гликопротеином (97, 66-99, 02 %). Распределение этравирина в других жидкостях организма человека (например, цереброспинальная жидкость, секрет половых путей) не изучали.

Биотрансформация.

Экспериментыin vitro с микросомами печени человека показали, что этравирин преимущественно подвергается окислительному метаболизму под действием печеночных изоферментов семейства CYP450 (СУР3А) и в меньшей степени– под действием изоферментов семейства СУР2С, а дальше происходит глюкуронидация.

Элиминация.

После приема внутрь дозы меченого14с-этравирина 93, 7% и 1, 2% принятой дозы выявляли в кале и моче соответственно. На долю неизмененного этравирина в кале приходилось 81, 2-86, 4% принятой дозы. Неизмененный этравирин в кале – лекарственная субстанция, которая не всосалась. В моче неизмененный этравирин не обнаруживался. Конечный период полувыведения этравирина составлял около 30-40 часов.

Особые категории пациентов

Дети в возрасте от 6 лет.

Фармакокинетика етравірину у 101 пациента в возрасте от 6 до 18 лет и с массой тела не менее 16 кг, которым уже применяли антиретровирусное лечение, показала, что распределение етравірину при приеме в дозах, зависящих от массы тела(5, 2 мг/кг массы тела дважды в сутки), был сопоставимым с распределением у взрослых при приеме етравірину в дозе 200 мг 2 раза в сутки(см. раздел «Способ применения и дозы»).

Дети в возрасте до 6 лет.

Фармакокинетика этравирина у пациентов в возрасте до 6 лет в настоящее время исследуется. На сегодня недостаточно данных, чтобы рекомендовать дозировку для детей в возрасте до 6 лет с массой тела менее 16 кг (см. раздел «способ применения и дозы»).

Пациенты пожилого возраста.

Фармакокинетический аналізокремих групВІЛ-инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика етравірину незначительно отличается у больных в возрасте от 18 до77 лет, в т. ч. 6 пациентов в возрасте свыше 65 лет (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Пол.

Значительных различий фармакокинетики этравирина у мужчин и женщин выявлено не было, в исследование было включено ограниченное количество женщин.

Расовая принадлежность.

Фармакокинетический анализ действия этравирина у ВИЧ-инфицированных пациентов показал, что относительно распределения этравирина нет различий между европеоидами, латиноамериканцами и негроидами. Фармакокинетика представителей других рас не была достаточно оценена.

Печеночная недостаточность.

Этравирин метаболизируется и выводится преимущественно печенью. Во время исследования, в котором принимали участие 8 пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (класс А по Чайлдом –Пью), 8 пациентов из контрольной группы и 8 пациентов с умеренной степенью нарушения функции печени (класс В по Чайлдом – Пью), оказалось, что после применения многократных доз фармакокинетические параметры етравірину не изменялись у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции печени. Концентрации несвязанного вещества не оценивались. Можно ожидать увеличения концентрации несвязанного вещества. У пациентов с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс С по Чайлду – пью) фармакокинетику препарата Интеленс®не изучали, поэтому применение препарата Интеленс®не рекомендуется данной категории пациентов (см. разделы «способ применения и дозы» и «особенности применения»).

Пациенты с ВИЧ, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и / или вирусом гепатита С.

Фармакокинетический анализ исследований отдельных групп пациентов DUET-1 и DUET-2 показал пониженный клиренс (потенциально ведет к усилению действия и изменения профиля безопасности препарата Інтеленс®у ВИЧ-инфицированных пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С. С учетом недостаточности данных относительно таких пациентов следует с осторожностью применять Інтеленс® ВИЧ-инфицированным пациентам, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Почечная недостаточность.

У пациентов с почечной недостаточностью фармакокинетику этравирина не изучали. Результаты исследования баланса массы зміченим14С-етравірином показали, что с мочой выводится менее 1, 2 % примененной дозы. Неизмененный этравирин в моче не обнаружен, следовательно, влияние нарушений функции почек на элиминацию этравирина является минимальным. Поскольку этравирин имеет очень высокую способность связываться с белками плазмы крови, он вряд ли может удаляться из организма в любых значительных количествах путем гемодиализа или перитонеального диализа (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Беременность и послеродовой период.

В клиническом исследовании оценивали применение этравирина в дозе 200 мг дважды в сутки в комбинации с другими антиретровирусными средствами 15 беременным женщинам во II и III триместрах беременности, а также в послеродовой период. Общая экспозиция этравирина после приема в дозе 200 мг дважды в сутки в составе антиретровирусной терапии в целом была выше в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. Повышение концентрации несвязанного этравирина было менее значимым.

У женщин, получавших этравирин в дозе 200 мг дважды в сутки, наблюдались более высокие средние значения Cmax, AUC12 годта Cmin в период беременности по сравнению с послеродовым периодом. На протяжении II и III триместров беременности средние значения этих параметров были сходными. Значение Cmin, Смахта AUC12 годзагального етравірину были соответственно в 1, 2, 1, 4 и в 1, 4 раза выше во II триместре, чем в послеродовой период, и в 1, 1, 1, 4 и 1, 2 раза выше в течение III триместра беременности, чем в послеродовой период.

Клинические характеристики.

Показания.

Інтеленс®в составе комбинированной терапии с ингибитором протеазы и другими антиретровирусными лекарственными средствами показан для лечения инфекции, вызванной вирусом иммунодефицита человека – ВИЧ-1, у взрослых пациентов и детей с массой тела от 30 кг, которые получали антиретровирусные препараты (см. разделы «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакодинамика»).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к этравирину или к любому другому компоненту препарата.

Одновременное применение с елбасвіром/гразопревіром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, влияющие на концентрацию этравирина в плазме.

Этравирин метаболизируется изоферментами СУР3А4, СУР2С9 и СУР2С19, а его метаболиты подвергаются глюкуронидации под влиянием фермента УДФ-глюкуронозилтрансферазы. Лекарственные средства, индуцирующие СУР3А4, СУР2С9 и СУР2С19, могут ускорять клиренс этравирина, в результате чего снижается его концентрация в плазме крови.

Одновременное применение с лекарственными средствами, подавляющими СУР3А4, СУР2С9 и СУР2С19, могут замедлять клиренс этравирина, вследствие чего увеличивается его концентрация в плазме крови.

Лекарственные средства, на метаболизм которых влияет этравирин.

Этравирин является слабым индуктором ізоферментуСУР3А4. Одновременное применение етравірину и препаратов, которые преимущественно метаболизируются СУР3А4, может приводить к снижению концентрации таких препаратов в плазме крови и, следовательно, ослаблять или укорачивать их терапевтические эффекты.

Кроме того, этравирин является слабым ингибитором изоферментов СУР2С9 и СУР2С19. Этравирин также является слабым ингибитором Р-гликопротеина (Р-гп). Одновременное применение этравирина и препаратов, которые метаболизируются преимущественно СУР2С9 и СУР2С19, может повышать концентрацию таких препаратов в плазме крови и, следовательно, усиливать или пролонгировать их терапевтические или побочные эффекты или изменять профиль побочных реакций.

Уже известные взаимодействия с антиретровирусными и другими препаратами и взаимодействия, что допускают, приведены в таблице 1. Таблица включает не все взаимодействия.

Взаимодействия между етравірином и лекарственными средствами, которые применяются одновременно, указано в таблице 1 (увеличение показателя обозначается как «↑», уменьшение–«↓», без изменений–«↔», не исследовалось– «ВС», доверительный интервал– «ДИ»).

Таблица 1

Взаимодействие и дозы, рекомендованные при применении с другими лекарственными средствами

Лекарственные средства

Воздействия на лекарственные средства

метод наименьших квадратов,

среднее значение

(90% Ди; 1, 00 = нет влияния)

Рекомендации по

применение

Противоинфекционные

Антиретровирусные

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин

400 мг 1 раз в сутки

диданозин

AUC ↔ 0, 99 (0, 79–1, 25)

Cmin ВС

Cmax ↔ 0, 91 (0, 58–1, 42)

этравирин

AUC ↔ 1, 11 (0, 99–1, 25)

Cmin ↔ 1, 05 (0, 93–1, 18)

Cmax ↔ 1, 16 (1, 02–1, 32)

Не наблюдается значительного влияния на фармакокинетические параметры диданозина и этравирина. Интеленс® и диданозин можно применять без коррекции доз.

Тенофовиру дизопроксил

245 мг 1 раз в сутки

тенофовир

AUC ↔ 1, 15 (1, 09–1, 21)

Cmin ↑ 1, 19 (1, 13–1, 26)

Cmax ↑ 1, 15 (1, 04–1, 27)

этравирин

AUC ↓ 0, 81 (0, 75–0, 88)

Cmin ↓ 0, 82 (0, 73–0, 91)

Cmax ↓ 0, 81 (0, 75–0, 88)

Не наблюдается значительного влияния на фармакокинетические параметры тенофовира и этравирина. Интеленс® и Тенофовир можно применять без коррекции доз.

Другие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Не исследовался, но взаимодействия не ожидается, поскольку другие ингибиторы (например абакавир, емтрицитабін, ламивудин, ставудин и зидовудин) элиминируются преимущественно почками.

Интеленс®можно применять с этими нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы без коррекции доз.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренц

Невирапин

Рилпивирин

Не установлено дополнительной эффективности от применения двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Одновременное применение этравирина с эфавиренцем или невирапином может вызвать значительное снижение концентрации этравирина в плазме крови и потерю терапевтического эффекта этравирина.

Одновременное применение этравирина с рилпивирином может вызвать уменьшение концентрации рилпивирина в плазме крови и потерю его терапевтического эффекта.

Не рекомендуется применять Интеленс®одновременно с другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Ингибиторы протеазы ВИЧ-непотенцированные (без применения низких доз ритонавира)

Индинавир

Одновременное применение этравирина с индинавиром может вызвать значительное уменьшение концентрации индинавира в плазме крови и потерю терапевтического эффекта индинавира.

Не рекомендуется применять Интеленс®одновременно с индинавиром.

Нелфинавир

Не исследовался. Ожидается, что этравирин будет повышать концентрацию нелфинавира в плазме крови.

Не рекомендуется применять Интеленс®одновременно с нелфинавиром.

Ингибиторы протеазы ВИЧ – потенцированные (с применением низких доз ритонавира)

Атазанавир / ритонавир

300/100 мг 1 раз в сутки

атазанавир

AUC ↓ 0, 86 (0, 79–0, 93)

Cmin ↓ 0, 62 (0, 55–0, 71)

Cmax ↔ 0, 97 (0, 89–1, 05)

этравирин

AUC ↑ 1, 30 (1, 18–1, 44)

Cmin ↑ 1, 26 (1, 12–1, 42)

Cmax ↑ 1, 30 (1, 17–1, 44)

Интеленс® и атазанавир / ритонавир можно применять без коррекции доз.

Дарунавир/ ритонавир

600/100 мг 2 раза в сутки

дарунавир

AUC ↔ 1, 15 (1, 05–1, 26)

Cmin ↔ 1, 02 (0, 90–1, 17)

Cmax ↔ 1, 11 (1, 01–1, 22)

этравирин

AUC ↓ 0, 63 (0, 54–0, 73)

Cmin ↓ 0, 51 (0, 44–0, 61)

Cmax ↓ 0, 68 (0, 57–0, 82)

Интеленс® и дарунавир / ритонавир можно применять без коррекции доз.

Фосампренавир/ ритонавир
700/100 мг 2 раза в сутки

ампренавир

AUC ↑ 1, 69 (1, 53–1, 86)

Cmin ↑ 1, 77 (1, 39–2, 25)

Cmax ↑ 1, 62 (1, 47–1, 79)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

При одновременном применении с Интеленсом® может быть необходимо уменьшение дозы ампренавира / ритонавира и фосампренавира/ритонавира. Для уменьшения дозы можно применять пероральный раствор.

Лопинавир / ритонавир

(таблетки)

400/100 мг 2 раза в сутки

лопинавир

AUC ↔ 0, 87 (0, 83–0, 92)

Cmin ↓ 0, 80 (0, 73–0, 88)

Cmax ↔ 0, 89 (0, 82–0, 96)

этравирин

AUC ↓ 0, 65 (0, 59–0, 71)

Cmin ↓ 0, 55 (0, 49–0, 62)

Cmax ↓ 0, 70 (0, 64–0, 78)

Интеленс® и лопинавир / ритонавир можно применять без коррекции доз.

Саквинавир / ритонавир

1000/100 мг 2 раза в сутки

саквинавир

AUC ↔ 0, 95 (0, 64–1, 42)

Cmin ↓ 0, 80 (0, 46–1, 38)

Cmax ↔ 1, 00 (0, 70–1, 42)

этравирин

AUC ↓ 0, 67 (0, 56–0, 80)

Cmin ↓ 0, 71 (0, 58–0, 87)

Cmax ↓ 0, 63 (0, 53–0, 75)

Интеленс® и саквинавир / ритонавир можно применять без коррекции доз.

Типранавир / ритонавир
500/200 мг 2 раза в сутки

типранавир

AUC ↑ 1, 18 (1, 03–1, 36)

Cmin ↑ 1, 24 (0, 96–1, 59)

Cmax ↑ 1, 14 (1, 02–1, 27)

этравирин

AUC ↓ 0, 24 (0, 18–0, 33)

Cmin ↓ 0, 18 (0, 13–0, 25)

Cmax ↓ 0, 29 (0, 22–0, 40)

Не рекомендуется одновременно применять типранавир / ритонавир и Интеленс® (см. раздел «особенности применения»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ-потенцированные (с применением кобицистата)

Атазанавир / кобицистат,

дарунавир / кобицистат

Не исследовалась. Одновременное применение етравіринузатазанавіром/кобіцистатом абодарунавіром/кобіцистатомможе повлечь уменьшение концентрации ингибитора протеазы и/или кобіцистату в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта и развитию резистентности.

Не рекомендуется применять Интеленс®одновременно с атазанавиром / кобицистатом абодарунавиром / кобицистатом.

Антагонисты CCR5

Маравирок

300 мг 2 раза в сутки

Маравирок / дарунавир/

ритонавир

150/600/100 мг 2 раза в сутки

маравирок

AUC ↓ 0, 47 (0, 38–0, 58)

Cmin ↓ 0, 61 (0, 53–0, 71)

Cmax ↓ 0, 40 (0, 28–0, 57)

этравирин

AUC ↔ 1, 06 (0, 99–1, 14)

Cmin ↔ 1, 08 (0, 98–1, 19)

Cmax ↔ 1, 05 (0, 95–1, 17)

маравирок*

AUC ↑ 3, 10 (2, 57–3, 74)

Cmin ↑ 5, 27 (4, 51–6, 15)

Cmax ↑ 1, 77 (1, 20–2, 60)

* По сравнению с дозой маравирока 150 мг 2 раза в сутки.

Рекомендуемая доза маравирока в комбинации с Интеленсом® и ингибиторами протеазысоставляет 150 мг 2 раза в сутки, за исключением применения с фосампренавиром/ритонавиром, которые не рекомендуются с маравироком. Корректировка дозы Интеленсу® не требуется (см. раздел «особенности применения»).

Ингибиторы слияния

Энфувиртид

90 мг 2 раза в сутки

этравирин*

AUC ↔a

C0h ↔a

Концентрации энфувиртида не исследовались, не ожидается взаимодействия.

*Учитывая популяционные

фармакокинетические анализы.

Не ожидается взаимодействия между препаратом Интеленс® и энфувиртидом при одновременном применении.

Ингибиторы интегразы

Долутегравир

50 мг 1 раз в сутки

Долутегравир + дарунавир/

ритонавир

50 мг 1 раз в сутки + 600/100 мг 2 раза в сутки

Долутегравир + лопинавир/ритонавир 50 мг 1 раз в сутки + 400/100 мг 2 раза в сутки

долутегравир

AUC ↓ 0, 29 (0, 26–0, 34)

Cmin ↓ 0, 12 (0, 09–0, 16)

Cmax ↓ 0, 48 (0, 43–0, 54)

этравирин

AUC ↔а

Cmin ↔а

Cmax ↔а

долутегравир

AUC ↓ 0, 75 (0, 69–0, 81)

Cmin ↓ 0, 63 (0, 52–0, 77)

Cmax ↓ 0, 88 (0, 78–1, 00)

этравирин

AUC ↔а

Cmin ↔а

Cmax ↔а

долутегравир

AUC ↔ 1, 11 (1, 02–1, 20)

Cmin ↑ 1, 28 (1, 13–1, 45)

Cmax ↔ 1, 07 (1, 02–1, 13)

этравирин

AUC ↔а

Cmin ↔а

Cmax ↔а

Этравирин значительно снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Влияние этравирина на концентрацию долутегравира снижается при применении дарунавира / ритонавира или лопинавира/ритонавира, также ожидается уменьшение влияния этравирина на долутегравир при одновременном применении атазанавира/ритонавира.

Интеленс®можно применять с долутегравиром только при одновременном применении атазанавира / ритонавира, дарунавира/ритонавира или лопинавира/ритонавира. Такую комбинацию можно применять без коррекции доз.

Ралтегравир

400 мг 2 раза в сутки

ралтегравир

AUC ↓ 0, 90 (0, 68–1, 18)

Cmin ↓ 0, 66 (0, 34–1, 26)

Cmax ↓ 0, 89 (0, 68–1, 15)

этравирин

AUC ↔ 1, 10 (1, 03–1, 16)

Cmin ↔ 1, 17 (1, 10–1, 26)

Cmax ↔ 1, 04 (0, 97–1, 12)

Можно применять Интеленс® и ралтегравир без корректировки доз.

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Дигоксин

0, 5 мг однократно

дигоксин

AUC ↑ 1, 18 (0, 90–1, 56)

Cmin ВС

Cmax ↑ 1, 19 (0, 96–1, 49)

Интеленс® и дигоксин можно применять без корректировки доз. Рекомендуется мониторинг уровней дигоксина при одновременном применении с препаратом Интеленс®.

Амиодарон

Бепридил

Дизопирамид

Флекаинид

Лидокаин (внутривенно)

Мексилетин

Пропафенон

Хинидин

Не исследовалась. Ожидается, что Интеленс®будет снижать плазменные концентрации этих антиаритмических средств.

Следует быть осторожными и по возможности проводить мониторинг терапевтических концентраций при одновременном применении этих антиаритмических средств и Інтеленсу®.

Антибиотики

Азитромицин

Не исследовалась. Поскольку Азитромицин элиминируется с желчью, не ожидается взаимодействия между этим лекарственным средством и Интеленсом®.

Интеленс® и Азитромицин можно применять без корректировки доз.

Кларитромицин

500 мг 2 раза в сутки

кларитромицин

AUC ↓ 0, 61 (0, 53–0, 69)

Cmin ↓ 0, 47 (0, 38–0, 57)

Cmax ↓ 0, 66 (0, 57–0, 77)

14-гидроксикларитромицин

AUC ↑ 1, 21 (1, 05-1, 39)

Cmin ↔ 1, 05 (0, 90–1, 22)

Cmax ↑ 1, 33 (1, 13–1, 56)

этравирин

AUC ↑ 1, 42 (1, 34–1, 50)

Cmin ↑ 1, 46 (1, 36–1, 58)

Cmax ↑ 1, 46 (1, 38–1, 56)

Этравирин снижал концентрацию кларитромицина, вместе с тем концентрация активного метаболита, 14-гидроксикларитромицина, возрастала. Поскольку 14-гидроксикларитромицин имеет пониженную активность против комплексаMycobacterium avium(MAC), общая активность кларитромицина и его метаболита в отношении этого патогена может измениться. Следовательно, для лечения инфекций, вызванных масс, желательно применять препараты, альтернативные кларитромицину.

Антикоагулянты

Варфарин

Не исследовались. Ожидается, что этравирин будет увеличивать концентрацию варфарина в плазме крови.

Рекомендуется проводить мониторинг международного нормализованного соотношения при одновременном применении варфарина и Интеленса®.

ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ СРЕДСТВА

Карбамазепин

Фенобарбитал

Фенитоин

Не исследовались. Ожидается, что карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин будут снижать концентрацию этравирина в плазме.

Одновременное применение не рекомендуется.

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ ПРЕПАРАТЫ

Флуконазол

200 мг 1 раз в сутки утром

флуконазол

AUC ↔ 0, 94 (0, 88–1, 01)

Cmin↔ 0, 91 (0, 84–0, 98)

Cmax ↔ 0, 92 (0, 85–1, 00)

этравирин

AUC ↑ 1, 86 (1, 73–2, 00)

Cmin ↑ 2, 09 (1, 90–2, 31)

Cmax ↑ 1, 75 (1, 60–1, 91)

Можно применять Интеленс® и флуконазол без корректировки доз.

Итраконазол

Кетоконазол

Посаконазол

Не исследовались. Посаконазол, мощный ингибитор CYP3A4, может увеличивать концентрацию этравирина в плазме крови. Ітраконазолтакетоконазол– мощные ингибиторы, а также субстраты CYP3A4. Одновременное системное применение итраконазола или кетоконазола с этравирином может увеличивать концентрацию этравирина в плазме крови. В то же время концентрации итраконазола и кетоконазола могут снижаться этравирином.

Интеленс® и указанные противогрибковые препараты можно применять без корректировки доз.

Вориконазол

200 мг 2 раза в сутки

вориконазол

AUC ↑ 1, 14 (0, 88–1, 47)

Cmin ↑ 1, 23 (0, 87–1, 75)

Cmax ↓ 0, 95 (0, 75–1, 21)

этравирин

AUC ↑ 1, 36 (1, 25–1, 47)

Cmin ↑ 1, 52 (1, 41–1, 64)

Cmax ↑ 1, 26 (1, 16–1, 38)

Можно применять Интеленс® и вориконазол без корректировки доз.

ПРОТИВОМАЛЯРИЙНЫЕ СРЕДСТВА

Артеметер/ люмефантрин 80/480 мг

по схеме 6 доз (на 0, 8, 24, 36, 48 и 60 часах)

артеметер

AUC ↓ 0, 62 (0, 48–0, 80)

Cmin ↓ 0, 82 (0, 67–1, 01)

Cmax ↓ 0, 72 (0, 55–0, 94)

дигидроартемизинин

AUC ↓ 0, 85 (0, 75–0, 97)

Cmin ↓0, 83 (0, 71–0, 97)

Cmax ↓ 0, 84 (0, 71–0, 99)

люмефантрин

AUC ↓ 0, 87 (0, 77–0, 98)

Cmin ↔ 0, 97 (0, 83–1, 15)

Cmax ↔1, 07 (0, 94–1, 23)

этравирин

AUC ↔ 1, 10 (1, 06–1, 15)

Cmin ↔ 1, 08 (1, 04–1, 14)

Cmax ↔ 1, 11 (1, 06–1, 17)

При одновременном применении препарата Интеленс®и противомалярийных средствартеметеру / люмефантринуснижается влияние артемеметера и его активного метаболитудигидроартемизинина, что может привести к снижению противомалярийной эффективности. Корректировка дозы Интеленсу® не требуется.

ПРОТИВОТУБЕРКУЛЕЗНЫЕ СРЕДСТВА

Рифампицин

Рифапентин

Не исследовались. Ожидается, что рифампицин и рифапентин будут снижать концентрацию этравирина в плазме крови.

Интеленс®нужно применять в комбинации с ингибиторами протеазы с применением ритонавира. Рифампицин в комбинации с ингибиторами протеазы с применением ритонавира противопоказано.

Комбинация не рекомендуется.

Рифабутин

300 мг 1 раз в сутки

С ингибиторами протеазы с одновременным применением ритонавира исследований взаимодействия не проводилось. Учитывая предыдущие данные, можно ожидать снижения концентрации этравирина, поскольку будет увеличиваться концентрация рифабутина, а особенно 25-О-дезацетилрифабутина.

С ингибиторами протеазы без применения ритонавира

(не соответствует показаниям для применения этравирина):

рифабутин

AUC ↓ 0, 83 (0, 75–0, 94)

Cmin ↓ 0, 76 (0, 66–0, 87)

Cmax ↓ 0, 90 (0, 78–1, 03)

25-O-дезацетил-рифабутин

AUC ↓ 0, 83 (0, 74–0, 92)

Cmin↓ 0, 78 (0, 70–0, 87)

Cmax ↓ 0, 85 (0, 72–1, 00)

этравирин

AUC ↓ 0, 63 (0, 54–0, 74)

Cmin ↓ 0, 65 (0, 56–0, 74)

Cmax ↓ 0, 63 (0, 53–0, 74)

Комбинацию Інтеленсу®и ингибиторов протеазы без применения ритонавира следует применять с осторожностью, поскольку будет снижаться концентрация етравірину и повышаться концентрация рифабутина и 25-О-дезацетил-рифабутина.

Следует вести тщательный мониторинг вирусологического ответа и побочных реакций рифабутина.

Для корректировки дозы рифабутина необходимо обратиться за информацией относительно ингибиторов протеазы, усиленных применением ритонавира.

Бензодиазепины

Диазепам

Не исследовались. Ожидается, что этравирин будет увеличивать концентрацию диазепама в плазме крови.

Следует рассмотреть вопрос о применении альтернативных диазепама лекарственных средств.

Кортикостероиды

Дексаметазон

(системный)

Не исследовались. Ожидается, что дексаметазон будет уменьшать плазменную концентрацию этравирина.

Следует с осторожностью применять дексаметазон для системного применения или рассмотреть вопрос о применении альтернативных препаратов, особенно для постоянного применения.

ЭСТРОГЕНОСОДЕРЖАЩИЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Этинилэстрадиол

0, 035 мг 1 раз в день

Норетиндрон

1 мг 1 раз в сутки

этинилэстрадиол

AUC ↑ 1, 22 (1, 13–1, 31)

Cmin ↔ 1, 09 (1, 01–1, 18)

Cmax ↑ 1, 33 (1, 21–1, 46)

норетиндрон

AUC ↔ 0, 95 (0, 90–0, 99)

Cmin ↓ 0, 78 (0, 68–0, 90)

Cmax ↔ 1, 05 (0, 98–1, 12)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Можно применять комбинацию эстрогеносодержащих и / или прогестероносодержащих контрацептивов и Интеленсу® без корректировки доз.

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ПРЯМОГО ДЕЙСТВИЯ [ВИРУС ГЕПАТИТА С (ВГС)]

Рибавирин

Не исследовались, не ожидается взаимодействия, ввиду элиминации рибавирина почками.

Можно применять комбинацию Интеленсу® и рибавирину без корректировки доз.

Боцепревир

800 мг 3 раза в сутки + этравирин 200 мг каждые 12 часов

боцепревир

AUC ↑ 1, 10 (0, 94–1, 28)

Cmax ↑ 1, 10 (0, 94–1, 29)

Cmin ↓ 0, 88 (0, 66–1, 17)

этравирин

AUC ↓ 0, 77 (0, 66–0, 91)

Cmax ↓ 0, 76 (0, 68–0, 85)

Cmin ↓ 0, 71 (0, 54–0, 95)

Клиническое значение снижения фармакокинетических параметров этравирина и Смипбоцепревира на фоне комбинированной терапии антиретровирусными средствами, которые также влияют на фармакокинетику этравирина и/или боцепревира, точно не установлено. Рекомендовано клиническое наблюдение супрессии ВИЧ и ВГС.

Даклатасвир

Не исследовались. Одновременное применение этравиринуздаклатасвиромможет вызвать уменьшение концентрации Даклатасвира в плазме крови.

Одновременное применение Интеленсу® и даклатасвиру не рекомендуется.

Елбасвір/

гразопревір

Не исследовались. Одновременное применение етравіринузелбасвіром/гразопревіромможе повлечь уменьшение концентрации елбасвіру и гразопревіру в плазме крови, что может привести к потере терапевтического эффекта.

Одновременное применение Інтеленсу® с елбасвіром/гразопревіром противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Симепревир

Не исследовались. Сопутствующее применение этравиринуз симепревиром может вызвать уменьшение симепревира в плазме крови.

Одновременное применение Интеленсу® и симепревиром не рекомендуется.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, СОДЕРЖАЩИЕ ЭКСТРАКТ ЗВЕРОБОЯ ПРОДЫРЯВЛЕННОГО

Зверобой обыкновенный

(Hypericum perforatum)

Не исследовались. Ожидается, что экстракт зверобоя будет снижать концентрацию этравирина в плазме крови.

Комбинация не рекомендуется.

ИНГИБИТОРЫ РЕДУКТАЗЫ ГМГ-КОА

Аторвастатин

40 мг 1 раз в сутки

аторвастатин

AUC ↓ 0, 63 (0, 58–0, 68)

Cmin ВС

Cmax ↑ 1, 04 (0, 84–1, 30)

2-OH-аторвастатин

AUC ↑ 1, 27 (1, 19–1, 36)

СміпНД

Cmax ↑ 1, 76 (1, 60–1, 94)

этравирин

AUC ↔ 1, 02 (0, 97–1, 07)

Cmin ↔ 1, 10 (1, 02–1, 19)

Cmax↔ 0, 97 (0, 93–1, 02)

Можно применять комбинацию аторвастатина и Інтеленсу® без корректировки доз, хотя в зависимости от клинического ответа дозу аторвастатина можно изменить.

Флувастатин

Ловастатин

Правастатин

Розувастатин

Симвастатин

Не исследовались. Не ожидается взаимодействия межправастатиномта этравирином. Ловастатин, розувастатинтасимвастатин-субстраты CYP3A4, поэтому одновременное применение с этравирином может вызвать низкие плазменные концентрации ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА. Флувастатинтарозувастатинметаболізуються CYP2C9, одновременное применение может вызвать более высокие концентрации этих ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА в плазме крови.

Может потребоваться корректировка доз этих ингибиторов редуктазы ГМГ-КоА.

Антагонисты Н2-рецепторов

Ранитидин

150 мг 2 раза в сутки

этравирин

AUC ↓ 0, 86 (0, 76–0, 97)

Cmin ВС

Cmax ↓ 0, 94 (0, 75–1, 17)

Интеленс®можно применять вместе с антагонистами Н2-рецепторов без корректировки доз.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин

Сиролимус

Такролимус

Не исследовались. Ожидается, что этравирин будет снижать плазменные концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса.

При одновременном применении Интеленс®может влиять на концентрации циклоспорина, сиролимуса и такролимуса в плазме, поэтому следует быть осторожными при одновременном применении с иммунодепрессантами.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон

индивидуальные дозы в пределах от 60 мг до 130 мг1 раз в сутки

R ( - ) метадон

AUC ↔ 1, 06 (0, 99–1, 13)

Cmin ↔ 1, 10 (1, 02–1, 19)

Cmax ↔ 1, 02 (0, 96–1, 09)

S ( + ) метадон

AUC ↔ 0, 89 (0, 82–0, 96)

Cmin ↔ 0, 89 (0, 81–0, 98)

Cmax ↔ 0, 89 (0, 83–0, 97)

этравирин

AUC ↔a

Cmin ↔a

Cmax ↔a

Корректировка дозирования метадона на основании клинического статуса не требовалось при одновременном применении с Интеленсом® или после такого применения.

ИНГИБИТОРЫ ФОСФОДИЭСТЕРАЗЫ 5-ГО ТИПА ИФД-5)

Силденафил

50 мг, разовая доза

Тадалафил Варденафил

силденафил

AUC ↓ 0, 43 (0, 36–0, 51)

СміпНД

Cmax ↓ 0, 55 (0, 40–0, 75)

N-десметил-силденафила

AUC ↓ 0, 59 (0, 52–0, 68)

Cmin ВС

Cmax ↓ 0, 75 (0, 59–0, 96)

Для обеспечения желаемого клинического эффекта при одновременном применении с Интеленсом®может потребоваться корректировка доз ингибиторов ИФД-5.

ИНГИБИТОРЫ АГРЕГАЦИИ ТРОМБОЦИТОВ

Клопидогрель

Исследованиеin vitroдемонстрируют, что этравирин обладает свойствами ингибитора CYP2C19. Поэтому существует возможность, что этравирин подавлять распад клопидогреля до активных метаболитов путем ингибирования CYP2C19in vivo. Клиническое значение этого не установлено.

Следует избегать одновременного применения этравирина и клопидогреля.

ИНГИБИТОРЫ ПРОТОННОЙ ПОМПЫ

Омепразол

40 мг 1 раз в сутки

этравирин

AUC ↑ 1, 41 (1, 22–1, 62)

Cmin ВС

Cmax ↑ 1, 17 (0, 96–1, 43)

Интеленс®можно применять вместе с ингибиторами протонной помпы без корректировки доз.

СЕЛЕКТИВНЫЕ ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА

Пароксетин

20 мг 1 раз в сутки

пароксетин

AUC ↔ 1, 03 (0, 90–1, 18)

Cmin ↓ 0, 87 (0, 75–1, 02)

Cmax ↔ 1, 06 (0, 95–1, 20)

этравирин

AUC ↔ 1, 01 (0, 93–1, 10)

Cmin↔ 1, 07 (0, 98–1, 17)

Cmax ↔ 1, 05 (0, 96–1, 15)

Интеленс®можно применять вместе с пароксетином без корректировки доз.

аПорівняння базируется на предварительных данных.

bДослідження проводилось зтенофовіру дизопроксилу фумаратом в дозуванні300 мг один раз в день.

Примечание. В исследованиях взаимодействия лекарственных средств применяли различные лекарственные формы и / или дозы этравирина, что вызывало одинаковые концентрации, поэтому взаимодействия, актуальные для одной лекарственной формы, актуальны и для другой.

Дети.

Взаимодействие между этравирином и другими лекарственными средствами изучалось только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

Хотя доказано, что эффективная вирусная супрессия с применением антиретровирусных препаратов значительно снижает риск передачи ВИЧ при половых контактах, не следует исключать остаточного риска передачи ВИЧ. Во время лечения препаратом Интеленс®пациентам следует продолжать соблюдать соответствующие правила безопасности для предотвращения передачи вируса.

Интеленс®должен быть оптимально комбинирован с другими антиретровирусными лекарственными средствами, которые подавляют активность вируса у пациента.

Снижена вирусная реакция на этравирин наблюдалась у пациентов со штаммами вируса с имеющимися тремя или более мутациями: V901, A98G, L100I, K101E/P, V106I, V179D/F, Y181C/I/V и G190A/S.

Выводы по релевантности мутаций или карт мутаций могут меняться в связи с дополнительными данными; для анализа результатов тестов на резистентность рекомендуется обратиться к современных интерпретационных систем.

Нет доступных данных, кроме данных о взаимодействии лекарственных средств, относительно комбинирования этравирина с ралтегравиром или маравироком (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Кожные реакции и реакции гиперчувствительности тяжелой степени.

При лечении етравірином возможно возникновение кожных реакций тяжелой степени; имеются сообщения о единичных случаях (< 0, 1 %) синдрома Стивенса – Джонсона и мультиморфной эритемы. Следует немедленно прекратить применение препарата Интеленс®при развитии симптомов кожных реакций тяжелой степени.

Клинические данные ограничены. Нельзя исключать повышенный риск возникновения кожных реакций у пациентов, у которых развивались кожные реакции при лечении ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Следует быть осторожными при применении препарата Интеленс® таким пациентам, особенно в случае наличия тяжелых кожных реакций в анамнезе.

При применении етравірину наблюдались тяжелые реакции гиперчувствительности, включая DRESS-синдром (медикаментозные высыпания с эозинофилией и системными симптомами) и токсический эпидермальный некролиз, иногда с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). DRESS-синдром характеризуется высыпаниями, лихорадкой, эозинофилией и системными изменениями (в том числе: высыпаниями тяжелой степени или высыпаниями, сопровождающиеся повышением температуры тела, общим недомоганием, повышенной утомляемостью, болью в мышцах и суставах, бульозними поражениями, поражениями слизистой оболочки рта, конъюнктивитом, гепатитом, эозинофилией). Начало таких реакций обычно приходится на 3-6-ю неделю лечения, результат благоприятен при прерывании лечения или применении кортикостероидной терапии.

Пациентов следует предупредить о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении тяжелых кожных реакций или реакций гиперчувствительности. Пациентам, у которых диагностируется реакция гиперчувствительности во время терапии, следует немедленно прекратить лечение препаратом Интеленс®. Задержка отмены препарата Интеленс®после выявления высыпания тяжелой степени может вызвать состояние, угрожающее жизни пациента.

Пациентам, которые прекратили лечение из-за реакции гиперчувствительности, не следует повторно начинать терапию препаратом Интеленс®.

Высыпания.

Высыпания в большинстве случаев были легкими или умеренными, возникали чаще всего на второй неделе терапии и редко наблюдались после четвертой недели. В большинстве случаев высыпания не требуют специального лечения и обычно исчезают через 1-2 недели терапии. При назначении препарата Интеленс®женщинам следует помнить, что частота возникновения высыпаний была выше у женщин, чем у мужчин (см. раздел «Побочные реакции»).

Пациенты пожилого возраста.

Опыт применения гериатрическим пациентам ограничен: в III фазе исследований 6 пациентов в возрасте от 65 лет и 53 пациенты в возрасте 56-64 года принимали этравирин. Тип и частота побочных реакций у пациентов в возрасте от 55 лет были подобные таковым у более молодых пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Беременность.

Учитывая повышенное влияние этравирина в период беременности, следует быть осторожными при применении беременным женщинаминтеленса®одновременно с другими лекарственными средствами или при сопутствующих заболеваниях, которые в дальнейшем могут привести к увеличению концентрации этравирина.

Пациенты с сопутствующими заболеваниями.

Печеночная недостаточность.

Этравирин метаболизируется и выводится преимущественно печенью и сильно связывается с белками плазмы крови. Влияние несвязанной фракции ожидаемое (не исследовалось), поэтому следует с осторожностью применять пациентам с умеренной печеночной недостаточностью. Этравирин не исследовали у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С по Чайлду – пью), поэтому его применение не рекомендуется этой группе пациентов.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или вирусом гепатита С.

Из-за ограниченности данных следует проявлять осторожность при применении пациентам с сопутствующим заболеванием гепатитом В или гепатитом С. Не исключается риск повышения уровня ферментов печени.

Масса тела и метаболические показатели.

Во время антиретровирусной терапии возможно увеличение массы тела и повышение уровня липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с борьбой организма пациента с заболеванием или с образом жизни. В некоторых случаях наблюдались доказательства связи повышения уровня липидов в крови с лечением, однако нет убедительных доказательств влияния терапии на массу тела. Мониторинг уровней липидов и глюкозы в крови следует проводить в соответствии с утвержденными протоколами лечения ВИЧ. Нарушение обмена липидов следует лечить в соответствии с клиническими рекомендациями.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции, что может проявляться ухудшением клинического состояния и усилением имеющихся симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в первые недели или месяцы после начала комбинированной антиретровирусной терапии. В качестве примера можно привести цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и / или локализованные микобактериальные инфекции и пневмонию, вызванную Pneumocystis jiroveci. Появление любых симптомов воспаления требует немедленного осмотра и, в случае необходимости - лечение.

Также были сообщения об аутоиммунных заболеваниях, ассоциированных с реактивацией иммунитета (например, болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит). Однако, согласно сообщений, время появления этих заболеваний колеблется: такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Остеонекроз.

Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу наблюдались у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-болезнью или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. При ощущении боли в суставах, скованности суставов и трудностях при движении пациентам следует обратиться за медицинской помощью.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Не рекомендуется комбинировать этравирин с типранавиром / ритонавиром через фармакокинетическое взаимодействие (76% уменьшение AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация–время») этравирина), что может значительно снизить вирусную реакцию на этравирин.

Комбинация этравирина с симепревиром, Даклатасвиром, атазанавиром/кобицистатом или дарунавиром / кобицистатом не рекомендуется (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

О взаимодействии с другими лекарственными средствами см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Непереносимость лактозы и лактозная недостаточность (для таблеток по 100 мг).

1 таблетка содержит 160 мг лактозы моногидрата, поэтому Интеленс® нельзя назначать больным с врожденной непереносимостью галактозы, лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Принимая решение о применении антиретровирусных средств для лечения ВИЧ-инфекции у беременных женщин и уменьшения риска вертикальной передачи ВИЧ новорожденному, для оценки безопасности для плода следует принимать во внимание данные, полученные в ходе исследований на животных, а также клинический опыт применения беременным женщинам.

У беременных животных наблюдался трансплацентарный переход этравирина, но неизвестно, будет ли он наблюдаться у беременных женщин. Исследования на животных не выявили прямого или косвенного негативного влияния этравирина на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Согласно данным исследований на животных, образование мальформаций у людей маловероятно. Клинические данные не указывают на повышенный риск, но очень ограничены.

Кормление грудью

Этравирин проникает в грудное молоко женщин. Как правило, ВИЧ-инфицированные женщины должны воздерживаться от кормления грудью при любых обстоятельствах для предотвращения передачи ВИЧ ребенку.

Фертильность

До сих пор нет данных о влиянии этравирина на фертильность человека. При применении препарата Интеленс®у животных не было влияния на спаривание или фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Интеленс® имеет незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Исследований по влиянию антеленса® на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами нет. Такие побочные реакции, как сонливость и головокружение, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли этравирин, и должны быть учтены при оценке способности пациентов управлять автотранспортом или работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»).

Способ применения и дозы.

Терапию должен начинать врач с опытом лечения ВИЧ-инфекции.

Интеленс®следует всегда применять в комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Взрослые.

Рекомендуемая доза– 200 мг (1 таблетка по 200 мг или 2 таблетки по 100 мг) 2 раза в сутки перорально после приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети с массой тела от 30 кг.

Рекомендуемая доза для детей с массой тела не менее 30 кг – 200 мг (2 таблетки по 100 мг или 1 таблетка по 200 мг) 2 раза в сутки перорально после приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пропущенный прием дозы

Если пациент забыл принять очередную дозу препарата Интеленс® и вспомнил об этом не позднее чем через 6 часов после обычного приема препарата, то он должен как можно быстрее принять ее после еды, а затем принять следующую дозу в обычное для него время. Если прошло более 6 часов после пропуска приема препарата в обычное время, то пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а просто продолжить прием препарата по обычной схеме.

В случае рвоты в течение 4 часов после приема препарата необходимо принять следующую дозу Интеленсу®после еды как можно скорее. Если рвота произошло более чем через 4 часа после приема препарата, пациенту не нужно принимать другую дозу до следующего регулярного запланированного приема.

Дети с массой тела менее 30 кг.

Безопасность и эффективность применения Интеленсу®детям в возрасте до 6 лет и с массой тела менее 16 кг не установлены. Пока нет доступных данных.

Детям с массой тела от 16 кг до 30 кг не применяют этот препарат из-за невозможности точной дозировки.

Пациенты пожилого возраста.

Информация о применении препарата Интеленс® пациентам в возрасте от 65 лет ограничена (см. раздел "фармакокинетика"), поэтому его следует с осторожностью применять пациентам этой возрастной группы.

Печеночная недостаточность.

Пациентам с легкой или умеренной степенью нарушения функции печени (категории А и в по Чайлду – пью) коррекция дозы не требуется. Интеленс®следует с осторожностью применять пациентам с умеренной степенью печеночной недостаточности. У пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (категория С за Чайлдом – Пью) фармакокинетика етравірину не изучалась, поэтому применение препарата пациентам с тяжелой степенью печеночной недостаточности не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Пациентам с нарушением функции почек коррекция дозы не нужна (см. раздел «фармакокинетика»).

Способ применения

Для перорального применения.

Пациенты, которые не могут проглотить таблетку Интеленс®целой, могут растворить ее в стакане воды. После растворения таблетки раствор следует хорошо перемешать и сразу выпить. Стакан следует ополоснуть водой несколько раз и воду после каждого ополаскивания полностью выпить для обеспечения приема всей дозы.

Дети.

Препарат в этой лекарственной форме можно применять детям с массой тела не менее 30 кг.

Передозировка.

Нет данных относительно клинических симптомов при передозировке Интеленсу®, но вполне возможно, что будут наблюдаться проявления самых частых побочных реакций: высыпания, диарея, тошнота, головная боль. Специфического антидота при передозировке препарата Интеленс®нет. Рекомендуется проведение общей поддерживающей симптоматической терапии, мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Этравирин обладает способностью связываться с белками плазмы крови, поэтому диализ, вероятнее всего, не приведет к значительному удалению из организма активной субстанции.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями (частота ≥ 10%) любой интенсивности, о которых сообщалось при применении этравирина, были высыпания, диарея, тошнота и головная боль. В клинических исследованиях III фазы частота прекращения лечения из-за любой побочной реакции составляла 7, 2% в группе пациентов, принимавших этравирин. Самой частой побочной реакцией, приводившей к прекращению лечения, была сыпь.

Побочные реакции, возникавшие у пациентов, которые применяли этравирин, сведены в таблице 2. Неблагоприятные реакции сгруппированы по системам органов и частоте. В пределах каждой группы частоты побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Частота побочных реакций классифицирована следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10 случаев), нечасто (≥ 1/1000, < 1/10), редко (≥ 1/10000, < 1/1000) и очень редко (< 1/10000).

Таблица 2

Доследование DUET-1 и DUET-2

Система органов

Частота

Побочные реакции (Интеленс®+ ФР по сравнению с плацебо + ФР)

Со стороны крови и лимфатической системы

часто

тромбоцитопения, анемия, снижение количества нейтрофилов

нечасто

снижение количества лейкоцитов

Со стороны иммунной системы

часто

гиперчувствительность к лекарственному средству

нечасто

синдром восстановления иммунитета

Нарушение метаболизма

часто

сахарный диабет, гипергликемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня липопротеинов низкой плотности, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, дислипидемия, анорексия

Со стороны психики

часто

тревожность, бессонница, расстройства сна

нечасто

спутанность сознания, дезориентация, ночные ужасы, нервозность, непривычные сновидения

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

часто

периферическая нейропатия, парестезия, гипестезия, амнезия, сонливость

нечасто

судороги, синкопе, тремор, гиперсомния, расстройства внимания

Со стороны органов зрения

часто

нечеткость зрения

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата

нечасто

вертиго

Со стороны сердца

часто

инфаркт миокарда

нечасто

фибрилляция предсердий, стенокардия

Со стороны сосудистой системы

часто

артериальная гипертензия

редко

геморрагический инсульт

Со стороны системы дыхания

часто

одышка при физических нагрузках

нечасто

бронхоспазм

Со стороны пищеварительного тракта

очень часто

диарея, тошнота

часто

гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, абдоминальная боль, метеоризм, гастрит, запор, сухость во рту, стоматит, повышение уровня липазы, повышение уровня амилазы

нечасто

панкреатит, рвота кровью, позывы к рвоте

Со стороны гепатобилиарной системы

часто

повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)

нечасто

гепатит, стеатоз печени, цитолитический гепатит, гепатомегалия

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

очень часто

высыпания

часто

ночная потливость, сухость кожи, зуд

нечасто

ангионевротический отека, отек лица, гипергидроз

редко

синдром Стивенса - Джонсонаа, мультиформная еритемаа

очень редко

токсический эпидермальный некролиза, DRESS-синдрома

Со стороны почек и мочевыводящей системы

часто

почечная недостаточность, повышение уровня креатинина

Со стороны репродуктивной системы

нечасто

гинекомастия

Общие расстройства

часто

слабость

нечасто

дряблость

а Эти побочные реакции наблюдались в других клинических исследованиях, чем DUET-1 и DUET-2.

bЦі побочные реакции были идентифицированы в постмаркетинговый период.

Отдельные побочные реакции

Высыпания.

Высыпания были чаще всего от легкой до умеренной степени, в целом макулярные, макулопапулярные или эритематозные, большей частью возникали в течение второй недели терапии, наблюдались нечасто после 4 недели лечения. Высыпания преимущественно исчезали сами в течение 1-2 недель продолжения терапии. Частота высыпаний была больше у женщин по сравнению с мужчинами, в дослідженняхDUET(высыпания ≥ 2 степени наблюдались у 9/60 (15, 0 %) женщин против 51/539 (9, 5 %) мужчин). О прекращении лечения из-за высыпания сообщалось в 3/60 [5, 0 %] женщин против 10/539 (1, 9 %) мужчин). Разницы между полами в тяжести высыпаний и прерывании лечения не было. Существуют ограниченные данные о повышенном риске кожных реакций у пациентов с предыдущим возникновением высыпаний на фоне терапии ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Метаболические показатели.

Увеличение массы тела, а также повышение уровней липидов и глюкозы в крови возможны во время антиретровирусной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции (синдром восстановления иммунитета). Также были сообщения об аутоиммунных заболеваниях, ассоциированные с реактивацией иммунитета (например, болезнь Грейвса или аутоиммунный гепатит). Однако, согласно сообщений, время появления этих заболеваний колеблется: такие состояния могут развиваться через несколько месяцев после начала лечения(см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз.

Наблюдались случаи остеонекрозу, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, прогрессирующей ВИЧ-инфекцией или в случае длительного применения комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Дети (в возрасте от 6 лет)

В целом частота, тип и тяжесть высыпаний у детей были такие же, как и у взрослых. Сообщалось о случаях высыпаний чаще у девушек, чем у парней (13/64 [20, 3 %] по сравнению с 2/37 [5, 4%]), также были случаи прекращения терапии из-за высыпаний (4/64 [6, 3%] у девушек по сравнению с 0/37 [0 %] у парней) (см. раздел «особенности применения»). Чаще всего высыпания были от слабо выраженных до умеренных, макулопапулярные, чаще всего возникали во время второй недели лечения. Высыпания, как правило, исчезали сами собой в течение 1 недели продолжения терапии.

Пациенты, одновременно инфицированные вирусом гепатита В и/или С.

В результате анализа данных исследований DUET-1 и DUET-2 было установлено, что частота побочных реакций со стороны печени была больше у коинфицированных пациентов, которые лечились препаратом Интеленс®, по сравнению с коинфицированными пациентами в группе плацебо. Интеленс®следует с осторожностью применять этим пациентам.

Срок годности.

2 года.

Срок годности после вскрытия флакона-6 недель (для таблеток 200 мг).

Условия хранения.

Таблетки по 100 мг: хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Не выбрасывать пакетики с осушителем.

Таблетки по 200 мг: хранить в оригинальной упаковке с плотно закрытой крышкой для защиты от влаги при температуре не выше 30°С. Хранить в недоступном для детей месте. Не выбрасывать пакетики с осушителем.

Упаковка.

Таблетки по 100 мг: по 120 таблеток во флаконах из полиэтилена высокой плотности, закрытой полипропиленовой крышкой для защиты от открывания детьми; по 1 флакону в картонной пачке; флакон содержит пакетики с осушителем (силикагелем).

Таблетки по 200 мг: по 60 таблеток во флаконах из полиэтилена высокой плотности, закрытой полипропиленовой крышкой для защиты от открывания детьми; флакон содержит пакетики с осушителем. По одному флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Янссен-Силаг С. п. А. / Janssen Cilag S. p. A.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ВИА С. Янссен, 04100 Борго Сан Мишель, Латина, Италия/

Via C. Janssen, 04100 Borgo S. Michele, Latina, Italy.