ИНСТГРА таблетки 50 мг

Эмкюр Фармасьютикалз Лтд.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Контейнер пластиковый №30x1

Контейнер пластиковый №30x1

Аналоги

Rp

ДОЛУТЕГРАВИР 50 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ТЕГРАД 50 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ТИВИКЕЙ 50 мг

ВииВ Хелскер ЮК Лимитед(GB)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДОЛУТЕГРАВИР

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/16990/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 26.11.2023
  • Состав: 1 таблетка содержит долутегравир натрия эквивалентно долутегравиру 50 мг
  • Торговое наименование: ІНСТГРА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Другие противовирусные средства.

Упаковка

Контейнер пластиковый №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИНСТГРА таблетки 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ІНСТГРА

(INSTGRA)

Состав:

действующее вещество: dolutegravir;

1 таблетка содержит долутегравир натрия эквивалентно долутегравиру 50 мг;

вспомогательные вещества: маннит (E 421), целлюлоза микрокристаллическая, натрия крахмалгликолят (тип А), повидон, натрия стеарилфумарат, покрытие Opadry II Blue 85F505121: спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), макрогол, тальк, индигокармин лак (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые таблетки, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, с тиснением «НР» с одной стороны и «526» – с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия.

Другие противовирусные средства. Код АТХ J05A X12.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия.

Долутегравир подавляет ВИЧ-интегразу, связываясь с активным центром фермента интегразы и блокируя этап интеграции ретровирусной дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК), который является основным для цикла репликации вируса иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противовирусное действие в комбинации с другими противовирусными препаратами.

Не отмечалось ни одного антагонистического эффектаin vitro при применении долутегравира с другими исследуемыми антиретровирусными препаратами: ставудином, абакавиром, эфавиренцем, невирапином, лопинавиром, ампренавиром, энфувиртидом, маравироком и ралтегравиром. К тому же, не отмечалось никаких антагонистических эффектов для долутегравира и адефовира, а Рибавирин не оказывал видимого влияния на действие долутегравира.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика (ФК) долутегравира аналогична у здоровых и ВИЧ-инфицированных лиц. Вариабельность ФК долутегравира низкая или средняя. В исследованиях фазы И среди здоровых добровольцев коэффициент вариации (КВ) для площади под кривой «концентрация-время» (AUC) и максимальной концентрации (Cmax) колебался от ~20 % до 40 %, а концентрация в конце интервала дозирования (Cτ) – от 30 % до 65 % во всех исследованиях. Вариабельность ФК долутегравира была выше у ВИЧ-инфицированных пациентов по сравнению со здоровыми добровольцами. Вариабельность у пациента (КВw%) является более низкой, чем вариабельность между пациентами.

Всасывание

Долутегравир быстро всасывается после перорального применения со средним Tmax 2-3 часа после приема таблетки.

Прием пищи увеличивал степень и замедлял скорость всасывания долутегравира. Биодоступность долутегравіру зависит от состава продуктов питания: продукты с низким, средним и высоким содержанием жиров увеличивали AUC(0-∞)долутегравіру на 33 %, 41 % и 66 %, увеличивали Cmax на 46 %, 52 % и 67 %, продлевали Тмахдо 3, 4 и 5 часов с 2 часов в условиях приема натощак соответственно. Указанное повышение фармакокинетических показателей может быть клинически значимым, если у пациента существует определенная резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы. Таким образом, долутегравир рекомендуется применять во время приема пищи ВИЧ-инфицированным пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. раздел «способ применения и дозы»).

Абсолютная биодоступность долутегравира не определялась.

Распределение

Долутегравир обладает высокой способностью к связыванию (>99% ) с белками плазмы крови, что было установлено на основе данныхin vitro. Видимый объем распределения составляет 17-20 л у ВИЧ-инфицированных пациентов на основе популяционного анализа фармакокинетики. Общие соотношения концентраций радиоактивности, связанной с препаратом в крови и плазме крови колеблются в диапазоне от 0, 441 до 0, 535, что указывает на минимальный связь радиоактивности с клеточными компонентами крови. Несвязанная доля долутегравира в плазме крови увеличивается при низком уровне сывороточного альбумина (<35 г / л), что можно увидеть у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести.

Долутегравир определяется в спинномозговой жидкости (СМР). У13 пациентов, которые ранее не получали лечение и на данный момент находились на стабильном режиме долутегравира в комбинации с абакавиром/ламивудином, концентрация долутегравира в СМР в среднем составляла 18 нг/мл (что на уровне концентрации несвязанной доли препарата в плазме крови и выше, чем IC50).

Долутегравир определяется в половых путях мужчин и женщин. AUC в шеечно-влагалищных выделениях, ткани шейки матки и ткани влагалища составляла 6-10 % соответствующего показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии. AUC в семенной жидкости и ткани прямой кишки составляла соответственно 7 % и 17% аналогичного показателя в плазме крови, определенного в равновесном состоянии.

Биотрансформация

Долутегравир преимущественно метаболизируется в процессе глюкуронизации ферментом UGT1A1 и в незначительной степени – ферментом CYP3A. Долутегравир циркулирует, преимущественным образом, в плазме; выведение почками неизмененного действующего вещества достаточно низкое (< 1% дозы). 53 % общей дозы, введенной перорально, выводится в неизмененном виде с фекалиями. Неизвестно, полностью или частично это связано с неабсорбированным препаратом или экскрецией с желчью конъюгата глюкуронида, который может в дальнейшем разлагаться с образованием начального соединения в просвете кишечника. 32 % общей дозы, введенной перорально, выделяется с мочой в виде глюкуронида долутегравіру (18, 9 % общей дозы), метаболита N-деалкилирование (3, 6 % общей дозы) и метаболита, образованного путем окисления на бензиловому углероде (3 % общей дозы).

Взаимодействие с лекарственными средствами

In vitroдолутегравір не показал прямого или слабого подавления (IC50 > 50 мкМ) ферментов цитохрома P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 CYP3A, уридиндифосфат-глюкуронозилтрансферазы (UGT)1A1 или UGT2B7, или переносчиков Pgp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 или MRP4. In vitroдолутегравир не индуцирует ферменты CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. На основе этих данных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами основных ферментов или переносчиков (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

In vitroдолутегравир не был субстратом OATP1B1, oatp1b3 или oct1 человека.

Вывод

Период полувыведения долутегравира составляет ~14 часов. Видимый общий клиренс препарата из плазмы крови (CL/F) составляет примерно 1 л/часуу пациентов, инфицированных ВИЧ, что было установлено на основе популяционного анализа фармакокинетики.

Линейность / нелинейность

Линейность фармакокинетики долутегравира зависит от дозы и лекарственной формы. После перорального применения долутегравір демонстрирует нелинейную фармакокинетику с менее чем дозопропорційним увеличением содержания препарата в плазме крови при дозировке от 2 мг до 100 мг, однако увеличение концентрации долутегравіру есть дозопропорційним при применении доз от 25 мг до 50 мг (для таблеток). При применении дозы 50 мг 2 раза в сутки концентрация в течение 24 часов примерно удваивалась по сравнению с таковой при дозировке 50 мг 1 раз в сутки.

Взаимосвязь между фармакокинетикой и фармакодинамикой

В рандомизированном исследовании для определения оптимальной дозы пациенты, инфицированные ВИЧ-1, получали долутегравир в качестве монотерапии (ING111521). Было показано быстрое и дозозависимое противовирусное действие со средним уменьшением РНК ВИЧ-1 2, 5 log10на 11 день для дозы 50 мг. Эта противовирусная реакция поддерживалась в течение 3-4 дней после применения последней дозы в группе, получавшей 50 мг препарата.

Особые популяции

Дети

Фармакокинетика долутегравіру у 10 детей в возрасте от 12 лет, инфицированных ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию, показывает, что пероральная доза долутегравіру 50 мг 1 раз в сутки приводит к образованию концентрации долутегравіру, которую можно сравнить с концентрацией, которая наблюдается у взрослых, которые перорально получали долутегравір в дозе 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный анализ фармакокинетики долутегравира с использованием данных о взрослых, инфицированных ВИЧ-1, показал отсутствие клинически значимого влияния возраста на концентрацию долутегравира.

Фармакокинетические данные для долутегравира у пациентов в возрасте > 65 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Почечный клиренс неизмененного активного вещества-это второстепенный путь выведения долутегравира. Исследование фармакокинетики долутегравира проводили у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл / мин) и здоровых добровольцев из группы контроля. Концентрация долутегравира уменьшалась примерно на 40% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью. Механизм этого явления неизвестен. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с почечной недостаточностью. Долутегравир не исследовали у пациентов, находящихся на диализе.

Печеночная недостаточность

Долутегравир преимущественно метаболизируется и выводится печенью. Одну дозу долутегравира 50 мг применяли 8 пациентам с печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по шкале Чайлда-пью) и 8 здоровым добровольцам из группы контроля. Хотя общая концентрация долутегравира в плазме крови была аналогичной, у пациентов с печеночной недостаточностью средней степени тяжести наблюдалось увеличение концентрации несвязанного долутегравира в 1,5-2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами из группы контроля. Коррекция дозы не считается необходимой для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени тяжести. Влияние тяжелой печеночной недостаточности на фармакокинетику долутегравира не исследовали.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат Инстгра показан в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными средствами для лечения взрослых и детей в возрасте от 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к долутегравиру или к любому вспомогательному веществу лекарственного средства.

Одновременное применение с дофетилидом (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние других препаратов на фармакокинетику долутегравира.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить влияния факторов, которые уменьшают концентрацию долутегравира.

Долутегравир преимущественно выводится путем метаболизма под действием фермента UGT1A1. Долутегравір также является субстратом UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, Pgp и BCRP (белок резистентности рака молочной железы); таким образом, лекарственные средства, которые индуцируют эти ферменты, могут снизить плазменную концентрацию долутегравіру и уменьшить его терапевтический эффект (см. таблицу 1). Одновременное применение долутегравира с другими лекарственными средствами, которые подавляют эти ферменты, может повысить плазменную концентрацию долутегравира (см. таблицу 1).

Всасывание долутегравира уменьшается определенными антацидными препаратами (см. таблицу 1).

Влияние долутегравира на фармакокинетику других препаратов

In vivoдолутегравир не влияет на мидазолам-детектор CYP3A4. На основеin vivo иin vitroданных не ожидается влияния долутегравира на фармакокинетику лекарственных средств, которые являются субстратами любого основного фермента или переносчика, такого как CYP3A4, CYP2C9 и P-gp.

In vitroдолутегравір подавляет почечный белок – переносчик органических катионов 2 (OCT2) и мультипереносник препаратов и переносчик токсинов экструзии 1 (MATE-1). In vivo у пациентов наблюдалось снижение клиренса креатинина на 10-14 % (секреторная фракция зависит от переносчика OCT2 и MATE-1). In vivoдолутегравір может повышать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OCT2 или MATE-1 (таких как дофетилид, метформин) (см. таблицу 1 и раздел «Противопоказания»).

In vitroдолутегравир подавляет почечные переносчики захвата субстратов, переносчики органических анионов (OAT1) и OAT3. Учитывая недостаточное влияние субстрата тенофовира на фармакокинетику ОАТin vivo, угнетение ОАТ1in vivoмаловероятное. Угнетение OAT3 не исследовалиin vivo. Долутегравир может увеличивать плазменные концентрации лекарственных средств, выведение которых зависит от OAT3.

Установленные и возможные взаимодействия с определенными антиретровирусными и другими лекарственными средствами указанные в таблице 1, в которой повышение обозначается символом ↑, снижение – ↓, отсутствие изменений – ↔ площадь под кривой «концентрация-время» – AUC, максимальная зарегистрированная концентрация – Cmax, концентрация в конце периода дозирования – Cτ.

Таблица 1

Взаимодействия препаратов

Группы лекарственных средств

Взаимодействие, среднее геометрическое значение изменения (%)

Рекомендации по одновременному применению

Противовирусные препараты против ВИЧ-1

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Этравирин (без бустированных ингибиторов протеазы)

Долутегравир

AUC¯ 71 %

Cmax¯ 52 %

Cτ¯ 88 %

Этравирин«

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Этравирин без бустированных ингибиторов протеазы снижает концентрацию долутегравира в плазме крови. Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при лечении этравирином без бустированных ингибиторов протеазы. Долутегравир нельзя применять с этравирином без одновременного приема атазанавира / ритонавира, дарунавира / ритонавира или лопинавира/ритонавира пациентам с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (см. ниже в таблице)

Лопинавир/

ритонавир + этравирин

Долутегравир«

AUC­ 11 %

Cmax­ 7 %

Cτ­ 28 %

LPV«

RTV«

Нет необходимости в коррекции дозы

Дарунавир/

ритонавир + етавірин

Долутегравир

AUC¯ 25 %

Cmax¯ 12 %

Cτ¯ 36 %

DRV«

RTV«

Нет необходимости в коррекции дозы

Эфавиренц

Долутегравир

AUC¯ 57 %

Cmax¯ 39 %

Cτ¯ 75 %

Эфавиренц " (исторические)

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с эфавиренцем.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают эфавиренц

Невирапин

Долутегравир

(не исследовался, ожидается аналогичное уменьшение влияния, которое наблюдается при применении эфавиренца, в связи с индукцией)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с невирапином.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают невирапин

Рилпивирин

Долутегравир«

AUC­ 12 %

Cmax­ 13 %

Cτ­ 22 %

Рилпивирин«

Нет необходимости в коррекции дозы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир

Долутегравир«

AUC­ 1 %

Cmax¯ 3 %

Cτ ¯ 8 %

Тенофовир«

Нет необходимости в коррекции дозы

Ингибиторы протеазы

Атазанавир

Долутегравир

AUC­ 91 %

Cmax­ 50 %

Cτ­ 180 %

Атазанавир " (исторические)

(угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы

Атазанавир/

ритонавир

Долутегравир

AUC­ 62 %

Cmax­ 34 %

Cτ­ 121 %

Атазанавир«

Ритонавир«

(угнетение ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы

Типранавир / ритонавир (TPV + RTV)

Долутегравир

AUC¯ 59 %

Cmax¯ 47 %

Cτ¯ 76 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с типранавиром/ритонавиром в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации

Фосампренавир / ритонавир (FPV + RTV)

Долутегравир

AUC¯ 35 %

Cmax¯ 24 %

Cτ¯ 49 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо рассматривать вопрос об альтернативных комбинациях, которые не включают фосампренавир / ритонавир

Нелфинавир

Долутегравир«

(не исследовался)

Нет необходимости в коррекции дозы

Дарунавир/

ритонавир

Долутегравир

AUC¯ 22 %

Cmax¯ 11 %

C24¯ 38 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы

Лопинавир/

ритонавир

Долутегравир«

AUC¯ 4 %

Cmax« 0 %

C24¯ 6 %

Нет необходимости в коррекции дозы

Другие противовирусные препараты

Телапревир

Долутегравир

AUC­ 25 %

Cmax­ 19 %

Cτ­ 37 %

Телапревир " (исторические)

(угнетение фермента CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы

Боцепревир

Долутегравир«

AUC­ 7 %

Cmax­ 5 %

Cτ­ 8 %

Боцепревир " (исторические)

Нет необходимости в коррекции дозы

Даклатасвир

Долутегравир«
AUC­ 33 %
Cmax­ 29 %
Cτ­ 45 %

Даклатасвир«

Даклатасвир существенно не изменяет концентрации долутегравира в плазме крови. Долутегравир не изменяет концентрации Даклатасвира в плазме крови

Нет необходимости в коррекции дозы

Другие препараты

Противоаритмические препараты

Дофетилид

Дофетилид

(не исследовали потенциальное повышение через угнетение переносчика OCT2)

Одновременное применение долутегравира и дофетилида противопоказано в связи с потенциально угрожающей жизни вследствие токсического действия высокой концентрацией дофетилида

Противосудорожные препараты

Карбамазепин

Долутегравир

AUC¯49%
Cmax¯33%
Cτ¯73%

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с карбамазепином. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует по возможности назначить препараты, альтернативные карбамазепина

Окскарбазепин

Фенитоин

Фенобарбитал

Долутегравир

(не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов

UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, которое подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с указанными стимуляторами метаболизма. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует в случае возможности назначить комбинации, альтернативные указанным стимуляторам метаболизма

Азольные противогрибковые препараты

Кетоконазол

Флуконазол

Итраконазол

Посаконазол

Вориконазол

Долутегравир«

(не исследовался)

Нет необходимости в коррекции дозы. На основе данных о других ингибиторах CYP3A4, существенного повышения не ожидается

Растительные препараты

Зверобой

Долутегравир

(не исследовался, ожидается снижение в связи со стимуляцией ферментов UGT1A1 и CYP3A, ожидается снижение экспозиции, подобное тому, что наблюдали при применении с карбамазепином)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении со зверобоем. Пациентам с резистентностью к ингибиторам интегразы следует в случае возможности назначить комбинации, которые не включают зверобой

Антациды и биодобавки

Антациды, содержащие магний/алюминий

Долутегравир

AUC¯ 74 %

Cmax¯ 72 %

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Антациды, содержащие магний / алюминий, необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема)

Биодобавки с кальцием

Долутегравир

AUC¯ 39 %

Cmax¯ 37 %

C24¯ 39 %

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Биодобавки с кальцием, железом или поливитамины необходимо принимать отдельно от долутегравира (по меньшей мере через 2 часа после или за 6 часов до его приема)

Биодобавки с железом

Долутегравир

AUC¯ 54 %

Cmax¯ 57 %

C24¯ 56 %

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Поливитамины

Долутегравир

AUC¯ 33 %

Cmax¯ 35 %

C24¯ 32 %

(комплексное связывание с поливалентными ионами)

Кортикостероиды

Преднизон

Долутегравир«

AUC­ 11 %

Cmax­ 6 %

Cτ­ 17 %

Нет необходимости в коррекции дозы

Противодиабетические препараты

Метформин

Метформин

При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг 1 раз в сутки

Показатели метформина:

AUC­ 79 %
Cmax­ 66 %

При совместном применении долутегравира в дозировке 50 мг 2 раза в сутки

Показатели метформина:

AUC­ 145 %
Cmax ­ 111 %

Следует рассмотреть коррекцию дозы метформина в начале и при завершении совместного применения долутегравира с метформином для поддержания гликемического контроля. Для пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности следует рассмотреть коррекцию дозы метформина при его совместном применении с долутегравиром, потому что при повышенной концентрации метформина существует повышенный риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (см. раздел " особенности применения»)

Противотуберкулезные препараты

Рифампицин

Долутегравир

AUC¯ 54 %

Cmax¯ 43 %

Cτ¯72 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 2 раза в сутки при одновременном применении с рифампицином в случае отсутствия резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Если существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо избегать этой комбинации(см. раздел «Особенности применения»)

Рифабутин

Долутегравир«

AUC¯ 5 %

Cmax­ 16 %

Cτ¯ 30 %

(стимуляция ферментов UGT1A1 и CYP3A)

Нет необходимости в коррекции дозы

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол (EE) и Норелгестромин (NGMN)

Долутегравир«

EE«

AUC­ 3 %

Cmax¯ 1 %

NGMN«

AUC¯ 2 %

Cmax¯ 11 %

Долутегравир не имеет фармакодинамического влияния на лютеинизирующий гормон (ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) и прогестерон. Нет необходимости в коррекции дозы пероральных контрацептивов при их одновременном приеме с долутегравиром

Аналгетики

Метадон

Долутегравир«

Метадон«

AUC¯ 2 %

Cmax« 0 %

Ct¯ 1 %

Нет необходимости в коррекции дозы ни одного из препаратов

Дети.

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Особенности применения.

Хотя было доказано, что эффективная супрессия вируса антиретровирусными препаратами существенно уменьшает риск его передачи половым путем, остаточный риск исключать нельзя. Необходимо принять меры предосторожности для предупреждения передачи вируса в соответствии с национальными рекомендациями.

Резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, которая вызывает особое беспокойство.

Принимая решение о применении долутегравіру в случае резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо учесть, что активность долутегравіру существенно уменьшается при инфицировании пациента штаммами вируса, которые скрывают вторичные мутации Q148+ ≥ 2 от G140A/C/S, E138A/K/T, L74I (см. раздел «Фармакодинамика»). Непонятно, насколько долутегравир обеспечивает дополнительную эффективность при наличии такой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Реакции повышенной чувствительности.

При применении долутегравира сообщалось о реакции повышенной чувствительности, которые характеризуются сыпью, структурными изменениями, а иногда-дисфункцией органов, включая тяжелые реакции со стороны печени. Долутегравір и другие препараты, которые вызывают подозрение относительно возможности возникновения реакций повышенной чувствительности, необходимо отменить сразу, если возникают признаки или симптомы реакций повышенной чувствительности (включая сильная сыпь или сыпь, которая сопровождается повышением уровня печеночных ферментов, лихорадка, общее недомогание, утомляемость, боль в мышцах или суставах, образование пузырей, поражения ротовой полости, конъюнктивит, отек лица, эозинофилия, ангионевротический отек, но не ограничиваясь ими). Необходимо контролировать клинический статус, включая исследования уровня печеночных аминотрансфераз и билирубина. Задержка в отмене лечения долутегравіром или другими подозреваемыми возможности возникновения реакций повышенной чувствительности действующими веществами после возникновения реакций повышенной чувствительности может привести к развитию аллергической реакции, угрожающее жизни.

Синдром иммунной реактивации

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические возбудители и вызывать серьезные клинические проявления или ухудшения симптомов. Обычно такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или фокальные микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystisjirovecii. Любые воспалительные симптомы нужно оценить, и в случае необходимости начать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных заболеваниях (таких как болезнь Грейвса), которые возникали в условиях реконструкции иммунной системы. Однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения.

У некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и / или с наблюдалось повышение биохимических показателей функции печени в начале лечения долутегравиром. Контроль биохимических показателей функции печени рекомендуется осуществлять у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С. С особой осторожностью необходимо относиться к началу или поддержанию эффективной терапии гепатита В, если терапия на основе долутегравира начинается у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В (см. раздел «Побочные реакции»).

Оппортунистические инфекции.

Пациентов необходимо предупредить о том, что долутегравір или любой другой антиретровирусный препарат не лечит ВИЧ-инфекцию, и о том, что у них могут возникнуть оппортунистические инфекции и другие осложнения ВИЧ-инфекции. Следовательно, пациенты должны оставаться под тщательным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения заболеваний, ассоциированных с ВИЧ-инфекцией.

Взаимодействия препаратов.

Если у пациента существует резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, необходимо не допустить действия факторов, которые уменьшают влияние долутегравира. К таким факторам относятся одновременное применение лекарственных средств, которые уменьшают концентрацию долутегравіру (таких как антациды, содержащие магний/алюминий, биодобавки с железом и кальцием, поливитамины и стимуляторы, этравирин (без бустованих ингибиторов протеазы), типранавір/ритонавир, рифампицин, зверобой и некоторые противоэпилептические препараты) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Долутегравир повышает концентрацию метформина. Для поддержания гликемического контроля может быть необходима коррекция дозы метформина в начале и при завершении совместного лечения долутегравіром и метформином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Метформин выводится почками, и поэтому важно контролировать функцию почек при совместном лечении с долутегравиром. Комбинация этих препаратов может повысить риск лактоацидоза у пациентов с умеренной степенью почечной недостаточности (стадия 3а, клиренс креатинина 45-59 мл/мин), поэтому рекомендуется особое внимание. Врачу следует рассмотреть возможность снижения дозы метформина.

Остеонекроз.

Хотя этиология остеонекрозу и считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, бифосфонатов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, повышенный индекс массы тела), случаи этого заболевания сообщалось в пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или при длительном воздействии КАРТ. Пациентов необходимо предупредить о необходимости консультации с врачом, если у них возникли ломота и боль в суставах, скованность в суставах или усложнения движений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Данные о применении долутегравира беременным женщинам ограничены. Влияние долутегравира на беременность у человека неизвестно. В исследованиях репродуктивной токсичности у животных долутегравир показал способность проникать сквозь плаценту. Долутегравир необходимо применять в период беременности только в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли долутегравир в грудное молоко человека. Имеющиеся токсикологические данные исследований на животных показали экскрецию долутегравира в молоко. ВИЧ-инфицированным женщинам ни при каких обстоятельствах не рекомендуется кормить грудью младенцев, чтобы избежать передачи ВИЧ.

Репродуктивная функция.

Данные о влиянии долутегравира на репродуктивную функцию мужчин и женщин отсутствуют. Исследования на животных не показывают влияния долутегравира на репродуктивную функцию самцов и самок.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования, которые бы изучали способность долутегравира влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами, не проводили. Однако пациентов необходимо проинформировать о случаях возникновения головокружения при лечении долутегравиром. Необходимо помнить о клиническом статусе пациента и профиле нежелательных реакций, при принятии решения о способности пациента управлять автотранспортом или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Инстгра должен назначать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозы.

Взрослые.

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, без документально подтвержденной или клинически подозреваемой резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы.

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка) для перорального применения 1 раз в сутки.

Препарат можно применять два раза в сутки при одновременном применении с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты, инфицированные ВИЧ-1, с резистентностью к препаратам класса ингибиторов интегразы (документально подтвержденной или клинически подозреваемой).

Рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг (1 таблетка)2 раза в сутки. При принятии решения о применении долутегравира таким пациентам необходимо учитывать резистентность к ингибиторам интегразы (см. подразделение «Фармакодинамика»).

Необходимо избегать одновременного применения препарата с некоторыми препаратами (такими как эфавиренц, невирапин, типранавир/ритонавир или рифампицин) (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пропущенная доза.

Если пациент пропускает дозу препарата, он должен принять препарат как можно скорее, при условии, что следующую дозу не нужно принимать в течение следующих 4 часов. Если следующую дозу необходимо принимать в течение следующих 4 часов, пациент не должен принимать пропущенную дозу, а вернуться к обычному режиму дозирования.

Дети в возрасте от 12 лет.

Для детей (в возрасте от 12 до 17 лет, масса тела которых не менее 40 кг), инфицированных ВИЧ-1, Без резистентности к препаратам класса ингибиторов интегразы рекомендуемая доза долутегравира составляет 50 мг 1 раз в сутки.

Пациенты пожилого возраста.

Существует ограниченное количество данных по применению долутегравира пациентам в возрасте от 65 лет. Доказательства того, что пациентам пожилого возраста необходима другая доза, чем младшим взрослым пациентам, отсутствуют(см. раздел «Фармакокинетика»).

Почечная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней или тяжелой степени (клиренс креатинина < 30 мл/мин, не находящихся на диализе). Для пациентов на диализе данные отсутствуют, хотя различий в фармакокинетике для этой популяции не ожидается (см. раздел «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность.

Нет необходимости в коррекции дозы для пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени (класс А или В по шкале Чайлда-Пью). Данные о пациентах с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют (класс С по шкале Чайлда-пью); таким образом, таким пациентам долутегравир необходимо применять с осторожностью (см. раздел «фармакокинетика»).

Способ применения.

Пероральное применение.

Препарат можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Фармакокинетика»). Если есть резистентность к препаратам класса ингибиторов интегразы, препарат необходимо применять одновременно с приемом пищи, чтобы увеличить его влияние (особенно у пациентов с мутациями Q148) (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат применяют детям старше 12 лет. Безопасность и эффективность применения долутегравира детям в возрасте до 12 лет или с массой тела менее 40 кг не исследовали. Если существует резистентность к ингибиторам интегразы, данных для того, чтобы рекомендовать применение долутегравира детям, недостаточно.

Передозировка.

В настоящее время опыт передозировки долутегравира ограничен.

На основе ограниченного опыта применения однократных высоких доз (до 250 мг здоровым добровольцам) не было выявлено других специфических симптомов или признаков, кроме тех, которые указаны как побочные реакции. Специфическое лечение при передозировке долутегравира отсутствует. В случае передозировки пациент должен получать симптоматическое лечение с соответствующим контролем, если это необходимо. Поскольку долутегравир в значительной степени связывается с белками плазмы крови, маловероятно, что он будет существенно удаляться при гемодиализе.

Побочные реакции.

Обзор профиля безопасности.

Наиболее тяжелой нежелательной реакцией, которая наблюдалась у некоторых пациентов, была реакция повышенной чувствительности, которая включала сыпь и тяжелое влияние на печень (см. раздел «Особенности применения»). Нежелательными реакциями, которые чаще всего возникали во время лечения, были тошнота, диарея и головная боль.

Нежелательные реакции указаны по системам организма, классам органов. Частота возникновения определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 - < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 - < 1/100), редко (≥ 1/10 000 - < 1/1000), очень редко (< 1/10000).

Системы организма

Частота

Побочные реакции

Со стороны иммунной системы

Нечасто

Повышенная чувствительность, синдром иммунной реактивации (см. раздел " особенности применения»)*

Со стороны психики

Часто

Бессонница, патологические сны, депрессия

Нечасто

Суицидальные мысли или попытки самоубийства (особенно у пациентов с депрессией или психическим заболеванием в анамнезе)

Со стороны нервной системы

Очень часто

Головная боль

Часто

Головокружение

Со стороны пищеварительного тракта

Очень часто

Тошнота, диарея

Часто

Рвота, метеоризм, боль в верхней части живота, боль в животе, ощущение дискомфорта в животе

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто

Гепатит

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто

Сыпь, зуд

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Часто

Утомляемость

Отклонение показателей лабораторных анализов от нормы

Часто

Повышение уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ) и/или аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня креатинфосфокиназы (КФК)

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто

Артралгия

Миалгия

* См. ниже в подразделе "некоторые нежелательные реакции".

Некоторые нежелательные реакции

Изменения показателей лабораторных биохимических анализов

Повышение уровня сывороточного креатинина возникало в течение первой недели лечения долутегравиром и сохранялось в течение 48 недель. Через 48 недель лечения отмечалось среднее отклонение от начального показателя, что составило 9, 96 мкмоль/л. Повышение уровня креатинина было сходным при разных фоновых режимах. Изменения не считаются клинически значимыми, поскольку они не отражают изменения скорости клубочковой фильтрации.

Одновременное инфицирование вирусом гепатита В или С

В исследованиях фазы III у пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С разрешалось включать при условии, что начальные биохимические показатели функции печени не превышают в 5 раз верхнюю границу нормы (ULN). В целом профиль безопасности у пациентов, одновременно инфицированных вирусом гепатита В и/или С, был аналогичным профилю безопасности у пациентов без одновременного инфицирования вирусом гепатита В или С, хотя патологически измененные показатели аспартатрансамінази (АСТ) и аланинтрансаминазы (АЛТ) были выше в подгруппе с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С для всех групп лечения. Повышение биохимических показателей функции печени, что соответствовало синдрома иммунной реактивации, наблюдалось у некоторых пациентов с одновременным инфицированием вирусом гепатита В и/или С в начале лечения долутегравіром, особенно у тех, у кого было отменено лечения гепатита В (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реакции

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом в начале комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось о аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса); однако время возникновения заболевания, о котором сообщалось, является более вариабельным, и эти явления могут возникнуть через много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Дети

На основе ограниченных данных у детей в возрасте от 12 лет с массой тела не менее 40 кг не было зарегистрировано дополнительных типов нежелательных реакций, кроме определенных у взрослых.

Срок годности. 2года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 30 таблеток в пластиковом контейнере, по 1 пластиковому контейнеру в картонной упаковке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Емкур Фармасьютикалс Лтд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Плот № П-1 и П-2, И. Т. В. Т. Парк, Фаза II, МІДС, Хіндіваді, Пуне - 411 057, Махараштра, Индия.