ИМУРАН таблетки 50 мг

Аспен Фарма Трейдинг Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 50 мг

Таблетки, 50 мг

Упаковка

Блистер №25x4

Блистер №25x4

от 1269 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

АЗАТИОПРИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/0116/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит Азатиоприн 50 мг
  • Торговое наименование: ИМУРАН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Иммунодепрессанты, азатиоприн.

Упаковка

Блистер №25x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИМУРАН таблетки 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ИМУРАН

(IMURAN)

Состав:

действующее вещество: азатиоприн;

1 таблетка содержит Азатиоприн 50 мг;

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; крахмал кукурузный; крахмал прежелатинизированный; магния стеарат; кислота стеариновая; гипромеллоза; макрогол 400.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: круглые двояковыпуклые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой, с риской и маркировкой GX CH1.

Фармакотерапевтическая группа. Иммунодепрессанты, азатиоприн. Код АТХ L04A X01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Азатиоприн является пролекарством 6-меркаптопурина (6-МП). 6-МП-неактивен, но он действует как антагонист пурина и для иммуносупрессии требует клеточного поглощения и внутриклеточного анаболизма к нуклеотидам тиогуанина (НТГ). НТГ и другие метаболиты (например рибонуклеотиды 6‑метил-меркаптопурина) подавляютde novoсинтез пурина и взаимопревращение нуклеотидов Пурина. НТГ также инкорпорированы до нуклеиновых кислот, и это способствует иммуносупрессивным эффектам препарата.

Другие потенциальные механизмы действия включают угнетение многих путей биосинтеза нуклеиновых кислот, вследствие этого – задержку пролиферации клеток, участвующих в процессе детерминации и амплификации иммунного ответа.

Учитывая такой механизм действия терапевтический эффект Имурана наступает через несколько недель или месяцев.

Действие метилнітроімідазолу, метаболит азатиоприна, но не 6‑МП, до конца не выяснена. Однако в некоторых системах он влияет на активность азатиоприна, если сравнивать его с 6‑МП.

Фармакокинетика.

Уровни азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови не имеют четкого соотношения с терапевтической эффективностью или токсичностью Имурана.

Всасывание.

Всасывание азатиоприна неполное и вариабельное. Средняя абсолютная биодоступность (диапазон) 6‑МП после приема азатиоприна 50 мг составляет 47 % (27-80 %). Объем всасывания азатиоприна аналогичен по всему желудочно-кишечному тракту, включая желудок, тонкую и слепую кишки. Однако объем всасывания 6‑МП после приема азатиоприна вариабельна и может быть отличным в разных местах всасывания, при этом самый высокий объем всасывания наблюдается в тонкой кишке, ниже объем – в желудке, и еще ниже – в слепой кишке.

Хотя исследований по влиянию приема пищи при лечении Азатиоприном не проводили, были проведены исследования фармакокинетики 6-МП, касающиеся азатиоприна. Средняя относительная биодоступность 6-МП была примерно на 27% ниже после приема пищи или молока по сравнению с воздержанием от пищи на ночь. 6-МП нестабилен в молоке из-за наличия ксантиноксидазы (распад на 30% в течение 30 минут) (см. раздел «фармакокинетика: метаболизм»). Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами (см. раздел «Способ применения и дозы»).

После перорального приема [35S]-азатиоприна максимальная радиоактивность в плазме крови наблюдается через 1-2 часа, после чего уменьшается с периодом полувыведения 4-6 часов. Это не является оценкой периода полувыведения самого азатиоприна, а отражает выведение из плазмы крови азатиоприна и [35S]-содержащих метаболитов препарата. Как следствие быстрого и экстенсивного метаболизма азатиоприна лишь доля радиоактивности, измеренная в плазме крови, относится к неметаболізованого препарата. В исследованиях, в которых концентрацию азатиоприна и 6-меркаптопурина в плазме крови определяли после внутривенного введения азатиоприна, было установлено, что средний показатель T1/2 в плазме крови для азатиоприна находится в диапазоне 6-28 минут, а средний показатель T1/2 в плазме крови для 6-меркаптопурина в диапазоне 38-114 минут после внутривенного введения препарата.

Распределение.

Объем распределения в состоянии равновесия азатиоприна неизвестен. Средний показатель распределения в состоянии равновесия (± станд. отклонения), что наблюдается, для 6‑МП составляет 0, 9 (± 0, 8) л/кг, хотя это может быть заниженное значение, поскольку 6‑МП выводится по всему организму (а не только в печени).

После внутривенного или перорального применения 6‑МП его концентрации в спинномозговой жидкости низкие или незначительные.

Метаболизм.

Азатиопринin vivoбыстро распадается на 6-МП и метилнитроимидазол под влиянием глютатион-S-трансферазы. 6‑МП быстро проходит сквозь мембрану клетки и в результате прохождения многоуровневых путей экстенсивно метаболизируется до активных и неактивных метаболитов, при этом ни один из ферментов не является преимущественным. Из-за сложного метаболизма угнетение одного фермента не может объяснять все случаи недостаточной эффективности лечения и / или тяжелой миелосупрессии. Предпочтительными ферментами, ответственными за метаболизм 6‑МП или его последующих метаболитов, является полиморфный фермент тіопурин S-метилтрансфераза (ТПМТ) (см. «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными засобамита другие виды взаимодействий: Аміносаліцилати»), ксантиноксидаза (см. «Взаимодействие с другими лекарственными засобамита другие виды взаимодействий: Аллопуринол/оксипуринол/тіопуринол» и «Фармакокинетика: Всасывание»), інозинмонофосфатдегідрогеназа (ІМФДГ) (см. «Взаимодействие с другими лекарственными засобамита другие виды взаимодействий: Рибавирин») и гіпоксантингуанінфосфорибозилтрансфераза (ГФРТ). Другие ферменты, которые участвуют в формировании активных и неактивных метаболитов: гуанозинмонофосфатсинтетаза (ГМФС, что образует НТГ) и інозинтрифосфатпірофосфатаза (ИТФ-аза). Сам Азатиоприн также метаболизируется альдегидоксидазой, образуя 8-гидроксиазатиоприн, который может быть активным. Также существуют многочисленные неактивные метаболиты, образующиеся другими путями.

Существует доказательство того, что полиморфизм в генах, кодирующих различные системы ферментов, задействованных в метаболизме азатиоприна, может прогнозировать побочные действия лечение азатиоприном.

Тиопурин S-метилтрансфераза (тпмт).

Активность тпмт обратно пропорциональна эритроцитарной концентрации производных от 6‑МП нуклеотидов тиогуанина, при этом чем выше концентрации нуклеотидов тиогуанина, тем значительнее снижение уровня лейкоцитов и нейтрофилов. У пациентов с дефицитом тпмт возникают очень высокие концентрации цитотоксических нуклеотидов тиогуанина.

Исследования генотипа могут определить аллельный профиль пациента. В настоящее время 3 аллели – ТПМТ*2, ТПМТ*3A и ТПМТ*3C–ответственные за снижение активности ТПМТ у 95% пациентов. Примерно 0, 3 % (1: 300) пациентов имеют две нефункциональные аллели (гомозиготный дефицит) гена ТПМТ и имеют слабую ферментную активность или такую, что совсем невозможно определить. Примерно 10 % пациентов имеют одну нефункциональную аллель (гетерозиготный дефицит), что приводит к низкой или средней активности ТПМТ, и 90 % пациентов имеют нормальную активность ТПМТ с двумя функциональными аллелями. Также существует группа пациентов (примерно 2 %), имеющих очень высокую активность ТПМТ. Фенотипическое исследование определяет уровень нуклеотидов тиопурина или активность тпмт в эритроцитах и также может быть информативным (см. «Особенности применения»).

Вывод.

Через 24 часа после перорального приема 100 мг35Ѕ ‑азатиоприна 50 % радиоактивности выводились с мочой и 12 %– с калом. Азатиоприн главным образом выводится с мочой в виде неактивного окисленного метаболита тиосечевой кислоты. Менее 2 % выводились с мочой в виде азатиоприна или 6‑МП. Азатиоприн имеет высокий показатель выведения с общим клиренсом, превышающим 3 л / мин у здоровых добровольцев. Относительно почечного клиренса или периода полураспада азатиоприна данные отсутствуют. Почечный клиренс 6‑МП и его период полураспада составляют 191 мл/мин/м2 и 0, 9 часа соответственно.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста.

Для пациентов пожилого возраста исследования не проводили (см. «Способ применения и дозы»).

Дети с избыточной массой тела.

Во время клинического исследования в США 18 детей (в возрасте от 3 до 14 лет) были поровну поделены на две группы, в которых соотношение массы тела и роста превышало или было ниже 75 перцентиль. Каждый ребенок получал поддерживающее лечение 6-МП, и дозировка рассчитывалась на основе площади поверхности тела ребенка. Средний показатель AUC (0‑¥) 6‑МП в группе, где соотношение превышало 75 перцентиль, был в 2, 4 раза меньше, чем в группе, где соотношение было ниже 75 перцентиль. Таким образом, для детей с избыточной массой тела могут быть нужны высшие допустимые дозы азатиоприна, рекомендуется осуществлять контроль за ответом на лечение у таких пациентов (см. «Способ применения и дозы»).

Почечная недостаточность.

Исследования азатиоприна не показали различия в фармакокинетике 6-МП у пациентов с уремией по сравнению с пациентами с почечным трансплантатом. За неимением данных о активных метаболитов азатиоприна при почечной недостаточности необходимо учитывать возможность снижения дозы для пациентов с нарушением почечной функции (см. «Способ применения и дозы»).

Азатиоприн и/или его метаболиты выводятся во время гемодиализа, при этом 45 % радиоактивных метаболитов выводятся в течение 8 часов диализа.

Печеночная недостаточность.

Исследования азатиоприна проводилось с участием трех групп пациентов с почечными трансплантатами: пациенты без печеночной недостаточности, пациенты с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и пациенты с печеночной недостаточностью и циррозом. Исследование показало, что влияние 6‑меркаптопурина был в 1, 6 раза выше у пациентов с печеночной недостаточностью (но без цирроза) и в 6 раз выше у пациентов с печеночной недостаточностью и циррозом по сравнению с пациентами без почечной недостаточности. Таким образом, для пациентов с нарушением печеночной функции необходимо учитывать возможность снижения дозировки (см. «Способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

В комбинации с кортикостероидами и/или другими иммуносупрессивными препаратами для профилактики реакции отторжения органов при трансплантации почек, сердца, печени, а также для уменьшения потребности в кортикостероидах при трансплантации почек.

Как монотерапия или в комбинации с кортикостероидами и/или другими препаратами (что может включать уменьшение дозы или отмене кортикостероидов) применяется при таких болезнях:

- тяжелый ревматоидный артрит;

- системная красная волчанка;

- дерматомиозит и полимиозит;

- аутоиммунный хронический активный гепатит;

- вульгарная пузырчатка;

- узелковый полиартериит;

- аутоиммунная гемолитическая анемия;

- хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура;

- рецидивный перемежающаяся рассеянный склероз.

Противопоказания.

Имуран противопоказан больным с известной гиперчувствительностью к азатиоприну и другим компонентам препарата. Гиперчувствительность к 6-меркаптопурину.

Особые меры безопасности.

Медицинские работники, которые имеют дело с таблетками, не покрытыми пленочной оболочкой, должны следовать инструкции по обращению с цитотоксическими препаратами согласно местным рекомендациям и/или требованиям.

Если пленочная оболочка не повреждена, риска при обращении с Имуран, таблетками, покрытыми пленочной оболочкой, нет. Имуран таблетки, покрытые пленочной оболочкой, следует применять неразделенными, следовательно, при сохранении целостности оболочки не нужно принимать дополнительных мер предосторожности при обращении с препаратом.

Уничтожение. Таблетки Имурана следует уничтожать согласно существующим местным нормативным требованиям к утилизации опасных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Еда, молоко и молочные продукты.

Прием азатиоприна с пищей может несколько уменьшить системную экспозицию, однако маловероятно, что это является клинически значимым (см. «Побочные реакции»). Итак, азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. Препарат не следует принимать вместе с молоком или молочными продуктами, поскольку они содержат ксантиноксидазу (фермент, который метаболизирует 6-меркаптопурин), что может привести к снижению концентрации 6-меркаптопурина в плазме крови (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Вакцины.

Иммуносупрессивная активность Імурану может иметь атипичный и потенциально негативное влияние на действие живых вакцин, поэтому применение живых вакцин больным не рекомендуется как минимум еще 3 месяца после окончания лечения азатиоприном (см. «Особенности применения»).

Возможна ослабленная ответ на неживые вакцины; подобная реакция наблюдалась на вакцину от гепатита В при введении его больным, которые лечились комбинацией азатиоприна и кортикостероидов.

По данным небольшого клинического исследования было установлено, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не нарушают реакцию на введение поливалентной пневмококковой вакцины, если оценивать это на основе средней концентрации антикапсулярных специфических антител.

Одновременный прием азатиоприна с другими лекарственными средствами.

Рибавирин.

Рибавирин подавляет фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению продуцирования активных нуклеотидов 6‑тиогуанина. При одновременном приеме азатиоприна и рибавирина сообщалось о тяжелую миелосупрессию; следовательно, их одновременный прием не рекомендуется (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика: Метаболизм»).

Цитостатики/мієлосупресори(см. «Особенности применения»).

В случае возможности следует избегать одновременного применения с цитостатиками и препаратами с миелосупрессивным эффектом, такими как пеницилламин. Имеются сообщения о возникновении серьезных гематологических изменений при одновременном применении Имурана и ко-тримоксазола.

Есть также сообщения о возможном развитии гематологических отклонений при одновременном применении азатиоприна и ингибиторов АПФ.

Вероятно также, что циметидин и Индометацин могут иметь миелосупрессивный эффект, что будет усиливаться одновременным применением азатиоприна.

Аллопуринол / оксипуринол / тиопуринол и другие ингибиторы ксантиноксидазы.

Действие ксантиноксидазы подавляется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что приводит к снижению превращения биологически активной 6‑тиоинозиновой кислоты в биологически неактивной 6‑тиосечевой кислоты. При одновременном применении Аллопуринола, оксипуринола и / или тиопуринола с 6‑меркаптопурином или Азатиоприном дозы последних следует уменьшать до 25% от обычных (см. «Способ применения и дозы», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, такие как фебуксостат, могут снижать метаболизм азатиоприна. Одновременное применение не рекомендуется, поскольку недостаточно данных для определения адекватного снижения дозы.

Аминосалицилаты.

Существуют свидетельства, чтоin vitroиin vivoпроизводные аминосалицилатов (например олсалазин, месалазин или сульфосалазин) подавляют фермент тпмт. Поэтому при одновременном приеме с производными аминосалицилатов необходимо рассматривать возможность снижения дозировок азатиоприна (см. «Особенности применения»).

Метотрексат.

Метотрексат (20 мг/м2перорально) повышал AUC 6‑меркаптопурина примерно на 31 % и метотрексат (2 или 5 г/м2 внутривенно) повышал AUC 6‑меркаптопурина на 69 и 93 % соответственно. Следовательно, в случае приема азатиоприна вместе с высокими дозами метотрексата необходимо регулировать дозировку для поддержания надлежащего уровня лейкоцитов в крови.

Инфликсимаб.

Наблюдалось взаимодействие между Азатиоприном и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн, наблюдается временное повышение уровней нуклеотида 6-тіогуаніну (активного метаболита азатиоприна) и снижение среднего количества лейкоцитов в первые недели после инфузии інфліксимабу, что возвращаются к прежним значениям через 3 месяца.

Препараты, влияющие на нервно-мышечную передачу.

Существуют клинические доказательства того, что азатиоприн является антагонистом недеполяризующих миорелаксантов, таких как кураре, d-тубокурарин и панкуроний. Экспериментальные данные подтверждают, что азатиоприн проявляет обратный эффект на нервно-мышечную блокаду, вызванную d-тубокурарином, и демонстрируют, что азатиоприн усиливает нервно-мышечную блокаду, вызванную сукцинілхоліном (см. «Особенности применения»).

Влияние азатиоприна на другие лекарственные средства.

Антикоагулянты.

Сообщалось о угнетении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола в случае их приема вместе с Азатиоприном; поэтому могут быть нужны высшие дозы антикоагулянтов. Итак, во время одновременного приема антикоагулянтов с азатиоприном рекомендуется тщательно проводить коагуляционные пробы.

Особенности применения.

Иммунизация с использованием живой вакцины может потенциально привести к инфекционному заболеванию у пациента с подавленным иммунитетом. Поэтому не рекомендуется проводить иммунизацию живыми вакцинами не менее 3 месяцев после окончания лечения Азатиоприном (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Не рекомендуется одновременный прием рибавирина и азатиоприна. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Мониторинг.

Применение Имурана является потенциально опасным. Поэтому его следует назначать только в том случае, когда существует возможность адекватного контроля за больным с целью выявления токсических эффектов в течение всего периода лечения.

Необходимо тщательно контролировать гематологическую ответ и уменьшить поддерживающей дозировки до минимального, достаточного для получения клинического ответа.

Рекомендуется в течение первых 8 недель лечения Имуран еженедельно или чаще (при применении высоких доз или при наличии тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности) проводить полный анализ крови, включая подсчет тромбоцитов. В дальнейшем частоту анализа крови можно уменьшить, но не менее чем до 1 раза в месяц, в крайнем случае – не менее чем 1 анализ в 3 месяца.

При первых признаках патологического ухудшение картины крови необходимо немедленно прервать лечение, поскольку уровень лейкоцитов и тромбоцитов может падать после прекращения лечения.

Пациенты, которые получают Имуран, должны немедленно сообщать врачу о появлении у них инфекций, внезапных синяков или кровотечений и других проявлений угнетения костного мозга. Супрессия костного мозга обратима, если прекратить прием азатиоприна быстро.

Азатиоприн – гепатотоксичный препарат, и во время лечения необходимо периодически проводить исследование печеночной функции. Для пациентов с предыдущим заболеванием печени или тех, кто получает другую потенциально гепатотоксическую терапию, рекомендуется более частый контроль. Необходимо предупредить пациента, что он должен немедленно прекратить прием азатиоприна при возникновении выраженной желтухи.

Очень редко у некоторых пациентов с дефицитом фермента тіопуринметилтрансферази (ТПМТ) может быть непривычно увеличенная чувствительность к мієлосупресивного эффекта азатиоприна, что может приводить к быстрому угнетению костного мозга на фоне лечения Имуран. Эти явления могут обостряться при одновременном назначении препаратов, подавляющих тпмт, например олсалазина, месалазина или сульфасалазина. Также сообщалось о возможной взаимосвязи между уменьшением активности ТПМТ и возникновением вторичной лейкемии и мієлодисплазії у некоторых больных, которые лечатся 6-меркаптопурином (активным метаболитом азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами (см. «Побочные реакции»). Хотя в некоторых лабораториях проводят тесты на определение дефицита ТПМТ, такие тесты не выявляют всех пациентов с риском возникновения тяжелой токсичности. Поэтому следует проводить тщательный контроль анализа крови пациента.

Возможно, возникнет потребность в снижении дозировки азатиоприна при его приеме одновременно с другими лекарственными средствами, первичная или вторичная токсичность которых включает миелосупрессию (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий: Цитостатики/мієлосупресори»).

Пациенты с вариантом NUDT15.

Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна, таких как ранняя лейкопения и алопеция, при применении обычных доз тіопуринів. Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациенты с гомозиготным вариантом NUDT15 (см. " Способ применения и дозы»). Частота NUDT15 c. 415C> T имеет этническую вариабельность и равна примерно 10 % у жителей Восточной Азии, 4 % — Латинской Америки, 0, 2 % — Европы и 0 % — Африки. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.

Гиперчувствительность.

Пациентам с подозрением на реакцию повышенной чувствительности к 6-меркаптопурина в анамнезе не следует применять его пролекарство азатиоприн и наоборот, если только у пациента не подтвержденная гиперчувствительность к определенному препарату, что вызвал такую реакцию, и исключена повышенная чувствительность к другим препаратам путем проведения аллергологических тестов.

Лактоза.

Имуран содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактозы Лаппа или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не должны применять этот препарат.

Почечная и / или печеночная недостаточность.

Необходимо быть осторожными в случае приема азатиоприна пациентами с почечной и/или печеночной недостаточностью. Необходимо рассматривать возможность снижения дозировки для таких пациентов и тщательно следить за гематологической ответом (см. «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Синдром Леша-Найхана.

Ограниченное количество данных свидетельствует, что Имуран вреден для пациентов с дефицитом гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (синдромом Леша − Найхана). Таким образом, учитывая нарушения метаболизма у таких пациентов не рекомендуется назначать им Имуран.

Мутагенность.

Хромосомные нарушения наблюдались как у мужчин, так и у женщин, которые лечились Имуран, однако трудно оценить роль Імурану в развитии этих нарушений. Хромосомные нарушения, которые исчезали со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, которые лечились Имуран. За исключением очень редких случаев, никаких явных признаков физических нарушений у потомков пациентов, которые лечились Имуран, выявлено не было (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»). При лечении ряда заболеваний Азатиоприном и УФ-волнами наблюдался синергический кластогенный эффект.

Канцерогенность (см. «Побочные реакции»).

Повышенный риск возникновения лимфопролиферативных расстройств и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки маткиin situ увеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, включая азатиоприн. Этот риск связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессивной терапии, чем с конкретным препаратом, назначается. Есть сообщения о том, что отмена иммуносупрессивного лечения приводила к частичному регрессу лимфопролиферативного расстройства.

Таким образом, схему лечения, сочетающую несколько имуносупресантив (включая тіопурини), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативных заболеваний, иногда с летальным исходом. Комбинация нескольких имуносупресантив, которые применяют одновременно, увеличивает риск развития лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна – Барр (ВЭБ).

Пациенты, которые получают несколько иммуносупрессивных препаратов, имеют большой риск слишком большого угнетение иммунной системы, поэтому терапию Имуран нужно проводить в минимальных эффективных дозах. Как и для всех пациентов с повышенным риском рака кожи, следует ограничить воздействие солнечных лучей и УФ-облучения, носить соответствующую одежду и применять солнцезащитные кремы с высоким коэффициентом защиты.

Пациенты с ревматоидным артритом, которые ранее лечились алкилирующими соединениями (циклофосфамидом, хлорамбуцилом, мелфаланом и т. д. ), могут иметь чрезмерно высокий риск неоплазии в случае лечения азатиоприном.

Поступали сообщения о печеночно-селезеночной Т-клеточной лимфоме, когда Азатиоприн применяли отдельно или в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухоли или другими иммуносупрессантами. Хотя большинство зарегистрированных случаев наблюдалась у пациентов с воспалительным заболеванием кишечника, были также зарегистрированы случаи за пределами этой популяции больных (см. «Побочные реакции»).

Синдром активации макрофагов.

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным расстройством, что угрожает жизни и может развиться у пациентов с аутоиммунными состояниями, в частности с воспалительным заболеванием кишечника, поэтому существует потенциальная вероятность повышенной склонности к развитию такого состояния при применении азатиоприна. Если сам диагностируется или подозревается, то как можно раньше следует оценить состояние пациента и начать лечение, а применение азатиоприна следует прекратить. Врачи должны следить за симптомами инфекций, таких как ВЕБ и цитомегаловирусная инфекция, поскольку они являются известными факторами развития САМ.

Инфекции, вызванные вирусомvaricellazoster (см. «Побочные реакции»).

Инфекции, вызванные вирусомvaricellazoster(ветряная оспа илиherpes zoster), могут становиться более тяжелыми во время лечения иммуносупрессантами. Следует быть осторожными и перед назначением имуносупресантив необходимо проверить, имел ли пациент заболевания, вызванные вирусомvaricellazoster. Для этого будет полезным серологическое тестирование перед началом лечения. В случае отсутствия в анамнезе влияния этого вируса следует избегать контакта с больными ветряной оспой илиherpes zoster. В случае присутствия воздействия вируса необходимо принять меры предосторожности для того, чтобы избежать развития ветряной оспы или опоясывающего герпеса у пациента, и решить вопрос о пассивную иммунизациюvaricellazosterиммуноглобулином. При инфицировании вирусомvaricellazoster следует принять необходимые меры, включающие антивирусную и поддерживающую терапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия.

У больных, которые лечились Азатиоприном вместе с другими иммуносупрессивными препаратами, сообщалось о случаях возникновения прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии-оппортунистической инфекции, вызванной JC (John Cunningham) вирусом. Применение иммуносупрессивной терапии следует прекратить при первых признаках или симптомах, которые могли бы дать возможность заподозрить прогрессирующую мультифокальные лейкоэнцефалопатию и провести соответствующее исследование для установления диагноза (см. «Побочные реакции»).

Гепатит В (см. «побочные реакции»).

Носители гепатита В (определены как пациенты, позитивных на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg) более шести месяцев) или пациенты с документально подтвержденной инфекцией ВГВ в анамнезе, получающие иммунодепрессанты, имеют риск реактивации репликации ВГВ с бессимптомным повышением уровней ДНК ВГВ и АЛТ в сыворотке крови. Следует рассмотреть местные рекомендации, включая профилактическое лечение пероральными препаратами против ВГВ.

Препараты, влияющие на нервно-мышечную передачу.

Необходима особая осторожность, когда Азатиоприн применяют одновременно с препаратами, влияющими на нервно-мышечную передачу, такими как тубокурарин или сукцинилхолин. Он также может потенцировать нервно-мышечную блокаду, вызванную деполяризующими препаратами, такими как сукцинилхолин (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Пациентов следует предупредить, что перед операцией они должны сообщить анестезиологу о лечении азатиоприном.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность.

Специфическое влияние лечения Азатиоприном на фертильность человека неизвестно.

Беременность.

Была продемонстрирована значительная трансплацентарная и трансамниотическая передача азатиоприна и его метаболитов от матери к плоду.

Имуран не следует назначать беременным или женщинам, которые могут забеременеть в ближайшем будущем, без тщательной оценки преимущества ожидаемой пользы над возможным риском применения препарата.

Свидетельства о тератогенности Имурана для человека неоднозначны. Исследования на животных свидетельствуют, что применение препарата в период органогенеза приводит к врожденным дефектам различной степени тяжести. Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует пользоваться адекватными средствами контрацепции обоим партнерам, если хотя бы один из них лечится Имуран.

Хромосомные аномалии, которые исчезали со временем, наблюдались в лимфоцитах потомков пациентов, которые получали препарат Имуран. За исключением очень редких случаев, никаких явных признаков физических нарушений у потомков пациентов, которые получали препарат Имуран, обнаружено не было. При лечении ряда заболеваний Азатиоприном и длинноволновым ультрафиолетовым светом наблюдался синергический кластогенный эффект (см. «Особенности применения»).

Имеются сообщения о преждевременных родах и рождении детей с низкой массой тела при применении Имурана женщинам в период беременности, особенно в комбинации с кортикостероидами. Также есть сообщения о случаях спонтанных абортов после лечения Имуран матери или отца.

У некоторого количества младенцев, матери которых лечились Азатиоприном в период беременности, наблюдались лейкопения и тромбоцитопения. Поэтому особое внимание следует уделять контролю за состоянием крови у женщин в период беременности.

Насколько возможно, следует избегать применения препарата в период беременности. Препарат может повредить плоду. Препарат не следует применять беременным пациенткам с ревматоидным артритом. Если препарат применяют беременной или пациентка забеременела во время лечения, ее следует предупредить о потенциальных рисках для плода.

Кормление грудью.

У женщин, которые кормят грудью во время лечения азатиоприном, в молозиве и грудном молоке оказывается 6-меркаптопурин. Согласно имеющимся данным, уровень экскреции в грудное молоко является низким. Несмотря на ограниченные имеющиеся данные, риск для новорожденных/младенцев считается маловероятным, но не может быть исключен.

Женщинам, принимающим Азатиоприн, рекомендуется воздерживаться от кормления грудью, если только польза не превышает потенциальные риски.

Если принято решение кормить грудью, то, поскольку 6-меркаптопурин является сильным імуносупресантом, следует тщательно контролировать состояние младенца, который получает грудное молоко, относительно возникновения признаков иммуносупрессии, лейкопении, тромбоцитопении, гепатотоксичности, панкреатита или других симптомов влияния 6-меркаптопурина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Данных о влиянии азатиоприна на способность управлять автомобилем и другими механизмами нет, и он не может быть предусмотренным учитывая фармакологические особенности препарата.

Способ применения и дозы.

Общее замечание.

Если отсутствует возможность перорального применения, то парентерально азатиоприн можно вводить путем внутривенных инъекций, однако введение таким путем необходимо прекратить сразу после восстановления возможности перорального применения. Специалистам следует обратиться к специализированной медицинской литературе для получения инструкций по клиническому применению в отдельных случаях.

Применение взрослым.

Дозы при трансплантации.

В зависимости от режима иммуносупрессии в первый день можно применять дозу до 5 мг/кг массы тела в сутки за 2-3 приема. Поддерживающая доза составляет 1-4 мг/кг массы тела в сутки, и ее следует устанавливать в зависимости от клинического состояния и гематологической толерантности.

Данные исследований свидетельствуют, что терапию Имуран следует проводить неопределенно долго, даже при применении низких доз из-за риска отторжения трансплантата.

Дозы для лечения рассеянного склероза.

Рекомендуемой дозой для лечения рецидивного перемежающегося рассеянного склероза является 2-3 мг/кг массы тела в сутки за 2-3 приема. Для достижения эффективности лечения может потребоваться более года. Контроль за прогрессированием болезни может быть установлен после двух лет лечения.

Дозы при других заболеваниях.

Начальная доза составляет 1-3 мг/кг массы тела в сутки, и ее следует корректировать в этих пределах в зависимости от клинического ответа (который проявляется в течение недель или месяцев лечения) и гематологической толерантности.

При появлении терапевтического эффекта поддерживающая доза уменьшается до уровня, при котором этот терапевтический эффект поддерживается. При отсутствии терапевтического эффекта через 3 месяца лечения следует пересмотреть целесообразность назначения Имурана.

Поддерживающая доза может быть в пределах от менее 1 мг/кг массы тела до 3 мг/кг массы тела в сутки в зависимости от клинического состояния и индивидуального ответа пациента, включая гематологическую толерантность.

Дети.

Для профилактики у детей реакций отторжения при трансплантации способ применения и дозы такие же, как для взрослых.

Дети с избыточной массой тела.

Детям с избыточной массой тела могут быть нужны высшие допустимые дозы, поэтому следует тщательно наблюдать за их ответом на такое лечение (см. «Фармакокинетика: Особые группы пациентов. Дети с избыточной массой тела»).

Применение пациентам пожилого возраста.

Опыт применения Имурана пациентам пожилого возраста ограничен. Хотя доступные данные свидетельствуют, что частота побочного действия у больных пожилого возраста, которые лечатся Имуран, не отличается от таковой у остальных пациентов, рекомендуется наблюдать за почечной и печеночной функцией и снижать дозировку при возникновении недостаточности (см. «Способ применения и дозы: Применение пациентам с почечной недостаточностью. Применение пациентам с печеночной недостаточностью")»

Применение пациентам с почечной недостаточностью.

Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции почек, нет возможности предоставить конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции почек может привести к замедлению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции почек. Состояние пациентов следует контролировать относительно возникновения дозозависимых побочных реакций (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Применение пациентам с печеночной недостаточностью.

Поскольку фармакокинетика азатиоприна официально не изучалась при нарушении функции печени, нет возможности предоставить конкретные рекомендации по дозировке. Поскольку нарушение функции печени может привести к уменьшению элиминации азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть целесообразность снижения начальной дозы для пациентов с нарушением функции печени. Состояние пациентов следует контролировать относительно возникновения дозозависимых побочных реакций (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Комбинированное лечение.

При одновременном приеме ингибиторов ксантиноксидази, например аллопуринола и азатиоприна, необходимо применять лишь 25 % обычной дозы, так как аллопуринол снижает скорость катаболизма азатиоприна (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с дефицитом тиопурин S-метилтрансферазы (ТПМТ).

Пациенты с частичным или полным наследственным дефицитом ТПМТ имеют повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме его в нормальных дозировках и в целом требуют значительного снижения дозы. Оптимальной начальной дозы для пациентов с гомозиготным дефицитом не было определено (см. «Особенности применения» и «фармакокинетика»).

Большинство пациентов с гетерозиготным дефицитом ТПМТ могут переносить рекомендуемые дозы азатиоприна, но некоторые из них могут потребовать снижения дозировки. Существуют генотипические и фенотипические тесты ТПМТ (см. «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с вариантом NUDT15.

Пациенты с наследственной мутацией гена NUDT15 имеют повышенный риск развития тяжелых токсических эффектов азатиоприна (см. «Особенности применения»). Обычно такие пациенты нуждаются в снижении дозы, особенно пациенты с гомозиготним вариантом NUDT15. Перед началом лечения азатиоприном можно рассмотреть целесообразность проведения генотипового тестирование на варианты NUDT15. В любом случае необходимо проводить тщательный мониторинг показателей крови.

Способ применения.

Для перорального применения.

Азатиоприн можно принимать вместе с пищей или натощак, но пациентам следует стандартизировать способ применения. В начале применения азатиоприна некоторые пациенты испытывают тошноту. При пероральном применении тошноту можно облегчить путем приема таблеток после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может уменьшить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема.

Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами (см. «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Азатиоприн следует принимать минимум за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов (см. «Фармакокинетика»).

Дети.

Препарат можно применять для лечения детей, за исключением лечения рассеянного склероза, при котором применять Имуран для лечения детей не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы

Инфекции неустановленной этиологии, появление язв в горле, синяков и кровотечений являются основными симптомами передозировки Имурана, что является результатом угнетения костного мозга, максимум которого наступает через 9-14 дней. Эти симптомы более характерны для хронической передозировки, чем для острой. Есть сообщения о больного, который принял разовую дозу 7, 5 г азатиоприна, что немедленно повлекло за собой тошноту, рвоту и диарею с последующим развитием умеренной лейкопении и нарушением функции печени. Выздоровление не сопровождалось осложнениями.

Лечение

Поскольку специфического антидота нет, необходимо тщательно контролировать картину крови и проводить общие поддерживающие мероприятия. Активные меры (например применение активированного угля) могут быть неэффективны при передозировке Азатиоприном, если они не будут приняты в течение 60 минут после его приема.

Проводится поддерживающая терапия согласно клиническому состоянию и в соответствии с национальными рекомендациями по лечению отравлений.

Терапевтическая ценность диализа для пациентов, принявших чрезмерную дозу Имурана, неизвестна, Хотя Азатиоприн частично диализируется.

Побочные реакции.

Важнейшие побочные реакции включают подавление костного мозга, что чаще всего проявляется в виде лейкопении, тромбоцитопении или анемии; вирусные, грибковые и бактериальные инфекции; опасное для жизни поражение печени, гиперчувствительность, синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

По частоте возникновения побочные реакции классифицируются следующим образом: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100, < 1/10), нечасто (> 1/1000, < 1/100), редко (> 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии

Очень часто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у пациентов после трансплантации, которые получают лечение азатиоприном в комбинации с другими иммуносупрессорами.

Нечасто: вирусные, грибковые и бактериальные инфекции у других пациентов.

Очень редко сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, ассоциированной с JC (John Cunningham) вирусом, после применения азатиоприна в комбинации с другими иммуносупрессантами (см. «Особенности применения»).

У пациентов, которые получают Имуран как монотерапию или в комбинации с другими иммуносупрессорами, особенно кортикостероидами, повышается чувствительность к вирусной, грибковой и бактериальной инфекции, включая тяжелые или атипичные инфекции, вызванные вирусамиvaricellazoster, herpes zoster, гепатита В и другими инфекционными агентами (см. «Особенности применения»).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и невыясненной этиологии (включая кисты и полипы)

Редко: новообразования, включая лимфопролиферативные расстройства, рак кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды), рак шейки маткиin situ, острый миелолейкоз и миелодисплазия (см. «Особенности применения»).

Неизвестно: печеночно-селезеночная Т-клеточная лимфома.

Виды виды рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки матки, риск возникновения неходжкинской лимфомы и других злокачественных опухолей, преимущественно рака кожи (меланома и другие виды), саркомы (Капоши и другие виды) и рака шейки маткиin situувеличивается у больных, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, особенно у больных после трансплантации, получающих интенсивное лечение. Поэтому терапия Имураном должна поддерживаться минимальными эффективными дозами. Увеличение риска развития неходжкинской лимфомы у больных ревматоидным артритом, которые лечатся иммуносупрессивными препаратами, по сравнению с общей группой больных, вероятнее всего, связано с самим заболеванием. Имеются единичные сообщения о случаях острого миелоидного лейкоза и миелодисплазии (иногда ассоциированные с хромосомными аберрациями).

Кровь и лимфатическая система

Очень часто: угнетение функции костного мозга, лейкопения.

Часто: тромбоцитопения.

Нечасто: анемия.

Редко: агранулоцитоз, панцитопения, апластическая анемия, мегалобластическая анемия, эритроидная гипоплазия.

Применение Имурана может быть связано с дозозависимым и в целом обратимым угнетением костного мозга, что проявляется чаще всего как лейкопения, иногда-как анемия и тромбоцитопения, редко – как агранулоцитоз, панцитопения и апластическая анемия. Особенно это характерно для пациентов, склонных к миелотоксичности, например для тех, у кого наблюдается дефицит тиопуринметилтрансферазы (тпмт), почечная или печеночная недостаточность. Также это касается пациентов, которым не была снижена доза Имурана при одновременном назначении Аллопуринола.

При терапии Имуран отмечалось обратимое дозозависимое увеличение объема эритроцитов и содержания в них гемоглобина. Также наблюдались мегалобластические изменения костного мозга, но тяжелая мегалобластическая анемия и эритроидная гипоплазия встречаются редко.

Иммунная система

Нечасто: реакции гиперчувствительности.

Очень редко: синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Ряд различных клинических синдромов, являющихся проявлениями повышенной чувствительности, наблюдались периодически после применения Имурана. Клинические симптомы включали общее недомогание, головокружение, тошноту, рвоту, диарею, лихорадку, озноб, экзантему, сыпь, васкулит, миалгию, артралгия, артериальную гипотензию, нарушение функции почек, нарушение функции печени и холестаз (см. «Гепатобилиарная система» ниже).

Во многих случаях при повторном назначении Имурана побочные явления возникали вновь.

В большинстве случаев немедленная отмена препарата и назначение в случае необходимости поддерживающей терапии обеспечивает выздоровление.

В случае других значительных патологических изменений в организме были единичные сообщения о летальных исходах.

После перенесенной реакции гиперчувствительности необходимость продолжения терапии Имуран нужно тщательно взвесить на индивидуальной основе.

Легкие и грудная клетка

Очень редко: обратимый пневмонит.

Пищеварительный тракт

Часто: тошнота.

Нечасто: панкреатит.

Очень редко: колит, дивертикулит и перфорация кишечника у больных после трансплантации, тяжелая диарея у больных воспалительные заболевания кишечника.

У некоторых пациентов после первого приема Имурана может появиться тошнота, которой можно избежать, принимая таблетки после еды. Однако прием азатиоприна в таблетках после еды может уменьшить пероральную абсорбцию, поэтому следует рассмотреть необходимость мониторинга эффективности лечения после такого приема (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»).

Серьезные осложнения, такие как колит, дивертикулит и перфорация кишечника, описаны у больных после трансплантации органов, которые находились на иммуносупрессивной терапии. Однако этиология установлена не была и одной из причин может быть применение высоких доз кортикостероидов. Тяжелая диарея, которая восстанавливалась при повторном назначении Имурана, наблюдалась при лечении Имураном пациентов с воспалением кишечника. Вероятность того, что обострение симптомов может быть связано с лекарственным средством, должна быть учтена при лечении таких пациентов.

Сообщалось о случаях панкреатита у небольшого количества пациентов, особенно у больных после трансплантации почек и пациентов с воспалением кишечника. Точно установить связь панкреатита с назначением одного конкретного препарата трудно, хотя в некоторых случаях при повторном назначении Имурана симптомы восстанавливались.

Гепатобилиарная система

Нечасто холестаз и нарушение функции печени.

Редко: опасное для жизни поражение печени.

На фоне лечения Имуран иногда сообщалось о случаях холестаза и нарушения функции печени, обычно обратимые после отмены препарата. Это может быть связано с симптомами реакции гиперчувствительности (см. «иммунная система» выше).

Очень редко на фоне хронического применения азатиоприна, особенно у пациентов после трансплантации органов, может возникнуть опасное для жизни поражение печени. Гистологические данные включают расширение синусоид, пурпуру печени, веноклюзивное состояние и нодулярную регенеративную гиперплазию. В некоторых случаях отмена азатиоприна приводила к временному или стабильному улучшению гистологических явлений и симптомов со стороны печени.

Гепатотоксичность может проявляться повышением уровней щелочной фосфатазы, билирубина, трансаминаз сыворотки крови.

Кожа и подкожные ткани

Редко: алопеция.

Неизвестно: синдром свита (острый фебрильный нейтрофильный дерматоз), светочувствительность.

Потеря волос наблюдается у некоторых пациентов, получающих азатиоприн и другую иммуносупрессивную терапию. Во многих случаях это состояние проходило само по себе, несмотря на продолжение терапии. Четкой взаимосвязи между приемом азатиоприна и алопецией не установлено.

Исследование

Нечасто: отклонение от нормы функциональных тестов печени.

Другие побочные реакции, в частности: головная боль, аритмия, поражения рта и губ, менингит, парестезия, ухудшение течения миастении гравис, ухудшение течения дерматомиозита, изменение вкусовых ощущений и обоняния.

Дети

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых.

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях

Отчетность о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата важна. Это позволяет проводить постоянный мониторинг соотношения пользы / риска применения лекарственного средства. Медицинских работников просят сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 5 лет.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25°С в оригинальной упаковке и недоступном для детей месте.

Упаковка. По 25 таблеток в блистере. По 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Экселла ГмбХ и Ко. КГ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Нюрнбергер Штр. 12, 90537 Фойхт, Германия.