ИМБРУВИКА капсулы 140 мг

ООО Джонсон и Джонсон Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 140 мг

Капсулы, 140 мг

Упаковка

Флакон №90x1
Флакон №120x1

Флакон №90x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

ИБРУТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Капсулы

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14220/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 капсула содержит ибрутиниба 140 мг
  • Торговое наименование: ИМБРУВИКА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Флакон №90x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИМБРУВИКА капсулы 140 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Имбрувика

(IMBRUVICA®)

Состав:

действующее вещество: ibrutinib;

1 капсула содержит ибрутиниба 140 мг;

вспомогательные вещества: магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, натрия лаурилсульфат, желатин, титана диоксид (Е 171), глазурь фармацевтическая, железа оксид черный (Е 172), спирт бутиловый, спирт изопропиловый, аммония гидроксид, пропиленгликоль.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы размером «0», непрозрачные, состоящие из корпуса белого цвета и белой крышечки с надписью «ibr 140mg» черными чернилами. Содержимое капсул-порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства, ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХL01X E27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Ибрутиниб-мощный низкомолекулярный ингибитор тирозинкиназы Брутона (BTK). Ибрутиниб формирует ковалентную связь с цистеиновым остатком (Cys 481) в активном центре BTK, что приводит к устойчивому угнетению ферментативной активности. Тирозинкіназа Брутона, представитель семейства киназ Тэс, является важной сигнальной молекулой путей метаболизма, что начинаются с антигенных рецепторов В-клеток (BCR) и цитокиновых рецепторов. Сигнальный путь BCR задействован в патогенезе некоторых В-клеточных злокачественных опухолей, включая мантійноклітинну лимфомой (МКЛ), диффузную В-великоклітинну лимфому (ДВВКЛ), фолликулярную лимфому и хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ). Ключевая роль ОТК в сигнальной активности В-клеточных поверхностных рецепторов приводит к активации сигнальных путей, необходимых для миграции В-клеток, их хемотаксиса и адгезии. Доклинические исследования продемонстрировали подавление ибрутинибом пролиферации и выживаемость злокачественных в-клетокin vivo, а также миграцию клеток и их адгезию к субстратамin vitro.

Лимфоцитоз. В начале терапии у большинства пациентов (75 %) с ХЛЛ, получавших лечение препаратом Імбрувіка, наблюдалось обратимое увеличение количества лимфоцитов (на ≥ 50 % от исходного уровня с абсолютными значениями выше 5000/мкл), что сопровождалось уменьшением лимфаденопатии. Этот эффект также наблюдался у трети пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение, получавших препарат Имбрувика. Выявленный лимфоцитоз является результатом фармакодинамического действия препарата, поэтому его не следует считать прогрессированием заболевания в случае отсутствия других клинических проявлений. При обоих заболеваниях лимфоцитоз обычно развивался в течение первых нескольких недель применения препарата Имбрувика (медиана – 1, 1 недели) и обычно исчезал с медианой 8 недель у пациентов с МКЛ и 14 недель у пациентов с ХЛЛ. У некоторых пациентов наблюдалось значительное увеличение количества циркулирующих лимфоцитов (> 400000/мкл).

У пациентов, получавших препарат Имбрувика для лечения макроглобулинемии Вальденстрема (МВ), лимфоцитоз не наблюдался.

Агрегация тромбоцитов ИП vitro. В исследованииin vitro ибрутиниб демонстрировал угнетение агрегации тромбоцитов, индуцированной коллагеном. Ибрутиниб не показал существенного торможения агрегации тромбоцитов при применении других агонистов агрегации тромбоцитов.

Влияние на интервалQT/QTcи электрофизиологию сердца. Влияние ібрутинібу на интервал QTc оценивали у 20 здоровых мужчин и женщин в рандомизированном дважды слепом тщательном исследовании интервала QTc с плацебо - и активным контролем. В сверхтерапевтических дозах 1680 мг ибрутиниб не вызывал клинически значимого удлинения интервала QTc. Наибольшая верхняя граница двустороннего ДИ 90 % начальных откорректированных средних отклонений для ібрутинібу и плацебо была меньше чем 10 мс. В этом же исследовании наблюдалось сокращение интервала QTc, зависящее от концентрации (- 5, 3 мс (ДИ 90 %: -9, 4, -1, 1) при значении Cmax 719 нг/мл после приема надтерапевтичної дозы 1680 мг).

Клиническая эффективность и безопасность лечения

МКЛ.

Клиническую эффективность и безопасность препарата Имбрувика у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение оценивали в одном открытом многоцентровом исследовании II фазы с участием 111 больных. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 40 до 84 лет), 77 % были мужского пола, 92 % – европеоидной расы. Пациенты с общим состоянием ≥ 3 по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) были исключены из исследования. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 42 месяца, среднее количество курсов предыдущего лечения – 3 (в диапазоне от 1 до 5 курсов), в том числе 35 % пациентов предварительно получали високодозову химиотерапию, 43 % – бортезоміб, 24 % – леналідомід, а 11 % получали трансплантацию аутологичных или аллогенных стволовых клеток. В начале исследования 39 % пациентов имели большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 49 % – высокий балл риска по упрощенной шкале международного прогностического индекса для МКЛ (MIPI) и 72 % – прогрессирующую стадию заболевания (с екстранодальним поражением и/или вовлечением костного мозга) при скрининге.

Препарат Имбрувика назначали перорально в дозе 560 мг один раз в день до прогрессирования заболевания или достижения неприемлемой степени токсичности. Ответ опухоли на лечение оценивался в соответствии с рекомендациями Международной рабочей группы (IWG) для неходжкинских лимфом (НХЛ). Первичной конечной точкой в этом исследовании был общий ответ на лечение (ЗВЛ), результаты приведены в таблице 1.

Таблица 1. Общий ответ на лечение (ЗВЛ) и продолжительность ответа (ТВ) у пациентов с рецидивом МКЛ или отсутствием ответа на предыдущее лечение (N = 111)

ЗВЛ (%)

67, 6

95% Ди (%)

(58, 0; 76, 1)

ПВ (%)

20, 7

ЧВ (%)

46, 8

Средняя ТВ (ПВ + ЧВ) (месяцев)

17, 5 (15, 8; ВС)

Среднее время достижения начального ответа, месяцев (диапазон)

1, 9 (1, 4-13, 7)

Среднее время достижения ПВ, месяцев (диапазон)

5, 5 (1, 7; 11, 5)

ПВ-полный ответ; ЧВ-частичный ответ; ВС – не достигнут; Ди-доверительный интервал.

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом (IRC), по оценке которого ЗВЛ составила 69 %, полный ответ (ПВ) – 21 %, частичный ответ (ЧО) – 48 %, медиана ТВ – 19, 6 месяца.

Общий ответ на терапию препаратом Имбрувика не зависел от предыдущего лечения, включая лечение бортезомибом и леналидомидом, или факторов риска/ прогностических факторов в начале лечения, наличия большой опухолевой массы, а также пола или возраста пациента.

Безопасность и эффективность препарата Имбрувика были продемонстрированы в рандомизированном открытом мультицентровом исследовании фазы III с участием 280 пациентов с МКЛ, получивших по меньшей мере один курс лечения (исследованияmcl3001). Пациенты были рандомизированы 1: 1, пациенты одной группы получали препарат Імбрувіка перорально в дозе 560 мг в сутки в течение 21 дня, пациенты другой группы – темсиролімус внутривенно в дозе 175 мг в дни 1, 8, 15 первого цикла, после чего 75 мг в дни 1, 8, 15 каждого последующего 21-дневного цикла. Лечение в каждой группе продолжалось до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Средний возраст пациентов составил 68 лет (диапазон – 34-88 лет), 74 % пациентов были мужчинами, 87 % – европеоидной расы. Среднее время с момента установления диагноза был 43 месяца, среднее количество полученных циклов лечения – 2 (диапазон – от 1 до 9), 51 % пациентов получали високодозову химиотерапию; 18 % пациентов получали лечение бортезомібом, 5 % – леналідомідом, а 24 % получали трансплантацию стволовых клеток. В начале исследования 53 % пациентов имели большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 21 % – высокий балл риска по упрощенной шкале международного прогностического индекса для МКЛ (MIPI), 60 % – болезнь с екстранодальним поражением и 54 % – поражение костного мозга при скрининге.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) была оценена IRC соответствии с пересмотренных критериев Международной рабочей группы по неходжкинской лимфомы. Результаты эффективности, полученные в ходе исследования mcl3001, приведены в таблице 2.

Таблица 2. Результаты эффективности у пациентов змантійноклітинною лимфомой с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение, полученные в ходе дослідженняMCL3001

Конечная точка

Имбрувика

(n = 139)

Темсиролимус

(n =141)

Выживаемость без прогрессирования

Медиана выживаемости без прогрессирования (Ди 95 %), месяцы

14, 6 (10, 4, не может быть оценена)

6, 2 (4, 2, 7, 9)

Относительный риск = 0, 43 (ДИ 95 %: 0, 32, 0, 58)

Общий ответ на лечение (%)

71, 9

40, 4

р-величина

Р < 0, 0001

согласно оценке IRC

У меньшего числа пациентов, получавших ибрутиниб, наблюдалось клинически важное ухудшение симптомов течения лимфомы по сравнению с пациентами, получавшими темсиролимус (27% против 52%), время до ухудшения симптомов было длиннее в группе ибрутиниба, чем в группе темсиролимуса (относительный риск 0, 27, р < 0, 0001).

Клиническая эффективность и безопасность лечения

ХЛЛ.

Пациенты, которые не получали лечения ХЛЛ.

Было проведено рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы с участием пациентов в возрасте от 65 лет с ХЛЛ, которые ранее не получали лечение: применение Имбрувики исследовали по сравнению с хлорамбуцилом. Критерием включения для пациентов 65-70 лет было наличие сопутствующего заболевания, что не давало возможности применять химио-иммунотерапию первой линии: флударабин, циклофосфамид и ритуксимаб. Пациенты (n = 269) были рандомизированы 1: 1; первая группа получала препарат Імбрувіка в дозе 420 мг в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности, вторая группа получала хлорамбуцил в начальной дозе 0, 5 мг/кг в дни 1-й и 15 каждого 28-дневного цикла длительностью максимум 12 циклов, допускалось индивидуальное повышение дозы до 0, 8 мг/кг, учитывая переносимость. После подтвержденного прогрессирования заболевания пациентов, получавших хлорамбуцил, переводили на лечение ібрутинібом.

Средний возраст пациентов составил 73 года (в диапазоне от 65 до 90 лет), 63 % были мужского пола, 91 % – европеоидной расы. 91 % пациентов имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения, 9 % – 2. В начале исследования 45 % пациентов имели III или IV стадию заболевания по класифікацієюRai, 35 % пациентов – по крайней мере одну опухоль ≥ 5 см, у 39 % пациентов была анемия, у 23 % – тромбоцитопения, у 65 % – повышенный уровеньβ2-микроглобулина > 3500 мкг / л, у 47 % клиренс креатинина составлял < 60 мл / мин. 20 % пациентов имелиделецию 11q.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с оценкой IRC согласно критериям международного семинара по ХЛЛ (IWCLL) продемонстрировала у 84% пациентов в группе лечения препаратом Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 3.

Также наблюдалось статистически значимое стойкое повышение уровня тромбоцитов и гемоглобина в группе пациентов, получавших препарат Имбрувика, в отличие от группы хлорамбуцила. У пациентов с нейтропеніями в начале наблюдалось устойчивое улучшение таких гематологических показателей: тромбоциты 77, 1% против 42, 9 %; гемоглобин 84, 3 % против 45, 5 % в группе ібрутинібу и хлорамбуцилу соответственно.

Таблица 3. Эффективность у пациентов с ХЛЛ, ранее не получавших лечения.

Конечная точка

Имбрувика

N = 136

Хлорамбуцил

N = 133

Средняя выживаемость без прогрессирования

Количество случаев (%)

15 (11, 0)

64 (48, 1)

Медиана времени (95% Ди), месяцы

Не достигнута

18, 9 (14, 1, 22, 0)

Относительный риск (95% Ди)

0, 161 (0, 091, 0, 283)

Общий ответ на лечение (ПВ + ЧВ)

82, 4 %

35, 3 %

р-величина

< 0, 0001

Общая выживаемость

Количество летальных исходов (%)

3 (2, 2)

17 (12, 8)

ВР (95% ДИ)

0, 163 (0, 048, 0, 558)

а Согласно оценке IRC, медиана наблюдения – до 18, 4 месяца.

bмедиана общей выживаемости (ЗВ) не достигнута в обеих группах; для ЗВ Р < 0, 0005.

Пациенты, получившие по меньшей мере одну линию терапии ХЛЛ.

Клиническую эффективность и безопасность применения препарата Имбрувика пациентам с ХЛЛ оценивали в одном неконтролируемом исследовании и одном рандомизированном контролируемом исследовании. Открытое многоцентровое исследование включало 51 пациента с рецидивним или резистентным ХЛЛ, которые получали 420 мг ібрутинібу один раз в день. Препарат Имбрувика принимали до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемой степени токсичности. Средний возраст пациентов составил 68 лет (в диапазоне от 37 до 82 лет), медиана времени с момента постановки диагноза составила 80 месяцев, среднее количество предыдущих курсов лечения – 4 (в диапазоне от 1 до 12 курсов), в том числе 92, 2 % пацієнтівпопередньо получали лечение нуклеозидными аналогами, 98, 0 % – ритуксимабом, 86, 3 % – терапию алкілаторами, 39, 2 % – бендамустином, 19, 6 % – офатумумабом. В начале исследования 39 , 2% пациентов имели IV стадию заболевания по классификации, 45, 1% – большую опухолевую массу («bulky disease») (≥ 5 см), 35, 3% – делецию 17Р и 31, 4% – делецию 11q.

ЗВЛ оценивали исследователи и независимый наблюдательный комитет по критериям Международного семинара 2008 с ХЛЛ (IWCLL). Через 16, 4 месяца наблюдения, по оценке IRC, уровень ЗВЛ у 51 пациента составил 64, 7 % (95 % ДИ: 50, 1 %, 77, 6 %), у всех пациентов ответ была частичной. ЗВЛ с учетом пациентов с ЧВ и лимфоцитозом составила 70, 6 %. Медиана времени до достижения ответа составила 1, 9 месяца, значение ТВ колебались от 3, 9 до 24, 2+ месяца, средней ТВ достигнуто не было.

Рандомизированное многоцентровое открытое исследование III фазы по изучению действия препарата Имбрувика по сравнению с офатумумабом проводили с участием пациентов с рецидивным или резистентным ХЛЛ. Пациенты (n = 391) были рандомизированы 1: 1 для получения препарата Імбрувіка 420 мг ежедневно до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности и офатумумабу до 12 доз (300/2000 мг). Пятьдесят семь пациентов, рандомизированных для получения офатумумаба, перешли после прогрессирования заболевания в группу препарата Имбрувика. Средний возраст пациентов составил 67 лет (диапазон от 30 до 88 лет), 68 % были мужского пола, 90 % – европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента постановки диагноза составила 91 месяц, а среднее количество предыдущих курсов лечения – 2 (в диапазоне от 1 до 13 курсов). В начале лечения у 58% пациентов была по крайней мере одна опухоль ≥ 5 см. 32% пациентов имели делецию 17р, а 31 % – делецию 11q.

Выживаемость без прогрессирования (ВБП) в соответствии с оценкой IRC согласно критериям IWCLL продемонстрировала у 78% пациентов в группе лечения препаратом Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти или прогрессирования заболевания. Анализ общей выживаемости (ЗВ) продемонстрировал у 57% пациентов в группе лечения препаратом Имбрувика статистически значимое снижение риска смерти. Результаты исследования эффективности приведены в таблице 4.

Таблица 4. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

Конечная точка

Имбрувика

N = 195

Офатумумаб

N = 196

Средняя выживаемость без прогрессирования

Не достигнуто

8, 1 месяца

ВР = 0, 215 (95% ДИ: 0, 146; 0, 317)

Общая выживаемость

ВР = 0, 434 (95% ДИ: 0, 238; 0, 789)

ВР = 0, 387 (95% ДИ: 0, 216; 0, 695)

Общий ответ на лечение(%)

42, 6

4, 1

Общий ответ на лечение, включая ЧВ с лимфоцитозом (%)

62, 6

4, 1

ВР-относительный риск, рассчитанный по кривым выживаемости.

а медиана ЗВ не достигнута в обеих группах лечения.

Эффективность была сходной во всех подгруппах пациентов, в том числе у пациентов с делецией 17р, заранее установленным фактором стратификации.

Комбинированная терапия.

Безопасность и эффективность применения препарата Імбрувіка пациентам, которые ранее уже получали лечение ХЛЛ, в дальнейшем оценивались в ходе рандомизированного вдвойне слепого исследования III фазы, в котором пациенты получали препарат Імбрувіка в комбинации збендамустином и ритуксимабом (БР) или плацебо и БР. Пациенты (N = 578) были рандомизированы 1: 1 и получали ибрутиниб в дозе 420 мг в день или плацебо в сочетании с БР до прогрессирования заболевания или неприемлемой степени токсичности. Все пациенты получали БР в течение максимум шести 28-дневных циклов. Бендамустин применяли в дозе 70 мг/м2шляхом внутривенных инфузий продолжительностью не менее 30 минут в дни 2 и 3 цикла 1, в дни 1 и 2 циклов 2-6 в течение не менее 6 циклов. Ритуксимаб применяли в дозе 375 мг/м2 в день 1 цикла 1 и в дозе 500 мг/м2 в день 1 циклов 2-6. 90 пациентов, которые были рандомизированы для применения плацебо + БР, перешли в группу препарата Имбрувика после подтверждения прогрессирования заболевания в соответствии с оценкой IRC. Средний возраст составлял 64 года (диапазон – 31-86 лет), 66 % были мужчинами, 91 % – европеоидной расы. Все пациенты в начале лечения имели общее состояние 0 или 1 по шкале. Среднее время с момента установления диагноза было 6 лет, среднее количество предыдущих курсов лечения-2 (Диапазон – 1-11). В начале лечения 56% пациентов имели по меньшей мере 1 опухоль ≥ 5 см, у 26% пациентов была делеция 11q.

Выживаемость без прогрессирования оценивалась в соответствии с критериями IWCLL. Результаты по эффективности приведены в таблице 5.

Таблица 5. Эффективность у пациентов с ХЛЛ

Конечная точка

Имбрувика + БР

(n = 289)

Плацебо + БР

(n = 289)

Выживаемость без прогрессирования

Медиана (ДИ95 %), месяцы

Не достигнута

13, 3 (11, 3, 13, 9)

Относительный риск = 0, 203 (ДИ 95 %: 0, 150, 0, 276)

Общий ответ на лечение B, %

82, 7

67, 8

Общая выживаемость (ЗВ)с

Относительный риск = 0, 628 (ДИ 95 %: 0, 385, 1, 024)

азгиднозом.

bзгидноз оценки, общий ответ на лечение (полный ответ, полный ответ с неполным восстановлением костного мозга, нодулярный частичный ответ, частичный ответ).

сМедіана полного ответа не достигнута в обеих группах.

Макроглобулинемия Вальденстрема (МВ).

Клиническую эффективность и безопасность препарата Имбрувика для пациентов с МВ (лимфоплазмоцитарной лимфомой с секрецией иммуноглобулина М (IgM)) оценивали в открытом многоцентровом исследовании с участием 63 пациентов, которые уже получали лечение. Средний возраст пациентов составил 63 года (в диапазоне от 44 до 86 лет), 76 % пациентов были мужского пола, 95 % пациентов европеоидной расы. Все пациенты имели общее состояние 0 или 1 по шкале ECOG в начале лечения. Медиана времени с момента установления диагноза составляла 74 месяца, а среднее количество предыдущих курсов лечения – 2 (в диапазоне от 1 до 11 курсов). В начале лечения средняя концентрация установила 3, 5 г/дл, у 60% пациентов была анемия (уровень гемоглобина ≤ 11 г/дл).

Імбрувіку применяли перорально в дозе 420 мг один раз в сутки до прогрессирования заболевания или до достижения неприемлемого степени токсичности. Первичной конечной точкой в этом исследовании был общий ответ на лечение (ЗВЛ). ЗВЛтатривалість ответа, которые оценивали по критериям iimижнародного семинара по макроглобулинемии Вальденстрема, приведен в таблице6.

Таблица 6. Общий ответ на лечение (ЗВЛ) и продолжительность ответа (ТВ) у пациентов с МВ (N = 63)

ЗВЛ (%)

87, 3

95% Ди (%)

(76, 5; 94, 4)

ддЧВ (%)

14, 3

ЧВ(%)

55, 6

МВ (%)

17, 5

Средняя ТВ (месяцев)

ВС (0, 03+, 18, 8+)

Ди-доверительный интервал, ддЧВ - очень хороший частичный ответ, ЧВ – частичный ответ; МВ – минимальный ответ, ВС – не достигнуто.

Средняя продолжительность периода до достижения ответа составляла 1, 0 месяца (диапазон: 0, 7

13, 4 месяца).

Данные эффективности лечения дополнительно оценивались независимым наблюдательным комитетом (IRC), по оценке которого ЗВЛ составила 83 %, очень хороший частичный ответ (ддЧВ) – 11 %, частичный ответ (ЧО) – 51 %.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Ибрутиниб после перорального применения быстро всасывается с медианой Tmax 1-2 часа. Абсолютная биодоступность натощак (n=8) составляла 2, 9 % (90 % доверительный интервал (ДИ) = 2, 1- 3, 9) и увеличивалась вдвое при приеме вместе с пищей. Фармакокинетика ібрутинібу не имеет существенных различий у пациентов с различными В-клеточными злокачественными новообразованиями. Концентрация ібрутинібу в плазме пропорционально возрастает при увеличении дозы до 840 мг. Равновесные значения при приеме дозы 560 мг составляли 953 ± 705 нг*ч/мл (среднее значение ± стандартное отклонение). После приема натощак наблюдалась 60 % концентрация ібрутинібу в плазме (AUClast) по сравнению концентрациями после приема за 30 мин до или через 30 мин после еды или через 2 часа после завтрака с высоким содержанием жиров.

Растворимость ибрутиниба зависит от рН, при более высоких значениях рН растворимость снижается. При однократном приеме 560 мг ібрутинібу натощак здоровыми добровольцами и после применение омепразола в дозе 40 мг один раз в сутки в течение 5 дней по сравнению с приемом только ібрутинібу соотношение средних геометрических значений (90 % ДИ) были 83 % (68-102 %), 92 % (78-110 %) и 38 % (26-53 %) дляAUC0-24ч, AUClastтаCmaxвідповідно.

Распределение. Обратимое связывание ібрутинібу с белками плазмы крови людиниіп vitro составляет 97, 3 % и не зависит от концентрации в диапазоне от 50 до 1000 нг/мл. Мнимый объем распределения в равновесном состоянии (Vd, ss/F) составлял примерно 10000 л.

Метаболизм. Ибрутиниб метаболизируется преимущественно с участием CYP3A4 с образованием дигидродиольного метаболита, что имеет примерно в 15 раз более низкую активность ингибитора ОТК, чем ибрутиниб. Участие cyp2d6в метаболизме ибрутиниба является незначительным, поэтому особых оговорок для пациентов с различными генотипами CYP2D6 нет.

Вывод. Мнимый клиренс (CL/F) ібрутинібу составляет примерно 1000 л/ч, период полувыведения – от 4 до 13 час. После однократного перорального применения14с-ибрутиниба с радиоактивной меткой здоровым добровольцам примерно 90% радиоактивности выводилось в течение 168 часов, преимущественно с калом (80 %) и мочой (менее 10%). Неизмененный ибрутиниб в кале составлял 1% и не наблюдался в моче.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния возраста на клиренс ібрутинібу.

Дети. Фармакокинетика ибрутиниба у детей (в возрасте до 18 лет) не исследовалась.

Пол. Популяционный анализ фармакокинетики продемонстрировал отсутствие существенного влияния пола на клиренс ібрутинібу.

Раса. Нет достаточных данных для оценки возможного влияния расы на фармакокинетику ібрутинібу.

Масса тела. Популяционный анализ фармакокинетики показал, что масса тела (в диапазоне от 41 до 146 кг, в среднем – 83 ± 19 кг) не оказало существенного влияния на клиренс ібрутинібу.

Почечная недостаточность. Почечная элиминация ибрутиниба незначительна; выведение метаболитов ибрутиниба с мочой составляет < 10% дозы. Исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Нет данных о применении ибрутиниба пациентам с тяжелой почечной недостаточностью и пациентам на диализе (см. раздел «особенности применения»).

Печеночная недостаточность. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Было проведено исследование с участием пациентов с нарушением функции печени, но без злокачественных новообразований, при применении однократной дозы 140 мг ібрутинібу натощак. Была продемонстрирована значительная міжсуб'єктна вариабельность, но в среднем наблюдалось увеличение концентрации ібрутинібу (AUClast) в 2, 7, 8, 2 и 9, 8 раза у пациентов с легкой (класс А по Чайльдом – Пью, n = 6), умеренной (класс В по Чайльдом – Пью, n = 10) и тяжелой (класс СзаЧайльдом– Пью, n = 8) печеночной недостаточностью соответственно. Концентрация свободной фракции ібрутинібу также увеличивается с увеличением степени тяжести печеночной недостаточности и составляет 3, 0 %, 3, 8 % и 4, 8 % у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно, по сравнению с 3, 3 % у здоровых добровольцев. Концентрация несвязанного ібрутинібу увеличивается примерно в 4, 19, 8 и 13 раз у субъектов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью соответственно (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Одновременное применение с субстратамиCYP. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что ібрутиніб является слабым обратным ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и кишечного (но не печеночного) CYP3A4 и не демонстрирует клинически важного зависимого от времени пригніченняСУР1А2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. Дигідродіольний метаболит ібрутинібу является слабым ингибитором CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 и CYP2D6. Дигідродіольний метаболит является очень слабым индуктором изоферментов CYP450in vitro. Хотя ибрутиниб является чувствительным субстратомСУР3А4, он не оказывает клинически важного влияния на собственную концентрацию.

Одновременное применение с субстратами/ингибиторами транспортных белков. Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что ибрутиниб не является субстратом Р-гликопротеина (Р-гп) или других главных белков-Транспортеров, за исключениемост2. Дигідродіольний метаболит ібрутинібу и другие метаболиты являются субстратами Р-гп. Ибрутиниб является ингибитором Р-гп таBCRPin vitro (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Клинические характеристики.

Показания.

Имбрувика как монотерапия применяется для лечения мантийноклеточной лимфомы у взрослых пациентов с рецидивом или отсутствием ответа на предыдущее лечение.

Имбрувика как монотерапия применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, ранее не получавших лечение.

Имбрувика как монотерапия или в комбинации с бендамустином и ритуксимабом применяется для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза у взрослых пациентов, получивших по меньшей мере один курс лечения.

Імбрувіка как монотерапия применяется для лечения макроглобулинемии Вальденстрема у взрослых пациентов, которые получили по меньшей мере один курс лечения, или как терапия первой линии у пациентов, которым нельзя проводить химио-иммунотерапию.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующей или любой из вспомогательных веществ.

Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими экстракт зверобоя.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Ибрутиниб метаболизируется преимущественно при участии фермента 3a4 (CYP3A4) системы цитохрома Р450.

Средства, которые могут повышать концентрацию ибрутиниба в плазме

Следует избегать одновременного применения препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4, поскольку такое применение может привести к увеличению концентрации ибрутиниба в плазме.

Мощные ингибиторы CYP3A4. В результате применения ібрутинібу натощак 18 здоровым добровольцам одновременно с кетоконазолом, мощным ингибитором CYP3A4, отмечалось повышение концентрации ібрутинібу в плазме (Cmax и AUC) в 29 и 24 раза соответственно. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что мощный ингибитор CYP3A4 кларитромицин может увеличивать AUC ібрутинібу в 14 раз. У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, которые принимали препаратІмбрувіказ едой, одновременное введение мощного ингибитора CYP3A4 вориконазолу повышало Смахв 6, 7 раза, AUC в 5, 7 раза. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с мощными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазолом, индинавиром, нелфинавиром, ритонавиром, саквинавиром, кларитромицином, телитромицином, итраконазолом, нефазодоном и кобицистатом). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4, если ожидаемая польза преобладает возможный риск, следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (одна капсула) или временно приостановить лечение (на 7 дней или меньше). Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Умеренные ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что умеренные ингибиторы CYP3A4 дилтиазем, эритромицин и вориконазол могут увеличивать AUC ібрутинібу в 5-9 раз. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например, вориконазолом, эритромицином, ампренавиром, апрепитантом, атазанавиром, ципрофлоксацином, кризотинибом, дарунавиром/ритонавиром, дилтиаземом, флуконазолом, фосампренавиром, иматинибом, Верапамилом, амиодароном, дронедароном). При необходимости одновременного применения мощного ингибитора CYP3A4 следует уменьшить дозу препарата Имбрувика до 140 мг (одна капсула) на срок одновременного лечения.

У пациентов с В-клеточными злокачественными новообразованиями, которые принимали препаратІмбрувіка с едой, одновременное применение ингибитора CYP3A4 эритромицина повышало Смаху 3, 4 раза, AUC в 3, 0 раза. При назначении умеренного ингибитора CYP3A4 (например флюконазола, эритромицина, ампренавира, апрепитанта, атазанавира, ципрофлоксацина, кризотиниба, Дилтиазема, фосампренавира, иматиниба, верапамила, Амиодарона и дронедарона) показано снижение дозы препарата имбрувикадо 280 мг (две капсулы) в течение времени применения ингибитора. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Слабые ингибиторы CYP3A4. Моделирование с применением ібрутинібу натощак свидетельствует, что слабые ингибиторы CYP3A4 азитромицин и флувоксамин могут увеличивать AUC ібрутинібу в < 2 раза. Коррекция дозы при применении со слабыми ингибиторами не нужна. Следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности и придерживаться рекомендаций по модификации дозы при необходимости (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Одновременное применение с грейпфрутовым соком, который содержит ингибиторы CYP3A4, у 8 здоровых добровольцев приводило к увеличению концентрации (Cmax и AUC) ібрутинібу примерно в 4 и 2 раза соответственно. Во время лечения препаратом Имбрувика следует избегать употребления грейпфрутов и Померанцев (горьких апельсинов), поскольку они содержат умеренные ингибиторы CYP3A4 (см. раздел «способ применения и дозы)».

Средства, которые могут снижать концентрацию ибрутиниба в плазме

Применение препарата Имбрувика одновременно с индукторами CYP3A4 может уменьшать концентрации ибрутиниба в плазме крови.

Одновременное применение ібрутинібу натощак с рифампицином, мощным индуктором CYP3A4, у 18 здоровых добровольцев приводило к снижению концентрации (Cmax и AUC) ібрутинібу на 92 % и 90 % соответственно. Следует избегать одновременного применения ибрутиниба с мощными или умеренными индукторами CYP3A4 (например карбамазепином, рифампицином, фенитоином). Лекарственные средства, содержащие экстракт зверобоя, противопоказаны к одновременному применению с препаратом Имбрувика, поскольку могут уменьшать эффективность лечения. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных лекарственных средств со слабым индукторным действием. При необходимости одновременного применения мощного или умеренного индуктора CYP3A4, если ожидаемая польза перевешивает возможный риск, следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков потери эффективности лечения ібрутинібом (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»). Слабые индукторы CYP3A4 можно применять одновременно с препаратом Имбрувика, однако следует обеспечить наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления возможной потери эффективности лечения.

Поскольку степень растворимости ібрутинібу зависит от уровня рН, есть теоретический риск снижения концентрации ібрутинібу в плазме вследствие применения лекарственных средств, повышающих рН желудка (ингибиторы протонной помпы). Это взаимодействие не исследовалосьin vivo.

При однократном приеме ібрутинібу в дозе 560 мг натощак здоровыми добровольцами после применения омепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней наблюдались более низкие значения Смахібрутинібу. Доказательств, что низшие значения имеют клиническое значение, нет. В базисных клинических исследованиях лекарственные средства, которые повышают значение рН желудка (например ингибиторы протонной помпы), применялись без ограничений.

Влияние ібрутинібу на концентрацию других лекарственных средств в плазме

Ибрутиниб является ингибитором Р-гп и белка резистентности рака молочной железы (BCRP)in vitro. Клинических данных о взаимодействиях по этому механизму нет, однако нельзя исключить возможность угнетения р-гп ибрутинибом в кишечнике и bcrp после приема дозы. Для предупреждения потенциальных взаимодействий лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте препараты с узким терапевтическим диапазоном, являющиеся субстратами р-гп или bcrp (такие как дигоксин или метотрексат), следует принимать по меньшей мере за 6 часов до или через 6 часов после приема препарата Имбрувика. Ибрутиниб также может ингибировать bcrp в печени и увеличивать концентрацию лекарственных средств, подвергаемых bcrp-опосредованному выведению через печень, таких как розувастатин.

Согласно даннымinvitro, ибрутиниб является слабым обратным ингибитором CYP3A4 в кишечнике и соответственно увеличивает концентрации в плазме субстратов, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4 в кишечнике. Клинических данных по такому взаимодействию нет. Следует с осторожностью назначать ибрутиниб одновременно с пероральными лекарственными средствами с узким терапевтическим индексом, что является субстратамиСУР3А4 (такими как дигидроэрготамин, эрготамин, фентанил, циклоспорин, Сиролимус и такролимус).

Согласно даннымinvitro, ибрутиниб является слабым индукторомсур2в6 и может влиять на экспрессию других ферментов и транспортеров, регулируемых с участием конститутивного андростан-рецептора (CAR), например, sur2с9, CYP2C19, UGT1A1 и mrp2. Клиническая важность этого явления неизвестна, но в течение применения ибрутиниба можно уменьшить применение субстратовсур2в6 (например эфавиренца и бупропиона) и других ферментов с похожей регуляцией.

Особенности применения.

Геморрагические осложнения.

Сообщалось о геморрагических осложнениях у пациентов с тромбоцитопенией или без, получавших лечение препаратом Имбрувика. Они включали как незначительные геморрагические эпизоды, такие как кровоизлияния на коже, носовые кровотечения и петехии, так и существенные осложнения, включая желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные кровоизлияния и гематурию.

Из клинических исследований II и III фазы исключали пациентов, которые нуждались в терапии варфарином или другими антагонистами витамина К. Варфарин или другие антагонисты витамина К не следует применять одновременно с препаратом Имбрувика. Следует избегать также применения рыбьего жира и витамина Е. При применении препарата Имбрувика пациентам, нуждающимся в лечении антикоагулянтами или препаратами, подавляющими функцию тромбоцитов, увеличивается риск возникновения кровотечений. В исследование не включали пациентов с врожденным геморрагическим диатезом. Следует проводить особенно тщательное наблюдение при назначении антикоагулянтной терапии.

Терапию препаратом Имбрувика следует приостановить на срок от 3 до 7 дней до и после хирургического вмешательства в зависимости от типа операции и риска возникновения кровотечения.

Механизм развития геморрагических осложнений окончательно не выяснен.

Лейкостаз.

Сообщалось о случаях лейкостаза у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Высокое количество циркулирующих лимфоцитов (>400000/мкл) повышает риск развития лейкостаза. В таких случаях следует рассмотреть возможность временного приостановления терапии препаратом Имбрувика. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента. При необходимости следует проводить поддерживающую терапию, включающую гидратацию и / или циторедукцию.

Инфекции.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения инфекций (включая сепсис, нейтропенический сепсис, бактериальные, вирусные или грибковые инфекции). Некоторые из этих инфекций требовали госпитализации или имели летальный исход (большинство пациентов также имели нейтропению). Необходимо наблюдать за состоянием пациентов с целью выявления лихорадки, нейтропении и инфекций, а также проводить надлежащую противоинфекционную терапию по показаниям. Следует рассмотреть возможность проведения профилактики в соответствии со стандартной терапией пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций.

Сообщалось о случаях прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, получавших ибрутиниб, после или во время иммуносупрессивной терапии. При возникновении или ухудшении неврологических, когнитивных или поведенческих симптомов у пациентов врачу следует рассмотреть возможность возникновения ПМЛ во время дифференциальной диагностики. При подозрении на ПМЛ следует принять соответствующие меры по диагностике и приостановить лечение ібрутинібом до исключения диагноза ПМЛ. При любом сомнении следует направить пациента к неврологу и провести соответствующие диагностические мероприятия, включая МРТ, желательно с контрастом, анализ спинномозговой жидкости на наличие ДНК вируса Джона Каннингема, а также повторную оценку неврологического статуса пациента.

Цитопения.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения цитопений 3-й или 4-й степени (нейтропении, тромбоцитопении и анемии), вызванных лечением. Следует ежемесячно проводить развернутый анализ крови.

Интерстициальные заболевания легких (изл).

У пациентов, получавших Имбрувику, наблюдались случаи возникновения интерстициальных заболеваний легких. Следует вести мониторинг симптомов со стороны дыхательной системы, которые могут указывать на изл. При появлении таких симптомов лечение препаратом Имбрувика приостанавливают и начинают соответствующее лечение изл. Если симптомы остаются, следует взвесить пользу / риск лечения препаратом Имбрувика и откорректировать дозу согласно рекомендациям.

Фибрилляция сердца / трепетание.

Сообщалось о случаях фибрилляции, трепетания предсердий и желудочковой тахиаритмии у пациентов, получавших лечение препаратом Имбрувика. Случаи фибрилляции предсердий и трепетания предсердий возникали чаще у пациентов с факторами риска сердечных осложнений, артериальной гипертензией, острыми инфекциями и фибрилляцией предсердий в анамнезе. Следует проводить периодическое наблюдение за клиническим состоянием относительно появления признаков аритмий сердца.

Следует оценить клиническое состояние пациентов с прогрессированием симптомов аритмии или появлением диспноэ, головокружения и потерей сознания и провести исследование ЭКГ.

Пациентам, у которых развиваются симптомы желудочковой тахиаритмии, следует временно приостановить лечение препаратом Имбрувика, а перед возможным восстановлением терапии следует провести тщательную клиническую оценку пользы и рисков лечения.

Следует рассмотреть альтернативные варианты лечения пациентов с уже имеющейся фибрилляцией предсердий, нуждающихся в терапии антикоагулянтами. Необходимо провести тщательную оценку риска тромбоэмболии у пациентов, фибрилляция предсердий у которых развивается во время терапии препаратом Имбрувика. При наличии высокого риска и в случае, если альтернативное лечение является неприемлемым, рассматривают возможность проведения лечения антикоагулянтами под строгим наблюдением врача.

Синдром лизиса опухоли.

У пациентов, принимавших препарат Имбрувика, отмечались случаи возникновения синдрома лизиса опухоли. Риск возникновения синдрома лизиса опухоли имеют пациенты с высокой опухолевой нагрузкой. Необходимо вести тщательное наблюдение за состоянием пациента и принимать соответствующие меры.

Немеланомный рак кожи.

Во время сводных сравнительных рандомизированных исследований III фазы случаи немеланомного рака кожи более часто сообщалось в группе ібрутинібу, чем в группах сравниваемых препаратов. Следует вести мониторинг состояния пациентов относительно возникновения немеланомного рака кожи.

Влияние на QT-интервал.

Анализ ЭКГ пациентов, участвовавших в исследовании II фазы, показал, что Імбрувіка вызывает незначительное сокращение интервала QTcF (в среднем на 7, 5 мс). Хотя основной механизм этого явления и значимость с точки зрения безопасности неизвестны, необходимо опираться на клиническую оценку, принимая решение о назначении ібрутинібу пациентам с риском дальнейшего сокращения интервала QTc (например, врожденный синдром укороченного интервала QT или наличие такого синдрома в семейном анамнезе).

Вирусная реактивация.

Сообщалось о случаях реактивации вируса гепатита Вупациентов, которые принимали препарат Имбрувика. Перед началом лечения препаратом Имбрувика следует провести анализ на наличие вируса гепатита В (ВГВ). Для пациентов, у которых результаты тестирования окажутся положительными, рекомендована консультация специалиста с опытом лечения гепатита В. Если у пациента положительный результат серологического исследования, перед началом лечения необходима консультация специалиста по заболеваниям печени, а также необходимо наблюдение и лечение в соответствии с местными требованиями относительно предотвращения реактивации вируса гепатита В.

Взаимодействие с лекарственными средствами.

Одновременное применение препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами CYP3A4 может привести к повышению концентрации ибрутиниба в плазме и увеличению риска токсического воздействия. С другой стороны, одновременное применение с индукторами CYP3A4 может привести к снижению концентрации ібрутинібу и потери эффективности лечения. Поэтому следует по возможности избегать одновременного применения препарата Имбрувика с мощными или умеренными ингибиторами/индукторами CYP3A4, а возможность такого применения следует рассматривать только тогда, когда ожидаемая польза преобладает возможный риск. Следует обеспечить постоянное наблюдение за состоянием пациента для своевременного выявления признаков токсичности при необходимости одновременного применения с ингибитором CYP3A4 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий») и признаков потери эффективности лечения при необходимости одновременного применения с индуктором CYP3A4.

Женщины репродуктивного возраста.

Женщины репродуктивного возраста должны применять высокоэффективный метод контрацепции во время лечения препаратом Имбрувика (см. раздел «применение в период беременности или кормления грудью»).

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у женщин

По результатам исследований на животных можно прогнозировать, что Имбрувика может иметь негативное влияние на плод при применении беременным женщинам. Женщинам необходимо употреблять эффективных средств контрацепции для предупреждения беременности во время применения препарата Имбрувика и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Неизвестно, снижает ли Имбрувика эффективность гормональных контрацептивов, поэтому рекомендовано дополнительно применять барьерный метод контрацепции.

Беременность

Препарат Имбрувика не следует применять во время беременности. Данных по применению препарата беременным женщинам нет. Исследования на животных продемонстрировали наличие репродуктивной токсичности.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли ибрутиниб или его метаболиты в грудное молоко. Нельзя исключить риска для детей, находящихся на грудном вскармливании. Следует прекратить кормление грудью во время лечения препаратом Имбрувика.

Фертильность

Во время исследований применения максимальных доз 100 мг/кг/сут у самцов и самок крыс не наблюдалось влияния на фертильность или способность к размножению (эквивалентная доза для человека – 16 мг/кг/сут). Нет данных о влиянии ибрутиниба на фертильность у людей.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Имбрувика оказывает незначительное влияние на способность управлять автотранспортом или другими механизмами.

Сообщалось об усталости, головокружении и астении у некоторых пациентов, получавших препарат Имбрувика. Это необходимо принимать во внимание, оценивая возможность управления автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применение этого лекарственного средства и наблюдение за его применением должен начинать только врач с опытом применения антинеопластических препаратов.

Дозировка

Мантийноклеточная лимфома

Рекомендуемая доза Имбрувика для лечения МКЛ-560 мг (4 капсулы) один раз в сутки.

Хронический лимфоцитарный лейкоз и макроглобулинемия Вандельстрема

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения ХЛЛ как монотерапии или в комбинации с другими лекарственными средствами – 420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Рекомендуемая доза препарата Имбрувика для лечения МВ-420 мг (3 капсулы) один раз в сутки.

Лечение продолжают до прогрессирования заболевания или пока пациент переносит лечение.

Корректировка дозы

Умеренные и мощные ингибиторы CYP3A4 увеличивают концентрацию ібрутинібу в плазме крови (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Дозу ібрутинібу следует уменьшить до 280мг (2 капсулы) один раз в сутки при одновременном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4.

Дозу ібрутинібу следует уменьшить до 140 мг (1 капсула) один раз в сутки или временно приостановить лечение на срок до 7 дней при одновременном применении с мощными ингибиторами CYP3A4.

В случае развития негематологической токсичности 3-й степени и выше, нейтропении 3-й степени и выше, с инфекцией или лихорадкой, или гематологической токсичности 4-й степени терапию препаратом Имбрувика следует приостановить. После уменьшения клинических проявлений токсичности до 1-й степени или до исходного уровня (выздоровления) допускается возобновление приема препарата Имбрувика в начальной дозе. В случае повторного развития токсичности необходимо снизить суточную дозу на одну капсулу (на 140 мг). При необходимости можно рассмотреть второе снижение дозы еще на 140 мг. В случае персистирующих проявлений токсичности или их рецидива после двух снижений дозы следует отменить препарат Имбрувика.

Рекомендации по корректировке дозы приведены в таблице 7.

Таблица 7

Эпизод токсичности

Корректировка дозы для лечения МКЛ после выздоровления

Корректировка дозы для лечения ХЛЛ / МВ после выздоровления

Первый

восстановить в дозе 560 мг в сутки

восстановить в дозе 420 мг в сутки

Второй

восстановить в дозе 420 мг в сутки

восстановить в дозе 280 мг в сутки

Третий

восстановить в дозе 280 мг в сутки

восстановить в дозе 140 мг в сутки

Четвертый

прекратить применение препарата Имбрувика

Пропущенный прием дозы

Если прием дозы препарата Имбрувика пропущен, следует как можно быстрее принять эту дозу в день пропуска и вернуться к обычному режиму приема на следующий день. Не следует принимать дополнительные капсулы для компенсации пропущенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Коррекция дозировки пожилым пациентам (в возрасте от 65 лет) не требуется.

Пациенты с почечной недостаточностью. Отдельные клинические исследования применения препарата Имбрувика пациентам с почечной недостаточностью не проводились, однако пациенты с легкой или умеренной почечной недостаточностью принимали участие в клинических исследованиях препарата Имбрувика. Нет необходимости корректировать дозу препарата Имбрувика пациентам с легкой или умеренной почечной недостаточностью ( клиренс креатинина > 30 мл/мин). Следует обеспечивать достаточную гидратацию и периодически контролировать уровни креатинина в плазме. Назначение препарата Имбрувика пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) допускается, только если ожидаемая польза преобладает возможный риск и пациент находится под клиническим наблюдением относительно возникновения признаков токсичности. Данных по применению препарата Имбрувика пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или пациентам на диализе нет.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Ибрутиниб метаболизируется в печени. Во время клинического исследования с участием пациентов с нарушением функции печени происходило повышение концентрации ібрутинібу в плазме крови. Для пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени (класс А и В по Чайльдом – Пью) рекомендуемая доза составляет 280 мг (2 капсулы) и 140 мг (1капсула) в сутки соответственно. Необходимо тщательно наблюдать за пациентами относительно появления признаков токсичности и в случае необходимости корректировать дозу. Не рекомендуется применять препарат Имбрувика пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайльду – пью).

Пациенты с тяжелыми заболеваниями сердца. Пациенты с тяжелыми сердечно-сосудистыми заболеваниями исключались из клинических исследований препарата Имбрувика.

Способ применения

Препарат Имбрувика принимают перорально один раз в день, запивая стаканом воды, примерно в одно и то же время суток. Капсулу глотают целой с водой, не открывая, не разламывая и не разжевывая. Нельзя запивать капсулы грейпфрутовым или Померанцевым соком.

Дети. Безопасность и эффективность применения препарата Имбрувика детям (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Опыт передозировки препарата Имбрувика ограничен. В исследованиях И фазы не удалось достичь максимальной переносимой дозы у пациентов, получавших до 12, 5 мг/кг/день (1400 мг). В отдельном исследовании у одного здорового добровольца, который получил дозу 1680 мг, развилось обратимое повышение уровня печеночных ферментов АСТ и АЛТ (аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы) 4-й степени. Специфического антидота не существует. В случае передозировки рекомендуется принимать обычные поддерживающие меры и наблюдать за клиническим состоянием пациента.

Побочные реакции.

Профиль безопасности опирается на сводные данные относительно 981 пациента, получавших лечение препаратом Имбрувика в трех клинических исследованиях II фазы, четырех рандомизированных исследованиях III фазы и в постмаркетинговый период. В клинических исследованиях пациенты с МКЛ получали препарат Имбрувика в дозе 560 мг один раз в день, пациенты с ХЛЛ или МВ – 420 мг один раз в день. Все пациенты в клинических исследованиях продолжали лечение до прогрессирования заболевания или достижения непереносимости препарата.

Самыми частыми побочными реакциями (≥20%) были диарея, нейтропения, кровотечения (например появление кровоизлияний на коже), мышечно-скелетная боль, тошнота, сыпь, лихорадка, инфекции верхних дыхательных путей. Наиболее частыми побочными реакциями 3/4 степени тяжести (≥ 5 %) были нейтропения, пневмония, тромбоцитопения, фебрильная нейтропения, анемия.

Нежелательные реакции при лечении В-клеточных злокачественных новообразований и в постмаркетинговый период приведены в таблице 8 по классам систем органов и частоте: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100), неизвестно (частота не может быть установлена из доступных данных). В каждой группе по частоте побочные реакции приведены в порядке снижения степени серьезности.

Таблица 8. Нежелательные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и в постмаркетинговый период при применении ібрутинібу для лечения В-клеточных злокачественных заболеваний†

Класс систем органов

Категория частоты

Побочная реакция

Все степени тяжести (%)

≥ 3 степень тяжести

Инфекции и инвазии

очень часто

пневмония*, инфекция верхних дыхательных путей

синусит*

инфекционные заболевания кожи*

16

19

11

10

10

1

1

3

часто

сепсис*#

инфекции мочевыводящих путей

4

9

4

2

нечасто

реактивация вируса гепатита В@

< 1

< 1

Доброкачественные и злокачественные новообразования

часто

немеланомный рак кожи*

базальноклеточная карцинома плоскоклеточный рак кожи

6

3

2

1

< 1

< 1

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто

нейтропения

тромбоцитопения

анемия

30

20

26

10

часто

фебрильная нейтропения лейкоцитоз

лимфоцитоз

5

2

2

5

1

1

нечасто

лейкостаз

< 1

< 1

Со стороны иммунной системы

часто

интерстициальные заболевания легких*,#, а

2

< 1

Со стороны метаболизма и пищеварения

часто

синдром лизиса опухоли

гиперурикемия

обезвоживание

1

7

1

2

Со стороны нервной системы

очень часто

головная боль

13

1

часто

периферическая нейропатия*, а

головокружение

5

9

< 1

0

Со стороны органов зрения

часто

размытость зрения

7

0

Со стороны сердца

часто

фибрилляция предсердий

желудочковая тахиаритмия*b

6

1

3

0

Со стороны сосудов

очень часто

геморрагические осложнения*, #

кровоизлияния на коже*

30

22

1

< 1

часто

субдуральная гематома#

носовые кровотечения

петехии

артериальная гипертензия*

1

8

7

10

1

< 1

0

4

Со стороны пищеварительного тракта

очень часто

диарея

рвота

стоматит*

тошнота

запор

сухость во рту

41

14

13

27

16

3

< 1

1

1

< 1

Со стороны гепатобилиарной системы

неизвестно

печеночная недостаточность*, а

неизвестно

неизвестно

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

высыпания*

22

2

часто

крапивница

еритемаа

оніхоклазіяа

1

2

2

< 1

0

0

нечасто

ангионевротический отека

паникулит

< 1

< 1

< 1

0

неизвестно

синдром Стивенса–Джонсонаа

неизвестно

неизвестно

Со стороны мышечной и соединительной ткани

очень часто

артралгия

мышечные спазмы

мышечно-скелетная боль*

12

14

28

1

< 1

3

Общие расстройства и реакции в месте введения

очень часто

лихорадка

периферический отек

20

14

2

1

†Показатель частоты округлен до ближайшего целого числа.

* Обобщающий термин, включающий несколько побочных реакций.

#Включая случаи с летальным исходом.

@Выбранный термин более низкого уровня.

аСпонтанні сообщения в постмаркетинговый период.

bЧастота высчитана на основе данных, полученных в ходе клинических исследований Імбрувіки как монотерапии.

Описание отдельных побочных реакций.

Прекращение терапии и снижение дозы через побочные реакции.

981 пациент получал лечение в-клеточных злокачественных новообразований препаратом Имбрувика. Из них 5% прекратили лечение главным образом из-за побочных реакций, включавших пневмонию, фибрилляцию предсердий, кровотечения, инфекции, субдуральную гематому.

Примерно в 6 % случаев побочные реакции требовали снижения дозы препарата.

Пациенты пожилого возраста.

Среди 981 пациента, получавших лечение препаратом Имбрувика, 62% были в возрасте от 65 лет. Побочные реакции 3-й или выше степени тяжести чаще возникали у пациентов пожилого возраста, получавших лечение препаратом Имбрувика (у 13% пациентов в возрасте от 65 лет и у 7% в возрасте до 65 лет). Побочными реакциями 3-го или выше степени тяжести, наблюдавшиеся чаще у пациентов пожилого возраста, были пневмония, фибрилляция предсердий и инфекции мочевыводящих путей.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данные отсутствуют.

Упаковка.

По 90 капсул или 120 капсул во флаконе из полиэтилена высокой плотности; по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производитель, ответственный за выпуск серии:

Силаг АГ / CilagAG.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Хохштрассе 201, Шаффхаузен 8200, Швейцария/

Hochstrasse 201, 8200Schaffhausen, Switzerland.