ИМАТИНИБ МЕДАК капсулы 100 мг

АТ Адамед Фарма

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 100 мг
Капсулы, 400 мг

Капсулы, 100 мг

Упаковка

Блистер №15x4

Блистер №15x4

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ИМАТИНИБ АКТАВИС 50 мг

Актавис груп(IS)

Капсулы

Rp

ЭГИТИНИД 100 мг

ЗАО фармацевтический завод Эгис(HU)

Капсулы

Rp

ИМАТИНИБ-ВИСТА 100 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Капсулы

Rp

РЕДИВЕК 100 мг

Д-р Редди'с Лабораторис Лтд(IN)

Капсулы

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИМАТИНИБ

Форма товара

Капсулы

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14753/01/02

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 капсула содержит 100 мг иматиниба в форме мезилата
  • Торговое наименование: ИМАТИНИБ МЕДАК
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №15x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: официальная инструкция МОЗ.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ИМАТИНИБ МЕДАК

(IMATINIB MEDAC)

Состав:

действующее вещество: іmatinib;

1 капсула содержит 100 мг или 400 мг иматиниба в форме мезилата;

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат, кросповидон (тип А), магния стеарат;

оболочки капсулы для 100 мг: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид красный (е 172), железа оксид желтый (е 172);

оболочки капсулы для 400 мг: титана диоксид (Е 171), желатин, железа оксид черный (Е 172), железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства: гранулят от белого до почти белого цвета в твердой желатиновой капсуле. Для дозування100 мг цвет корпуса и крышки капсулы оранжевый. Для дозирования 400 мг цвет корпуса и крышки капсулы карамельный.

Фармакотерапевтическая группа.

Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X Е01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Иматиниб является ингибитором протеинтирозинкиназы, который сильно подавляет тирозинкиназуbcr-ablin vitro наклеточном иin vivoуровнях. Это соединение избирательно подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в положительных BCR-abl клеточных линиях, а также в только что пораженных лейкемических клетках у пациентов с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы при хроническом положительном миелолейкозе (Rh+) и с острой лимфобластной лейкемией. Invivoсоединение проявляет противоопухолевую активность при монотерапии на моделіbcr-abl-положительных клеток опухоли у животных.

Кроме того, иматиниб является сильным ингибитором рецептора тирозинкиназы в отношении тромбоцитарного фактора роста (ТФР) и фактора эмбриональной клетки (Фэк), с-Кit и подавляет ТФР - и Фэк-опосредованные изменения со стороны клеток. In vitro иматиниб подавляет пролиферацию и стимулирует апоптоз в клетках желудочно-кишечной стромальной опухоли (Гист), что выражается в активации мутацииkit.

Конститутивная активация рецептора ТФР или BCR-abl протеинтирозинкиназы является результатом интеграции с разнообразными белками или стимуляции синтеза ТФР, которые были вовлечены в патогенез MDS/MPD (миелодиспластических/миелопролиферативных) заболеваний, ГЭС/Хэл (гиперэозинофильного синдрома/хронической эзозинофилийной лейкемии) и DFSP (выпирающих дерматофибросарком). Иматиниб ингибирует сигнал к пролиферации клеток, сопровождающих дезактивированный ТФР и деятельность BCR-abl тирозинкиназы.

Эффективность препарата Иматиниб Медак базируется на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа на лечение и продолжительности жизни без прогрессирования болезни при ХМЛ, на обычных гематологических и цитогенетических данных уровня ответа при Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD и на объективных ответах при ГІСТта DFSP.

Фармакокинетика. Действие препарата было изучено при введении в диапазоне доз от 25 до 1000 мг. Фармакокинетические профили в плазме анализировались в 1 день, а также на 7 деньили на 28 день, когда было достигнуто равновесных концентраций в плазме крови.

Всасывание. Средняя абсолютная биодоступность препарата составляет 98 %. У пациентов наблюдалась выраженная вариабельность уровня AUC иматиниба в плазме крови после перорального приема препарата. Если препарат принимался вместе с пищей с высоким содержанием жира, уровень всасывания иматиниба минимально уменьшался (уменьшение на 11 % Cmax и удлинение tmax на 1, 5 часа) с незначительным уменьшением AUC (7, 4 %) по сравнению с состоянием натощак. Влияние ранее перенесенного хирургического вмешательства на желудочно-кишечном тракте на всасывание препарата не изучалось.

Распределение. По даннымin vitro, при клинически значимых концентрациях иматиниба его связывание с белками плазмы крови составляет 95 % (главным образом с альбумином и кислым α-гликопротеидом, незначительной степени с липопротеином).

Метаболизм. Основным циркулирующим метаболитом у людей является N-деметилированное производное Пиперазина, демонстрирующееin vitroмощность, близкую к мощности исходного вещества. Плазменная AUC для этого метаболита составляет только 16 % AUC для иматиниба. Связывание с белками плазмы крови N-деметилированного метаболита является близким к связыванию исходного соединения.

Иматиниб и N-деметилированный метаболит вместе составляют примерно 65% циркулирующей радиоактивности (AUC(0-48h)). Остальные циркулирующей радиоактивности образующие многочисленные второстепенные метаболиты.

Результатыin vitroисследования показывают, что CYP3A4 является основным ферментом человека Р450, который катализирует биотрансформацию иматиниба. На панели потенциально взаимодействующих лекарственных препаратов (ацетаминофен, ацикловир, аллопуринол, амфотерицин, цитарабин, эритромицин, флуконазол, гідроксисечовина, норфлоксацин, пенициллин V) показано, что только эритромицин (IC50 50 мкмоль) и флуконазол (IC50 118 мкмоль) тормозят метаболизм иматиниба, что может иметь клиническое значение.

Доказано, чтоin vitroиматиниб является конкурентным ингибитором маркерных субстратов для CYP2C9, CYP2D6 и CYP3A4/5. Значение Ки на человеческих печеночных микросомах составил 27, 7, 5 и 7, 9 мкмоль/л соответственно. Максимальная плазменная концентрация иматиниба у пациентов составляет 2-4 мкмоль/л, поэтому возможно торможение метаболизма одновременно введенных лекарственных средств, которые метаболизируются с участием CYP2D6 и/или CYP3A4/5. Иматиниб не препятствует биотрансформации 5-фторурацила, но ингибирует метаболизм паклитаксела в результате конкурентного торможения CYP2C8 (Ки = 34, 7 мкмоль). Такое значение Ки значительно выше, чем ожидаемая плазменная концентрация иматиниба у пациентов, поэтому нет оснований ожидать взаимодействия при одновременном введении 5-фторурацила или паклитаксела с иматинибом.

Вывод. После перорального применения меченного радиоактивным ізотопом14С иматиниба примерно 81 % дозы выводится в течение 7 дней с калом (68 % дозы) и мочой (13 % дозы). В неизмененном виде выводится около 25% дозы (20% с калом и 5% с мочой). Остальной препарат выводится в виде метаболитов.

Плазменная фармакокинетика

После перорального введения здоровым добровольцам период полувыведения T1 / 2 установил примерно 18 часов, что свидетельствует в пользу приема препарата один раз в сутки. Рост среднего значения AUC при увеличении дозы мало линейный и дозопропорційний характер в диапазоне от 25 до 1000 мг иматиниба после приема внутрь. Изменений в кинетике иматиниба после повторного введения не наблюдалось, а накопление было в 1, 5-2, 5 раза больше в состоянии равновесия при введении препарата один раз в сутки.

Фармакокинетика у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями

У пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями экспозиция в равновесном состоянии была в 1, 5 раза выше, чем у пациентов с ХМЛ при применении такого же дозирования (400 мг в сутки). На основе данных предыдущего популяционного фармакокинетического анализа для пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями было найдено три переменных (альбумин, лейкоциты и билирубин), которые имели статистически значимую взаимосвязь с фармакокинетикой иматиниба. Уменьшение уровня альбумина обусловливало уменьшение клиренса (CL / f); более высокий уровень лейкоцитов приводил к уменьшению CL/f. Однако эта взаимосвязь не была достаточно выраженной, чтобы требовать коррекции дозировки. У этой категории пациентов наличие метастазов в печень, вероятно, может приводить к печеночной недостаточности и снижению метаболизма.

Фармакокинетика в популяциях

Результаты популяционного фармакокинетического анализа данных относительно пациентов с ХМЛ показали незначительное влияние возраста на объем распределения (увеличение на 12% у пациентов
возрасте > 65 лет). Такое изменение не считается клинически значимым. Влияние массы тела на клиренс иматиниба является таким, что для пациентов с массой тела 50 кг ожидается средний клиренс 8, 5 л/ч, тогда как для пациентов с массой тела 100 кг клиренс будет расти до 11, 8 л/ч. Такие изменения не считаются достаточными, чтобы требовать коррекции дозы основе массы тела в килограммах. Влияния пола пациента на кинетику иматиниба не выявлено.

Фармакокинетика у детей

Как и у взрослых пациентов, иматиниб быстро всасывался после перорального приема у педиатрических пациентов в исследованиях фазы i И фазы II. При введении детям 260 и 340 мг/м2/сут достигалась такая же экспозиция, как соответственно при дозах 400 мг и 600 мг у взрослых пациентов. Сравнение AUC (0-24) в день 8 и в день 1 при применении дозы 340 мг/м2/сут выявило 1, 7-кратное накопление после повторного приема один раз в сутки.

Нарушение функции органов

Иматиниб и его метаболиты не выводятся почками в значительном объеме. Пациенты с легким и умеренным нарушением функции почек имеют более высокую плазменную экспозицию, чем пациенты с нормальной функцией почек. Рост составляет примерно 1, 5-2 раза, что соответствует повышению в 1, 5 раза уровня альфа-гликопротеина плазмы, с которым в значительной степени связывается иматиниб. Клиренс свободного препарата для иматиниба является, вероятно, близким по значению у пациентов с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек, поскольку почечная экскреция является второстепенным путем выведения иматиниба.

Хотя результаты фармакокинетического анализа показали наличие значительной межличностной вариабельности, средняя экспозиция иматиниба не была повышенной у пациентов с различными степенями нарушения функции печени по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение:

‒ пациентов (взрослых и детей) с впервые диагностированной положительной (Ph+) (с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы (bcr-abl)) хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ), для которых трансплантация костного мозга не рассматривается как первая линия терапии;

- пациентов (взрослых и детей) с (Ph + ХМЛ) в хронической фазе после неудачной терапии интерфероном альфа или в прогрессирующей фазе, или в фазе бластного кризиса заболевания;

‒ взрослых пациентов, в составе химиотерапии, с впервые диагностированной положительной острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) с наличием в лейкоцитах филадельфийской хромосомы;

‒ взрослых пациентов в качестве монотерапии, с острой лимфобластной лейкемией (Ph+ ОЛЛ) в стадии рецидива или которая трудно поддается лечению;

- взрослых пациентов с миелодиспластическими / миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD), связанными с перестройкой гена тромбоцитарного фактора роста (ТФР);

- взрослых с гипереозинофильным синдромом (ГЭС) и/или хронической эозинофильной лейкемией (Хэл) с перестройкой генов FIP1L1-PDGFRα;

- взрослых пациентов с Kit(CD117) - положительными неоперабельными и / или метастатическими злокачественными гастроинтестинальными стромальными опухолями (Гист);

‒ адъювантная терапия взрослых пациентов, у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции. Пациенты, у которых существует низкий или минимальный риск, могут получать адъювантную терапию;

‒ лечение взрослых пациентов с неоперабельной випираючою дерматофібросаркомою, (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)), и у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофібросаркомою (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Эффект от применения препарата Иматиниб Медак при трансплантации костного мозга недостаточно изучен.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к активному веществу или любому другому компоненту препарата.

Особые меры безопасности.

Поскольку есть данные по репродуктивной токсичности препарата и потенциального риска для фертильности человека, женщинам репродуктивного возраста, которые открывают капсулы, следует быть осторожными для предотвращения контакта препарата с кожей и слизистыми оболочками. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Любой неиспользованный продукт или материалы необходимо уничтожить в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лекарственные средства, которые могут повышать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, которые ингибируют активность изофермента CYP3A4 системы цитохрома Р450 (например кетоконазол, итраконазол, эритромицин, кларитромицин), могут снижать метаболизм и повышать концентрацию иматиниба. Отмечалось значительное повышение концентрации иматиниба (среднее значение Смах и AUC иматиниба повышалось на 26 % и 40 % соответственно) у здоровых добровольцев, когда препарат назначали одновременно с разовой дозой кетоконазола (ингибитор CYP3A4). Следует быть осторожными при назначении препарата Иматиниб Медак одновременно с ингибиторами CYP3A4.

Лекарственные средства, которые могут снижать концентрацию иматиниба в плазме крови

Вещества, являющиеся индукторами активности CYP3A4, могут повышать метаболизм и снижать концентрацию иматиниба в плазме. Одновременно назначены лекарственные средства, которые индуцируют CYP3A4 (например дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал, фосфенитоин, примидон, Hypericum perforatum, который известен также под названием зверобой обыкновенный), могут значительно снижать концентрацию препарата Иматиниб Медак, что повышает риск неэффективности лечения. Предыдущее назначение многократных доз рифампицина по 600 мг с последующим разовым назначением иматиниба в дозе 400 мг привело к снижению Смахи AUC(0-∞)по меньшей мере на 54% и 74% соответственно, по сравнению с соответствующими показателями при режиме без лечения рифампицином. Подобные результаты наблюдались у пациентов со злокачественными опухолями‒ глиомами, которые принимали иматиниб одновременно с ензиміндукуючими противоэпилептическими средствами (EIAEDs), такими как карбамазепин, окскарбазепіні фенитоин. AUC иматиниба в плазме крови снижалось на 73% по сравнению с таким у пациентов, которые не принимали энзиминдукуючих противоэпилептических препаратов. Следует избегать одновременного применения рифампицина или других мощных индукторов CYP3A4 и иматиниба.

Препараты, концентрация которых в плазме может изменяться при применении препарата Иматиниб Медак:

Иматиниб повышает среднее значение Cmax и AUC симвастатина (субстрат CYP3A4) в 2 и 3, 5 раза соответственно, что указывает на ингибицию CYP3A4 иматинибом. Поэтому следует с осторожностью назначать Иматиниб Медак и субстраты CYP3A4 с узким терапевтическим окном (например циклоспорин или пимозид, такролимус, Сиролимус, эрготамин, диерготамин, фентанил, алфентанил, терфенадин, бортезомиб, доцетаксел, хинидин).

Иматиниб Медак может повышать концентрацию в плазме крови других препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 (такие как триазолобензодіазепіни, дигідропіридинові блокаторы кальциевых каналов, определенные ингибиторы HMG-CoA-редуктазы, в частности как статины и др. ).

Через известный повышенный риск кровотечений в связи с применением иматиниба (таких как геморрагия) пациенты, которые требуют применения антикоагулянтов, должны получать низкомолекулярный или стандартный гепарин, а не производные кумарина, такие как варфарин.

In vitro Иматиниб Медак ингибирует активность изоэнзима CYP2D6 цитохрома P450 при концентрациях, подобных тем, что влияют на активность CYP3A4. Иматиниб в дозе 400 мг 2 раза в сутки оказывает ингибирующее влияние на CYP2D6-опосредованный метаболизм метопролола с повышением Cmax и AUC метопролола примерно на 23 % (90 % ДИ [1, 16-1, 30]). Коррекция дозы, очевидно, не требуется при одновременном введении иматиниба и субстратов CYP2D6, однако рекомендуется осторожность в отношении субстратов CYP2D6 с узким терапевтическим окном, таких как метопролол. Для пациентов, применяющих метопролол, следует рассмотреть вопрос о клиническом мониторинге.

In vitro Иматиниб Медак ингибирует о-глюкуронидацию парацетамола (Ki значение 58, 5 мкмоль/л). Такое торможение не наблюдалось in vivo после введения 400 мг Иматиниба Медакта 1000 мг парацетамола. Высокие дозы Иматиниба Медак и парацетамола не изучались.

Таким образом, при одновременном применении высоких доз препарата Иматиниб Медак и парацетамола необходима осторожность.

У пациентов после тиреоидэктомии, принимающих левотироксин, плазменная экспозиция левотироксина может снижаться при одновременном применении Иматиниб Медак. В таких случаях рекомендуется осторожность. Однако механизм обнаруженного взаимодействия в настоящее время неизвестен.

Существует клинический опыт одновременного применения Иматиниб Медак с химиотерапией пациентам с Ph+ ОЛЛ, но характеристики взаимодействия между лекарственными средствами для иматиниба и химиотерапевтических режимов недостаточно определены. Могут усиливаться побочные явления иматиниба, а именно гепатотоксичность, миелосупрессия или другие; сообщалось также, что одновременный прием L-аспарагиназы может усиливать токсическое влияние на печень. Таким образом, применение Иматиниба Медак в составе комбинации требует мер предосторожности.

Особенности применения.

У взрослых и детей эффективность препарата Иматиниб Медак оценивается на основе данных относительно частоты общей гематологической и цитогенетичної ответа и выживаемости без прогрессирования при ХМЛ, частоты гематологической и цитогенетичної ответа при
Ph+ ОЛЛ, MDS/MPD, частоты гематологической ответа при ГЭС/ХЭЛ и частоты объективного ответа у взрослых пациентов с неоперабельными и/или метастатическими злокачественными стромальними опухолями желудочно-кишечного тракта и випираючою дерматофібросаркомою, а также выживаемости без прогрессирования при адъювантном лечении пациентов со злокачественными стромальними желудочно-кишечными опухолями. Опыт применения препарата Иматиниб Медак пациентам с MDS / MPD, ассоциированными с реаранжировкой гена PDGFR, очень ограничен. За исключением впервые диагностированной ХМЛ в хронической фазе, контролируемых исследований, которые доказывали бы клиническую пользу или увеличение выживаемости, при этих заболеваниях не проводилось.

Иматиниб Медак следует принимать во время еды, запивая 1 стаканом воды, чтобы свести к минимуму риск поражения пищеварительного тракта.

Если Иматиниб Медак назначают с другими препаратами, которые индуцируют CYP3A4 (такими как дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин, фенобарбитал илиHypericum perforatum, известный также под названием зверобой обыкновенный), может значительно уменьшить действие препарата, потенциально увеличивая риск снижения эффективности лечения, также имеет значение потенциальный риск возникновения взаимодействий между лекарственными средствами. Таким образом, одновременного применения сильных индукторов CYP3A4 и иматиниба следует избегать.

С обережністюслід применять Іматинібмедакз кетоконазоломабоіншими сильнимиінгібіторамиСУР3А4, субстратамиСУР3А4з вузькимтерапевтичнимпрофілем (например зциклоспориномабопімозидом, такролимусом, сиролімусом, эрготамином, діерготаміном, фентанилом, алфентанілом, терфенадином, бортезомібом, доцетакселом, хинидином) или субстратамиСУР2С9з вузькимтерапевтичнимпрофілем (например с варфарином и іншимипохіднимикумарину).

Гипотиреоз

Были зарегистрированы клинические случаи гипотиреоза у пациентов после тиреоидэктомии, которые во время лечения Иматинибом Медак получали заместительную терапию левотироксином. У таких пациентов следует тщательно контролировать уровень тиреотропного гормона (ТТГ).

Гепатотоксичность.

Метаболизм препарата иматиниб Медак осуществляется в основном в печени и лишь 13% метаболизируется почками. У пациентов с печеночной дисфункцией (легкой, умеренной или тяжелой степени) следует тщательно проверять уровни показателей периферической крови и печеночных ферментов. Следует иметь в виду, что пациенты с ГИСТ могут иметь метастазы в печень, что может привести к печеночной недостаточности.

Наблюдалось повреждение печени, включая печеночную недостаточность и некроз печени.

При комбинированной терапии препаратомІматиніб Медак с высокими дозами химиотерапевтических препаратов наблюдались серьезные нарушения функции печени. Следует тщательно контролировать функцию печени в связи с тем, что иматиниб вместе с химиотерапией может вызвать ее дисфункцию.

Задержка жидкости

О случаях выраженной задержки жидкости (плевральный выпот, отек, отек легких, асцит) сообщалось примерно в 2, 5 % пациентов с впервые выявленным ХМЛ, которые применили Иматиниб Медак. Поэтому рекомендуется регулярно проверять массу тела пациентов. В случае внезапного быстрого увеличения массы тела следует провести тщательное обследование пациента и при необходимости назначить соответствующие поддерживая и терапевтические меры. В ходе клинических исследований наблюдалось несколько таких случаев у пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми болезнями в анамнезе. Поэтому следует с осторожностью применять препарат таким пациентам.

Пациенты с сердечными заболеваниями

Следует тщательно наблюдать за пациентами с болезнями сердца, факторами риска сердечной недостаточности или почечной недостаточностью в анамнезе. Пациентов с любыми признаками и симптомами, которые свидетельствуют о сердечной или почечной недостаточности, следует тщательно обследовать и назначить соответствующую терапию.

У больных с гиперэозинофильным синдромом (ГЭС)наблюдались единичные случаи кардиогенного шока/левожелудочковой дисфункции, которые были связаны с терапией Иматинибом Медак. Эти явления были обратимыми при применении системных стероидов, средств поддержки кровообращения и временного прекращения применения иматиниба. Поскольку при лечении препаратом наблюдались случаи сердечных двусторонних реакций, перед началом терапии пациентов с ГЭС/Хэл необходимо точно оценить соотношение цена/риск начала лечения.

Миелодиспластические / миелопролиферативные заболевания с перестройкой генов PDGFR, возможно, были связаны с высоким уровнем эозинофилов. Поэтому для пациентов згэс и хроническим эозинофильным лейкозом и для пациентов с MDS / MPD, связанных с высоким уровнем эозинофилов, перед назначением препарата нужно провести оценку состояния пациента кардиологом, снять ЭКГ и определить уровень тропонина в сыворотке. Если любой из этих параметров выходит за пределы нормы, в начале терапии препаратом необходимо рассмотреть возможность осмотра кардиологом и профилактического применения системных стероидов (1-2 мг/кг) в течение 1-2 недель как сопутствующей с іматинібом терапии.

Гастроинтестинальные геморрагии

В ходе исследований у пациентов с неоперабельными и/или метастатическим ГИСТ были зарегистрированы желудочно-кишечные и інтратуморальні кровотечения. Исходя из имеющихся данных, отсутствуют факторы склонности (такие как размер опухоли и ее локализации, нарушения свертываемости крови), которые бы увеличивали риск возникновения любого типа кровотечения у пациентов с ГИСТ. Поскольку увеличение кровоснабжения и склонность к кровотечению является частью клинической картины и клинического течения ГИСТ, следует применять стандартную практику и процедуры для мониторинга и ведения всех больных с кровотечением.

Синдром лизиса опухоли

В связи с возможным развитием лизиса опухоли рекомендуется перед началом терапии препаратом провести коррекцию клинически выраженной дегидратации и высоких уровней мочевой кислоты до начала терапии.

Лабораторные тесты

Во время терапии Иматинибом Медак необходимо регулярно делать развернутый анализ крови. Лечение препаратом Иматиниб Медак пациентов с хроническим миелолейкозом связано с развитием нейтропении или тромбоцитопении. Однако возникновение этих видов цитопении зависит от стадии заболевания, в которой проводится лечение, и чаще встречается у пациентов с ХМЛ в прогрессирующей фазе или фазе бластного кризиса по сравнению с пациентами с ХМЛ в хронической фазе. Лечение Иматинибом Медак в случае возникновения нейтропении и тромбоцитопении можно прекратить или уменьшить дозу (смотри раздел «способ применения и дозы»).

У пациентов, применяющих Иматиниб Медак, необходимо регулярно проверять функцию печени (трансаминазы, билирубин, щелочная фосфатаза).

У пациентов с нарушением функции почек экспозиции иматиниба в плазме выше, чем у людей с нормальной функцией почек, возможно, вследствие повышенного уровня в плазме альфа-кислого гликопротеина, белка, связывающегося с иматинибом. Пациентам с нарушением функции почек следует применять минимальную начальную дозу. Следует с осторожностью лечить больных с тяжелой почечной недостаточностью. При непереносимости дозу следует уменьшить (смотри раздел «способ применения и дозы»).

Дети

Сообщалось о случаях задержки развития у детей, в т. ч. препубертатного возраста, получавших иматиниб. Долгосрочное влияние длительного лечения иматинибом на развитие детей неизвестно. Таким образом, рекомендуется тщательный контроль за развитием детей, получающих иматиниб.

Лактоза

Иматиниб Медак содержит лактозу. Пациенты с редкой унаследованной непереносимостью галактозы, пациенты с дефицитом лактазы Лаппа или с нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет соответствующих относительно применения препарата Иматиниб Медак беременным женщинам. Однако исследования на животных выявили продуктивную токсичность, но потенциальный риск для плода неизвестен. Иматиниб Медак не следует применять во время беременности, за исключением пожизненных показаний. В случае необходимости применения во время беременности пациентку следует проинформировать о потенциальном риске для плода.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные противозачаточные средства во время лечения препаратом.

Период кормления грудью.

Существует ограниченная информация о том, что Иматиниб Медак может проникать в грудное молоко человека. Исследования в 2 случаях применения препарата Иматиниб Медак при кормлении грудью показали, что препарат или его метаболиты могут попадать в грудное молоко. Отношение между концентрацией препарата в плазме крови и грудном молоке, исследованное у одной пациентки, равнялось 0, 5 для иматиниба и 0, 9 для метаболита, что свидетельствует о более выраженном распределение метаболитов в молоко. Принимая во внимание объединенную концентрацию иматиниба и метаболита и максимальное суточное потребление молока младенцем, общая экспозиция должна быть низкой (примерно 10 % терапевтической дозы). Поэтому женщинам, принимающим Иматиниб Медак, необходимо прекратить кормление грудью.

Фертильность. В ходе доклинических исследований фертильность самцов и самок животных не нарушалась. Исследования с участием пациентов, получающих Иматиниб Медак для изучения влияния препарата на фертильность и гаметогенез, не проводились. Если для пациента актуален вопрос влияния препарата Иматиниб Медак на фертильность, то ему следует проконсультироваться с врачом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты должны знать о возможности развития таких побочных эффектов, как головокружение, нечеткость зрения или сонливость, при применении иматиниба. Поэтому следует рекомендовать соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Способ применения и дозы.

Терапию назначает врач, имеющий опыт лечения пациентов со злокачественными гематологическими заболеваниями и злокачественными опухолями, в зависимости от нозологии.

Препарат следует принимать перорально во время еды, запивая большим количеством воды для минимизации риска гастроинтестинальных осложнений. Препарат в дозах 400 – 600 мг применяют 1 раз в сутки, тогда как препарат в суточной дозе 800 мг следует применять по 400 мг 2 раза в сутки, утром и вечером.

Для пациентов (в т. ч. детей), которые не могут глотнуть капсулу, ее содержимое можно растворить в 1 стакане воды или яблочного сока. После вскрытия капсулы руки необходимо немедленно вымыть.

Дозировка при ХМЛ у взрослых пациентов.

Рекомендуемая доза Иматиниба Медак для пациентов с хронической миелоидной лейкемией (ХМЛ) в хронической фазе составляет 400 мг/сут и для пациентов в фазе бластного кризиса и прогрессирующей фазе ‒ 600 мг/сут.

Хроническая фаза ХМЛ определяется по следующим критериям: бластов < 15 % в крови и костном мозге, базофилов в периферической крови < 20 %, тромбоцитов > 100 х 109/л.

Прогрессирующая фаза определяется наличием любого из следующих показателей: бластов ≥ 15 % но < 30 % в крови и костном мозге бластов и промиелоцитов ≥ 30 % в крови или в костном мозге (при условии, что бластов < 30 %), базофилов в переферичнії крови ≥ 20 %, тромбоцитов < 100 х 109/л независимо от лечения.

Фаза бластного криза определяется количеством бластов ≥ 30% в крови или в костном мозге или наличием экстрамедуллярных проявлений заболевания, кроме гепатоспленомегалии.

Лечение должно продолжаться, пока есть прогрессирование заболевания. Эффект от прекращения лечения после достижения полного цитогенетического ответа не изучен.

Вопрос о повышении дозы с 400 мг до 600 мг или 800 мг для пациентов с хронической фазой заболевания или с 600 мг до максимальной дозы 800 мг (назначают по 400 мг дважды в сутки) для пациентов с заболеванием в прогрессирующей фазе или в фазе бластної кризиса может рассматриваться при условии отсутствия тяжелых нежелательных побочных реакций и тяжелой, не связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологической ответа после по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетичної ответы. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Дозировка при Ph + ГЛЛ.

Рекомендуемая доза препарата для пациентов с Ph+ ОЛЛ составляет 600 мг/сутки. Терапию при этом заболевании следует проводить под наблюдением эксперта в области гематологии на протяжении всех этапов лечения.

Схема лечения: Иматиниб Медак эффективен и безопасен в дозе 600 мг/сутки в комбинации с химиотерапией в фазах индукции, консолидации, при поддерживающей фазе химиотерапии для взрослых пациентов с впервые диагностированной Ph+ ОЛЛ. Продолжительность лечения может меняться в зависимости от выбранной программы лечения, но в большинстве случаев длительный прием Иматиниба Медак имел более выраженный результат.

У взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной Ph + ГЛЛ монотерапия в дозе 600 мг / сут является безопасной и эффективной и может продолжаться, пока заболевание не начнет прогрессировать.

Дозировка при миелодиспластических / миелопролиферативных заболеваниях (MDS/MPD).

Рекомендуемая доза Иматиниба Медак для пациентов с миелодиспластическими / миелопролиферативными заболеваниями (MDS/MPD) составляет 400 мг/сут. Продолжительность лечения: в настоящее время имеются данные по одному завершенному исследованию; лечение иматинибом продолжалось до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 47 месяцев (24 дня – 60 месяцев).

Дозировка при ГЭС / Хэл.

Рекомендуемая доза Иматиниба Медак для пациентов с ГЭС / Хэл составляет 100 мг/сут.

Увеличение дозы со 100 мг до 400 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдаются побочные реакции, и если ответ на лечение недостаточно эффективна.

Лечение может продолжаться, пока наблюдается улучшение состояния пациента.

Дозировка для адъювантной терапии взрослых пациентов с Kit (CD117)-позитивными неоперабельными и/или метастатическими злокачественными гастроинтестинальные стромальними опухолями (ГИСТ), у которых существует высокий риск рецидива Kit (CD117)-положительных злокачественных гастроинтестинальных стромальных опухолей (ГИСТ) после резекции.

Рекомендуемая доза Иматиниба Медак для пациентов с неоперабельной и/или метастатической злокачественной стромальной опухолью органов пищеварительного тракта составляет 400 мг / сут.

Вопрос об увеличении дозииз400 мг до 600 мг или 800 мг можно рассматривать для пациентов, у которых не наблюдается побочных реакций, и если ответ на лечение низкими дозами недостаточен.

Продолжительность лечения пациентов со злокачественными опухолями стромы органов пищеварительного тракта следует продолжать до прогрессирования заболевания. На момент проведения анализа медиана продолжительности лечения составляла 7 месяцев (от 7 дней до 13 месяцев). Эффект прекращения лечения после достижения ответа не изучался.

Рекомендуемая доза препарата Иматиниб Медак дляадъювантной терапии взрослых пациентов при резекции Гист составляет 400 мг/сут. Оптимальная продолжительность лечения не установлена. Продолжительность лечения в ходе клинических исследований, которые проводились с целью обоснования применения препарата при этом показании, составляла 36 месяцев.

Дозировка при лечении пациентов с неоперабельной выпирающей дерматофибросаркомой (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP) и взрослых пациентов с рецидивирующей и/или метастатической дерматофибросаркомой (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем.

Рекомендуемая доза Иматиниба Медак для пациентов с дерматофибросаркомами (DFSP) составляет 800 мг/сут.

Коррекция дозы при появлении побочных реакций.

Негематологические побочные реакции.

Если при применении препарата Иматиниб Медак появляются тяжелые негематологические побочные реакции, лечение следует прекратить до выяснения причин возникновения реакций и улучшения состояния пациента. Лечение можно возобновить после выяснения и устранения причин, спровоцировавших возникновение побочных реакций.

При уровне билирубина, более чем в 3 раза выше верхней границы нормы или повышении уровня печеночных трансаминаз более чем в 5 раз верхнюю границу нормы, следует прекратить применение Иматиниба Медак к снижению уровня билирубина < 1, 5 раза верхнюю границу нормы, а уровня трансаминаз до < 2, 5 раза верхнюю границу нормы, после этого лечение можно продолжить в сниженных суточных дозах. Взрослым пациентам дозу необходимо уменьшить с 400 мг до 300 мг или с 600 мг до 400 мг, или с 800 мг до 600 мг, детям - по 340 мг/м2 до 260 мг/м2 в сутки.

Гематологические побочные реакции.

При развитии выраженной нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется снизить дозу препарата или прекратить лечение, как указано в следующей таблице (см. табл. 1):

Таблица 1

ГЭС / Хэл (начальная доза 100 мг)

АКН < 1, 0 х 109 / л

и / или тромбоцитов

< 50 х 109 / л

1. Прекратить применение Иматиниб Медак до тех пор, пока АКН ≥ 1, 5 х 109/л

и тромбоцитов ≥ 75 х 109 / л.

2. Продолжить лечение такой же дозой Иматиниб Медак, как до возникновения реакции.

Хроническая фаза ХМЛ, MDS/MPD и Гист (начальная доза 400 мг)

ГЭС / Хэл (в дозе 400 мг)

АКН < 1, 0 х 109 / л

и / или тромбоциты

< 50 х 109 / л

1. Прекратить применение Иматиниб Медак до тех пор, пока АКН ≥ 1, 5 х 109/л

и тромбоцитов ≥75 х 109 / л.

2. Продолжить лечение такой же дозой Иматиниб Медак, как до возникновения реакции.

3. В случае рецидива АКН < 1, 0 х 109/л и/или тромбоцитов < 50 х 109/л повторить шаг 1 и продолжить применение Иматиниба Медак в дозе 300 мг.

Хроническая фаза ХМЛ у детей (доза до 340 мг/м2)

АКН < 1, 0 х 109/л и/или тромбоцитов

< 50 х 109 / л

1. Прекратить применение Иматиниба Медак, пока АКН ≥ 1, 5 х 109/л и тромбоцитов ≥75 х 109/л.

2. Продолжить лечение такой же дозой Иматиниба Медак, как до возникновения реакции.

3. В случае рецидива АКН < 1, 0х 109/л и/или тромбоциты < 50 х 109/л, повторить шаг 1 и продолжить применение Иматиниба Медак в дозе, уменьшенной до 260 мг/м2.

Фаза прогрессирования и бластного кризиса при ХМЛ, и Ph + ГЛЛ (начальная доза 600 мг)

АКНа < 0, 5 х 109 / л и / или тромбоциты

< 10 х 109 / л

1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Иматиниба Медак до 400 мг.

3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшить дозу до 300 мг.

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и все еще не связана с лейкемией, следует прекратить применение Иматиниба Медак к АКН ≥ 1 х 109/л и тромбоциты ≥ 20 х 109/л, затем продолжить лечение дозой 300 мг.

Прогрессирующая фаза ХМЛ и бластный кризис у детей (начальная доза 340 мг/м2)

АКНа < 0, 5 х 109/л и/или количество тромбоцитов < 10 х 109/л

1. Проверить, связана ли цитопения с лейкемией (пункция или биопсия костного мозга).

2. Если цитопения не связана с лейкемией, уменьшить дозу Иматиниба Медак до 260 мг/м2.

3. Если цитопения сохраняется в течение 2 недель, уменьшаем дозу до 200 мг/м2.

4. Если цитопения сохраняется в течение 4 недель и все еще не связана с лейкемией, следует прекратить применение Иматиниба Медак к АКН ≥ 1 х 109/л и тромбоцитов ≥ 20 х 109/л, затем продолжить лечение дозой 200 мг/м2.

Неоперабельна выпирающая дерматофібросаркома (dermatofibrosarcoma protuberans (DFSP)) тау взрослых пациентов рецидивирующая и/или метастатическая дерматофібросаркома (DFSP), которые не могут быть удалены хирургическим путем (при дозе 800 мг)

АКН < 1, 0 х 109/л и/или тромбоциты

< 50 х 109 / л

1. Прекратить применение Иматиниба Медак в АКН ≥ 1, 5 х 109/л и тромбоцитов ≥75 х 109/л.

2. Возобновить лечение Іматинібом Медак в дозе 600 мг.

3. В случае рецидива АКН < 1 х 109/л и/или тромбоцитов < 50 х 109/л, повторить шаг 1 и возобновить применение Иматиниба Медак в дозе 400 мг.

АКН – абсолютное количество нейтрофилов

арезультат после одного месяца лечения

Отдельные группы пациентов.

Печеночная недостаточность.

Иматиниб метаболизируется, главным образом, в печени. Пациентам с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени препарат следует назначать в минимальной рекомендованной суточной дозе 400 мг. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить.

Классификация печеночной недостаточности Таблица 2

Печеночная недостаточность

Печеночные функциональные тесты

Легкая

Общий билирубин 1, 5 ВМН

АСТ > ВМН (может быть нормальной или < ВМН, если общий билирубин > ВМН)

Умеренная

Общий билирубин > 1, 5-3, 0 ВМН

АСТ - любое значение

Тяжкая

Общий билирубин > 3-10 ВМН

АСТ - любое значение

ВМН-верхняя граница нормы

АСТ-аспартатаминотрансфераза

Почечная недостаточность.

Иматиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительном количестве. Поскольку почечный клиренс иматиниба незначительный, у пациентов с нарушением функции почек снижение клиренса препарата в неизмененном виде не наблюдается. Пациентам с легкой и умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 20-59 мл/мин) необходимо как начальную дозу применять минимальную эффективную дозу в 400 мг в сутки. Существует очень ограниченный опыт лечения пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 20 мл/мин), или тех, кому проводят диализ. Лечение таких пациентов также начинают с минимальной эффективной дозы 400 мг в сутки. Однако при тяжелой почечной недостаточности рекомендуется тщательный надзор за пациентом. Если схема лечения допускает, дозу можно уменьшить при непереносимости препарата или повысить при недостаточной эффективности.

Пациенты пожилого возраста.

У пациентов пожилого возраста фармакокинетика Иматиниба Медак не исследовалась. В ходе клинических исследований, которые включали более 20% пациентов в возрасте от 65 лет, различий в фармакокинетике препарата, связанных с возрастом, не наблюдалось. Поэтому специальные рекомендации по дозировке препарата у пациентов пожилого возраста отсутствуют.

Дети.

Нет опыта лечения детей с ХМЛ в возрасте до 2 лет. Существует ограниченный опыт лечения детей с Ph+ ОЛЛ и очень ограниченный опыт лечения детей зMDS/MPD и DFSP. Нет опыта лечения детей и подростков згист и ГЭС/Хэл.

Дозировка для детей рассчитывается на основе определения площади поверхности тела (мг/м2). Для детей с хронической фазой ХМЛ и прогрессирующей фазе рекомендуемая доза составляет 340 мг/м2 в сутки (не превышая максимальную суточную дозу 800 мг). Препарат можно назначать один раз в сутки или суточную дозу можно распределить на 2 приема – утром и вечером. Рекомендуемая доза базируется на исследованиях, проведенных при участии небольшого количества педиатрических пациентов.

Вопрос об увеличении дозы с 340 мг/м2к 570 мг/м2 (не превышать общую дозу 800 мг) для детей можно рассматривать при условии отсутствия тяжелых нежелательных побочных реакций и тяжкоїне связанной с лейкемией нейтропении или тромбоцитопении в следующих случаях: прогрессирование заболевания (в любое время); отсутствие удовлетворительного гематологической ответа после по крайней мере 3 месяцев лечения; отсутствие цитогенетичної ответа после 12 месяцев лечения или потеря ранее достигнутой гематологической и/или цитогенетичної ответы. После увеличения дозы пациенты нуждаются в тщательном мониторинге, учитывая вероятность повышенной частоты нежелательных реакций при применении высших доз.

Передозировка.

Информация о случаях превышения терапевтических доз ограничена. В случае передозировки больного нужно обследовать и лечить симптоматически, проводить поддерживающую терапию. В целом результаты таких случаев описаны как улучшение или исчезновение симптомов. Сообщалось о нижеуказанных явлениях при различных диапазонах доз.

Передозировка у взрослых.

У больных, получивших дозу от 1200 мг до 1600мг (продолжительность применения колебалась от 1 до 10 дней), наблюдались тошнота, рвота, диарея, сыпь, эритема, отек, припухлость, повышенная утомляемость, мышечные спазмы, тромбоцитопения, панцитопения, боль в животе, головная боль, снижение аппетита.

У больных, которые применили дозу от 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг каждый день в течение 6 дней): слабость, миалгия, повышение уровня креатинфосфокиназы, повышение уровня билирубина, гастроинтестинальный боль.

У больных, которые применили дозу 6400 мг (однократно), сообщалось о один случай, при котором у пациента наблюдались тошнота, рвота, боль в животе, пирексия, отек лица, уменьшение количества нейтрофилов, повышение уровня трансаминаз.

У больных, которые применили дозу от8 г до10 г (однократно), сообщалось о рвоте и гастроинтестинальной боли.

Передозировка у детей.

У больного мальчика 3-х лет, который принял дозу400 мг, наблюдались тошнота, рвота, диарея и анорексия, у другого мальчика 3-х лет, который применил дозу 980 мг, отмечалось снижение количества лейкоцитов и диарея.

Побочные реакции.

У пациентов с ХМЛ или ГИСТ злокачественными опухолями существует угроза развития побочных реакций, которые трудно оценить и связать с течением болезни, ее прогрессированием или с назначением большого количества лекарственных средств.

В ходе исследований с участием пациентов с ХМЛ отмена препарата, связанная с нежелательными реакциями на лекарственное средство, наблюдалась у 2, 4 % впервые диагностированных пациентов, у 4 % пациентов в поздней хронической фазе после неэффективной терапии интерфероном, у 4 % пациентов в фазе акселерации после неэффективной терапии интерфероном и у 5% пациентов с бластною кризисом после неэффективной терапии интерфероном. В случае Гист исследуемый препарат был отменен из-за связанных с лекарственным средством побочных реакций 4% пациентов.

Нежелательные реакции были сходными при всех показаниях, за исключением двух. У пациентов с ХМЛ наблюдалось больше случаев миелосупрессии, чем у пациентов с желудочно-кишечными стромальными опухолями, вероятно, в связи с основным заболеванием. В ходе исследования с участием пациентов с неоперабельными и/или метастатическими желудочно-кишечными стромальними опухолями у 7 (5 %) пациентов развилось желудочно-кишечное кровотечение степеней 3/4 соответствии с общими токсикологічними критериям (СТС), внутрішньопухлинні кровоизлияния (3 пациента) или и то, и другое (1 пациент). Место размещения ШК опухоли может быть источником ШК-кровотечений. ШК и опухолевые кровотечения могут быть серьезными и иногда летальными. При обоих заболеваниях чаще всего (≥10%) сообщалось о таких, связанных с исследуемым препаратом, нежелательные реакции, как легкая тошнота, рвота, диарея, боль в животе, утомляемость, мышечные спазмы и высыпания. Поверхностный отек был частым во время всех исследований и описывался преимущественно как параорбитальный отек или отек нижних конечностей. Однако эти отеки редко были тяжелыми и могли лечиться с помощью диуретиков, других поддерживающих мероприятий или путем уменьшения дозы Иматиниба Медак.

При применении иматиниба в комбинации с высокими дозами химиотерапии у пациентов с Ph+ ОЛЛ наблюдались проявления токсического воздействия на печень в виде повышения уровня трансаминаз и гипербилирубинемии.

Нежелательные реакции, такие как плевральный выпот, асцит, отек легких и быстрое увеличение массы тела с поверхностным отеком или без, могут быть описаны как задержка жидкости. Эти реакции обычно можно лечить путем временного приостановления приема Иматиниба Медак или с помощью диуретиков и других соответствующих поддерживающих мер. Однако порой эти реакции могут быть серьезными или опасными для жизни, а некоторые реакции, развившиеся у пациентов с бластною кризисом, имели летальные последствия (в клиническом анамнезе пациента были плевральный выпот, застойная сердечная недостаточность и почечная недостаточность). В ходе педиатрических клинических исследований не было особых, связанных с безопасностью препарата случаев.

Инфекционные проявления: опоясывающий герпес, простой герпес, назофарингит, пневмония1, синусит, целлюлит, инфекция верхних дыхательных путей, грипп, инфекция мочевых путей, гастроэнтерит, сепсис, грибковые инфекции.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли.

С бокукрові и лимфатической системы: нейтропения, тромбоцитопения, анемия, панцитопения, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения, лимфопения, угнетение костного мозга, эозинофилия, лимфаденопатия, гемолитическая анемия.

Со стороны метаболизма и питания: анорексия, гипокалиемия, повышенный аппетит, гипофосфатемия, снижение аппетита, дегидратация, подагра, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, гипонатриемия, гиперкалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: бессонница, депрессия, снижение либидо, тревожность, спутанное сознание.

Со стороны нервной системы: главный біль2, головокружение, парестезия, нарушение вкуса, гипестезия, мигрень, сонливость, обморок, периферическая невропатия, ухудшение памяти, пояснично-крестцовый радикулит, синдром беспокойных ног, тремор, кровоизлияние в мозг, повышение внутричерепного давления, судороги, неврит зрительного нерва.

Со стороны органов зрения: отек век, усиление слезоотделения, кровоизлияние в конъюнктиву, конъюнктивит, сухость глаз, помутнение зрения, раздражение глаз, боль в глазах, орбитальные отеки, кровоизлияние в склеру, кровоизлияние в сетчатку, блефарит, макулярный отек, катаракта, глаукома, отек диска зрительного нерва.

Со стороны органов слуха и равновесия: головокружение, шум в ушах, потеря слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы4: гиперемия, кровотечение, артериальная гипертензия, гематома, ощущение холода в конечностях, субдуральная гематома, артериальная гипотензия, синдром Рейно, сердцебиение, тахикардия, застойная сердечная недостатність3, отек легких, аритмия, фибрилляция предсердий, остановка сердца, инфаркт миокарда, стенокардия, экссудативный перикардит.

Со стороны дыхательной системы: одышка, носовое кровотечение, кашель, плевральный випіт5, боль в глотке и гортани, фарингит, плевральная боль, легочный фиброз, легочная гипертензия, легочное кровотечение.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, рвота, расстройства желудка, абдоминальная біль6, метеоризм, вздутие живота, гастроэзофагеальный рефлюкс, запор, сухость во рту, гастрит, стоматит, язвы слизистой оболочки рта, кровотечения желудочно-кишечного тракту7, отрыжка, мелена, эзофагит, асцит, язва желудка, рвота с кровью, хейлит, дисфагия, панкреатит, колит, кишечная непроходимость, воспалительные заболевания кишечника.

Со стороны печени и желчевыводящей системы: повышение уровня печеночных ферментов, гипербилирубинемия, гепатит, желтуха, печеночная недостатність8, некроз печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: периорбитальный отек, дерматит/экзема/сыпь, зуд, отек лица, сухость кожи, эритема, алопеция, ночная потливость, реакции фотосенсибилизации, гнійничковий сыпь, ушибы, повышенное потоотделение, крапивница, екхімоз, повышенная склонность к появлению синяков, гіпотрихоз, гипопигментация кожи, эксфолиативный дерматит, оніхоклазія, фолликулит, петехии, псориаз, пурпура, гиперпигментация кожи, буллезные высыпания, острый фебрильний нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), изменение цвета ногтей, ангионевротический отек, везикулярных высыпания, мультиформная эритема, лейкоцитопластичний васкулит, синдром Стивенса-Джонсона, острый генерализованный экзантематозный пустулез (AGEP), тяжелые кожные реакции и кожные высыпания.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: мышечные спазмы и судороги, мышечно-скелетная боль, включая боль в мышцах, боль в суставах, костная боль9, припухлость суставов, скованность мышц и суставов, слабость мышц, артрит, острый некроз скелетных мышц/миопатия.

Со стороны мочевыводящей системы: боль в почках, гематурия, острая почечная недостаточность, повышение частоты мочеиспускания.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: гинекомастия, эректильная дисфункция, меноррагия, менструальная дисфункция, половая дисфункция, боль в сосках молочных желез, увеличение молочных желез, отек мошонки, геморрагическая киста желтого тела/геморрагическая киста яичника.

Другие нежелательные явления: задержка жидкости и отеки, утомляемость, слабость, гипертермия, анасарка, озноб, дрожь, боль в груди, общее недомогание.

Лабораторные исследования: увеличение массы тела, уменьшение массы тела, повышение уровня креатинина крови, повышение креатинфосфокиназы в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы в крови, повышение уровня щелочной фосфатазы крови, повышение уровня амилазы крови.

1 Чаще всего пневмония была зафиксирована у пациентов с видоизмененным ХМЛ и у пациентов с Гист.

2 головная боль чаще всего отмечалась у пациентов с Гист.

3 На основе определения по показателю пациент-возраст нарушения со стороны сердца, включая застойную сердечную недостаточность, чаще отмечались у больных с видоизмененным ХМЛ, чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

4 Приливы, кровотечение (гематома, геморрагия) были наиболее распространены у пациентов с ГИСТ, у пациентов с видоизмененным ХМЛ (CML-AP и CML-BC) были самыми распространенными кровотечение (гематома, геморрагия).

5 Плевральный выпот чаще отмечался у пациентов с ГИСТ и у пациентов с видоизмененным ХМЛ CML (CML-AP и CML-BC), чем у пациентов с ХМЛ в хронической фазе.

6 + 7 боль в животе и желудочно-кишечные кровотечениячастишеспостерегаются у пациентов с Гист.

8 сообщалось о некоторых летальных исходах вследствие печеночной недостаточности и некроза печени.

9 костно-мышечная боль и связанные с ней события чаще наблюдаются у пациентов с ХМЛ, чем у пациентов с Гист.

О нижеуказанные виды реакций сообщалось преимущественно во время постмаркетинговых наблюдений. Они включают спонтанные сообщения о случаях серьезных нежелательных явлений, которые наблюдались в продолжающихся исследованиях, программах с расширенным доступом и поисковых исследованиях при неутвержденных показаниях. Поскольку эти реакции наблюдались в популяции неопределенного количества, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией иматиниба.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы): кровотечения у опухоли / некроз опухоли.

Со стороны иммунной системы: анафилактический шок.

Со стороны нервной системы: отек головного мозга.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардит, тампонада сердца, тромбоз/эмболия.

Со стороны дыхательной системы: острая дыхательная недостаточность1, интерстициальное заболевание легких.

Со стороны пищеварительной системы: илеус/кишечная непроходимость/обструкция, перфорация желудка или кишечника, дивертикулит.

Со стороны органов зрения: кровоизлияние в склисте тело.

Со стороны кожи и ее производных: ладонно-подошвенный синдром, лихеноидный кератоз, красный плоский лишай, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: аваскулярный некроз/некроз головки бедра, задержка роста детей.

1Летальні случаи были зарегистрированы у пациентов с поздними стадиями заболевания, тяжелыми инфекциями, тяжелой нейтропенией и другими серьезными сопутствующими расстройствами.

Лабораторные показатели.

Гематология.

Развитие цитопении, нейтропения и тромбоцитопения постоянно наблюдались во всех исследованиях при получении больными ХМЛ высоких доз ≥ 750 мг (фаза И исследований препарата. Развитие цитопений также часто зависел от фазы заболевания: у больных с впервые диагностированной ХМЛ, цитопения была чаще, чем у больных с другими типами ХМЛ. Частота нейтропеній III-IV степеней (АКН < 1, 0 х 109/л) и тромбоцитопеній (количество тромбоцитов < 50 х 109/л) была в 4-6 раз выше при бластній кризе и в фазе прогрессирования (59-64 % и 44-63 % для нейтропении и тромбоцитопении соответственно) по сравнению с впервые выявленной хронической фазой ХМЛ (16, 7 % для нейтропении и 8, 9 % для тромбоцитопении). При впервые выявленной хронической фазе ХМЛ нейтропения IV степени (АКН < 0, 5 х 109/л) и тромбоцитопения (количество тромбоцитов < 10 х 109/л) наблюдалась у 3, 6 % и < 1% больных соответственно. Средняя продолжительность нейтропении и тромбоцитопении варьировала соответственно от 2 до 3 и от 3 до 4 недель. Анемия III и IV степени тяжести наблюдалась у 5, 4% и 0, 7% пациентов с неоперабельными и/или метастатическими Гист, и, возможно, была связана с гастроинтестинальными и интратуморальными кровотечениями у некоторых пациентов. Нейтропенияиии и Ivступенятяжкости наблюдалась У7, 5% и 2, 7% пациентов соответственно, и тромбоцитопения III степени наблюдалась У0, 7% пациентов. Тромбоцитопения IV степени не наблюдалась ни у одного из пациентов. Уменьшение числа лейкоцитов и нейтрофилов наблюдалось главным образом в течение первых 6 недель лечения, в дальнейшем эти показатели оставались относительно стабильными.

Биохимия.

Выраженное повышение уровня трансаминаз (< 5 %) или билирубина (< 1 %) наблюдалось у больных с ХМЛ и обычно контролировалось путем снижения дозы препарата или временного прекращения лечения (средняя продолжительность таких перерывов составляла примерно 1 неделю). При изменениях показателей функции печени лечение приходилось прекращать у примерно 1 % больных с ХМЛ. У пациентов с ГИСТ, повышение концентрации АЛТ (аланинаминотрансферазы) III и IV степени в сыворотке крови наблюдалось у 6, 8 % случаев и повышение концентрации АСТ (аспартатаминотрансферазы) III и IV степени тяжести в сыворотке крови наблюдалось у 4, 8 % случаев. Повышение уровня билирубина наблюдались у < 3% больных.

Однако один больной в прогрессирующей фазе умер от острой печеночной недостаточности, возможно, это было связано с взаимодействием Иматиниба Медак с высокой дозой парацетамола.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30º С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Капсулы по 100 мг: по 15 капсул в блистере, по 4 блистера в пачке.

Капсулы по 400 мг: по 10 капсул в блистере, по 3 блистера в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Медак Гезельшафт фюр клініше Шпеціальпрепарате мбХ/Medac Gesellschaft für klinische Spezialpraparate m. b. H. ;

Пабьяницкий фармацевтический завод ПОЛЬФА АО / PabianickieZakladyFarmaceutycznepolfas. A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе 6, 22880 Ведель, Германия/Theaterstrasse 6, 22880 Wedel, Germany;

ул. Маршала Пилсудского 5, Пабьянице, 95-200, Польша / ul. marsz. J. Pilsudskiego5, Pabianice, 95-200, Poland.