ИМАТИНИБ ГРИНДЕКС таблетки 400 мг

Гриндекс

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг

Таблетки, 400 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

Аналоги

Rp

ИМАТЕРО 100 мг

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ИМАТИНИБ ЗЕНТИВА 100 мг

Зентива(CZ)

Таблетки

Rp

МАТИНА 100 мг

Фармак(UA)

Таблетки

Rp

НЕОПАКС 100 мг

КРКА, д.д., Ново место(SI)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИМАТИНИБ

ATX

-

Производитель:

Гриндекс, Латвия

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14712/01/01

Дата последнего обновления: 31.12.2020

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 04.11.2020
  • Состав: 1 таблетка містить 400 іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату)
  • Торговое наименование: ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС
  • Условия отпуска: за рецептом
  • Условия хранения: Не потребує спеціальних умов зберігання.
  • Фармакологическая группа: Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

ІНСТРУКЦІЯ

для медичного застосування лікарського засобу

 

ІМАТИНІБ ГРІНДЕКС
(
IMATINIB GRINDEKS)

 

Склад:

діюча речовина:іматиніб(іmatinib);

1 таблетка містить 400 мг іматинібу (у вигляді іматинібу мезилату);

допомiжнi речовини: целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, повідон, кросповідон, кремнію діоксид колоїдний безводний, магнію стеарат;

оболонка: гіпромелоза, макрогол, тальк, заліза оксид червоний (Е 172), заліза оксид жовтий (Е 172).

 

Лікарська форма.Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.

Основнi фiзико-хiмiчнi властивості: таблетки, вкриті плівковою оболонкою, овальної форми від темно-жовтого до коричнево-оранжевого кольору з рискою з одного боку та з написом «400» з іншого боку.

 

Фармакотерапевтична група.Інші антинеопластичні засоби. Інгібітори протеїнкінази. Іматиніб.

Код АТХ L01X Е01.

 

Фармакологiчнi властивостi.

Фармакодинаміка.

Іматиніб є інгібітором протеїнтирозинкінази, який сильно пригнічує тирозинкіназу Bcr-Ablin vitro, наклітинному таin vivoрівнях.Ця сполука вибірково пригнічує проліферацію та стимулює апоптоз у Bcr-Abl-позитивних клітинних лініях, а також у щойно ураженихлейкемічних клітинах у пацієнтів з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосомипри хронічному позитивному мієлолейкозі (

Rh+

) та з гострою лімфобластною лейкемією.

In vivo сполука виявляє протипухлинну активність при монотерапії на моделі Bcr-Abl-позитивних пухлинних клітин у тварин. Крім того, іматиніб є сильним інгібітором рецептора тирозинкінази відносно тромбоцитарного фактора росту (ТФР) і фактора ембріональної клітини (ФЕК), с-Кit та пригнічує ТФР- та ФЕК-опосередковані зміни з боку клітин.Іn vitro іматиніб пригнічує проліферацію і стимулює апоптоз у клітинах шлунково-кишкової стромальної пухлини (ГІСТ),що виражається в активації мутаціїkit.

Конститутивна активація рецептора ТФР або Bcr-Abl протеїнтирозинкінази є результатом інтеграції з різноманітними білками або стимуляції синтезу ТФР, що були залучені у патогенез МДС/МПЗ (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворювань), ГЕС/ХЕЛ (гіпереозинофільного синдрому/хронічної еозинофільної лейкемії) і DFSP (випинаючих дерматофібросарком). Іматиніб інгібує сигнал до проліферації клітин, що супроводжують дезактивований ТФР та діяльність Bcr-Abl тирозинкінази.

Ефективність препаратубазується на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповідіна лікування та тривалості життябез прогресування хвороби при ХМЛ, на звичайних гематологічних та цитогенетичних даних рівня відповіді при Ph+-ГЛЛ,MDS/MPD (мієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях) та на об’єктивних відповідях при ГІСТ та DFSP (неоперабельній випинаючій дерматофібросаркомі).

Фармакокінетика.

Дію іматинібу вивчали при введенні в діапазоні доз від 25 до 1000 мг. Фармакокінетичні профілі аналізувалися у 1-й день, а також на 7-й день або на 28-й день, коли було досягнуто рівноважних концентрацій іматинібу у плазмі крові.

Всмоктування

Середня абсолютна біодоступність препарату становить 98 %.

Коефіцієнт варіації для AUC іматинібу у плазмі крові має різні рівні у пацієнтів при пероральному прийомі.

При призначенні препарату з їжею із високим вмістом жирів порівняно з прийомом натщесерце відзначається незначне зниження ступеня всмоктування (зменшення Сmaхіматинібу на 11 % та подовження tmaх на 1,5 години з незначним зменшенням AUC на 7,4 %).

Вплив раніше перенесеного хірургічного втручання на шлунково-кишковому тракті на всмоктування препарату не вивчався.

Розподіл

За даними дослідженьin vitro при клінічно значимих концентраціях приблизно 95 % іматинібу зв’язується з білками плазми крові (головним чином з альбуміном та кислим α-глікопротеїдом, незначною мірою з ліпопротеїном).

Метаболізм

Головним метаболітом іматинібу, який циркулює у кров’яному руслі, є N-деметильоване піперазинове похідне, що демонструєin vitro потужність, подібну до потужності вихідної речовини. Плазмова AUC цього метаболітустановитьтільки16 %AUCдля іматинібу.Зв’язування з білками плазми крові N-деметильованого метаболіту подібне до зв’язування вихідної сполуки.

Іматиніб таN-деметильований метаболітразом становлять близько 65 % циркулюючої радіоактивності (AUC (0-48)). Решту циркулюючої радіоактивності утворюють численні другорядні метаболіти.
За даними досліджень in vitroвстановлено, що CYP3A4 є основним ферментом P450 людини, щокаталізує біотрансформаціюіматинібу. Із групи потенційних препаратів для одночасного лікування (ацетамінофен, ацикловір, алопуринол, амфотерицин, цитарабін, еритроміцин, флуконазол, оксисечовина, норфлоксацин, пеніцилін V) тільки еритроміцин (IC50 50 мкм) і флуконазол (IC50 118 мкм) показали інгібуючу дію на метаболізм іматинібу, яка може мати клінічне значення.

Іматиніб,за даними досліджень in vitro, показав, що може бути конкурентним інгібітором маркера субстратів CYP2C9, CYP2D6і CYP3A4/5.Значення Кі у мікросомах печінки людини становило 27, 7,5 і 7,9 мкмоль/л відповідно. Максимальна концентрація іматинібу у плазмі крові пацієнтів становить 2-4 мкмоль/л, тому можливе гальмування CYP2D6 та/або CYP3A4/5-метаболізмуодночасно введених лікарських засобів. Іматиніб не втручається у біотрансформацію 5-фторурацилу, але гальмує метаболізм паклітакселу в результаті конкурентного інгібування CYP2C8 (Ki = 34,7 мкм).Таке значення Кі є значно вищим, ніж очікувана плазмова концентрація іматинібу у пацієнтів, тому немає підстав очікувати взаємодії при одночасному введенні 5-фторурацилу або паклітакселу з іматинібом.

Виведення

Після перорального застосування14С-міченого іматинібу приблизно 81 % виводиться протягом 7 днів, з калом – 68 % введеної дози, з сечею – 13 % дози. У незміненому стані виводиться приблизно 25 % дози (20 % з калом та 5 % із сечею). Решта виводиться у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика у плазмі крові

Період напіввиведення t1/2 іматинібу у здорових добровольців становить приблизно 18 годин, що підтверджує той факт, що призначення препарату 1 разна добу є прийнятним. У діапазоні доз від 25 до 1000 мг спостерігається пряма лінійна залежність AUC від величини дози. При введенні повторних доз, призначених 1 раз на добу, фармакокінетика іматинібу не змінюється, кумуляція препарату при постійному прийомі дози 1 раз на добу становила від 1,5 до 2,5 раза більше від початкового значення.

Фармакокінетика у пацієнтів із гастроінтестинальними стромальними пухлинами

У пацієнтів з ГІСТ експозиція була у 1,5 раза вищою, ніж у пацієнтів з ХМЛ,при застосуванні тієї ж дози (400 мг). За попереднім аналізом фармакокінетики у пацієнтів з ГІСТ були встановлені три змінні (альбумін, лейкоцити і білірубін), що мали статистичне відношення до фармакокінетики іматинібу. Зниження рівня альбуміну викликало зменшення кліренсу (CL/F), а також більш високий рівень лейкоцитів, що призвело до скорочення CL/F.Однак ціпоказникине є достатньо значущими, щоб коригувати дози.У цій категорії пацієнтівнаявність метастазів у печінці потенційно може призвести до печінкової недостатності та зниження метаболізму.

Фармакокінетика популяцій

За фармакокінетичними даними у пацієнтів з ХМЛ був встановлений невеликий вплив віку на об’єм розподілу    (12 % збільшення у хворих віком більше 65 років). Цю зміну не можна вважати клінічно значущою.Був відзначений невеликий вплив маси тіла на величину кліренсу іматинібу; для пацієнтів з масою тіла50 кгсередній кліренс складає 8,5 л/год, а для пацієнтів з масою тіла100 кг середній кліренс зростатиме до 11,8 л/год.Ці зміни не є достатньою підставою для корекції дози,яку визначають відповідно до маси тіла.Фармакокінетика іматинібу не залежить також від статі. 

Фармакокінетика у дітей

Як і у дорослих пацієнтів, іматиніб у дітей швидко всмоктувався після прийому внутрішньо в обох фазах досліджень. Застосування дітям в дозах 260 та 340 мг/м2/добу досягає такого ж клінічного значення, як при дозах 400 мг та 600 мг у дорослих пацієнтів.Порівняння AUC(0-24)на 8-й деньі у 1-й день на рівні дози 340 мг/м2/добу виявлено1,7-разове накопичення після повторного прийому один раз на добу.

На основі узагальненого фармакокінетичного аналізу популяцій дітей з гематологічними розладами (ХМЛ, Ph+ГЛЛ або інші гематологічні розлади, які лікувалися іматинібом) було встановлено, що кліренс іматинібу підвищується зі збільшенням площі поверхні тіла. Після коригування впливу площі поверхні тіла інші демографічні фактори, такі як вік, маса тіла, індекс маси тіла, не мають клінічно важливого впливу на експозицію іматинібу. Аналіз підтверджує, що експозиція іматинібу у дітей, які приймали дозу 260 мг/м2 один раз на день (без перевищення дози 400 мг один раз на день) або 340 мг/м2 (без перевищення дози 600 мг один раз на день), була подібна до такої у дорослих пацієнтів, які приймали іматиніб у дозі 400 мг або 600 мг один раз на день.

Пацієнти з порушенням функції органів

Іматиніб та його метаболіти не виводяться нирками у значному обсязі. Пацієнти з легким та помірним порушенням функції нирок мають вищу плазмову експозицію, ніж пацієнти з нормальною функцією нирок. Зростання становить приблизно 1,5-2 рази, що відповідає підвищенню у 1,5 рази рівня аьфа-глікопротеїну плазми, з яким значною мірою зв’язується іматиніб. Кліренс вільного препарату для іматинібу є, ймовірно, близьким за значенням у пацієнтів з нирковою недостатністю та нормальною функцією нирок, оскільки ниркова екскреція є другорядним шляхом виведення іматинібу.

Хоча результати фармакокінетичного аналізу показали наявність значної міжособової варіабельності, середня експозиція іматинібу не була підвищеноюу пацієнтів з різними ступенями порушення функції печінки порівняно з пацієнтами із нормальною функцією печінки.

 

Клінічні характеристики.

Показання.

- Лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною (Ph+) (з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми (bcr-abl)) хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ), для яких трансплантація кісткового мозку не розглядається як перша лінія терапії;

- лікування пацієнтів (дорослих та дітей) з (Ph+ ХМЛ) у хронічній фазі після невдалої терапії інтерфероном альфа або у фазі акселерації, або у фазі бластної кризи захворювання;

- у складі хіміотерапії пацієнтів (дорослих та дітей) з уперше діагностованою позитивною гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) з наявністю в лейкоцитах філадельфійської хромосоми;

- як монотерапія дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) у стадії рецидиву або такою, що важко піддається лікуванню;

- лікування дорослих пацієнтів з мієлодиспластичними/мієлопроліферативними захворюваннями (МДС/МПЗ), пов’язаними з перебудовою гена рецептора фактора росту тромбоцитів (ФРТ);

- лікування дорослих з гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) та/або хронічною еозинофільною лейкемією (ХЕЛ) з перебудовою генів FIP1L1-PDGFRα;

- лікування дорослих пацієнтів з Kit (CD117)-позитивними неоперабельними та/або метастатичними злоякісними шлунково-кишковими стромальними пухлинами (ГІСТ);

- ад’ювантна терапія дорослих пацієнтів, у яких існує високий ризик рецидиву Kit (CD117)-позитивних злоякісних шлунково-кишкових стромальних пухлин (ГІСТ) після резекції (пацієнти, у яких існує низький чи мінімальний ризик, можуть не отримувати ад’ювантну терапію);

- лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною випинаючою дерматофібросаркомою (DESP) та дорослих пацієнтів з рецидивуючою та/або метастатичною дерматофібросаркомою (DESP), які не можуть бути видалені хірургічним шляхом.

 

Протипоказання.

Гіперчутливість до активної речовини або допоміжних речовин, які входять до складу препарату.

 

Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій.

Лікарські засоби, які можуть підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Речовини, що пригнічують активність ізоферменту CYP3A4 цитохрому P450 (наприклад індинавір, лопінавір/ритонавір, саквінавір, телапревір, нелфінавір, боцепревір; протигрибкові препарати, включаючи кетоконазол, ітраконазол, позаконазол, вориконазол; макроліди, такі як еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин), можуть знижувати метаболізм і підвищувати концентрацію іматинібу в плазмі крові. Відзначалося значне підвищення концентрації іматинібу (середнє значення Сmax i AUC підвищувалося на 26 % і 40 % відповідно) у здорових добровольців, коли препарат призначали сумісно з разовою дозою кетоконазолу (інгібітор CYP3A4). Слід дотримуватися обережності при призначенні іматинібу одночасно з інгібіторами класу CYP3A4. 

Лікарські засоби, які можуть знижувати концентрацію іматинібу в плазмі крові

Речовини, які є індукторами активності CYP3A4(наприклад дексаметазон, фенітоїн, карбамазепін, рифампіцин, фенобарбітал, фосфенітоїн, примідон абоHypericum perforatum, відомий також як сусло Св. Джона), можутьзначно знижувати концентрації іматинібу в плазмі крові, потенційно підвищуючи ризик неефективності лікування.

При попередньому призначенні багаторазових доз рифампіцину (по 600 мг) з подальшим разовим призначенням іматинібу у дозі 400 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації (Cmax) і площі під кривою «концентрація-час» від 0 до ∞ (AUC0-∞) на 54 % і 74 % відповідно, порівняно з відповідними показниками при режимі без призначення рифампіцину. Подібні результати спостерігались у пацієнтів зі злоякісною пухлиною – гліомою, які приймали іматиніб під час застосування ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів, таких як карбамазепін, окскабазепін та фенітоїн. AUC іматинібу у плазмі крові знижувалось на 73 % порівняно з таким у пацієнтів, що не приймали ферментіндукуючих протиепілептичних препаратів. Слід уникати одночасного застосування рифампіцину або інших потужних індукторів CYP3A4 та іматинібу.

Лікарські засоби, концентрація яких може змінюватися під впливом іматинібу

Підвищує середнє значення Сmax i AUC симвастатину (субстрат CYP3A4) у 2 та 3,5 раза відповідно, що вказує на пригнічення CYP3A4 іматинібом. Тому слід бути обережними, призначаючи іматиніб одночасно з субстратами CYP3A4 з вузьким терапевтичним профілем (такими як циклоспорин або пімозид,такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідін). Іматиніб може підвищувати концентрацію у плазмі крові інших лікарських засобів, метаболізованих CYP3A4 (триазолобензодіазепінів, дигідропіридинів та інших блокаторів кальцієвих каналів, певних інгібіторів HMG-CoA, таких як статини тощо).

Через відомий підвищений ризик кровотечі у зв’язку із застосуванням іматинібу (таких як геморагія) пацієнти, які потребують застосування антикоагулянтів, повинні отримувати низькомолекулярний або стандартний гепарин, а не похідні кумарину, такі як варфарин.

In vitro іматиніб пригнічує активність ізоферменту CYP2D6 цитохрому Р450 у концентраціях, подібних до концентрацій, що впливають на активність CYP3A4. Іматиніб у дозі 400 мг 2 рази на добу виявляє інгібуючий вплив на CYP2D6-опосередкований метаболізм метопрололу з підвищенням Cmaxі AUC метопрололу приблизно на 23 % (90 % ДІ [1,16-1,30]). Корекція дози, очевидно, не потрібна при одночасному введенні іматинібу та субстратів CYP2D6, проте рекомендується обережність відносно субстратів CYP2D6 з вузьким терапевтичним диапазоном, таких як метопролол. Для пацієнтів, які застосовують метопролол, слід розглянути питання щодо клінічного моніторингу.

In vitro іматиніб інгібує О-глюкуронідацію парацетамолу (Ki значення 58,5 мкмоль/л). Таке гальмування не спостерігалосьin vivoпісля введення 400 мг іматинібу та 1000 мг парацетамолу. Високі дози іматинібу та парацетамолу не вивчались.

Таким чином, при одночасному застосуванні високих доз іматинібу та парацетамолу необхідна обережність.

У пацієнтів після тиреоїдектомії, які приймають левотироксин, плазмова експозиція левотироксину може знижуватись при одночасному введенні іматинібу. У таких випадках рекомендується обережність. Однак механізм виявленої взаємодії на даний час невідомий.

Існує клінічний досвід одночасного застосування іматинібу з хіміотерапією пацієнтам з Ph+ГЛЛ, але характеристики взаємодії між лікарськими засобами для іматинібута хіміотерапевтичних режимів недостатньо визначені. Можуть посилюватись побічні явища іматинібу, а саме гепатотоксичність, мієлосупресія або інші; повідомлялось також, що одночасний прийом L-аспарагінази може посилювати токсичний вплив на печінку. Таким чином, застосування іматинібу в складі комбінації вимагає запобіжних заходів.

 

Особливостi застосування.

При одночасному застосуванні з іншими лікарськими засобами існує потенційний ризик лікарської взаємодії. Слід бути обережними при застосуванні іматинібуз інгібіторами протеази, азольними протигрибковими засобами, деякими макролідами (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»), субстратами CYP3А4 з вузьким терапевтичним діапазоном (такими як циклоспорин, пімозид, такролімус, сиролімус, ерготамін, діерготамін, фентаніл, алфентаніл, терфенадин, бортезоміб, доцетаксел, хінідин) або варфарином та іншими похідними кумарину.

При одночасному введенні іматинібу з лікарськими засобами, що індукують CYP3A4 (наприклад з дексаметазоном, фенітоїном, карбамазепіном, рифампіцином, фенобарбіталом або звіробоєм звичайним), експозиція іматинібу може значно зменшуватись, потенційно підвищуючи ризик неефективності терапії. Таким чином, одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4 та іматинібу слід уникати.

Гіпотиреоз

Клінічні випадки гіпотиреозу були зареєстровані у пацієнтів після тиреоїдектомії, які отримують замісну терапію левотироксином, під час лікування препаратом. У таких пацієнтів слід ретельно контролювати рівень тиреотропного гормону (ТТГ).

Гепатотоксичність

Метаболізм іматинібу здійснюється в основному у печінці і лише 13 % метаболізується нирками. У пацієнтів з печінковою дисфункцією (легкого, помірного або тяжкого ступеня) слід ретельно перевіряти рівні показників периферичної крові та печінкових ферментів. Слід мати на увазі, що пацієнти з ГІСТ можуть мати метастази у печінку, що може призвести до печінкової недостатності.

Спостерігалися ураження печінки, включаючи печінкову недостатність та некроз печінки.

При комбінованій терапії іматинібу з високими дозами хіміотерапевтичних препаратів спостерігалися серйозні порушення функції печінки. Слід ретельно контролювати функцію печінки у зв’язку з тим, що іматиніб разом з хіміотерапією може спричинити її дисфункцію.

Затримка рідини

Про випадки вираженої затримки рідини (плевральний випіт, набряк, набряк легенів, асцит, поверхневі набряки) повідомлялося приблизно у 2,5 % пацієнтів з уперше виявленою ХМЛ, які застосували іматиніб. Тому рекомендується регулярно перевіряти масу тіла пацієнтів. У разі раптового швидкого збільшення маси тіла слід провести ретельне обстеження пацієнта і при необхідності призначити відповідні підтримуючі та терапевтичні заходи. У ході клінічних досліджень спостерігалася підвищена частота таких випадків у пацієнтів літнього віку та пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями в анамнезі. Тому рекомендується обережність щодо пацієнтів з дисфункцією серця.

Пацієнти з хворобами серця

Слід ретельно спостерігати за пацієнтами з хворобами серця, факторами ризику серцевої недостатності або з нирковою недостатністю в анамнезі. Пацієнтів з будь-якими симптомами, що свідчать про серцеву або ниркову недостатність, слід ретельно обстежити та призначити відповідну терапію.

У хворихз гіпереозинофільним синдромом (ГЕС) з прихованою інфільтрацією ГЕС-клітин у міокардіспостерігалися поодинокі випадки кардіогенного шоку/лівошлуночкової дисфункції, які були пов’язані з ГЕС-дегрануляцією клітин до початку терапії іматинібом. Ці явища були оборотними при застосуванні системних стероїдів; проводять заходи для підтримки кровообігу та тимчасово відміняють іматиніб. Побічні реакції з боку серця при застосуванні іматинібу спостерігалися нечасто. До початку терапії слід ретельно оцінити співвідношення користь/ризик терапії іматинібом у популяції ГЕС/ХЕЛ.Мієлодиспластичні/мієлопроліферативні захворюванняз перебудовою генаPTFP, можливо, були пов’язані з високим рівнем еозинофілів. Пацієнтів із ГЕС/ХЕЛ та пацієнтів із МДС/МПЗ з високим рівнем еозинофілів до початку терапії іматинібом слід проконсультувати у кардіолога, виконати їм ехокардіограму та визначити рівень тропоніну сироватки. Якщо спостерігаються патологічні реакції, рекомендується спостереження кардіолога та профілактичне застосування системних стероїдів (1-2 мг/кг) протягом 1-2 тижнів (супутня з іматинібом терапія) на етапі початкової фази лікування.

Шлунково-кишкові кровотечі

У ході досліджень у пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичним ГІСТ були зареєстровані шлунково-кишкові та внутрішньопухлинні кровотечі.Виходячи з наявних даних, відсутні фактори схильності (наприклад розмір пухлини та її локалізація, порушення згортання крові), які б збільшували ризик виникнення будь-якого типу кровотечі у пацієнтів з ГІСТ. Оскільки збільшення кровопостачання і схильність до кровотечі є частиною клінічної картини та клінічного перебігу ГІСТ,слід застосовувати стандартну практику і процедури для моніторингу та ведення всіх хворих з кровотечею.

Додатково були повідомлення про судинні ектазії астрального відділу шлунка, як рідку причину шлунково-кишкових кровотеч під час постмаркетингового спостереженняу пацієнтів з ХМЛ, ГЛЛ та іншими захворюваннями. У разі потреби можна розглянути питання про припинення застосування іматинібу.

Синдром лізису пухлини

У зв’язку з можливим виникненням синдрому лізису пухлини рекомендується корекція клінічно вираженої дегідратації та високих рівнів сечової кислоти до початку терапії іматинібом.

Лабораторні тести

Під час терапії іматинібом необхідно регулярно робити розгорнутий аналіз крові. Лікування іматинібом пацієнтів із хронічним мієлолейкозом пов’язане з розвитком нейтропенії або тромбоцитопенії. Однак виникнення цих видів цитопенії залежить від стадії захворювання, в якій проводиться лікування, і частіше зустрічається у пацієнтів з ХМЛ у фазі акселерації або в фазі бластного кризу порівняно з пацієнтами з ХМЛ у хронічній фазі. Лікування іматинібом у разі виникнення нейтропенії і тромбоцитопенії можна припинити або зменшити дозу (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

У пацієнтів, які застосовують іматиніб, необхідно регулярно перевіряти функцію печінки (трансамінази, білірубін, лужна фосфатаза).

У пацієнтів з порушенням функції нирок експозиція іматинібу у плазмі вища, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, можливо, внаслідок підвищеного рівня у плазмі альфа-кислого глікопротеїну, білка, що зв’язується з іматинібом. Пацієнтам з порушенням функції нирок слід застосовувати мінімальну початкову дозу. Слідз обережністю лікувати хворих з тяжкою нирковою недостатністю. При непереносимості дозу слід зменшити (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Діти

Повідомлялося про випадки затримки розвитку у дітей і дітей препубертатного віку, які отримували іматиніб. Довгостроковий вплив тривалого лікування іматинібом на розвиток дітей невідомий. Таким чином, рекомендується ретельний контроль за розвитком дітей, які отримують іматиніб.

У дорослих та дітей ефективність препарату оцінюється на основі даних щодо частоти відповіді загальної гематологічної та цитогенетичної виживаності без прогресування при ХМЛ, частоти відповіді гематологічної та цитогенетичної виживаності при Ph+ГЛЛ, МДС/МПЗ, частоти гематологічної відповіді при ГЕС/ХЕЛ та частоти об’єктивних відповідей у дорослих пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними стромальними пухлинами шлунково-кишкового тракту та випинаючою дерматофібросаркомою, а також виживаності без прогресування при ад’ювантному лікуванні пацієнтів зі злоякісними стромальними шлунково-кишковими пухлинами. Досвід застосування іматинібу пацієнтам з МДС/МПЗ, асоційованими з перебудовою гена PDGFR, дуже обмежений. За винятком вперше діагностованої ХМЛ у хронічній фазі, контрольованих досліджень, які доводили б клінічну користь або збільшення виживаності при цих захворюваннях не проводилось.

 

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність.

Немає ніяких даних щодо застосування препарату вагітним жінкам. Дослідження на тваринахвиявили репродуктивну токсичність, але потенційний ризик для плода невідомий. Не слід застосовувати під час вагітності, крім як зажиттєвими показаннями. У разі необхідності застосування під час вагітності пацієнтку слід поінформувати про потенційний ризик для плода.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективні контрацептивні засоби під час лікування.

Годування груддю.

Може проникати у грудне молоко. Тому жінкам, які приймають іматиніб, необхідно припинитиФертильність.

У ході доклінічних досліджень фертильність самців і самок щурів не підвищувалася. Дослідження за участю пацієнтів, які отримують іматиніб для вивчення впливу препарату на фертильність і гаметогенез, не проводились. Якщо для пацієнта є актуальним питання впливу іматинібу на фертильність, то йому слід проконсультуватися з лікарем.

 

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Пацієнти повинні знати про можливість розвитку таких побічних ефектів, як запаморочення, нечіткість зору або сонливість при застосуванні іматинібу. Тому слід рекомендувати дотримуватись обережності при керуванні автотранспортом та роботі з іншими механізмами.

 

Спосіб застосування та дози.

Лікування призначає лікар, який має досвід лікування пацієнтів зі злоякісними гематологічними захворюваннями та злоякісними пухлинами.

Препарат застосовують внутрішньопід час їди, запиваючи великою кількістю води для мінімізації ризику шлунково-кишкових ускладнень. Препарат у дозах 400–600 мг застосовують 1 раз на добу, тоді як препарат у добовій дозі 800 мг слід застосовувати по 400 мг 2 рази на добу, вранці і ввечері.

Для пацієнтів (у т. ч. дітей), які не можуть проковтнути таблетку, вкриту плівковою оболонкою, її можна подрібнити та розмішати в 1 склянці води або яблучного соку. Суспензію слід одразу випити до розшаровування.

Дози при ХМЛ у дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів з хронічною мієлоїдною лейкемією (ХМЛ) у хронічній фазі становить 400 мг/добу, для пацієнтів у фазі бластного кризу та фазі акселерації – 600 мг/добу. Хронічна фаза ХМЛ диференціюється за наступними критеріями: бластні форми <15 % у крові та кістковому мозку, базофіли у периферичній крові <20 %, тромбоцити > 100х109/л.

Фаза акселерації диференціюється за наявністю будь-якого з таких показників: бластні форми ≥ 15 %, але <30 % у крові та кістковому мозку, бласти та промієлоцити ≥ 30% у крові або в кістковому мозку (дає <30 % бластів), базофіли у периферичній крові ≥20 %, тромбоцити <100х109/л, не пов’язані із лікуванням.

Фаза бластного кризу диференціюється наявністю бластів ≥30 % у крові та кістковому мозку або за наявністю некістковомозкових захворювань, крім гепатоспленомегалії.

Лікування має продовжуватися доти, доки спостерігається клінічний ефект.

Ефект від припинення лікування після досягнення повної цитогенетичної відповіді не вивчався.

Питання щодо збільшення дози з 400 мг до 600 мг у пацієнтів із хронічною фазою захворювання та з 600 мг до максимальної дози 800 мг (приймається по 400 мг двічі на добу) для пацієнтів з фазою акселерації або бластним кризом може бути розглянуто за умови відсутності виражених побічних реакцій та виражених нейтропенії або тромбоцитопенії, які не пов’язані із основним захворюванням, та у таких станах: прогресування захворювання (на будь-якій стадії), відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; втрата раніше досягнутої гематологічної та/або цитогенетичної відповіді або відсутність цитогенетичної відповіді після 12 місяців терапії.

Пацієнти підлягають ретельному контролю після збільшення дози, оскільки підвищуєтьсячастота виникнення побічних реакцій при підвищених дозах.

Дози при ХМЛ для дітей.

Дози для дітей залежать від площі поверхні тіла (мг/м2).Для дітей з ХМЛ у хронічній та прогресуючій фазі рекомендована доза становить 340 мг/м2 на добу (не перевищуючи максимальну добову дозу 800 мг). Препарат можна призначати один раз на добу або альтернативно добову дозу розділити на 2 прийоми – вранці та ввечері. Рекомендовані дози на даний час встановлені з огляду на досвіду застосування препарату у невеликої кількості дітей. Немає досвіду застосування препарату дітям віком до 2 років.

При відсутності у дітей серйозних побічних реакцій і серйозних порушень, пов’язаних з лейкемією, нейтропенією або тромбоцитопенією, дозу поступово можна збільшувати з 340 мг/м² в день до 570 мг/м² в день (доза не має перевищувати 800 мг) у таких випадках: прогресування хвороби (на будь-якій стадії); відсутність достатньої гематологічної відповіді після 3 місяців лікування; відсутність цитогенетичної відповіді на лікування після 12 місяців терапії; втрата попередньо досягнутої гематологічної і/або цитогенетичної відповіді. Пацієнти підлягають пильному контролю після підвищення дози, оскільки підвищується частота виникнення побічних реакції при підвищених дозах.

Дози при гострому лімфобластному лейкозі з позитивною філадельфійською хромосомою у лейкоцитах (Ph+ГЛЛ) для дорослих пацієнтів.

Рекомендована доза для пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ) становить 600 мг/добу. Пацієнти підлягають пильному контролю на будь-якій фазі хвороби.

Схема лікування: ефективний та безпечний у дозі 600 мг/день у комбінації з хіміотерапією у фазі індукції, консолідації, при підтримувальній хіміотерапії для дорослих пацієнтів з гострою лімфобластною лейкемією (Ph+ГЛЛ). Тривалість лікування може змінюватися при застосуванні різних програм лікування, але триваліша експозиція мала більш виражений результат.

Дорослим пацієнтам з рецидивом захворювання або якщо Ph+ГЛЛ важко піддається лікуванню, застосовують препарат як монотерапію у дозі 600 мг/добу, що є безпечним та ефективним та може тривати, поки є прогресування захворювання.

Дозування примієлодиспластичних/мієлопроліферативних захворюваннях(MDS/MPD).

Рекомендована доза іматинібу для лікування пацієнтів з МДС/МПЗ становить 400 мг на добу.

Тривалість лікування: на даний час завершене тільки одне клінічне дослідження; лікування іматинібом продовжувалось до прогресування захворювання. На момент проведення аналізу медіана тривалості лікування становила 47 місяців (24 дні– 60 місяців).

Дози при гіпереозинофільному синдромі та/або хронічній еозинофільній лейкемії (ГЕС/ХЕЛ).

Рекомендована доза для пацієнтів з ГЕС/ХЕЛ становить 100 мг на добу.

Підвищення дози зі 100 мг до 400 мг можна розглядати для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатня.

Лікування слід продовжувати доти, доки спостерігається покращення стану пацієнта.

Дози при злоякісних пухлинах строми органів травного тракту.

Рекомендована доза для пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними злоякісними пухлинами строми органів травного тракту становить 400 мг/добу.

Питання про збільшення дози з 400 мг до 600 мг або 800 мг на добу може бути розглянуто для пацієнтів, у яких не спостерігається побічних реакцій, і якщо відповідь на лікування недостатня.

Тривалість лікування.Лікування пацієнтів зі злоякісними пухлинами строми органів травного тракту слід продовжувати, поки захворювання прогресує.Медіана тривалості лікування становить 7 місяців (від 7 днів до 13 місяців). Ефект припинення лікування після досягнення відповіді не вивчався. Рекомендована доза для ад’ювантної терапії дорослих пацієнтів при резекції ГІСТ становить 400 мг/добу. Оптимальну тривалість лікування не встановлено. Тривалість лікування в ході клінічних досліджень, що проводились з метою обґрунтування застосування препарату при цьому показанні, становила 36 місяців.

Дози принеоперабельній випинаючій дерматофібросаркомі (DFSP).

Рекомендована доза для пацієнтів здерматофібросаркомою(DFSP) становить 800 мг/добу.

Корекція дози при появі побічних реакцій.

Негематологічні побічні реакції.

Якщо при терапії з’являються тяжкі негематологічні побічні реакції, лікування слід припинити до виявлення причин виникнення реакцій.Пізніше лікування можна продовжити з урахуванням тяжкості побічних ефектів, що спостерігались при попередньому дозуванні.

При рівні білірубіну, в 3 рази вищому за верхню межу норми, або при підвищенні рівня печінкових трансаміназ більше ніж у 5 разів від верхньої межі норми слід припинити терапію до зниження рівня білірубіну<1,5 раза від верхньої межі норми та рівня трансаміназ до <2,5 раза від верхньої межі норми, після чого лікування може бути продовжено до зниження добових доз. У дорослих пацієнтів дозу слід знизити з 400 мг до 300 мг або з 600 мг до 400 мг, або з 800 мг до 600 мг, у дітей – з 340 до 260 мг/м2/добу.

Гематологічні побічні реакції.

При розвитку вираженої нейтропенії та тромбоцитопенії рекомендовано знизити дозу препарату або припинити лікування, як вказано в таблиці 1.

                                                              Таблиця 1

ГЕС/ ХЕЛ

(початкова доза

100 мг)

АНС <1 x109/л та/або тромбоцити

<50 x109/л

1.  Припинити терапію до АНС³1,5 x109/л та/або тромбоцитів³75 x109/л.

2.  Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.

 

Хронічна фаза ХМЛ, МДС/МПЗ та

ГІСТ (початкова доза 400 мг)

ГЕС/ХЕЛ

(в дозі 400 мг)

АНС <1 x109/л

та/або тромбоцити

< 50 x109/л

1. Припинити терапію до АНС³1,5 x109/л та/або тромбоцитів³75 x109/л.

2. Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.

3. У разі рецидиву АНС <1 x 109/л та/або тромбоцитів <50 x 109/л повторити крок 1 і продовжити терапію у дозі 300 мг.

Хронічна фаза ХМЛ у дітей

(дози до 340 мг/м2)

АНС <1 x109/л та/або тромбоцити <50 x109/л

1.   Припинити терапію до АНС³1,5 x109/л та/або тромбоцитів³75 x109/л.

2.   Продовжити терапію з таким же самим дозуванням, як і до виникнення реакції.

3.   У разі рецидиву АНС <1 x 109/л та/або тромбоцитів <50 x 109/л повторити крок 1 і продовжити терапію у дозі 260 мг/м2.

Фаза акселерації ХМЛ і бластної кризи та Ph+ГЛЛ

(початкова доза 600 мг)

aАНС <0,5 x109/л та/або тромбоцити <10 x109/л

1.      Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

2.      Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу до 400 мг.

3.      Якщо цитопенія спостерігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 300 мг.

4.      Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС <1 x 109/л та/або тромбоцитів³ 20 x 109/л, потім поновити лікуванняв дозі 300 мг.

Фаза акселерації ХМЛ та бластна криза у дітей (початкова доза

340 мг/м2)

aАНС <0,5 x109/л та/або тромбоцити <10 x109/л

1. Перевірити, чи пов’язана цитопенія з лейкемією (аспірація або біопсія кісткового мозку).

2. Якщо цитопенія не пов’язана з лейкемією, знизити дозу до 260 мг/м2.

3.  Якщо цитопенія спостерігається протягом 2-х тижнів, знизити дозу до 200 мг/м2.

4.  Якщо цитопенія зберігається протягом 4-х тижнів і все ще не пов’язана з лейкемією, слід припинити терапію до АНС <1 x 109/л та/або тромбоцитів³ 20 x 109/л, потім поновити лікування в дозі 200 мг/м2.

DFSP(вдозі 800 мг)

АНС <1 x 109/л та/або тромбоцити        < 50 x109/л

1. Припинити терапію до АНС³ 1,5 x 109/л та/або тромбоцитів³ 75 x 109/л.

2.  Поновити терапію в дозі 600 мг.

3.   У разі рецидиву АНС <1 x109/л та/або тромбоцитів <50 x 109/л повторити крок 1 і поновити терапію у дозі 400 мг.

 АНС – абсолютне нейтрофільне число;a‒ результат після одного місяця лікування

 

 

Печінкова недостатність. Іматиніб метаболізується головним чином у печінці. Пацієнтам з легким, помірним та тяжким порушенням функції печінки препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій добовій дозі 400 мг. Якщо схема лікування допускає, дозу можна зменшити.

 

Таблиця 2

                Класифікація печінкової недостатності

Печінкова недостатність

Печінкові функціональні тести

Легка

Загальний білірубін ‒ 1,5 ВМН

АСТ > ВМН (може бути нормальною або < ВМН, якщо загальний білірубін > ВМН)

Помірна

Загальний білірубін > 1,5–3ВМН

АСТ ‒ деяка кількість

Тяжка

Загальний білірубін > 3–10 ВМН

АСТ ‒ деяка кількість

ВМН – верхня межа норми.

АСТ – аспартатамінотрансфераза.

 

Ниркова недостатність.

Пацієнтам з порушенням функції нирок або тим, хто знаходиться на діалізі, препарат слід призначати в мінімальній рекомендованій початковій дозі 400 мг один раз на добу. Однак таким пацієнтам препарат призначають з обережністю. Дозу можна зменшити при непереносимості препарату або підвищити при недостатній ефективності.

Пацієнти літнього віку.

У пацієнтів літнього віку фармакокінетика не досліджувалася. У клінічних дослідженнях, які включали 20 % пацієнтів віком від 65 років, відмінностей у фармакокінетиці препарату, пов’язаних з віком, не спостерігалося. Тому спеціальні рекомендації щодо дозування препарату для пацієнтів літнього віку відсутні.

 

Діти.

Немає досвіду застосування препарату дітям з ХМЛ віком до 2 років. Досвід лікування дітей з Ph+ ГЛЛ обмежений, а з MДС/MПЗ, випинаючою дерматофібросаркомою (DFSP), ГІСТ та ГЕС/ХЕЛ – дуже обмежений.

Безпека та ефективність застосування іматинібу дітям (віком до 18 років) з MДС/MПЗ,DFSP,ГІСТ і ГЕС/ХЕЛ у ході клінічних досліджень не встановлені. Опубліковані на даний час дані не дають змоги надати рекомендації щодо дозування.

 

Передозування.

Дані щодо перевищення терапевтичних доз обмежені. У разі передозування хворого потрібно обстежити та лікувати симптоматично.

Передозування у дорослих.

У хворих, які отримали дозу від 1200 мг до 1600 мг (тривалість застосування коливалася від 1 до 10 днів), спостерігалися: нудота, блювання, діарея, висипання, еритема, набряк, припухлість, підвищена втомлюваність, м’язовий спазм, тромбоцитопенія, панцитопенія, біль у животі, головний біль, зниження апетиту.

У хворих, які застосували дозу від 1800 мг до 3200 мг (до 3200 мг кожен день протягом6 днів): слабкість, міалгія, підвищення рівня креатинфосфокінази, підвищення рівня білірубіну, шлунково-кишковий біль.

У хворих, які застосовували дозу 6400 мг (одноразово), повідомлялося про один випадок, при якому у пацієнта спостерігалася нудота, блювання, біль у животі, пірексія, набряк обличчя, зменшення кількості нейтрофілів, збільшення рівня трансаміназ.

У хворих, які застосували дозу від8 гдо10 г(одноразово), повідомлялося про блювання та шлунково-кишковий біль. 

Передозування у дітей.

У хворого хлопчика 3-х років, який прийняв дозу 400 мг, спостерігалися нудота, блювання, діарея та анорексія, у другого хлопчика 3-х років, який прийняв дозу 980 мг, відмічалося зниження кількості лейкоцитів та діарея.

У разі передозування пацієнту необхідний нагляд та відповідне симптоматичне лікування.

 

Побічні реакції.

Пацієнти з термінальною стадією злоякісного процесу можуть знаходитись у такому стані, при якому важко оцінити причинний зв’язок побічних ефектів через наявність великої кількості симптомів основного захворювання, його прогресування і одночасного призначення багатьох препаратів.

У ході клінічних досліджень за участю пацієнтів з ХМЛ відміна препарату, пов’язаназ небажаними реакціями на лікарський засіб, спостерігалася у 2,4 % уперше діагностованих пацієнтів, у 4 % пацієнтів у пізній хронічній фазі після неефективної терапії інтерфероном, у 4 % пацієнтів у фазі акселерації після неефективної терапії інтерфероном і у 5 % пацієнтів з бластною кризою після неефективної терапії інтерфероном. У випадку ГІСТ досліджуваний препарат було відмінено через пов’язані з лікарським засобом побічні реакції у 4 % пацієнтів.

Небажані реакції були подібними при усіх показаннях, за винятком двох. У пацієнтів з ХМЛ спостерігалось більше випадків мієлосупресії, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, ймовірно, у зв’язку з основним захворюванням. У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами у 7 (5 %) пацієнтів розвинулась шлунково-кишкова кровотеча ступенів 3/4 згідно з загальними токсикологічними критеріями (СТС), внутрішньопухлинні крововиливи (3 пацієнти) або і те, і інше (1 пацієнт). Місце розміщення пухлини ШКТ може бути джерелом ШК-кровотеч. ШКТ та пухлинні кровотечі можуть бути серйозними і подеколи летальними. При обох захворюваннях найчастіше (≥ 10 %) повідомлялося про такі пов’язані з досліджуваним препаратом небажані реакції, як легка нудота, блювання, діарея, біль у животі, втомлюваність, м’язові спазми та висипання. Поверхневий набряк був частим під час усіх досліджень і описувався переважно як параорбітальний набряк або набряк нижніх кінцівок. Однак ці набряки рідко були тяжкими і могли лікуватися за допомогою діуретиків, інших підтримуючих заходів або зменшенням дози іматинібу.

При застосуванні іматинібу в комбінації з високими дозами хіміотерапії у пацієнтів з Ph+ ГЛЛ спостерігалися прояви токсичного впливу на печінку у вигляді підвищення рівня трансаміназ та гіпербілірубінемії. Враховуючи обмежені дані з безпеки, побічні реакції у дітей, про які повідомлялося раніше, зіставні з профілем безпеки у дорослих пацієнтів з Ph+ ГЛЛ. Профіль безпеки для дітей з Ph+ ГЛЛ є дуже обмеженим однак нових питань щодо безпеки виявлено не було.

Різноманітні небажані реакції, такі як плевральний випіт, асцит, набряк легень та швидке збільшення маси тіла з поверхневим набряком або без, можуть разом бути описані як затримка рідини. Ці реакції можна зазвичай лікувати шляхом тимчасового призупинення прийому іматинібу або за допомогою діуретиків та інших відповідних підтримуючих заходів. Однак деколи ці реакції можуть бути серйозними або небезпечними для життя, а деякі реакції, що розвинулися у пацієнтів із бластною кризою, мали летальні наслідки (в клінічному анамнезі пацієнта були плевральний випіт, застійна серцева недостатність та ниркова недостатність). У ході педіатричних клінічних досліджень не було особливих, пов’язаних з безпекою препарату випадків.

Побічні реакції, що зустрічалися частіше, ніж поодинокі випадки, класифіковано за класами систем органів та частотою з використанням умовних позначень: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); рідко (≥ 1/10,000, < 1/1000); дуже рідко (< 1/10,000), невідомої частоти (неможливо встановити за наявними даними).

Небажані реакції та їх частота наведені у таблиці 3.

 

 

Таблиця 3

Інфекції та паразитарні захворювання

Нечасто

Оперізуючий герпес, простий герпес, назофарингіт, пневмонія1, синусит, целюліт, інфекція верхніх дихальних шляхів, грип, інфекція сечовивідних шляхів, гастроентерит, сепсис

Рідко

Грибкова інфекція

Доброякісні, злоякісні та неуточненого характеру новоутворення (в тому числі кісти і поліпи)

Рідко

Синдром лізису пухлини

Частота невідома

Крововилив у пухлину/некроз пухлини*

Порушення імунної системи

Частота невідома

Анафілактичний шок*

Порушення функції крові та лімфатичної системи

Дуже часто

Нейтропенія, тромбоцитопенія, анемія

Часто

Панцитопенія, фебрильна нейтропенія

Нечасто

Тромбоцитопенія, лімфопенія, пригнічення кісткового мозку, еозинофілія, лімфаденопатія

Рідко

Гемолітична анемія

Порушення обміну речовин та харчування

Часто

Анорексія

Нечасто

Гіпокаліємія, підвищений апетит, гіпофосфатемія, знижений апетит, дегідратація, подагра, гіперурикемія, гіперкальціємія, гіперглікемія, гіпонатріємія

Рідко

Гіперкаліємія, гіпомагніємія

Порушення психіки

Часто

Безсоння

Нечасто

Депресія, зниження лібідо, тривожність

Рідко

Сплутана свідомість

Порушення функції нервової системи

Дуже часто

Головний біль2

Часто

Запаморочення, парестезія, порушення смакових відчуттів, гіпестезія

Нечасто

Мігрень, сонливість, синкопе, периферична нейропатія, погіршення пам’яті, ішіас, синдром неспокійних ніг, тремор, крововилив у мозок

Рідко

Підвищення внутрішньочерепного тиску, судоми, неврит зорового нерва

Частота невідома

Набряк головного мозку*

Порушення функції органів зору

Часто

Набряк повік, підвищене сльозовиділення, крововилив у кон’юнктиву, кон’юнктивіт, сухість очей, затьмарення зору

Нечасто

Подразнення очей, біль в очах, орбітальний набряк, крововилив у склеру, крововилив у сітківку, блефарит, макулярний набряк

Рідко

Катаракта, глаукома, набряк диска зорового нерва

Частота невідома

Крововилив у скловидне тіло*

Порушення функції органу слуху та рівноваги

Нечасто

Вертиго, шум у вухах, втрата слуху

Порушення функції серця

Нечасто

Серцебиття, тахікардія, застійна серцева недостатність3, набряк легень

Рідко

Аритмія, фібриляція передсердь, зупинка серця, інфаркт міокарда, стенокардія, перикардіальний випіт

Частота невідома

Перикардит*, тампонада серця*

Порушення функції судинної системи4

Часто

Гіперемія, кровотеча

Нечасто

Артеріальна гіпертензія, гематома,субдуральна гематома,відчуття холоду в кінцівках,артеріальна гіпотензія, синдром Рейно

Частота невідома

Тромбоз/емболія*

Порушення функції органів дихання, грудної клітки та середостіння

Часто

Задишка, носова кровотеча, кашель

Нечасто

Плевральний випіт5, більу глотці та гортані, фарингіт

Рідко

Плевральний біль, фіброз легень, легенева гіпертензія, легенева кровотеча

Частота невідома

Гостра дихальна недостатність10*, інтерстиціальна хвороба легень*

Порушення функції ШКТ

Дуже часто

Нудота, діарея, блювання, диспепсія, біль у животі6

Часто

Метеоризм, здуття живота, гастроезофагеальний рефлюкс, запор, сухість у роті, гастрит

Нечасто

Стоматит, утворення виразок у порожнині рота, шлунково-кишкова кровотеча7, відрижка, мелена, езофагіт, асцит, виразка шлунка, блювання кров’ю, хейліт, дисфагія, панкреатит

Рідко

Коліт, кишкова непрохідність, запальне захворювання кишечнику

Частота невідома

Кишкова непрохідність/кишкова обструкція*, перфорація ШКТ*, дивертикуліт*, судинна ектазія астрального відділу шлунка*

 

Порушення функції печінки та жовчовивідних шляхів

Часто

Підвищення рівня печінкових ферментів

Нечасто

Гіпербілірубінемія, гепатит, жовтяниця

Рідко

Печінкова недостатність8, некроз печінки

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Дуже часто

Періорбітальний набряк, дерматит/екзема/висипання

Часто

Свербіж, набряк обличчя, сухість шкіри, еритема, алопеція, нічна пітливість, реакція фоточутливості

Нечасто

Пустульозний висип, забій, посилена пітливість, кропив’янка, екхімоз, підвищена схильність до утворення синців, гіпотрихоз, гіпопігментація шкіри, ексфоліативний дерматит, ламкість нігтів, фолікуліт, петехії, псоріаз, пурпура, гіперпігментація шкіри, бульозні висипання

Рідко

Гострий фебрильний нейтрофільний дерматоз (синдром Світа), зміна забарвлення нігтів, ангіоневротичний набряк, везикулярні висипання, мультиформна еритема, лейкоцитокластний васкуліт, синдром Стівенса-Джонсона, гострий генералізований екзематозний пустульоз, тяжкі шкірні реакції та шкірні висипи

Частота невідома

Синдром пальмарно-плантарної еритродизестезії*, ліхеноїдний кератоз*, червоний плоский лишай*, токсичний епідермальний некроліз*, медикаментозний висип, що супроводжується еозинофілією та системними проявами*

Порушення функції опорно-рухового апарату та сполучної тканини

Дуже часто

М’язові спазми та судоми, м’язово-скелетний біль, у тому числі міалгія, артралгія, біль у кістках9

Часто

Набряк суглобів

Нечасто

Скутість у суглобах та м’язах

Рідко

М’язова слабкість, артрит, рабдоміоліз/міопатія

Частота невідома

Асептичний некроз/некроз головки стегна, затримка росту у дітей*

Порушення функції нирок та сечовивідних шляхів

Нечасто

Нирковий біль, гематурія, гостра ниркова недостатність, підвищення частоти сечовипускання

Частота невідома

Хронічна ниркова недостатність

Порушення функції репродуктивної системи та молочних залоз

Нечасто

Гінекомастія, еректильна дисфункція, менорагія, нерегулярний менструальний цикл, статева дисфункція, біль у сосках, збільшення молочних залоз, набряк мошонки

Рідко

Геморагічна кіста жовтого тіла/геморагічна кіста яєчника

Загальні порушення та реакції у місці введення препарату

Дуже часто

Затримка рідини та набряк, втомлюваність

Часто

Слабкість, підвищення температури тіла, анасарка, озноб, тремтіння

Нечасто

Біль у грудях, загальне нездужання

Відхилення від норми, виявлені в результаті обстеження

Дуже часто

Збільшення маси тіла

Часто

Зменшення маси тіла

Нечасто

Підвищений рівень креатиніну в крові, підвищений рівень КФК крові, підвищений рівень лактатдегідрогенази у крові, підвищений рівень лужної фосфатази крові

Рідко

Підвищений рівень амілази крові

 

* Дані типи реакцій були зафіксовані, головним чином, у постмаркетинговий період застосування іматинібу. Вони включають спонтанні повідомлення про випадки, а також серйозні небажані ефекти, які спостерігалися під час тривалих досліджень, програм із розширеним доступом, досліджень клінічної фармакології та іспитових дослідженнях застосування поза затвердженими показаннями. Оскільки дані реакції спостерігалися в популяціях невизначеного розміру, не завжди можливо достовірно визначити їх частоту або встановити причинно-наслідковий зв’язок із застосуванням іматинібу.

1 Про пневмонію повідомлялось найчастіше у пацієнтів із трансформованою ХМЛ та пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

2 Про головний біль найчастіше повідомлялось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

3 На основі розрахунку пацієнто-років, порушення функції серця, в тому числі застійна серцева недостатність, найчастіше спостерігались у пацієнтів із трансформованою ХМЛ, ніж із хронічною ХМЛ.

4 Відчуття припливу крові найчастіше спостерігалось у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами, а кровотечі (гематоми, геморагії) – у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС).

5 Про плевральний випіт частіше повідомлялося стосовно пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами та пацієнтів із трансформованою ХМЛ (ХМЛ-АР та ХМЛ-ВС), ніж щодо пацієнтів із хронічною ХМЛ.

6+7 Біль у животі та шлунково-кишкові кровотечі були частими у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

8Повідомлялося про деякі летальні випадки печінкової недостатності та некрозу печінки.

9М’язово-скелетний біль та подібні реакції частіше спостерігались у пацієнтів з ХМЛ, ніж у пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами.

10Повідомлялося про летальні випадки у пацієнтів з пізніми стадіями захворювання, тяжкими інфекціями, тяжкою нейтропенією та іншими серйозними супутніми розладами.

Гепатотоксичність

Гепатотоксичність, інколи з вираженою симптоматикою, спостерігалась у ході доклінічних та клінічних досліджень. Спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ, рідко – збільшення рівня білірубіну. Симптоми з’являлися впродовж перших двох місяців лікування, хоча у деяких випадках – на 6–12 місяці лікування, та зазвичай зникали через 1–4 тижні після припинення лікування.

Відхилення від норми у результатах лабораторного обстеження

Загальний аналіз крові

При ХМЛ цитопенія, зокрема нейтропенія та тромбоцитопенія, були постійними в усіх дослідженнях зі свідченням вищої частоти при застосуванні високих доз ≥ 750 мг (дослідження фази І). Однак, слід зазначити, що поява нейтропенії також має чіткий взаємозв’язок зі стадією захворювання; частота нейтропенії ступеня 3 або 4 (АКН < 1,0 х 109/л) та тромбоцитопенії (кількість тромбоцитів < 50 х 109/л) була у 4-6 разів вищою при бластній кризі та у фазі акселерації (59-64 % та 44-63 % для нейтропенії та тромбоцитопенії відповідно) порівняно з такими у пацієнтів із вперше діагностованою хронічною фазою ХМЛ (16,7 % нейтропенія та 8,9 % тромбоцитопенія). При вперше діагностованій хронічній фазі ХМЛ нейтропенія ступеня 4 (АКН < 0,5 х 109/л) та тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів < 10 х 109/л) спостерігались у 3,6 % та < 1 % пацієнтів відповідно. Медіана тривалості епізодів нейтропенії та тромбоцитопенії коливалась від 2до 3 тижнів та від 3 до 4 тижнів відповідно. Ці явища зазвичай можна лікувати шляхом зменшення дози або перерви у прийомі іматинібу, але в рідкісних випадках вони призводять до остаточного припинення терапії. У педіатричних пацієнтів з ХМЛ найбільш частим проявом токсичності є цитопенії ступенів 3 або 4, в тому числі нейтропенія, тромбоцитопенія та анемія. Ці явища в більшості випадків спостерігаються протягом декількох перших місяців терапії.

У ході дослідження за участю пацієнтів з неоперабельними та/або метастатичними шлунково-кишковими стромальними пухлинами анемія ступеня 3 або 4 виявлена у 5,4 % та 0,7 % пацієнтів відповідно і принаймні у деяких із цих пацієнтів могла бути пов’язана зі шлунково-кишковими або внутрішньопухлинними кровотечами. Нейтропенія ступеня 3 та 4 спостерігалась у 7,5 % та 2,7 % пацієнтів відповідно, а тромбоцитопенія ступеня 3 – у 0,7 % пацієнтів. Ні в одного з пацієнтів не розвинулася тромбоцитопенія ступеня 4. Зменшення кількості лейкоцитів та нейтрофілів спостерігалося переважно протягом перших шести тижнів терапії; в подальшому показники залишались відносно стабільними.

Біохімічний аналіз крові

Виражене підвищення рівня трансаміназ (< 5 %) або білірубіну (< 1 %) спостерігалось у пацієнтів з ХМЛ і в більшості випадків лікувалось шляхом зменшення дози або перерви у терапії (медіана тривалості цих епізодів становила приблизно один тиждень). Лікування було остаточно припинене через відхилення від норми в лабораторних показниках печінкової функції менше ніж в 1 % пацієнтів з ХМЛ. У пацієнтів зі шлунково-кишковими стромальними пухлинами спостерігалось у 6,8 % випадків підвищення рівня АЛТ (аланінамінотрансферази) ступеня 3 або 4 та у 4,8 % випадків підвищення рівня АСТ (аспартатамінотрансферази) ступеня 3 або 4. Підвищення рівня білірубіну відзначалось менше ніж у 3 % пацієнтів.

Повідомлялося про випадки цитолітичного та холестатичного гепатиту та печінкової недостатності; деякі з яких мали фатальний наслідок, у тому числі в одного пацієнта, який застосовував високі дози парацетамолу.

 

Термін придатності. 3 роки.

Не застосовувати після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.

 

Умови зберігання.

Не потребує спеціальних умов зберігання.

Зберігати в недоступному для дітей місці.

 

Упаковка.

По 10 таблеток у блістері, по 3 блістери в пачці з картону.

 

Категорія відпуску.

За рецептом.

 

Виробник.

Ремедика ТОВ.

 

Місцезнаходження виробника та його адреса місця провадження діяльності.

Вул. Ахарнон, Лімассол Індустріал Естате, 3056 Лімассол, Кіпр (будівля 1 - головна, будівля 2 - пеніциліни, будівля 4 - цефалоспорини, будівля 5 - протипухлинні/гормони, будівля 10 – протипухлинні).

 

Заявник.

АТ «Гріндекс».

 

Місцезнаходження заявника та/або представника заявника.

Вул. Крустпілс, 53, Рига,LV-1057, Латвія.

Тел./факс: +371 67083205 / +371 67083505.

Ел.пошта:

[email protected]