Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ИЛЛАРИС

(ILARIS®)

Состав:

действующее вещество: canakinumab;

1 флакон содержит 150 мг канакинумаба;

вспомогательные вещества: сахароза, L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, полисорбат 80.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойстваи: лиофилизированный порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы интерлейкина. Код АТС L04AC08.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Канакинумаб является моноклональным антителом полностью человеческого происхождения изотипа IgG1 / κ к интерлейкину-1 бета (IL-1 бета). Канакінумаб специфически связывается с высоким сродством с человеческим IL-1 бета и нейтрализует биологическую активность человеческого IL-1 бета, блокируя его взаимодействие с рецепторами IL-1, тем самым предотвращая активации IL-1 бета-индуцированного гена и продуцирование воспалительных медиаторов.

Фармакодинамические эффекты

Периодические синдромы, связанные с кріопірином

В клинических исследованиях у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, у которых имеет место неконтролируемый выброс IL-1 бета, наблюдается быстрая реакция на терапию канакинумабом, то есть лабораторные показатели, такие как высокий уровень С-реактивного белка (СРБ) и сывороточного амилоида а (САА), высокий уровень нейтрофилов и тромбоцитов и лейкоцитоз, быстро нормализовались.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Системный ювенильный идиопатический артрит является тяжелым аутозапальным врожденным заболеванием, вызванным провоспалительными цитокинами, ключевым из которых является IL-1 бета.
Основные признаки системного ювенильного идиопатического артрита включают лихорадку, сыпь, гепатоспленомегалией, лимфаденопатия, полисерозит и артрит.

Лечение канакінумабом влекло быстрое и стойкое уменьшение как суставных, так и системных проявлений системного ювенильного идиопатического артрита со значительным сокращением количества воспаленных суставов, ослаблением лихорадки и снижением остроты реактивного сопротивления у большинства пациентов.

Подагрический артрит

Приступ подагрического артрита вызван кристаллами уратов (моногидраты мононатриевых уратов) в суставах и окружающих тканях, которые активизируют резидентные макрофаги для
образование IL-1 бета через комплекс NALP3 інфламасоми. Активация макрофагов и сопутствующий повышенный выброс IL-1 бета приводит к острой болезненной воспалительной реакции. Другие активаторы естественной иммунной системы, такие как эндогенные агонисты толл-подобных рецепторов, могут вносить вклад в транскрипционную активацию гена IL-1 бета, инициируя приступ подагрического артрита. После лечения канакинумабом маркеры воспаления С-реактивный белок (СРБ) и сывороточный амилоид а (САА) с признаками острого воспаления (например боль, отек, покраснение) в пораженном суставе быстро исчезают.

Клиническая эффективность и безопасность

Периодические синдромы, связанные с кріопірином

Эффективность и безопасность препарата Іларіс были продемонстрированы у пациентов с различной степенью тяжести заболевания и различными фенотипами (в том числе тяжелых форм семейного холодового аутозапального синдрома / семейной холодовой крапивницы, синдром Майкла-Уэлса и мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста / хронического детского неврологического кожно-артикулярного синдрома). Только пациенты с подтвержденной мутацией NLRP3 были включены в ключевое исследование.

В фазе исследования I/II препарат Илларис имел быстрое начало действия: симптомы исчезали или значительно ослабевали в течение одного дня. Лабораторные показатели, такие как уровень СРБ и САА, уровень нейтрофилов и тромбоцитов, быстро нормализовались в течение нескольких дней после введения Илариса.

Ключевое 48-недельное многоцентровое исследование состояло из трех частей: 8-недельного открытого периода (часть I), 24-недельного рандомизированного, двойного слепого плацебо-контролируемого периода вывода (часть II) и 16-недельного открытого периода (часть III). Целью исследования было оценить эффективность, безопасность и переносимость Іларісу (150 мг или 2 мг/кг каждые 8 нед) у пациентов с периодическими синдромами, связанными с кріопірином.

- Часть I: полная клиническая ответ и ответ биомаркеров на Іларіс (определяется как глобальная оценка врача по аутозапального заболевания и заболевания кожи ≤ минимума и значения СРБ или САА < 10 мг/л) наблюдались у 97 % пациентов и появлялись через 7 дней от начала лечения. Значительное улучшение было отмечено в клинической оценке врача по активности аутозапалення: глобальная оценка активности аутозапального заболевания, оценка заболевания кожи (крапивница, кожная сыпь), боль в суставах, миалгия, головная боль/ мигрень, конъюнктивит, усталость/недомогание, оценка других связанных симптомов, оценка симптомов пациентом.

- Часть II: в период отмены основного исследования первичная конечная точка была определена как доля пациентов с рецидивом заболевания / повторной вспышкой: 0% пациентов с рецидивом при применении Илариса по сравнению с 81% пациентов, рандомизированных в группу плацебо.

- Часть III: пациенты, получавшие плацебо в Части II, у которых произошел рецидив и сохранялся клинический и серологический ответ после вступления в открытую часть удлинения исследования Иллариса.

Таблица 1. Эффективность в фазе III ключевого плацебо-контролируемого исследования в период вывода (Часть II)

Илларис

N=15

n(%)

Плацебо

N=16

n(%)

p- уровень

Первичная конечная точка (вспышка)

Количество пациентов с рецидивом заболевания в Части II

0 (0 %)

13 (81 %)

< 0, 001

Маркеры зажигания*

С-реактивный белок, мг / л

Сывороточный амилоид А, мг/л

1, 10 (0, 40)

2, 27 (-0, 20)

19, 93 (10, 50)

71, 09 (14, 35)

< 0, 001

0, 002

* Среднее изменение от начала части II

Проведено два открытых, неконтролируемых, долговременных исследования фазы III. Одно из них исследовало безопасность, переносимость и эффективность канакінумабу у пациентов с периодическими синдромами, связанными с кріопірином. Общая продолжительность лечения составляет от 6 месяцев до 2 лет. Другое было открытым исследованием канакинумаба для оценки эффективности и безопасности среди пациентов-японцев с периодическими синдромами, связанными с криопирином, продолжительностью 24 недели, с фазой расширения до 48 недель. Основной целью было оценить долю пациентов без рецидива на 24-й неделе, в том числе тех пациентов, у которых доза была увеличена.

По объединенным анализом эффективности этих двух исследований 65, 6 % пациентов, которые ранее не лечились канакінумабом, достигли полного ответа при дозе 150 мг или 2 мг/кг, в то время как 85, 2 % пациентов достигли полной ремиссии при любой дозе. Среди пациентов, которые применяли 600 мг или 8 мг/кг (или даже выше), 43, 8 % достигли полного ответа. Количество пациентов в возрасте от 2 до 4 лет, достигших полного ответа (57, 1 %), было меньше по сравнению со старшими детьми и взрослыми пациентами. Среди пациентов, достигших полного ответа, 89, 3 % поддерживали ответ без рецидива.

Опыт применения отдельным пациентам, достигших полного ответа после увеличения дозы до 600 мг (8 мг/кг) каждые 8 недель, показывает, что более высокая доза может быть полезной для пациентов, не достигших полного ответа или которые не поддерживают полный ответ при рекомендованных дозах (150 мг или 2 мг/кг для пациентов ≥ 15 кг или ≤ 40 кг). Увеличенная доза чаще вводилась пациентам в возрасте от 2 до 4 лет и пациентам с симптомами NOMID/CINCA в сравнении с FCAS или MWS.

Педиатрическая популяция

В исследованиях периодических синдромов, связанных с криопирином, принимали участие в общей сложности 80 педиатрических пациентов в возрасте от 2 до 17 лет (примерно половине из них назначали дозу в соответствии с массой тела). В целом, у педиатрических пациентов не было клинически значимых различий в эффективности, безопасности и профиле переносимости Иллариса по сравнению с общей популяцией. Большинство педиатрических пациентов достигли улучшения клинических симптомов и объективных маркеров воспаления (например САА и СРБ).

Эффективность, безопасность и переносимость препарата Илларис оценивали в открытом 56-недельном исследовании с участием пациентов детского (≤4 лет) возраста с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Оценивали семнадцать пациентов (включая 6 пациентов в возрасте до
2 лет), применяя начальные дозы, рассчитанные на основе массы тела – 2-8 мг/кг.
В исследовании также оценивалось влияние канакинумаба на образование антител к стандартным детским вакцинам. Никаких различий в безопасности или эффективности не наблюдалось у пациентов в возрасте до 2 лет по сравнению с пациентами в возрасте от 2 лет. Все пациенты, которые получали неживые стандартные детские вакцины (N = 7) имели защитные уровни антител.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Эффективность препарата Илларис для лечения активного системного идиопатического ювенильного артрита оценивали в двух базовых исследованиях (G2305 и G2301). Включенные в исследование пациенты были в возрасте от 2 до 20 лет (средний возраст 8, 5 года и средняя продолжительность болезни
3, 5 года в начале исследования) и имели активное заболевания, которое определялось по наличию
2 и более суставов с активным артритом, лихорадкой и повышенным СРБ.

Исследования G2305

Исследование G2305 было рандомизировано, двойное слепое, плацебо-контролируемое, 4-недельное.
В нем изучали краткосрочную эффективность препарата Илларис у 84 пациентов, рандомизированных для получения одной дозы 4 мг/кг (до 300 мг) препарата Илларис или плацебо. Основной целью было установление доли пациентов, которая на 15-й день достигла минимального улучшения на 30% в соответствии с критериями педиатрической Американской коллегии ревматологов (АКР). Эти критерии были адаптированы для возможности включения пациентов без лихорадки. Лечение препаратом Илларис улучшило все показатели акр по сравнению с плацебо на 15-й и 29-й день (таблица 2).

Таблица 2. Педиатрические показатели АКР и статус заболевания на 15-й и 29-й день

	15-й день	29-й день
	Илларис N=43	Плацебо N=41	Илларис N=43	Плацебо N=41
АКР30	84 %	10 %	81 %	10 %
АКР50	67 %	5 %	79%	5%
АКР70	61%	2%	67%	2%
АКР90	42%	0%	47%	2%
АКР100	33%	0%	33%	2%
Неактивное заболевание	33 %	0 %	30 %	0 %
Разница в лечении для всех показателей АКР была значительной (p ≤ 0, 0001)

Результаты адаптированных педиатрических показателей АКР, которые включали системные и артритные компоненты, согласовывались с общими результатами показателей АКР. На 15-й день среднее изменение от исходного уровня в числа суставов с активным артритом и ограниченный диапазон движения составляли -67 % и -73 % для Іларісу (N = 43) соответственно, в сравнении с медианой изменения 0 % и 0 % в группе плацебо (N = 41). Среднее изменение в шкале боли у пациента (0-100 мм визуальной аналоговой шкалы) на 15-й день была 50, 0 мм для Іларісу (N = 43) в сравнении с +4, 5 мм для плацебо (N = 25). Среднее изменение показателя боли среди пациентов было согласованным на 29-й день.

Исследования G2301

Исследование G2301 было рандомизировано, двойное слепое, плацебо-контролируемое исследованиеиз изучение профилактики обострений при терапии препаратом Илларис. Исследование состояло из двух частей с двумя независимыми первичными конечными точками (успешное снижение стероидов и времени до воспаления). В первой части (открытая) 177 пациентов было включено и получало 4 мг/кг (до 300 мг) препарата Илларис, вводили каждые 4 недели в течение до 32 недель. Пациенты в Части II (двойная слепая) получали Илларис 4 мг / кг или плацебо каждые 4 недели до наблюдения37 вспышек.

Уменьшение дозы кортикостероидов

Из 128 пациентов, принимавших кортикостероиды и принимавших участие в первой части исследования, 92 пациента пытались снизить дидоз кортикостероидов. Пятьдесят семь (62%) из них значительно снизить дозукортикостероидов, а 42 (46%) – прекратили применение кортикостероидов.

Время до первой вспышки

У пациентов, которые принимали препарат Іларіс во второй части исследования, наблюдалось снижение риска вспышки заболевания на 64% по сравнению с группой плацебо (соотношение рисков 0, 36; 95% ДИ: 0, 17 – 0, 75; p=0, 0032). В шестьдесят трех из 100 пациентов, участвовавших в второй части исследования в группе плацебо или канакинумаба, не наблюдалось вспышки заболевания в течение периода наблюдения (максимально до 80 недель).

Результаты исследований G2305 и G2301, связанные со здоровьем и качеством жизни

На фоне лечения препаратом Илларис наблюдалось клинически значимое улучшение физической функции и качества жизни пациентов. Во время исследования G2305 по данным анкеты оценки состояния здоровья детей по методу наименьших квадратов улучшение составило 0, 69 в группе препарата Іларіс в сравнении с группой плацебо, что в 3, 6 раза превышает минимальное клинически значимое различие 0, 19 (р = 0, 0002). Среднее улучшение по сравнению с исходным уровнем в конце второй части исследования G2301 составило 0, 88 (79%). Статистически значимое улучшение по показателям анкеты оценки состояния здоровья детей PF50 наблюдалось в группе препарата Илларис по сравнению с группой плацебо в исследовании G2305 (физическое состояние Р = 0, 0012; психосоциальное благополучие Р = 0, 0017).

Объединенный анализ эффективности

Данные первых 12 недель лечения Илларис, полученные во время исследованийg2305, G2301, а также расширенного исследования, были объединены для оценки эффективности. Эти данные свидетельствуют о одинаковые улучшение по сравнению с исходным уровнем адаптированных педиатрических показателей АКР и их компонентов уже к 12-й неделе по сравнению с теми, что наблюдались в плацебо-контролируемом исследовании (G2305). На 12-й неделе адаптированные педиатрические показатели АКР30, 50, 70, 90 и 100 составляли: 70%, 69%, 61%, 49% и 30% соответственно, тогда как 28% пациентов имели неактивное заболевания (N = 178).

Эффективность, наблюдавшаяся во время проведения исследований g2305 и G2301, поддерживалась в долгосрочном открытом расширенном исследовании, которое в настоящее время продолжается(существующие за период наблюдения с медианой 49 недель). В цьомудослідженні25пацієнтів, якімалисильну реакцию по данным АКР в течение щонайменше5місяців, снижали дозу препарата Іларіс до 2мг/кг кожні4тижні іпідтримували педіатричнуACR100відповідьпід часзастосування зниженоїдози (медіана32тижні, 8-124 недели).

Хотя результаты ограничены, данные клинических исследований показывают, что пациенты, которые не реагируют на лечение тоцилизумабом или анакинрой, могут реагировать на лечение канакинумабом.

Подагрический артрит

Эффективность Іларісу для лечения острых приступов подагрического артрита была продемонстрирована в двух многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, активных контролируемых исследованиях у пациентов с частым проявлением подагрического артрита (3 и более приступов в течение предшествующих 12 месяцев) при невозможности применения НПВП или колхицина (в связи с противопоказаниями, непереносимостью или недостаточной эффективностью). Исследования длились 12 недель с последующим 12-недельным двойным слепым расширением. Всего 225 пациентам применяли Иларис подкожно в дозе 150 мг и 229 пациентов получали внутримышечно триамцинолона ацетонид (ТА) в дозе 40 мг на момент начала исследования и после повторения приступа. Среднее количество приступов подагрического артрита в течение предыдущих 12 месяцев составила 6, 5. Более 85 % пациентов имели сопутствующие заболевания, в том числе артериальной гипертензией (60 %), сахарный диабет (15 %), ишемической болезни сердца (12 %) и хронические заболевания почек стадии ≥ 3 (25 %). Примерно одна треть пациентов, включенных в исследование (76 [33, 8 %] в группу Іларісу и 84 [36, 7 %] в группе триамцинолона), не могли применять НПВП и колхицин (непереносимость, Противопоказания или отсутствие реакции). Сопутствующая терапия для снижения уратов (ULT) применялась 42 % пациентов при включении в исследование.

Составными первичными конечными точками были: (I) интенсивность боли при подагрическом артрите (по визуальной аналоговой шкале VAS ) через 72 часа после введения дозы, и (II) время первого нового приступа подагрического артрита.

В общей популяции исследования интенсивность боли была статистически значительно ниже для Иллариса 150 мг по сравнению с триамцинолона ацетонидом через 72 часа. Илларис также снижает риск дальнейших приступов (см. таблицу 3).

Результаты эффективности в подгруппе пациентов, которые не могут применять НПВП и колхицин, и тех, кто принимали ULT, не получили результата от ULT или имели Противопоказания к ULT (N = 101), согласовывались с исследованием общей популяции статистически значимыми различиями по сравнению с триамцинолона ацетонідом относительно интенсивности боли через 72 часа (-10, 2 мм, р = 0, 0208 ) и снижении риска дальнейших приступов (соотношение рисков 0, 39, р = 0, 0047 на 24-й неделе).

Результаты эффективности для сокращенной подгруппы, ограниченной пациентами, которые применяли ULT (N = 62), представлены в таблице 4. Лечение Іларісом влекло уменьшение боли и снижение риска дальнейших приступов у пациентов, которым применяют ULTі которые не могут применять НПВП и колхицин, хотя разница в лечении по сравнению с триамцинолона ацетонідом была менее выраженной, чем в общей популяции исследования.

Таблица 3. Эффективность в общей популяции исследования и подгруппе пациентов, которым применяют ULT и которые не могут применять НПВС или колхицин

Конечная точка эффективности

Общая популяция исследования

N=454

Пациенты, которые не могут применять НПВП и колхицин, которым применяют ULT

N=62

Лечение приступов подагрического артрита (интенсивность боли (VAS) через 72 часа)

Оценка средней разницы методом наименьших квадратов для триамцинолона ацетонида

Си

p-уровень, 1-сторонний

−10, 7

(−15, 4, −6, 0)

p< 0, 0001*

−3, 8

(−16, 7, 9, 1)

p=0, 2798

Риск снижения следующих приступов подагрического артрита, оцениваемый по времени до первой вспышки (24 недели)

Соотношение риска для триамцинолона ацетонида

Си

p-уровень, 1-сторонний

0, 44

(0, 32, 0, 60)

p< 0, 0001*

0, 71

(0, 29, 1, 77)

р=0, 2337

* Обозначает значимый p-уровень ≤0, 025.

Результаты исследования безопасности показали увеличение количества случаев неблагоприятных событий после применения канакинумаба в сравнении с триамцинолона ацетонидом: 66% против 53% пациентов, у которых возникали какие-либо негативные события, и20 % против 10% пациентов, у которых возникали случаи инфекций, в течение 24 недель.

Пациенты пожилого возраста

В целом, эффективность, безопасность и профиль переносимости Іларісу у пожилых пациентов (≥ 65 лет) были сопоставимы с таковыми у пациентов в возрасте до 65 лет.

Пациенты на терапии для снижения уратов (ULT)

В клинических исследованиях Илларис безопасно применяли вместе с ULT. В общей популяции исследования пациенты на ULT имели менее выраженное уменьшение боли и снижение риска последующих приступов подагрического артрита по сравнению с пациентами, которые не проходили ULT.

Иммуногенность

Никаких анафилактических реакций не наблюдалось у пациентов, получавших Илларис.

Антитела против препарата Іларіс наблюдались приблизительно в 1, 5 %, и 2 % пациентов, которые получали Іларіс для лечения периодических синдромов, связанных с кріопірином и подагрического артрита соответственно.

Это лекарственное средство было разрешено для пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, при"исключительных обстоятельствах". Это означает, что из-за редкости заболевания не удалось получить полную информацию относительно этого лекарственного средства. Европейское агентство по лекарственным средствам рассмотрит любую новую информацию, и краткая характеристика препарата будет обновляться по мере необходимости.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представлять результаты исследований Илариса в одном или нескольких испытаниях педиатрической популяции с периодическими синдромами, связанными с криопирином. Европейское агентство по лекарственным средствам отложило обязательство представлять результаты исследований Илариса во всех испытаниях педиатрической популяции при подагрическом артрите.

Фармакокинетика.

Периодические синдромы, связанные с кріопірином (CAPS)

Всасывание

Пиковая сывороточная концентрация канакинумаба (Cmax) наблюдалась примерно через 7 дней после однократного подкожного введения 150 мг взрослым пациентам зСАРЅ. Средний период полувыведения составлял 26 дней. Средние значенняСмах таAUCinf после введения однократной подкожной дозы 150 мг типичному взрослому пациенту зСАРЅ (70 кг) составили
15, 9 мкг/мл и 708 мкг* д/мл. Абсолютная биодоступность при подкожном введении канакинумаба по оценкам составляет 66 %. Параметры экспозиции (наприкладAUC іСмах) увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 0, 30 до 10, 0 мг/кг, вводимых в виде внутривенной инфузии, или от 150 до 600 мг в виде подкожной инъекции. Прогнозируемые значения стационарной экспозиции(Cmin, ss, Cmax, ss, AUC, ss, 8w)после подкожного введення150 мг (или 2 мг/кг, соответственно) каждые 8 тижнівбули несколько вищіу весовой категории 40-70 кг(6, 6 µg/мл, 24, 3 µg/мл, 767 µg*d/мл)по сравнению с весовыми категориями< 40 кг (4, 0 µg/мл, 19, 9 µg/мл, 566 µg*d/мл) и
> 70 кг (4, 6 µg/мл, 17, 8 µg/мл, 545 µg*d/мл). Ожидаемый коэффициент накопления составлял
1, 3 раза после 6 месяцев подкожного введения 150 мг канакинумаба каждые 8 недель.

Распределение

Канакинумаб связывается с IL-1 бета в сыворотке крови. Объем распределения (Vss) канакинумаба варьирует в зависимости от массы тела. По расчетам, он составляет 6, 2 литра у пациентов с периодическими синдромами, связанными с кріопірином, масса тела 70 кг.

Вывод

Видимый клиренс (CL/F) канакинумаба увеличивается с массой тела. Он по оценкам составляет 0, 17 л/день у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопириномс массой тела 70 кг и 0, 11 л/день у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритомаса тела которых 33 кг.

Не было никаких признаков ускоренного клиренса или зависящих от времени изменений фармакокинетических свойств канакинумаба после повторного введения. После коррекции массы тела никаких половых или возрастных фармакокинетических различий не наблюдалось.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Биодоступность у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом отдельно не определялась. Видимый клиренс на килограмм массы тела (CL/F на кг)сравнивали в группах пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом и периодическими синдромами, связанными с криопирином (0, 004 л/сут/кг). Видимый объем распределения на килограмм массы тела (V/Fна кг) составлял 0, 14 л/кг.

После введения повторных доз 4 мг/кг каждые 4 недели коэффициент кумуляции канакинумаба был в 1, 6 раза выше у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. Стабильное состояние достигалось через 110 дней. Общие прогнозируемые средние значения (±СВ) Cmin, ss, Cmax, ss таAUC, ss4wстановили 14, 7±8, 8 мкг/мл, 36, 5 ± 14, 9 мкг/мл и 696, 1 ± 326. 5 мкг*сут/мл соответственно.

AUCss4wв каждой возрастной группе составлял 692, 615, 707 и 742 мкг*сутки/мл у пациентов в возрасте 2-3, 4-5, 6-11 и 12-19 лет соответственно. При стратификации по массе тела отмечалась нижняя (30-40%) медиана экспозиции Cmin, ss (11, 4 по сравнению с 19 мкг/мл) и AUCss(594 по сравнению с 880 мкг*сутки/мл) в категории пациентов с меньшей массой тела (≤ 40 кг) по сравнению с пациентами с высокой массой тела (> 40 кг).

Пациенты с подагрическим артритом

Биодоступность у пациентов с подагрическим артритомне была определена. Видимый клиренс на килограмм массы тела (CL/F на кг) сравнивали между группамипациентов с подагрическим артритом и CAPS (0, 004 л/сут/кг). Середняекспозиція у типичного пациента с подагрическим артритом (93 кг) после однократной подкожной дозы 150 мг (Cmax: 10, 8 мкг/мл и AUCinf: 495 мкг*д/мл) была ниже, чем в типичных пацієнтівзСАРЅпри вазі70 кг (15, 9 мкг/мл и 708 мкг*д/мл). Это согласуется с наблюдаемым увеличением CL/Fзмасою тела.

Ожидаемый коэффициент кумуляции был в 1, 1 раза выше после подкожного введения канакинумаба в дозе 150 мг каждые 12 недель.

Дети

Пик концентрации канакинумаба был достигнут через 2-7 дней после однократного подкожного введения канакинумаба 150 мг или 2 мг/кг у педиатрических больных 4-х летнего возраста и старших. Период напіврозпадуколивавсяв диапазоне от 22, 9 до 25, 7 дня, подобно дотакого у взрослых. На основе анализа фармакокинетического моделирования фармакокинетика канакинумаба у детей в возрасте от 2 до 4 лет была аналогичноютакий хворихвикомвид 4 лет.

Было определено, что при подкожном введении степень абсорбции снижался с возрастом и ускоряется у молодых пациентов. Соответственно, Tmax был короче (3, 6 дня) у молодых пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом (2-3 года) по сравнению с более старшими пациентами с системным ювенильным идиопатическим артритом (12-19 лет; Tmax: 6 дней). Никакого негативного влияния на биодоступность (AUCss) не обнаружено.

Дополнительный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика канакинумаба у 6 пациентов в возрасте до 2 лет с периодическими синдромами, связанными с криопирином, была подобной фармакокинетике у детей в возрасте 2-4 года. Популяционное моделирование фармакокинетики свидетельствует, что прогнозируемые уровни экспозиции после приема дозы 2 мг / кг были сопоставимы у пациентов детского возраста с периодическими синдромами, связанными с криопирином, однако на 40% меньшими у пациентов с очень низкой масоютила, например 10кг, по сравнению со взрослыми пациентами

(доза 150 мг/кг). Это согласуется с более высокими уровнями экспозиции в группах пациентов с периодическими синдромами, связанными с кріопірином, что имеют более высокую массу тела.

Фармакокинетика одинакова у детей с периодическими синдромами, связанными с кріопірином, и системным ювенильным идиопатическим артритом.

Пациенты пожилого возраста

Никаких изменений фармакокинетических параметров на основе клиренса или объема распределения не было обнаружено у пожилых пациентов и взрослых пациентов в возрасте до 65 лет.

Доклинические даниз безопасности

Доклинические данные не показали специфической опасности для людей на основе данных исследований перекрестной реактивности, применения повторных доз, иммунотоксичности, исследования репродуктивной и ювенильной токсичности, выполненных с канакинумабом или мышиными антимышащими антителами IL-1 бета.

Поскольку канакинумаб связывается с обезьяньим (С. jacchus) и человеческим IL-1 бета с подобным родством, безопасность канакинумаба изучалась на обезьянах. Никаких побочных эффектов канакинумаба не было отмечено после введения обезьянам препарата два раза в неделю в течение 26 недель или при исследовании токсичности эмбриофетального развития у беременных обезьян. Концентрации в плазме, которые хорошо переносятся в животных, превышают минимум в 42 раза (Cmax) и 78 раз (CAVG) концентрации в плазме в педиатрических пациентов с CAPS (масса тела 10 кг), которым применяли клинические дозы канакінумабу до 8 мг/кг подкожно каждые 8 недель. Кроме того, антитела к канакинумабу не были обнаружены в этих исследованиях. Ни одной неспецифической тканевой перекрестной реактивности не было продемонстрировано после нанесения канакинумаба на нормальные ткани человека.

Формальные исследования канцерогенности канакинумаба не проводились.

В исследовании эмбриофетального развития у обезьян канакинумаб не показал материнской токсичности, эмбриотоксического или тератогенного действия при введении в течение органогенеза.

Никаких побочных эффектов с мышиными антимишачими антителами IL-1 бета не было отмечено в целом ряде репродуктивных исследований и исследований на ювенильных мышах. Антимишачі IL-1 бета не оказывали побочных эффектов на плод или на рост новорожденного при введении матери на поздних сроках беременности, во время родов и кормления грудью. Высокие дозы, которые применяли в этих исследованиях, были максимально эффективными с точки зрения угнетения и активности IL-1 бета.

Імунотоксикологічні исследования на мышах с мышиными антимишачими антителами IL-1 бета показали, что нейтрализация IL-1 бета не имеет никакого влияния на иммунологические показатели и не вызывает нарушения иммунной функции у мышей.

Клинические характеристики.

Показания.

Периодические синдромы, связанные с кріопірином

Лечение периодических синдромов, связанных с криопирином, у взрослых, подростков и детей в возрасте от 2 лет с массой тела 7, 5 кг или выше, в том числе:

* синдрома Макла-Уэльса;

• мультисистемного воспалительного заболевания неонатального возраста/ хронического детского неврологического кожно-артикулярного синдрома;

* тяжелых форм семейного холодового аутозапального синдрома / семейной холодовой крапивницы с симптомами, которые не характерны для крапивницы, связанной с холодом.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Лечение активного системного ювенильного идиопатического артрита у пациентов в возрасте от 2 лет, у которых наблюдалась неадекватная ответ на предыдущую терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП) и системными кортикостероидами. Илларис можно применять как монотерапию или в комбинации с метотрексатом.

Подагрический артрит

Симптоматическое лечение взрослых пациентов с частыми приступами подагрического артрита (не менее 3 приступов в течение предшествующих 12 месяцев) в случаях, когда нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и колхицин противопоказаны, не переносятся или не обеспечивают адекватного эффекта, и когда назначение повторных курсов лечения кортикостероидами не является приемлемым.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ. Активные, тяжелые инфекции.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействия Іларісу с другими лекарственными средствами не были оценены в официальных исследованиях.

Увеличение числа случаев серьезных инфекций было связано с введением другого блокатора IL-1 в комбинации с ингибиторами фактора некроза опухолей (ФНО). Применение Илариса с ингибиторами ФНО не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск серьезных инфекций.

Активность печеночных ферментов CYP450 может быть подавлена цитокинами, которые стимулируют хроническое воспаление, такими как интерлейкин-1 бета (IL-1 бета). Таким образом, активность CYP450 может быть изменена при проведении мощной ингибирующей терапии цитокинами, например при введении канакинумаба. Это имеет клиническое значение для субстратов CYP450 с узким терапевтическим индексом, когда доза корректируется индивидуально. В начале применения канакинумаба с этим типом лекарственного средства нужно провести терапевтический мониторинг эффекта или концентрации активного вещества и при необходимости откорректировать дозу.

Отсутствуют данные о действии живых вакцин или вторичной передачи инфекции с живыми вакцинами у пациентов, которые применяют Иларис. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с Іларісом, за исключением случаев, когда преимущества явно превышают риски. Если вакцинацию живыми вакцинами назначают после начала лечения Іларісом, рекомендуется сделать перерыв не менее 3 месяцев после последней инъекции Іларісу и перед следующей инъекцией.

Результаты исследования, проведенного среди здоровых взрослых добровольцев, показали, что одна доза 300 мг препарата Іларіс не влияет на индукцию и сохранение ответа антител после вакцинации против гриппа или менингококковой вакциной на основе гликозилированного белка.

Результаты 56-недельного открытого исследования пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в возрасте до 4 лет показали, что у всех пациентов, получивших неживые вакцины, которые являются стандартом детской вакцинации, были выработаны защитные уровни антител.

Особенности применения.

Инфекции

Применение Илариса было связано с увеличением количества случаев серьезных инфекций. Поэтому пациенты должны находиться под тщательным наблюдением относительно симптомов инфекций во время и после лечения препаратом Илларис. Врачи должны проявлять осторожность при применении препарата Илларис пациентам с инфекциями, повторными инфекциями в анамнезе или наличием состояний, которые могут привести к инфекциям.

Лечениепериодических синдромов, связанных с криопирином, и системного ювенильного идиопатического артрита

Илларис не следует применять во время активной инфекции, требующей медицинского вмешательства.

Лечение подагрического артрита

Илларис не следует применять во время активной инфекции.

Одновременное применение препарата Илларис с ингибиторами фактора некроза опухоли (ФНО) не рекомендуется, поскольку это увеличивает риск серьезных инфекций.

Единичные случаи необычных или оппортунистических инфекций(включая аспергиллез, атипичные микобактериальные инфекции, опоясывающий лишай)было зарегистрировано во время лечения препаратомІларіс. Однако причинная связь с другими событиями не может быть исключена.

Около 12 % пациентов ізперіодичними синдромами, связанными с криопирином, при проведении туберкулиновой кожной пробы (PDD) в клинических исследованиях имели положительный результат, в то время когда им применяли Илларис без клинических признаков скрытой или активной туберкулезной инфекции.

Неизвестно, повышает ли применение ингибиторов интерлейкина-1 (IL-1), таких как Иларис, риск реактивации туберкулеза. До начала терапии всех пациентов следует проверить на наличие активного и латентного туберкулеза. Врачу необходимо подробно ознакомиться с историей болезни. У всех пациентов нужно провести соответствующие скрининговые тесты (например туберкуліновашкірнапроба, аналізнавивільненняінтерферонугаммааборентгенгрудної

клетки). Следует тщательно наблюдать за пациентами относительно симптомов туберкулеза во время и после лечения препаратом Илларис. Пациент должен знать, что если симптомы, указывающие на туберкулез (например постоянный кашель, потеря веса, субфебрильная температура), появляются во время терапии препаратом Іларіс, ему необходимо обратиться к врачу. Если проба Манту положительная, особенно у пациентов с высоким риском, следует рассмотреть альтернативные способы скрининга туберкулезной инфекции.

Нейтропения и лейкопения

Нейтропения (абсолютное количество нейтрофилов [АКН] < 1, 5× 109/л) и лейкопения наблюдались при применении лекарственных средств, ингибирующих IL-1, в том числе Илариса. Лечение препаратом Илларис не следует начинать у пациентов с нейтропенией или лейкопенией. Рекомендуется оценивать уровень клеток белой крови, в том числе число нейтрофилов до начала лечения и через 1 и 2 месяца после начала. Для терапии хронических пациентов или повторной терапии пациентам также рекомендуется периодически оценивать уровень белых клеток крови во время лечения. Если пациент входит в нейтропеническое или лейкопеническое состояние, следует пристально следить за уровнем белых клеток крови и рассмотреть необходимость прекращения лечения.

Злокачественные новообразования

Злокачественности новообразования были зарегистрированы у пациентов, которые применяли Илларис. Риск развития злокачественных опухолей при применении антиинтерлейкинов IL-1 неизвестен.

Реакции гиперчувствительности

Были зарегистрированы случаи, указывающие на реакции гиперчувствительности при применении Іларісу. Большинство из этих случаев имели легкую степень тяжести. Во время клинической разработки Илариса у более чем 2300 пациентов анафилактоидные или анафилактические реакции не отмечались. Однако риск тяжелых реакций гиперчувствительности, что не редкость для белковых инъекций, не может быть исключен.

Функция печени

Короткие и бессимптомные случаи повышения уровня сывороточных трансаминаз или билирубина были зарегистрированы в клинических испытаниях.

Вакцинация

Данные о риске вторичной передачи инфекции с живыми (ослабленными) вакцинами у пациентов, которые применяют Иларис, отсутствуют. Таким образом, живые вакцины не следует вводить одновременно с препаратом Илларис, кроме случаев, когда преимущества значительно перевешивают риски.

До начала терапии Илларисом взрослым пациентам и детям рекомендовано получить все прививки, при необходимости, в том числе пневмококковую вакцину и инактивированную гриппозную вакцину.

Мутация в гене NLRP3 у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином

Клинический опыт в отношении пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, без подтвержденной мутации в гене NLRP3 ограничен.

Синдром активации макрофагов у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом

Синдром активации макрофагов – это известное состояние, угрожающее жизни, которое может развиваться у пациентов с ревматическими заболеваниями, в частности у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом. В случае развития синдрома активации макрофагов или подозрения на него оценку и лечение следует начать как можно скорее. Врачам следует внимательно относиться к симптомам инфекции или ухудшение течения системного ювенильного идиопатического артрита, известных как пусковой механизм для синдрома активации макрофагов. Данные клинических исследований указывают на то, что препарат Илларис, вероятно, не увеличивает риск развития синдрома активации макрофагов у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом, однако не позволят сделать окончательных выводов.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные по применению препарата Илларис беременным женщинам ограничены. Опыты на животных не указывают на прямое или опосредованное неблагоприятное влияние препарата на репродуктивную функцию. Риск для плода / матери неизвестен. Женщины должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения Іларісом и в течение 3 месяцев после введения последней дозы. Препарат Илларис следует применять во время беременности только в случаях, если ожидаемая польза для матери оправдывает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли канакинумаб в грудное молоко человека. Вопрос о применении препаратуІларісжінкам, которые кормят грудью, следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза для женщины больше, чем любой риск для ребенка.

Фертильность

Исследования потенциального влияния Иллариса на фертильность у людей не были проведены.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Иларис может влиять на способность управлять автотранспортом или работать с механизмами, поэтому во время применения препарата рекомендовано воздержаться от управления транспортными средствами и другой деятельности, требующей концентрации внимания.

Способ применения и дозы.

Периодические синдромы, связанные с кріопірином и системный ювенильный идиопатический артрит

Лечение следует начинать по назначению и под наблюдением врача, который имеет опыт
в диагностике и лечении соответствующих состояний.

После надлежащей подготовки по технике инъекционного введения пациенты или ихни опекуны могут самостоятельно вводить Иларис, если врач определит, что это целесообразно и необходимо с медицинской точки зрения.

Рекомендуемые начальные дозы препарата Илларис для пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, взрослых и детей в возрасте от 2 лет.

Взрослые и дети старше 4 лет:

* 150 мг для пациентов с весом тела > 40 кг;

* 2 мг / кг для пациентов с весом тела ≥ 15 кг и ≤ 40 кг;

* 4 мг / кг для пациентов с весом тела ≥7, 5 кг и < 15 кг.

Дети от 2 до 4 лет:

* 4 мг / кг для пациентов с весом тела ≥ 7, 5 кг.

Эти дозы вводят каждые восемь недель в виде разовой дозы путем подкожной инъекции.

Если удовлетворительного клинического эффекта (исчезновение сыпи других общих симптомов) при начальной дозе 150 мг или 2 мг/кг не было достигнуто через 7 дней после начала лечения, возможно введение второй дозы препарата Илларис 150 мг или 2 мг/кг. При достижении клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования 300 мг или 4 мг/кг каждые 8 недель. Если удовлетворительный клинический эффект не был достигнут через 7 дней после этого увеличения дозы, возможно введение третьей дозы препарата Илларис 300 мг или 4 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования 600 мг или 8 мг/кг каждые 8 недель на основе индивидуальной клинической оценки.

Если удовлетворительный клинический эффект при начальной дозе 4 мг/кг не был достигнут через 7 дней после начала лечения возможно введение второй дозы препарата Іларіс 4 мг/кг. При достижении полного клинического эффекта от лечения необходимо поддерживать усиленный режим дозирования 8 мг/кг каждые 8 недель на основе индивидуальной клинической оценки.

Клинический опыт применения доз с интервалом менее 4 недель и применение доз выше 600 мг или 8 мг/кг ограничен.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Рекомендуемая доза препарата Илларис для пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом с массой тела ≥ 7, 5 кг составляет 4 мг/кг (максимум 300 мг) каждые четыре недели путем подкожной инъекции. Решение о дальнейшем лечении препаратом Иларис пациентов без клинических улучшений принимает врач.

Подагрический артрит

Лечение следует проводить под наблюдением врачей с опытом в диагностике и лечении подагрического артрита и применении биопрепаратов. Илларис должен вводить работник здравоохранения.

Необходим контроль гиперурикемии с соответствующей терапией снижения уровня уратов. Иларис нужно применять как терапию при необходимости для лечения подагрических артритов.

Рекомендуемая доза препарата Илларис для взрослых пациентов с подагрическим артритом составляет 150 мг подкожно в виде разовой дозы во время приступа. Для достижения максимального эффекта Илларис следует применять как можно скорее после начала приступа подагрического артрита.

Пациентам, у которых отсутствовал эффект на начальной стадии лечения, не следует повторно применять Илларис. Для пациентов, у которых наблюдался эффект и для которых необходимо повторное лечение, интервал между введением доз должен быть не менее 12 недель.

Особые популяции

Дети

Периодические синдромы, связанные с кріопірином

Безопасность и эффективность применения препарата Иллариса пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином в возрасте до 2 лет не установлены. Имеющиеся на сегодня данные описаны
в разделах "фармакокинетика», «Фармакодинамика», "побочные реакции", но никаких рекомендаций по дозировке не может быть сделано.

Системный ювенильный идиопатический артрит

Безопасность и эффективность применения препарата Илларисдля пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, в возрасте до 2 лет не установлены.

Подагрический артрит

Опыта применения препарата Илларис у детей по показанию подагрический артрит нет.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Нет значительных различий в профиле безопасности, что наблюдается у пациентов старше
65 лет.

Печеночная недостаточность

Данные по применению препарата Илларис пациентам с нарушением функции печени отсутствуют.

Почечная недостаточность

Для пациентов с почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Однако клинический опыт применения препарата таким пациентам ограничен.

Способ применения

Илларис 150 мг, порошок для раствора для инъекций, поставляется во флаконе одноразового использования для индивидуального применения. Неиспользованный продукт или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Инструкции для растворения

Используя асептическую технику, развести содержимое флакона при комнатной температуре: медленно ввести 1, 0 мл воды для инъекций с помощью шприца 1 мл и иглы 18 G× 50 мм. Вращать флакон медленно, наклонив под углом около 45° в течение примерно 1 минуты, и оставить на 5 минут. Затем осторожно повернуть флакон вверх дном и обратно десять раз. По возможности не касаться пальцами резиновой пробки. Оставить на 15 минут при комнатной температуре для получения прозрачного или опалесцентного раствора. Не встряхивать. Не следует использовать, если в растворе присутствуют частицы.

Постучать по стенке флакона, чтобы удалить остатки жидкости из пробки. Раствор должен быть свободным от видимых частиц, прозрачным или опалесцирующим. Раствор должен быть бесцветным, но может иметь незначительный коричневато-желтый оттенок. Если раствор имеет ярко коричневый цвет, его следует применять. Если раствор не был использован сразу же после растворения, то его следует хранить при температуре от2 °С до 8 °С и использовать в течение
24 часов.

Инструкции по применению

Осторожно наполнить шприц необходимым количеством раствора, в зависимости от дозы (от 0, 2 мл до
1, 0 мл), и ввести подкожно с помощью иглы 27 G × 13 мм.

Места для инъекций: верхняя часть бедра, живот, плечо или ягодицы. Следует избегать участка, где есть поврежденная кожа, синяки или сыпи. Введение в рубцовые ткани следует избегать, поскольку это может снизить влияние препарата Илларис.

Утилизация

Пациенты или их опекуны должны быть проинструктированы об утилизации флаконов, шприцев и игл в соответствии с местными требованиями.

Дети.

В исследование были включены 80 педиатрических пациентов в возрасте 2-17 лет с периодическими синдромами, связанными с кріопірином. В целом, не было никаких клинически значимых различий в отношении безопасности и профиля толерантности Іларісу у педиатрических пациентов в сравнении с общей популяцией пациентов с периодическими синдромами, связанными с кріопірином (состоявшая из взрослых и педиатрических пациентов, N = 211), в том числе относительно общей частоты и тяжести инфекционных эпизодов. Инфекции верхних дыхательных путей были наиболее частыми инфекционными заболеваниями.

Кроме того, 6 педиатрических пациентов в возрасте до 2 лет были оценены в небольшом открытом клиническом исследовании. Профиль безопасности препарата Илларис похож на таковой у пациентов в возрасте от 2 лет.

Передозировка.

Информация о передозировке практически отсутствует. Во время исследований пациенты и здоровые добровольцы получали дозы до 10 мг/кг внутривенно или подкожно без признаков острого токсического действия препарата.

В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг состояния пациентов и при необходимости немедленно начать соответствующую симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

До слепых открытых клинических исследований было привлечено около 2300 пациентов, в том числе около 250 детей (в возрасте от 2 до 17 лет) с диагнозом периодические синдромы, связанные с кріопірином, системный ювенильный идиопатический артрит, подагрический артрит или другие опосредованные IL-1 бета заболевания, а также здоровых добровольцев. Наиболее частыми побочными реакциями были инфекции (например инфекции верхних дыхательных путей). Большинство реакций были легкой или умеренной тяжести. Долгосрочное лечение не оказало влияния на тип или частоту побочных реакций.

У пациентов, которые применяли Илларис, наблюдались случаи реакций гиперчувствительности.

При лечении препаратом Илларис отмечались оппортунистические инфекции.

Периодические синдромы, связанные с кріопірином

К клиническим исследованиям было привлечено 211 взрослых пациентов и пациентов детского возраста (с диагнозами: семейный холодовой аутозапальный синдром/ семейная холодовая крапивница, синдром Макла−Уэльса и мультисистемное воспалительное заболевание неонатального возраста/ хронический детский неврологический кожно-артикулярный синдром). Безопасность Іларісу сравнивалась с плацебо в базовом исследовании фазы III, состоявшее из 8-недельного открытого периода (часть 1), 24-недельного рандомизированного двойного слепого и плацебо-контролируемого периода исключения (часть 2) и 16-недельного открытого периода с применением Іларісу (часть 3). Все пациенты применяли 150 мг препарата Илларис подкожно или 2 мг / кг массы тела при весе ≥ 15 кг и ≤ 40 кг.

Системный ювенильный идиопатический артрит

К клиническим исследованиям Иллариса было привлечено 201 пациента в возрасте от 2 до 20 лет с диагнозом системный ювенильный идиопатический артрит. Безопасность препарата Илларис сравнивали с плацебо в двух пилотных исследованиях III фазы.

Подагрический артрит

К рандомизированных двойных слепых активных контролируемых клинических исследований продолжительностью до 24 недель было привлечено более 700 пациентов с подагрическим артритом, которым применяли дозы от 10мг до 300 мг. Более 250 пациентов прошли лечение при рекомендуемой дозе 150 мг во II и III фазе исследований.

Побочные реакции перечислены в соответствии с классами систем органов MedDRA и частоты. Категории частоты определяются следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000до < 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не может быть оценена по имеющимся данным). В каждой группе по частоте побочные реакции представлены в порядке снижения серьезности.

Таблица 4. Побочные реакции, которые наблюдались в базовом исследовании с участием пациентов с периодическими синдромами, связанными с кріопірином, системным ювенильным идиопатическим артритом, подагрическим артритом

Классы систем органов	Периодические синдромы, связанные с кріопірином	Системный ювенильный идиопатический артрит	Подагрический артрит
Инфекции и инвазии
Очень часто	Назофарингит	Пневмония, гастроэнтерит, инфекции мочевых путей, вирусные инфекции, синуситы, риниты, фарингиты, тонзиллиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей	Пневмония, бронхиты, гастроэнтериты, инфекции мочевых путей, грипп, воспаление рыхлой клетчатки, синуситы, инфекции уха, фарингиты, назофарингиты, инфекции верхних дыхательных путей
Часто	Инфекции мочевых путей, инфекции верхних дыхательных путей, вирусные инфекции
Нарушения со стороны нервной системы
Часто	Головокружение/вертиго		Головокружение/вертиго
Нарушения со стороны пищеварительной системы
Очень часто		Боль в животе (верхняя часть)
Нечасто			Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь
Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей
Очень часто	Реакции в месте инъекции	Реакции в месте инъекции
Часто			Реакции в месте инъекции
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани
Очень часто		Артралгия
Часто		Скелетно-мышечная боль	Боль в спине
Общие нарушения
Часто			Усталость / астения
Исследование
Очень часто		Снижение уровня почечного клиренса креатинина* Протеинурия# Лейкопения
Часто		Нейтропения
* В соответствии с оцененным клиренсом креатинина большинство случаев были транзиторными. # Большинство случаев были представлены либо транзиторными следами, либо реакцией на уровне 1+ на белок в моче по методу тестовых полосок.

Данные долгосрочных исследований и лабораторные отклонения у пациентов с периодическими синдромами, связанными с кріопірином

В ходе клинических испытаний Илариса у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, средние значения гемоглобина повышались, а уровни для белых клеток крови, нейтрофилов и тромбоцитов уменьшались.

Повышение уровня трансаминаз наблюдалось редко.

Бессимптомные и умеренные повышения уровня сывороточного билирубина без сопутствующего повышения трансаминаз были отмечены у пациентов с периодическими синдромами, связанными с криопирином, которые применяли Илларис.

В долгосрочных открытых исследованиях с увеличением дозы случаи инфекций (гастроэнтерит, инфекции дыхательных путей, инфекции верхних дыхательных путей), рвота и головокружение были более частыми в группе дозы 600 мг или 8 мг/кг, чем в других дозовых группах.

Лабораторные отклонения у пациентов с системным ювенильным идиопатическим артритом

Гематология

В рамках общей программы лечения системного ювенильного идиопатического артрита преходящие снижение уровня белых клеток крови ≤ 0. 8 x НМН были отмечены у 33 пациентов (16. 5%). Преходящие снижения абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня менее 1x 109/л наблюдались
у 12 пациентов (6. 0%). Преходящие снижение количества тромбоцитов (<НМН) отмечались
у 19 пациентов (9. 5%).

АЛТ / АСТ

В рамках общей программы лечения системного ювенильного идиопатического артрита высокие уровни АЛТ и/или АСТ > 3 x верхней границы нормы (ВГН) наблюдались у 19 пациентов (9. 5%).

Лабораторные отклонения у пациентов с подагрическим артритом

Гематология

Снижение уровня белых клеток крови ≤ 0, 8 ×НМН (нижняя граница нормы) были зарегистрированы у 6, 7% пациентов, которые применяли Илларис, по сравнению с 1, 4% пациентов, которых лечили триамцинолона ацетонидом. Снижение абсолютного числа нейтрофилов (АЧН) до уровня менее 1 × 109/л были отмечены у 2 % пациентов в сравнительных испытаниях. Также наблюдались единичные случаи обнаружения уровня АЧН < 0, 5 × 109 / л.

Умеренное (< НТМ и > 75 × 109/л) и транзиторное снижение количества тромбоцитов наблюдалось с более высокой частотой (12, 7 %) после применения Іларісу в активно контролируемых клинических исследованиях в сравнении с препаратом сравнения (7, 7 %) у пациентов
с подагрическим артритом.

Мочевая кислота

Повышение уровня мочевой кислоты (0, 7 мг/дл через 12 недель и 0, 5 мг/дл через 24 недели) наблюдалось после лечения Іларісом в сравнительных испытаниях у пациентов
с подагрическим артритом. В другом исследовании среди пациентов, которые проходили ULT, увеличения уровня мочевой кислоты не наблюдалось. Увеличение уровня мочевой кислоты не наблюдалось в клинических испытаниях в группе пациентов без подагрического артрита.

АЛТ / АСТ

Средние и медианные увеличение аланинтрансаминазы (АЛТ) до 3, 0 ед/л и 2, 0 ед/л соответственно іаспартаттрансамінази (АСТ) до 2, 7 ед/л и 2, 0 ед/л соответственно по сравнению
с исходным уровнем до конца исследования наблюдались в группах Иллариса по сравнению
с группой триамцинолона ацетонида, однако частота клинически значимых изменений (≥3 × ВМН) была больше у пациентов, получавших триамцинолона ацетонид (2, 5% для АСТ
и АЛТ) по сравнению с группой лечения препаратом Илларис (1, 6% для АЛТ и 0, 8 %
для АСТ).

Триглицериды

В активных контролируемых клинических испытаниях с участием пациентов с подагрическим артритом среднее увеличение уровня триглицеридов составило 33, 5 мг/дл в группе лечения пациентов препаратом Іларіс по сравнению с умеренным снижением -3, 1 мг/дл в группе триамцинолона ацетоніду. Частота случаев среди пациентов с повышением уровня триглицеридов > 5 × ВМН составляла 2, 4% для Иллариса и 0, 7% для триамцинолона ацетонида. Клиническое значение этого наблюдения неизвестно.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре 2-8 °Св оригинальной упаковке для защиты отсвета. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Из-за отсутствия исследований на совместимость это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 150 мг порошка для раствора для инъекций в 6 мл флаконе из бесцветного стекла; по 1 флакону в коробке. Или по 4 коробки, каждая из которых содержит 150 мг порошка для раствора для инъекций в 6 мл флаконе из бесцветного стекла, в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Новартис Фарма Штейн АГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности. Шаффхаусерштрассе, 4332 Штейн, Швейцария.