ИФОСФАМИД АМАКСА раствор 40 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 40 мг/мл

Раствор, 40 мг/мл

Упаковка

Флакон 25 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1

Флакон 25 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИФОСФАМИД

Форма товара

Раствор для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17162/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 11.01.2024
  • Состав: 1 мл раствора содержит 40 мг ифосфамида
  • Торговое наименование: ИФОСФАМИД АМАКСА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в холодильнике (2-8 °C) в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.

Упаковка

Флакон 25 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИФОСФАМИД АМАКСА раствор 40 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Ифосфамид Амакса

IfosfamideAmaxa

Состав:

действующее вещество: ифосфамид;

1 мл раствора содержит 40 мг ифосфамида;

вспомогательные вещества: динатрия фосфата дигидрат, натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость, практически свободная от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.

Код АТХ L01A A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ифосфамид-цитостатическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он родственен с азотистым ипритом и является синтетическим аналогом циклофосфамида.

Ифосфамид неактивенin vitroи активируетсяin vivoпреимущественно в печени благодаря микросомальным энзимам, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, находящийся в равновесии со своим таутомером альдоифосфамидом. Альдоіфосфамід спонтанно разлагается на акролеин и алкілувальний метаболітізоіфосфамід-лост. Акролеин вызывает уротоксический эффект ифосфамида. Альтернативным путем метаболизма является окисление и деалкилирование боковых цепей хлорэтила.

Цитотоксический эффект ифосфамида является следствием взаимодействия между его алкилировочными метаболитами и ДНК. Преобладающая точка атаки-это фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования является разрыв и сцепление поперечных связей нитей ДНК.

В клеточном цикле перенос через фазу G2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определенной фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, главным образом со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентными к циклофосфамиду или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом.

Фармакокинетика.

Существует линейная связь между концентрацией в плазме и введенной дозой ифосфамида. Связывание с белками плазмы крови является низким. Объем распределения примерно соответствует объему жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид обнаруживается в органах и тканях через несколько минут.

Ифосфамид может проходить гематоэнцефалический барьер в неизмененном состоянии, относительно активных метаболитов таких выводов пока не сделано. Нет подтвержденных данных о прохождении ифосфамида через плаценту или его экскреции в грудное молоко. Из-за тератогенности ифосфамида, подтвержденной исследованиями на животных, и его структурное сходство с циклофосфамидом следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту иэкскретуеться в грудное молоко.

Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до7 часов.

Ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При введении фракционной дозы 1, 6-2, 4 г/м2этажные тела/сутки в течение трех дней подряд—57%, а при введении высокой однократной дозы 3, 8-5 г/м2 поверхностные тела— 80% введенной дозы выводится в форме метаболитов или неизмененного ифосфамида в течение 72 часов. Количество неметаболизированного ифосфамида, выводится, достигает 15% и 53% соответственно.

Клинические характеристики.

Показания.

Опухоли яичек

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II-IV стадии согласно классификации TNM (международная классификация злокачественных опухолей) (Семином и несемином), недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную химиотерапию.

Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки)

Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином/ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или лучевой терапии невозможно) как альтернатива паллиативной лучевой терапии.

Рак молочной железы

Как паллиативная терапия распространенного резистентного или рецидивного рака молочной железы.

Немелкоклеточная бронхиальная карцинома

Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.

Мелкоклеточная бронхиальная карцинома

В составе комбинированной химиотерапии.

Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому)

Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркома или остеосаркомы в случае неэффективности стандартного лечения. Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей в случае неэффективности хирургической и лучевой терапии.

Саркома Юинга

В составе комбинированной химиотерапии в случае неэффективности первичной цитостатической терапии.

Неходжкинская лимфома

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами, которые недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями.

Болезнь Ходжкина

Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (продолжительность полной ремиссии менее одного года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радіохіміотерапії в рамках установленных режимов комбинированной химиотерапии, таких как протокол MINE.

Противопоказания.

Ифосфамид противопоказан пациентам:

* с гиперчувствительностью к ифосфамиду или к любому из его метаболитов и других компонентов лекарственного средства;

* с тяжелым нарушением функции костного мозга (особенно пациентам, которые предварительно проходили лечение цитотоксическими препаратами и / или радиационную терапию);

· с воспалением мочевого пузыря (циститом);

· с нарушением функции почек и/или обструкцией мочевыводящих путей;

* с острыми инфекциями;

· в период беременности и кормления грудью (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Плановое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует проведения тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.

Состояние пациентов, получающих такие комбинации, нужно тщательно контролировать относительно появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.

Состояние пациентов, которые лечатся ифосфамидом и препаратами, снижающими его активацию, следует контролировать относительно потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.

* Следует принимать во внимание усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или радиационной терапии, например, залопуринолом или гидрохлоротиазидом.

* Вследствие иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижения ответа на вакцины. В случае введения живых вакцин могут развиться вакциноіндуковані инфекции.

* Производные кумарина: увеличение МНО (международного нормализованного отношения) наблюдалось у пациентов, получавших ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровоизлияния.

* Одновременное применение нефротоксических препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, Ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B, может усилить нефротоксический эффект ифосфамида.

* Кумулятивное воздействие на центральную нервную систему (ЦНС) может наблюдаться, если ифосфамид применяют одновременно, например, спротиворвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами). Указанные выше препараты следует применять с особой осторожностью в случае іфосфамідіндукованої энцефалопатии, а по возможности вообще их отменить.

• Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилмочевины.

* Апрепитант: отчеты свидетельствуют о повышенной нейротоксичности в результате применения ифосфамида у пациентов, получающих профилактическое лечение противорвотным препаратом апрепитант, который является одновременно индуктором и умеренным ингибитором CYP 3a4. В случае проведения предварительного или сопутствующего лечения необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцируемых ферментов).

* Ингибиторы CYP 3a4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Ингибирование CYP 3a4 может также привести к повышенному образованию метаболита ифосфамида, связанного с развитием ЦНС - и нефротоксичности. Ингибиторы CYP 3A4 включают флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб.

• Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома P450). Необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцируемых ферментов), в случае проведения предварительного или сопутствующего лечения такими препаратами, как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенитоин, рифампицин.

• Потенцирование гематотоксичности и/или иммуносупрессии может быть результатом одновременного применения с ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), поскольку они могут вызывать развитие лейкопении и агранулоцитоза; карбоплатином, что может привести к увеличению нефротоксичности; цисплатином — цисплатиніндукована потеря слуха может усилиться во время сопутствующей терапии ифосфамидом; наталізумабом.

* Повышение кардиотоксичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, антрациклинов, облучения участка сердца.

* Повышение легочной токсичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, Амиодарона, G-CSF, GM-CSF (колониестимулирующего фактора гранулоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов).

* Повышенный риск развития геморрагического цистита может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, бусульфана, облучения мочевого пузыря.

• Повышенный терапевтический эффект и токсичность в случае сопутствующего применения хлорпромазина трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам.

* Потенцирование расслабляющего воздействия на мышцы суксаметония.

• Алкоголь: у некоторых пациентов алкоголь может увеличить тяжесть іфосфамідіндукованої тошноты и рвоты.

* Доцетаксел: об увеличении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности сообщалось, когда ифосфамид применялся к инфузии доцетаксела.

• Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии увеличивает риск тромбоэмболических осложнений.

* Иринотекан: снижение уровня активного метаболита иринотекана.

Ифосфамид может усилить проявления кожных реакций во время лучевой терапии.

Грейпфруты содержат вещество, которое может уменьшить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, получающим лечение ифосфамидом, следует избегать потребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Особенности применения.

У отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и ее последствий, описанные в этом и в других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения лекарственного средства. В случае развития побочных реакций, в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозы или прекращении лечения.

Миелосупрессия,

иммуносупрессия

, инфекции

Лечение ифосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида.

Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.

Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим снижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на второй неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов снова повышается.

Развития тяжелой миелосупрессии особенно следует ожидать у пациентов, которые предварительно получили лечение и/ или получают сопутствующую химиотерапию/гематотоксические препараты и / или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и увеличивается в случае применения одной высокой дозы по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.

Риск развития миелосупрессии увеличивается у пациентов со сниженной функцией почек.

Иммуносупрессия тяжелой степени приводила к развитию серьезных, иногда с летальным исходом, инфекций. Также поступали сообщения о случаях сепсиса и септического шока. Инфекции, о развитии которых сообщалось в связи с применением ифосфамида, включают пневмонии, а также другие бактериальные, грибковые, вирусные и паразитарные инфекции.

Может наблюдаться реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом, наблюдалась реактивация различных вирусных инфекций. Инфекционные заболевания нужно лечить соответствующим образом.

В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению врача, назначающего лечение) проведение антимикробной профилактики.

В случае развития нейтропенической лихорадки нужно назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты.

Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина нужно определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.

Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.

Токсическое воздействие на центральную нервную систему, нейротоксичность

Применение ифосфамида может стать причиной токсического воздействия на ЦНС и привести к развитию других нейротоксических эффектов.

Проявления токсического действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечеткость зрения, психотичну поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги.

Также сообщалось о периферической нейропатии, связанной с применением ифосфамида.

Нейротоксическое влияние ифосфамида может проявиться в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48-72 часов после прекращения применения ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с токсическим воздействием препарата на ЦНС.

Зарегистрированы случаи рецидива токсического воздействия препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения.

О токсическом влиянии препарата на ЦНС сообщалось очень часто и, очевидно, это влияние зависит от дозы препарата.

Другие факторы риска токичного влияния іфосфаміду на ЦНС включают: нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; низкие уровни сывороточного альбумина; печеночную дисфункцию; низкие уровни билирубина, низкие уровни гемоглобина, снижение количества лейкоцитов; ацидоз, низкие уровни сывороточных бикарбонатов;

электролитный дисбаланс, гипонатриемию и неадекватную секрецию антидиуретического гормона (АДГ) (вазопрессина), водную интоксикацию, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в головном мозге, предыдущее заболевание ЦНС, облучения головного мозга; церебральный склероз, периферическую васкулопатію; наличие опухоли в нижней части живота, массивное заболевания органов брюшной полости; неудовлетворительное общее состояние, пожилой возраст, детский возраст, ожирение, женский пол, индивидуальную предрасположенность; взаимодействие с другими лекарственными препаратами (например с апрепітантом, ингибиторами CYP 3A4), алкоголем, злоупотребление лекарственными средствами или предварительное лечение цисплатином.

Нейротоксичность часто проявляется у пациентов без идентифицированных факторов риска.

Если есть риск токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов, необходим тщательный мониторинг состояния пациента.

В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида необходимо прекратить; повторное назначение препарата противопоказано.

В научных публикациях сообщается об успешном и неуспешном применении метиленового синего для лечения и профилактики энцефалопатий, связанных с применением ифосфамида.

Из-за наличия потенциала по развитию дополнительных эффектов лекарственные средства, действующие на ЦНС (такие как, противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), следует применять с особой осторожностью или, если это необходимо, их применение нужно прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной применением ифосфамида.

Кардиотоксичность, применение препарата пациентам с сердечными заболеваниями

Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе передсердну/наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажа QRS-сегмента и изменения ST-сегмента или Т-волны; токсическую кардиомиопатию, которая приводит к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и епікардіальний фиброз.

Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальными исходами.

Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, получавших ранее или получающих сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами или лучевой терапией в области сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.

Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с болезнями сердца в анамнезе.

Почечная и уротелиальная токсичность

Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие.

Клубочковую и тубулярную функции почек нужно оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения.

Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.

Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей для выявления нефротоксичности и уротелиальной токсичности.

Нужно применять, если показано, соответствующую заместительную терапию.

Нефротоксические эффекты

Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом.

Случаи нарушения функции почек (клубочковой и тубулярной) после введения ифосфамида являются очень частыми. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурию, ензимурію, циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурией и глюкозурию, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.

Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу.

В случае применения ифосфамида сообщалось о развитии синдрома, напоминающего СНСАГ (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).

Во время лечения, а также в течение нескольких месяцев или даже лет после прекращения лечения могут стать очевидными канальцевые повреждения.

Клубочковая или канальцевая недостаточность может пройти со временем, а может остаться или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Были зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной по отношению лечение ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом.

Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами ифосфамида; нарушениями почечной функции, которые существовали ранее; предыдущим или одновременным лечением потенциально нефротоксическими препаратами; у детей (особенно до 5 лет); из-за снижения резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, которым проводили облучение почек или сделали одностороннюю нефрэктомию.

Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, следует тщательно взвесить рассматривая вопрос о применении ифосфамида пациентам с нарушениями функции почек или с пониженным резервом нефронов.

Уротелиальные эффекты

Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно уменьшить путем профилактического применения месны.

Проявления уротоксичності в результате применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, включающие геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом), гематурию, которая может быть тяжелой, признаки уротеліального раздражение (например, мочеиспускание, сопровождающееся болью, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазии, рецидивной гематурии и признаков хронического раздражения мочевого пузыря.

Были зарегистрированы случаи пиелита и уретерита вследствие применения циклофосфамида.

Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови в результате применения изофосфамида. В случае применения циклофосфамида сообщалось о случаях уротелиальной токсичности с летальным исходом, а также о необходимости цистэктомии из-за развития фиброза, кровотечения или вторичных злокачественных новообразований.

Опыт работы с циклофосфамидом показал, что гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться.

Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается в случае применения отдельных высоких доз по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.

Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после применения однократной дозы ифосфамида.

Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения ифосфамидом, лечение следует прервать до нормализации состояния пациента.

Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкций мочевых путей (см. раздел «Противопоказания»).

С целью ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должна поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Лучевая терапия в прошлом или сопутствующе применяемая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечения бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.

Генотоксичность

Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Данные, полученные в ходе проведения исследований на животных циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что влияние препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и до повышения риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае предполагаемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может длиться более 12 месяцев.

Влияние на фертильность

Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у обоих полов.

Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также от состояния функции половых желез во время лечения. У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой.

Пациенты женского пола

У пациенток, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, сообщалось о случаях олигоменорее.

Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у женщин старшего возраста.

У девушек, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.

У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, впоследствии воспроизводится способность к зачатию.

Девушки, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

Пациенты мужского пола

У мужчин, получавших лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия.

Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.

У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.

Может наблюдаться некоторая степень атрофии яичек.

У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.

Легочная токсичность

В случае лечения ифосфамидом были зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Были зарегистрированы случаи легочной токсичности, которая приводила к развитию дыхательной недостаточности, а также к летальным исходам.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предвестников в виде отдаленных осложнений.

Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них до острых лейкозов увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркомы.

Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.

О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после воздействияin uteroциклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.

Венооклюзивне заболевания печени

В случае применения химиотерапии, которая включала ифосфамид, сообщалось о случаях венооклюзивного заболевания печени, также это заболевание является известным осложнением в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов.

Анафилактические / анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность

В связи с применением ифосфамида были зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.

Поступали сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами из группы оксазафосфоринов.

Нарушение заживления ран

Ифосфамид может влиять на нормальное заживление ран.

Алопеция

Алопеция является очень распространенным, дозозависимым явлением, возникающим в результате применения ифосфамида.

Алопеция, вызванная химиотерапией, может прогрессировать до облысения.

Волосы могут расти снова, хотя они могут различаться по текстуре или цвету.

Тошнота и рвота

Применение ифосфамида может вызвать тошноту и рвоту.

По профилактике и уменьшению интенсивности тошноты и рвоты необходимо принять во внимание современные рекомендации по применению противорвотных лекарственных средств.

Употребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты.

Стоматит

Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаление слизистой оболочки полости рта).

Относительно профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо принять во внимание современные рекомендации.

Паравенозное введение препарата

Цитотоксическое действие ифосфамида наблюдается после его активации, которая проходит в основном в печени. Таким образом, риск повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низкое.

В случае случайного паравенозного введения ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый раствор ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также нужно принять другие меры в случае необходимости.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней іфосфаміду и его метаболитов, а следовательно, к увеличению токсичности (в частности нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции печени

Нарушения функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамида. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Низкие уровни альбумина в сыворотке крови и нарушения функции печени также считаются факторами риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может привести к увеличению образования метаболита, что, как считается, вызывает или способствует токсическом влиянии препарата на ЦНС, а также способствует развитию нефротоксичности.

Это необходимо учитывать при выборе дозы лекарственного средства и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Нарушение оттока в эфферентных мочевыводящих путях, цистит, а также инфекции и электролитный дисбаланс нужно исключить или устранить до начала лечения.

Как и все цитотоксические препараты, Іфосфамід Амакса следует применять с осторожностью ослабленным пациентам или пациентам пожилого возраста, а также пациентам, которые ранее получали лучевую терапию.

Особая осторожность также требуется при лечении пациентов с ослабленной иммунной защитой, например в случае сахарного диабета или хронических нарушений со стороны печени или почек.

Состояние пациентов с метастазами в мозг, церебральными симптомами и/или нарушениями функции почек следует регулярно контролировать.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Было показано, что применение іфосфаміду во время органогенеза приводит к фетотоксичного эффекта у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к повреждению плода при применении препарата беременным женщинам.

Существуют только очень ограниченные данные по лечению ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных были зарегистрированы после применения во время беременности режимов химиотерапии, которые включали в себя ифосфамид. Многочисленные врожденные отклонения были зарегистрированы после применения препарата в течение первого триместра беременности. По данным, полученным в ходе исследований на животных исследований циклофосфамида, предполагают, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может сохраняться после прекращения применения препарата, пока существуют ооцит/фолликул, которые подвергались воздействию препарата во время любого из их этапов созревания.

Кроме того, влияние циклофосфамида, как сообщалось, приводил к выкидышам, порокам развития (после воздействия препарата в течение первого триместра беременности) и таких эффектов у новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.

Учитывая результаты исследований на животных, сообщения о случаях у людей, а также данные о механизме действия вещества применение іфосфаміду во время беременности, особенно в первом триместре противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

В каждом отдельном случае нужно взвесить преимущества лечения и возможные риски для плода.

Если ифосфамид применяют во время беременности или если женщина беременеет во время применения этого препарата или после лечения этим препаратом, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода .

Кормление грудью

Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Ифосфамид противопоказан во время кормления грудью.

Фертильность

Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Это может привести к бесплодию у обоих полов. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойкую аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мальчиков во время препубертатного периода.

Мужчин до лечения ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.

Генотоксичность

Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное влияние на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.

Мужчинам рекомендуется избегать зачатия в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Іфосфамід может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами как вследствие энцефалопатии, так и в связи с тошнотой и рвотой, особенно в случае одновременного применения с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или в случае употребления алкоголя.

Способ применения и дозы.

Ифосфамид должен вводить только опытный врач-онколог.

Доза и продолжительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных нужд пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картины крови.

В случае комбинирования с другими препаратами с аналогичной токсичностью может потребоваться снижение дозы препарата или расширение интервалов между проведением лечения.

Если имеются соответствующие показания применения препаратов, стимулирующих гемопоэз (колониестимулирующих факторов и эритропоэзстимулирующих препаратов), возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений. О потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующим фактором гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) см. В разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

С целью ускорения диуреза для снижения риска развития уротеліальної токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должна поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости (см. раздел «Особенности применения»).

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Рекомендуемые дозы

Фракционное применение лекарственного средства является наиболее распространенным для проведения монотерапии взрослым пациентам.

Фракционное введение: 1, 2-2, 4 г/м2 поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) в сутки в течение 5 дней подряд в виде внутривенной инфузии.

Вводят путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема введения.

Пролонгированная инфузия: 5г/м2 поверхности тела(= 125мг/кг массы тела), в виде высокой однократной дозы обычно вводят шляхом24-часовой пролонгированной инфузии.

Общая доза на цикл не должна превышать 8г/м2 поверхности тела(= 200мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением, введение ифосфамида в виде высокой однократной дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности.

Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать концентрацию 4 %. При применении ифосфамида, как и в случае с любым другим цитостатическим препаратом, необходимо проводить анализ крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может быть необходимой коррекция доз лекарственного средства.

Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от восстановления артины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.

Необходимо регулярно делать анализ крови, контролировать показатели функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследование мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств, принимая во внимание все возможные нежелательные влияния препаратов на ЦНС в случае их применения в сочетании с ифосфамидом. В случае появления лихорадки и/или развития лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Нужно уделять особое внимание гигиене полости рта.

В случае длительного лечения ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. В случае появления нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого повреждения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которые предварительно получали нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены.

Из-за его алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми оболочками следует избегать.

Особые рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста

Выбор дозы для пожилых пациентов требует осторожности, несмотря на высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие болезни или другое медикаментозное лечение. Нужно внимательно наблюдать за пациентом относительно развития токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушенной функцией почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов. Это может привести к увеличению токсичности (в частности нейротоксичности, гемотоксических эффектов и нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозирования препарата таким пациентам.

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. Относительно пациентов, нуждающихся в проведении диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении соответствующего интервала между применением ифосфамида и проведением диализа.

Пациенты с нарушенной функцией печени

У пациентов с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, возможно снижение активности ифосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушения функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопление метаболита, что, как предполагается, приведет к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Рекомендации по снижению дозы пациентам с миелосупрессией

Количество лейкоцитов / л

Количество тромбоцитов / л

Доза

> 4 × 109 / л

> 100 г / л

100 % плановой дозы

4 × 109/л -2, 5 × 109/л

100 г/л – 50 г/л

50 % плановой дозы

< 2, 5 × 109 / л

< 50 г / л

Лечение откладывают до нормализации показателей или принимают индивидуальное решение

При применении вместе с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования препарата следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксическими препаратами режим дозирования нужно адаптировать при необходимости.

Примечание. Учитывая уротоксический эффект ифосфамида, препарат всегда следует сочетать с препаратом месна. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты ифосфамида. Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения ифосфамидом, лечение необходимо приостановить, пока не будет достигнута нормализация состояния пациента.

Приготовление раствора для инфузий

Во время работы с лекарственным средством Ифосфамид Амакса следует соблюдать меры безопасности по обращению с цитостатическими веществами.

Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным воздействием ифосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, всегда используйте водонепроницаемые перчатки. Если произошел контакт раствора ифосфамида с кожей или слизистыми оболочками, немедленно промойте кожу водой с мылом, а слизистые оболочки промойте большим количеством воды.

Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, нужно проверять визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивание.

Для проведения внутривенной инфузии готовый раствор рекомендуется растворить в 5 % растворе глюкозы или 0, 9 % растворе NaCl или растворе Рингера. Например: объем раствора следует довести до 250 мл для инфузии, продолжительность которой 30-60 минут и до 500 мл для инфузии, продолжительность которой 1-2 часа. Для пролонгированного 24-часовой инфузии высокой дозы іфосфаміду общую дозу (5 г/м2) рекомендуется разводить в 3літрах 5 % раствора глюкозы или 0, 9% раствора NaCl.

Необходимо внимательно следить за тем, чтобы концентрация готового к использованию раствора ифосфамида не превышала 4 %.

Особое примечание. Из-за его алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому следует избегать контакта с кожей и слизистыми оболочками.

Дети.

Согласно общепринятым схемам лечения, детям и подросткам можно применять те же дозы, рекомендованные для взрослых. При лечении ифосфамидом, особенно в случае длительного лечения, необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Дети в возрасте до 5 лет могут быть более чувствительны к токсичности, вызванной ифосфамидом, чем дети старшего возраста или взрослые. Сообщалось о случаях серьезной нефротоксичности, что приводит к развитию синдрома Фанкони. О прогрессивных канальцевых повреждениях, вызывающих потенциально изнурительную гипофосфатемию и рахит, сообщалось редко, но их следует принимать во внимание.

Данные, полученные из рандомизированных контролируемых клинических исследований, содержат ограниченную информацию по применению детям.

Передозировка.

Специфический антидот ифосфамида неизвестен, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любой передозировки с целью суицида или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ.

Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки (см. раздел «особенности применения»). Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки.

Пациенты, получившие избыточную дозу лекарственного средства, должны находиться под тщательным наблюдением по развитию признаков токсичности. В случае тяжелой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов в соответствии с потребностью. Для предотвращения или ограничения уротоксических состояний необходима уропротекція с помощью месни. В случае энцефалопатии, индуцированной ифосфамидом можно рассмотреть применение метиленового синего.

Примечание. Никакого риска повреждения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата нет, поскольку цитотоксический эффект ифосфамида происходит только после его активации в печени.

Побочные реакции.

Побочные реакции и частота, приводимые ниже, базируются на данных, полученных из публикаций, которые описывают клинический опыт применения фракционного іфосфаміду как монотерапии в общей дозе от 4 до 12 г/м2 на курс.

Частота побочных реакций оценивалась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100); редко (≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: частоинфекции*; нечасто — пневмония; частота неизвестна — сепсис (септический шок)**.

Новообразования, доброкачественные и злокачественные(включая кисты и полипы): нечастовторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия***, острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна — лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, нирковоклітинна карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирования имеющегося злокачественного заболевания*.

Расстройства крови и лимфатической системы: очень часто —миелосупрессия****, лейкопенія1, нейтропения, тромбоцитопенія2, анемія3; частота неизвестна — гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитический уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолитическая анемия, анемия новорожденных, метгемоглобинемия.

Расстройства иммунной системы: редко—реакции гиперчувствительности; очень редко — анафилактический шок; частота неизвестна — ангионевротический отек**, анафилактическая реакция, иммуносупрессия, крапивница.

Эндокринные расстройства: редко —синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Расстройства метаболизма и питания: частометаболический ацидоз, анорексия; редко —гипонатриемия, задержка воды; очень редко —гипокалиемия; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Психические расстройства: нечасто-галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна-паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Расстройства со стороны нервной системы: очень частотоксические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, вялость; нечасто —сонливость, расстройства памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко — мозочковий синдром, судороги**; очень редко –кома, полинейропатия; частота неизвестна — нейротоксичність3, 4(дизартрия, эпилептоидная статус, синдром обратимой задней лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, экстрапирамидальные нарушения моторной системы, астериксис, апраксия, дизестезія, гипестезия, парестезия, невралгия, нарушение походки, недержание анального сфинктера).

Расстройства со стороны органов зрения: редконарушение зрения; частота неизвестна-неясность зрения, конъюнктивит, раздражение глаза.

Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта: частота неизвестна — глухота, снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Сердечные расстройства: нечастокардіотоксичність6(желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, надшлуночковааритмія, надшлуночкова экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна — аритмия (желудочковая фибрилляция**, желудочковая тахикардия**, надшлуночкова фибрилляция, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, міокардіальна депрессия, сердцебиение, снижение фракции выброса**, изменения на электрокардиограмме (сегмент ST сегмент Т, QRS-комплекс).

Сосудистые расстройства: нечасто-гипотензия7, риск кровотечения; очень редкофлебіт10; частота неизвестна — эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром протекания капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — интерстициальный пневмонит, интерстициальный пульмонарний фиброз** (как манифестный пульмонарний фиброз), отек легких**; частота неизвестна —остановка дыхания**, острый респираторный синдром**, легочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмонит**, плевральный выпот, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель, дыхательная недостаточность.

Желудочно-кишечные расстройства: очень частотошнота, рвота; нечасто — диарея, стоматит, запор; очень редко — панкреатит; частота неизвестна — тифліт, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт, язвы слизистых оболочек, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Гепатобилиарные расстройства: нечасто — расстройства функции печени, гепатотоксичність8; частота неизвестна — печеночная недостаточность**, молниеносный гепатит**, вазооклюзивне заболевания печени, тромбоз портальной вены, цитолітичний гепатит, холестаз.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто-алопеция; редко-папулезные высыпания, дерматит; частота неизвестна-токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, дерматит в области облучения, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпи, макулярные высыпания, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко —рахит, остеомаляция; частота неизвестна — рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, спазмы мышц.

Расстройствасо стороныпочек имочевыделительной системы: очень часто —гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит, почечная дисфункція10, нарушения структуры почек; часто — нефропатия, канальцевая дисфункция; нечасто – недержание мочи; редко — гломерулярна дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия; очень редко —синдром Фанкони; частота неизвестна —острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоінтерстиціальний нефрит, нефрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, відчуттянеповного опорожнения мочевого пузыря.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: часто — нарушения сперматогенеза; нечасто — недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогенов в крови; редко — азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна — бесплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, увеличение уровня гонадотропина в крови.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко-гипераминоацидурия; частота неизвестна-задержка роста плода.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: очень редко — повышенная реакция на облучение.

Общие расстройства и местные реакции: очень частолихорадка; часто —нейтропенічна лихоманка12, слабость; нечасто — утомляемость; частота неизвестна —недомогание, мультиорганная недостаточность**, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения*****, боль в груди, отек, воспаление слизистых оболочек, боль, повышение температуры тела, озноб.

* Включая реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, пневмоцистной пневмонии(Pneumocystis jiroveci), опоясывающего герпеса(Herpes zoster), стронгилоидоза(Strongyloides), прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, а также другие вирусные и грибковые инфекции.

** В том числе с летальным исходом.

*** Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.

**** Миелосупрессия проявляется в виде недостаточности костного мозга.

***** В том числе отек, инфекции, боль, эритема, болезненная чувствительность, зуд.

1термины относительно побочных реакций, которые были зарегистрированы в отношении лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Относительно нейтропенической лихорадки см. ниже.

2Тромбоцитопенія также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным исходом.

3включает случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровней гемоглобина/гематокрита.

4Повідомлялося о случаях энцефалопатии с комой и летальным исходом.

5Токсичний влияние на центральную нервную систему проявлялся такими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозочковий синдром, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, кома,

спутанность

сознания, дисфункция черепных нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонение показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушение воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, моторная дисфункция, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая потеря рефлексов стволовой части мозга, психотична реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи.

6 сообщалось о случаях кардиотоксичности, которая проявлялась в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отека легких. Сообщалось о летальных исходах.

7 сообщалось о случаях гипотензии, которая приводила к шоку и летальному исходу.

8Повідомлялося о случаях гепатотоксичности, которая проявлялась в виде роста активности печеночных ферментов, а именно сывороточной аланинаминотрансферазы, сывороточной аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, увеличение уровней билирубина, желтухи, гепаторенального синдрома.

9Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основе частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита были включены дизурия и

полакиурия

.

10Порушення функции почек проявлялись в виде почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность; были зарегистрированы летальные случаи), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение уровня азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, метаболического ацидоза, анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремии, повышение клиренса креатинина. Структурные нарушения почек проявлялись в виде острого тубулярного некроза, повреждения паренхимы почек, энзимурии, цилиндрурии, протеинурии.

11Включає случаи, зарегистрированные как флебит и воспаление венозных стенок.

12 частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка.

Срок годности.

18 месяцев.

После открытия флакона утилизируйте любые неиспользованные остатки.

Срок годности после разведения

Іфосфамід Амакса, раствор для инфузий, приготовленный для использования с 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы, химически и физически стабилен в течение 4 дней при хранении в холодильнике (2-8 °C) и при комнатной температуре.

С микробиологической точки зрения готовое к использованию лекарственное средство необходимо использовать немедленно. Если готовый к использованию препарат не был использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия его хранения несет пользователь (кроме случаев, когда разведение проводилось в контролируемых и валидированным асептических условиях).

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2-8 °C) в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 25 мл или 50 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Стадафарм ГмбХ / Stadapharm GmbH.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Феодор-Линен-Штрассе 35, 30625 Ганновер, Германия / Feodor-Lynen-Strasse 35, 30625 Hannover, Germany.

Заявитель.

Амакса ЛТД / Amaxa LTD.

Местонахождение заявителя.

31 Джон Ислип стрит, ЛондонSW1P 4fe, Великобритания.

31 John Islip Street, London SW1P 4FE, United Kingdom