ИБРАНС капсулы 75 мг

Пфайзер Эйч.Си.Пи. Корпорейшн

Rp

Форма выпуска и дозировка

Капсулы, 75 мг
Капсулы, 100 мг
Капсулы, 125 мг

Капсулы, 75 мг

Упаковка

Блистер №7x3

Блистер №7x3

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ПАЛБОЦИКЛИБ

ATX

-

Форма товара

Капсулы

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15747/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 23.01.2022
  • Состав: 1 капсула содержит 75 мг палбоциклібу
  • Торговое наименование: ІБРАНС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №7x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ИБРАНС капсулы 75 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ІБРАНС

(IBRANCE®)

Состав:

действующее вещество: палбоциклиб;

1 капсула содержит 75 мг, 100 мг или 125 мг палбоциклібу;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный, магния стеарат, желатин, железа оксид красный (Е 172), железа оксид желтый (Е 172), титана диоксид (Е 171), шеллака Glaze 45% раствор в этаноле, изопропиловый спирт, аммония гидроксид 28 %, спирт N-бутиловый, пропиленгликоль, симетикон.

Лекарственная форма. Капсулы.

Основные физико-химические свойства:

капсулы по 75 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 2, с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 75» и крышечкой светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от почти белого до желтого цвета;

капсулы по 100 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 1 с корпусом светло-оранжевого цвета (с надписью белого цвета «PBC 100») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от почти белого до желтого цвета;

капсулы по 125 мг:

непрозрачные твердые капсулы размера № 0, с корпусом карамельного цвета (с надписью белого цвета «PBC 125») и крышкой карамельного цвета (с надписью белого цвета «Pfizer»); капсула содержит порошок от почти белого до желтого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01XE33.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Механизм действия

Палбоцикліб является высокоселективным, обратимым ингибитором циклінзалежної киназы(CDK)4 и 6. Циклин D1 таCDK4/6 являются компонентами многих нисходящих сигнальных путей, которые активируют клеточную пролиферацию.

Фармакодинамические эффекты

Из-за угнетения CDK4 / 6 палбоциклиб снижает пролиферацию клеток, блокируя переход клеток от фазы G1 к фазе s клеточного цикла. Тестирование палбоциклібу на линиях клеток рака молочной железы с идентифицированным молекулярным профилем показали высокую активность против люмінального рака молочной железы, особенно ER-положительного рака молочной железы. В тестируемых клеточных линиях потеря ретинобластомы (Rb) была связана с потерей активности палбоциклиба. Имеющиеся клинические данные представлены в разделе о клинической эффективности и безопасности (см. раздел«Фармакодинамика»). Механистический анализ показал, что комбинация палбоциклібу и антиэстрогенам приводит к повышению реактиваціїRb через пригніченняфосфорилюванняRb, что, в свою очередь, приводит к снижению сигналювання E2F и к увеличению задержки роста. In vivoдослідження на модели ксенотрансплантату ER-положительного рака молочной железы (HBCx-34) показали, что одновременное применение палбоциклібу и летрозолу дополнительно усиливает торможение фосфорилирования Rb, нисходящего сигналювання и роста опухоли в зависимости от дозы. Продолжается изучение значения экспрессии Rb для активности палбоциклиба на свежих образцах опухолей.

Электрофизиология сердца

Влияние палбоциклиба на интервал QT, корректируемый в соответствии с частотой сердечных сокращений (QTc), оценивали с использованием электрокардиограммы (ЭКГ), подобранной по времени, путем оценки изменений по сравнению с начальными значениями и соответствующих фармакокинетических данных, полученных у 77 пациентов с распространенным раком молочной железы. Палбоциклиб не продлевал QTc в клинически значимых пределах в случае применения рекомендуемой дозы 125 мг один раз в день (режим 3/1)

Клиническая эффективность и безопасность

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-2: Ибранс в комбинации с летрозолом

Эффективность применения палбоциклібу в сочетании с летрозолом в сравнении с применением летрозолу и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с ER-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, или при участии женщин с метастатическим раком молочной железы, ранее не получавших системного лечения распространенного заболевания.

В целом 666 женщин в период после менопаузы были рандомизированы 2: 1 в группу лечения палбоциклібом и летрозолом или плацебо и летрозолом и стратифицировано по локализации заболевания (вісцелярне в сравнении с невісцелярним), периодом без признаков заболевания с момента окончания (нео)адъювантной терапии до рецидива заболевания (метастазы de novo ≤12 месяцев по сравнению с метастазами de novo > 12 месяцев), а также по типу предыдущей (нео)адъювантной противоопухолевой терапии (наличие предыдущей гормональной терапии по сравнению с отсутствием предварительной гормональной терапии). Пациенты с прогрессирующим, симптоматическим, вісцелярним заболеваний с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лімфангітом и поражением печени более чем на 50 %), не могли быть вовлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия участия в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по исходным демографическим и прогностическими характеристиками в группу лечения палбоциклібом и летрозолом и группу лечения плацебо и летрозолом. Медіанавіку пациентов, включенных в это исследование, составляла 62 года (диапазон 28-89), 48, 3 % пациентов получали химиотерапию и 56, 3 % получали антигормональну терапию в составе (нео)ад'ювантного лечения до диагностики распространенного рака молочной железы, а 37, 2 % пациентов не получали никакой предварительной системной терапии в составе (нео)ад'ювантного лечения. У большинства пациентов (97, 4%) были метастазы в исходном состоянии, 23, 6% пациентов имели только костное заболевание и 49, 2% пациентов имели висцеральное заболевание.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания(ВБП), определенная по критериям оценки ответа у пациентов с солидными опухолями (RECIST) v1. 1, по оценке исследователя. Вторичные конечные точки эффективности включали объективный ответ, клинический ответ, безопасность и изменение качества жизни.

Исследование достигло своей основной цели-установление улучшения выживаемости без прогрессирования заболевания. Наблюдаемое отношение рисков составило 0, 576 (95 % доверительный интервал [ДИ]: 0, 46, 0, 72)в пользу применения палбоциклібу и летрозолу, р-значение < 0, 000001 одностороннего стратифікованого лог-рангового критерия. Медиана ВБП у пациентов группы применения палбоциклібу и летрозолу составляла 24, 8 месяца (95 % ДИ: 22, 1, НО) и 14, 5 месяца (95 % ДИ: 12, 9, 17, 1) упацієнтів группы применения плацебо и летрозолу.

Данные исследования PALOMA-2 по эффективности приведены в таблице 1.

Таблица 1. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности (популяция пациентов с назначенным лечением, которые получили хотя бы одну дозу препарата (Intent-to-Treat))

Дата прекращения сбора данных – 26 февраля 2016 года

Ібранс + летрозол

(N=444)

Плацебо + летрозол

(N=222)

Выживаемость без прогрессирования

Оценка исследователя, количество случаев (%)

194 (43, 7%)

137 (61, 7%)

Медиана [месяцев (95% Ди)]

24, 8 (22, 1, НО)

14, 5 (12, 9, 17, 1)

Соотношение рисков (95% Ди) и одностороннее р-значение

0, 576 (0, 46, 0, 72), p< 0, 000001

Независимый рентгенографический осмотр, количество случаев (%)

152 (34, 2%)

96 (43, 2%)

Медиана [месяцев (95% Ди)]

30, 5 (27, 4, НО)

19, 3 (16, 4, 30, 6)

Соотношение рисков (95% Ди) и одностороннее р-значение

0, 653 (0, 505; 0, 84), p=0, 000532

Вторичные конечные точки эффективности (оценка исследователя)

Объективный ответ [%(95% Ди)]

46, 4 (41, 7; 51, 2)

38, 3 (31, 9; 45, 0)

Объективный ответ (проявления заболевания, которые могут быть измерены) [%(95% Ди)]

60, 7 (55, 2; 65, 9)

49, 1 (41, 4; 56, 9)

Частота клинического ответа [%(95% Ди)]

85, 8 (82, 2; 88, 9)

71, 2 (64, 7; 77, 0)

N –количество пациентов; ДИ –доверительный интервал; НО –не поддается оценке.

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1. 1.

Были проведены серии анализов ВБП внутри подгрупп на основании прогностических факторов и начальных характеристик для исследования внутренней стабильности эффекта лечения. Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и летрозола наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по факторам стратификации и начальным характеристикам. Эффект был наглядным у пациентов с висцеральными метастазами (соотношение рисков (СР) 0, 67 [95 % ДИ: 0, 50; 0, 89], медиана выживаемости без прогрессирования[мВБП] 19, 2місяця в сравнении з12, 9місяця), у пациентов без вісцелярних метастаз(СР 0, 48 [95 % ДИ: 0, 34; 0, 67], мВБПне достигнута [ВС] против 16, 8 месяца) и у пациентов только с костным заболеванием(СР 0, 36 [95 % ДИ: 0, 22; 0, 59], мВБП НД против 11, 2місяця) или без костного заболевания(СР 0, 65 [95 % ДИ: 0, 51; 0, 84], мВБП 22, 2місяця против 14, 5 месяца). Кроме того, наблюдалось снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в группе применения палбоциклібу и летрозолу у 512 пациентов, чьи опухоли дали положительный результат в отношении экспрессии белка Rb при імуногістохімії (ІГХ) (СР 0, 531 [95 % ДИ: 0, 42; 0, 68], мВБП 24, 2місяця против 13, 7 месяца). Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти на пользу группы применения палбоциклібу и летрозолу не было статистически значимым у 51 пациента с отрицательным результатом опухоли относительно экспрессии белка Rb, определяемого с помощью ІГХ (СР 0, 675 [95 % ДИ: 0, 31; 1, 48], мВБП НД против 18, 5 месяца).

Дополнительные показатели эффективности (объективный ответ и время до первого ответа опухоли), которые оценивались в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показано в таблице 2.

Таблица 2. Результаты исследования PALOMA-2 по эффективности при висцеральном и невісцеральному заболевании (пациенты Intent-to-Treat)

Висцеральное заболевание

Невісцеральне заболевания

Ібранс + летрозол

(N=214)

Плацебо + летрозол

(N=110)

Ібранс + летрозол

(N=230)

Плацебо + летрозол

(N=112)

ОВ [%(95% ДИ)]

58, 9 (52, 0; 65, 5)

45, 5 (35, 9; 55, 2)

34, 8 (28, 6; 41, 3)

31, 3 (22, 8; 40, 7)

ЧПВ, медиана [месяцев (диапазон)]

5, 4 (2, 0; 19, 5)

4, 1 (2, 6; 16, 6)

2, 9 (2, 1; 27, 8)

5, 5 (2, 6; 22, 3)

N - количество пациентов; Ди-доверительный интервал; ОВ-объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1. 1. ; ЧБО –время до первого ответа опухоли.

Рандомизированное исследование 3 фазы PALOMA-3: Ібранс в комбинации с фулвестрантом

Эффективность применения палбоциклібу в сочетании с фулвестрантом в сравнении с применением фулвестранту и плацебо оценивали в международном рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием женщин с HR-положительным, HER2-отрицательным местно распространенным раком молочной железы, который не поддается резекции или лучевой терапии с лечебной целью, или при участии женщин с метастатическим раком молочной железы независимо от статуса менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после ранее проведенной гормональной терапии в составе (нео) адъювантной терапии или при метастазах.

Всего 521 женщину в период пре / пери-и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или по завершению адъювантной гормональной терапии, или в течение 1 месяца или по завершению предыдущей гормональной терапии распространенного заболевания было рандомизировано в соотношении 2: 1 к группе применения палбоциклиба и фулвестранта или плацебо и фулвестранта. Пациентки были стратифицированные по задокументированным чувствительностью к предыдущей гормональной терапии, статусом менопаузы на момент включения в исследование (в период пре/пери - или постменопаузы) и наличием метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациенты с прогрессирующим/метастатическим, симптоматическим, вісцелярним заболеваний с риском опасных для жизни осложнений в краткосрочной перспективе (в том числе больные с массивным неконтролируемым выпотом [плевры, перикарда, брюшины], легочным лімфангітом и поражением печени более чем на 50 %) не могли быть вовлечены в исследование.

Пациенты продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшение симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрестное изменение лечения в группах не разрешалось.

Пациенты были тщательно распределены по первоначальным демографическим и прогностическим характеристикам у группы палбоциклиба и фулвестранта и группу плацебо и фулвестранта. Медиана возраста включенных в исследование пациентов составляла 57 лет (диапазон от 29 до 88). Большинство участников исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и были в периоде постменопаузы. Примерно 20 % пациентов были в периоде пре/перименопаузи. Все пациенты предварительно получали системную терапию, и большинство пациентов в каждой группе лечения предварительно получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более чем половина пациентов(62 %)имели функциональный статус по ECOG PS 0, у 60 % пациентов были метастазы во внутренние органы и 60 % пациентов получили более чем 1 предварительную гормональную терапию по поводу первичного диагноза.

Первичной конечной точкой исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определенного по критериям RECIST 1. 1, по оценке исследователя. Дополнительные сведения ВБП были определены на основании оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные точки включали объективный ответ, клинический ответ, общую выживаемость, безопасность и время до ухудшения симптомов за конечной точкой интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки – длительной ВБП по оценке исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных данных ВБП; результаты были выше заранее определенной границе эффективности Хейбіттла–Пето (α=0, 00135), демонстрируя статистически значимое удлинение выживаемости без прогрессирования заболевания и клинически значимый эффект лечения.

Более подробная информация об эффективности приведена в таблице3.

Таблица 3. Результаты по эффективности – исследования PALOMA-3 (по оценке исследователя, пациенты Intent-to-Treat)

Обновленный анализ (дата окончания сбора данных – 23 октября 2015 года)

Ібранс + фулвестрант

(N=347)

Плацебо + фулвестрант

(N=174)

Выживаемость без прогрессирования (ВБП)

Количество случаев (%)

200 (57, 6)

133 (76, 4)

Медиана [месяцев (95% Ди)]

11, 2 (9, 5; 12, 9)

4, 6 (3, 5; 5, 6)

Отношение рисков (95% Ди) и р-значение

0, 497 (0, 398; 0, 620), p< 0, 000001

Вторичные конечные точки эффективности

Объективный ответ [%(95% Ди)]

26, 2 (21, 7; 31, 2)

13, 8 (9, 0; 19, 8)

Объективный ответ (проявления заболевания, которые поддаются измерению) [%(95% Ди)]

33, 7 (28, 1; 39, 7)

17, 4 (11, 5; 24, 8)

Частота клинического ответа [%(95% Ди)]

68, 0 (62, 8; 72, 9)

39, 7 (32, 3; 47, 3)

N –количество пациентов; ДИ –доверительный интервал; НО –не поддается оценке;

Вторичные конечные точки эффективности на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1. 1.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения палбоциклиба и фулвестранта наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациентов, определенных по показателям стратификации и начальным характеристикам. Эффект был показательным среди женщин упре/перименопаузе(СР 0, 46 [95 % ДИ: 0, 28; 0, 75]) и женщин в постменопаузе (СР. 0, 52 [95 % ДИ: 0, 40; 0, 66]), а также упацієнтів с метастазами во внутренние органы (СР 0, 50 [95 % ДИ: 0, 38; 0, 65])и пациентов без метастаз во внутренние органы (СР 0, 48 [95 % ДИ: 0, 33; 0, 71]). Пользу также наблюдалась независимо от линий предыдущей терапии при наличии метастазов, при0 (СР 0, 59 [95 % ДИ: 0, 37; 0, 93]), 1 (СР 0, 46 [95 % ДИ: 0, 32; 0, 64]), 2 (СР 0, 48 [95 % ДИ: 0, 30; 0, 76]) или ≥3 линий (СР 0, 59 [95 % ДИ: 0, 28; 1, 22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ЧБО), которые оценивали в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, показано в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA-3 по эффективности при висцеральном и невісцеральному заболевании (пациенты Intent-to-Treat)

Висцеральное заболевание

Невісцеральне заболевания

Ібранс + фулвестрант (N=206)

Плацебо + фулвестрант (N=105)

Ібранс + фулвестрант

(N=141)

Плацебо + фулвестрант (N=69)

ОВ [%(95% ДИ)]

35, 0 (28, 5; 41, 9)

13, 3 (7, 5; 21, 4)

13, 5 (8, 3; 20, 2)

14, 5 (7, 2; 25, 0)

ЧПВ, медиана [месяцев (диапазон)]

3, 8 (3, 5; 16, 7)

5, 4 (3, 5; 16, 7)

3, 7 (1, 9; 13, 7)

3, 6 (3, 4; 3, 7)

N - количество пациентов; Ди-доверительный интервал; ОВ=объективный ответ на основании подтвержденных и неподтвержденных ответов в соответствии с RECIST 1. 1; ЧПВ –время до первого ответа опухоли

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием анкеты, разработанной Европейской организацией исследований и лечения рака EORTC QLQ-C30, и модуля для рака молочных желез EORTC QLQ-BR23. В целом 335 пациентов из группы применения палбоциклібу и фулвестранту и 166 пацієнтівіз группы монотерапии фулвестрантом ответили на анкету в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения был заранее установлен как время между начальным уровнем боли и первым возникновением увеличение ≥ 10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклібу схемы лечения фулвестрантом значительно задерживая время к ухудшению симптомов боли по сравнению с применением плацебо и фулвестранту (в среднем 8, 0 месяца по сравнению с 2, 8 месяца, СР 0, 64 [95 % ДИ: 0, 49; 0, 85]; p< 0, 001).

Европейское агентство по оценке лекарственных средств отклонило требование предоставлять результаты исследований препарата Ибранс во всех субпопуляциях педиатрических пациентов при лечении рака молочной железы (см. информацию о применении детям в разделе «способ применения и дозы").

Фармакокинетика

Фармакокинетику палбоциклібу оценивали у пациентов с солидными опухолями, в том числе с распространенным раком молочной железы, и у здоровых добровольцев.

Абсорбция

Среднее значение Смахпалбоциклібу обычно достигается через 6-12 часов после перорального применения. Средняя абсолютная биодоступность палбоциклиба после перорального применения дозы 125 мг составляет 46%. При применении доз в диапазоне от 25 мг до 225 мг площадь под кривой (AUC) и Смахзростали в целом пропорционально дозе. Равновесное состояние достигалось в течение 8 суток после применения препарата один раз в сутки. При повторяющемся применении один раз в сутки палбоциклиб накапливался со средним коэффициентом кумуляции 2, 4 (диапазон 1, 5-4, 2).

Влияние пищи

Абсорбция и экспозиция палбоциклібу при применении натощак были очень низкими примерно у 13 % пациентов. Прием пищи повышал экспозицию палбоциклиба в этой небольшой подгруппе пациентов, но не приводил к клинически значимым изменениям экспозиции палбоциклиба у остальных пациентов.

По сравнению с применением палбоциклібу утром натощак, средние значения AUCinfта Смахпалбоциклібу увеличились на 21 % и 38 % при приеме с пищей с высоким содержанием жира, на 12 % и 27 % при приеме с пищей с низким содержанием жира на 13 % и 24 %, если пищу с умеренным содержанием жира принимали за 1 час до и через 2 часа после применения дозы палбоциклібу. Кроме того, прием пищи значительно снизил межсубъектную и внутрисубъектную вариабельность экспозиции палбоциклиба. На основании этих результатов, палбоциклиб следует применять во время еды(см. раздел «способ применения и дозы»).

Распределение

Связывание палбоциклиба с белками плазмы крови человека in vitro составляет ~85 % независимо от концентрации препарата. Среднее значение индекса фракции неизмененного палбоциклиба (fu) в плазме крови человекаin vivoповышалась инкрементально при ухудшении функции печени. Четкой зависимости между средним значением индекса фракции неизмененного палбоциклібу (fu) в плазме крови человекаin vivo и ухудшением функции почек не установлено. In vitroпоглинання палбоциклібу в гепатоцитах человека происходит главным образом с помощью пассивной диффузии. Палбоциклібне есть субстратомОАТР1В1 и OATP1B3.

Биотрансформация

Исследованиеin vivoиin vitro продемонстрировали, что у человека палбоциклиб метаболизируется в печени. После перорального однократного применения [14C] палбоциклібу в дозе 125 мг у человека основными метаболическими путями палбоциклібу были окисления и сульфирования, а вспомогательными путями – ацилирование и глюкуронувания. Палбоциклиб в плазме был основным циркулирующим веществом, высвободившимся из лекарственного средства.

Большая часть препарата была выведена в виде метаболитов. В кали основным метаболитом лекарственного средства конъюгат был сульфамінової кислоты и палбоциклібу, на него приходилось 25, 8 % примененной дозы. Исследованиеin vitro с применением гепатоцитов человека, печеночных цитозольных и S9 фракций и рекомбинантных ферментов сульфотрансферазы (SULT)продемонстрировали, что в основном CYP3A и SULT2A1 участвуют в метаболизме палбоциклиба.

Вывод

Среднее геометрическое мнимого общего клиренса (CL/F) палбоциклібу составило 63 л/ч, и среднее геометрическое периода полувыведения из плазмы крови составил 28, 8 часов у пациентов с распространенным раком молочной железы. У 6 здоровых добровольцев мужского пола, которые получили однократную пероральную дозу [14C] палбоциклібу, в среднем 92 % введенной радиоактивной дозы было выведено в течение 15 суток преимущественно с калом (74 % дозы), 17 % дозы – с мочой. Выведение неизмененного палбоциклібу с калом и мочой составляло 2 % и 7 % от введенной дозы соответственно.

In vitroпалбоцикліб не является ингибитором CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2С19 и 2D6, не является индуктором CYP1A2, 2B6, 2C8 и 3A4 в клинически значимых концентрациях.

Оценивание, проводившеесяin vitro продемонстрировало, что палбоцикліб имеет низкий потенциал ингибирования активности транспортера органических анионов (OAT)1, OAT3, транспортера органических катионов (OCT)2, транспортного полипептида органических анионов (OATP)1B1, OATP1B3 татранспортних белков желчных солей(BSEP)в клинически значимых концентрациях.

Особые популяции

Возраст, пол и масса тела

По результатам популяционного анализа фармакокинетики у 183 пациентов с раком (50 мужчин и 133 женщины в возрасте от 22 до 89 лет и с массой тела в диапазоне от 38 до 123 кг) пол не влияла на экспозицию палбоциклібу, возраст и масса тела не имели клинически важного влияния на экспозицию палбоциклібу.

Дети

Фармакокинетика палбоциклібу у пациентов ≤ 18 лет не оценивалась.

Нарушение функции печени

Данные полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с разными уровнями функции печени свидетельствуют о снижении экспозиции неизмененного палбоциклібу (незміненийAUCinf) на 17 % у субъектов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) и повышение на 34 % и 77 % у субъектов с умеренным (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) нарушением функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Максимальное значение экспозиции неизмененного палбоциклібу (незміненийСмах) підвищувалось на 7 %, 38 % и 72 % при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции печени, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией печени. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 40 пациентов был легкий степень нарушения функции печени по классификации Национального института рака (NCI) (общий билирубин ≤ верхней границы нормы и аспартатаминотрансфераза (АСТ) > верхней границы нормы или общий билирубин > 1, 0 до 1, 5 верхней границы нормы и АСТ), легкую степень нарушения функции печени не влиял на фармакокинетику палбоциклібу.

Нарушение функции почек

Данные полученные в исследовании фармакокинетики с участием субъектов с разными уровнями функции почек свидетельствуют о повышении общей экспозиции палбоциклібу (AUCinf) на 39 %, 42 % и 31 % при легком (60 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 90 мл/мин), умеренной (30 мл/мин ≤ клиренс креатинина < 60 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина < 30 мл/мин) нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек (клиренс креатинина 90 мл/мин). Максимальное значение экспозиции палбоциклиба (Cmax) повышалось на 17 %, 12% и 15% при легком, умеренном и тяжелом нарушении функции почек, соответственно, по сравнению с субъектами с нормальной функцией почек. Дополнительно, по результатам популяционного анализа фармакокинетики с участием 183 пациентов с распространенным раком, из которых у 73 пациентов был легкий степень нарушения функции почек и у 29 пациентов был умеренная степень нарушения функции почек, легкая и умеренная степень нарушения функции почек не влиял на фармакокинетику палбоциклібу. Фармакокинетика палбоциклиба не исследовалась у пациентов, нуждающихся в гемодиализе.

Этническая принадлежность

В исследовании фармакокинетики с участием здоровых добровольцев значение AUCinfі Смахпалбоциклібу после применения одной дозы перорально были на 30 % и 35 % выше у добровольцев с Японии по сравнению с таковыми у добровольцев неазійського происхождения. Однако данные наблюдения не воспроизводились закономерно в следующих исследованиях с участием пациентов из Японии и Азии с раком молочной железы при применении нескольких доз. Основываясь на анализе кумулятивной фармакокинетики, данных по безопасности и эффективности среди монголоидной и немонголоидных популяций, корректировка дозы для пациентов монголоидной расы считается нужным.

Клинические характеристики

Показания

Ібранс показан для лечения гормон-рецептор-положительного (HR-положительного), негативного с рецептором эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местно распространенного или метастатического рака молочной железы:

• в комбинации с ингибитором ароматазы;

* в комбинации с фулвестрантом у женщин, которые предварительно получали эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

У женщин в пременопаузе и перименопаузе эндокринную терапию следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилізингового гормона (ЛГРГ).

Противопоказания

Гиперчувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Применение препаратов, содержащих зверобой (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности

Любой неиспользованный препарат или упаковку следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Палбоциклиб метаболизируется главным образом с помощью CYP3A и фермента сульфотрансферазы SULT2A1. In vivoпалбоциклиб является слабым ингибитором CYP3A, активность которого изменяется во времени.

Влияние других препаратов на фармакокинетику палбоциклібу

Влияние ингибиторов CYP3A

Одновременное многократное применение дозы итраконазола 200 мг ежедневно и однократное применение 125 мг палбоциклібу повышает общую экспозицию (AUCinf) и максимальную концентрацию (Cmax) палбоциклібу примерно на 87 % и 34 % соответственно, по сравнению с однократным применением дозы препарата палбоциклібу 125 мг отдельно.

Следует избегать одновременного применения с мощными ингибиторами CYP3A, в том числе с кларитромицином, індинавіром, итраконазолом, кетоконазолом, лопінавіром/ритонавиром, нефазодоном, нелфинавиром, позаконазолом, саквинавиром, телапревіром, телитромицином, вориконазолом и грейпфрутами или грейпфрутовым соком (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

При применении со слабыми или умеренными ингибиторами CYP3A коррекция дозы не нужна.

Влияние индукторов CYP3A

Одновременное применение многократных доз 600 мг рифампина и разовой дозы палбоциклібу 125 мг снижало показатели AUCinfта Смахпалбоциклібу на 85 % и 70 % соответственно, по сравнению с монотерапией палбоциклібом в дозе 125 мг.

Следует избегать одновременного применения с мощными индукторами CYP3A, в том числе с карбамазепином, ензалутамідом, фенитоином, рифампином и зверобоем продырявленным(см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Совместное многократное применение умеренного индуктора CYP3A модафінілу в дозе 400 мг и однократной дозы препарата Ібранс 125 мг снижало AUCinfта Смахпалбоциклібу примерно на 32 % и 11 % соответственно, по сравнению с однократным применением дозы препарата Ібранс 125 мг отдельно. При одновременном применении с умеренными индукторами CYP3A корректировка дозы не требуется (см. раздел«особенности применения»).

Влияние лекарственных средств, которые снижают кислотность

При условии совместного применения после приема пищи (употребления умеренно жирной еды) одноразовой дозы препарата Ібранс 125 мг и многократных доз ингибитора протонной помпы (ИПП) рабепразола снижало Смахпалбоциклібу на 41 % и имело ограниченное влияние на AUCinf(снижение на 13 %) по сравнению с однократным применением дозы препарата Ібранс.

Совместное применение натощак однократной дозы препарата Ібранс и многократных доз ингибитора протонной помпы рабепразола натощак снижало AUCinfта Cmax на 62 % и 80 % соответственно, по сравнению с однократным применением препарата Ібранс отдельно. Поэтому Ібранс следует принимать с пищевыми продуктами, лучше во время еды (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Учитывая уменьшенный влияние на pH желудка антагонистов рецепторов H2 и местных антацидов, по сравнению с ингибиторами протонной помпы, ожидается, что влияние этих лекарственных средств на экспозицию палбоциклібу при условии применения после еды будет отсутствовать.

Влияние палбоциклиба на фармакокинетику других препаратов

Палбоциклиб является слабым часозависимым ингибитором CYP3A при условии приема ежедневной дозы 125 мг в равновесном состоянии. Одновременное многократное применение палбоциклібу и мидазолама повышало значение AUCinfта Смах мидазолама на 61 % и 37 % соответственно, по сравнению с применением мидазолама отдельно.

Может потребоваться снижение дозы чувствительных субстратов CYP3A с узким терапевтическим индексом (например алфентанила, циклоспорина, дигидроэрготамина, эрготамина, эверолимуса, фентанила, пимозида, хинидина, сиролимуса и такролимуса), поскольку препарат Ибранс может повышать их экспозицию.

Возможные лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и летрозолом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали отсутствие взаимодействия между палбоциклібом и летрозолом при их совместном применении.

Влияние тамоксифена на экспозицию палбоциклібу

Данные исследования с участием здоровых добровольцев-мужчин показали, что экспозиция палбоциклібу при одновременном применении одной дозы палбоциклібу с многократными дозами тамоксифена была сопоставимой с полученной при монотерапии палбоциклібом.

Лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и фулвестрантом

Данные, полученные в клиническом исследовании с участием пациентов с раком молочной железы, продемонстрировали, что клинически значимое взаимодействие между палбоциклібом и фулвестрантом при одновременном применении этих лекарственных средств отсутствует.

Возможные лекарственные взаимодействия между палбоциклибом и пероральными контрацептивами

Исследования лекарственных взаимодействий палбоциклібу с пероральными контрацептивами не проводились (см. раздел«Применение в период беременности или кормления грудью»).

Исследование применения с транспортерами in vitro

На основе данных, полученных вin vitroожидается, что палбоциклиб подавляет активность транспортеров P-гликопротеина (P-gp) в кишечнике и белка резистентности рака молочной железы (BCRP). Поэтому применение палбоциклібу с лекарственными средствами, которые являются субстратами P-gp (например с дигоксином, дабігатраном, колхицином) или BCRP (например с правастатином, розувастатином, сульфасалазином), может увеличивать их терапевтический эффект и побочные реакции.

На основании данных vitro, палбоциклиб может подавлять поглощение транспортеров органических катионов OCT1, а затем – увеличивать экспозицию лекарственных средств – субстратов этих транспортеров (например метформина).

Особенности применения

Женщины в пре / перименопаузном периоде

Овариальная абляция или супрессия агонистом ЛГРГ является обязательным условием для женщин в пре/перименопаузном периоде, которым назначено лечение препаратом Ибранс в комбинации с ингибитором ароматазы, что обусловлено механизмом действия ингибиторов ароматазы. Исследования проводились только для комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом женщин в пре / перименопаузном периоде в сочетании с агонистомлгрг.

Критическое висцеральное заболевание

Безопасность и эффективность применения палбоциклиба пациентам с критическим висцеральным заболеванием не исследовались (см. раздел«Фармакодинамика»).

Гематологические нарушения

В случае развития нейтропении степени 3 или 4 рекомендуется временное прекращение применения препарата, снижение дозы или отсрочка начала цикла лечения. Следует осуществлять соответствующий контроль (см. разделы «Способ применения и дозы» и«Побочные реакции»).

Инфекции

Поскольку Ибранс оказывает миелосупрессивное действие, возможна склонность пациентов к развитию инфекций.

Сообщалось о высшие уровни инфекций у пациентов, которые получали Ібранс в рандомизированных клинических исследованиях, по сравнению с пациентами соответствующей группы сравнения. Инфекции 3 и 4 степени возникали соответственно в 4, 5 % и 0, 7 % пациентов, которые получали Ібранс в любой комбинации (см. раздел«Побочные реакции»).

Необходимо контролировать пациентов относительно возникновения симптомов инфекции и лечить в соответствии с рекомендациями (см. раздел " способ применения и дозы»).

Врачи должны информировать пациентов о необходимости немедленного сообщения о любых случаях лихорадки.

Нарушение функции печени

Поскольку данные отсутствуют, Ібранс следует применять с осторожностью пациентам с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Поскольку данные отсутствуют, Ібранс следует назначать с осторожностью пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Одновременное применение с ингибиторами или индукторами CYP3A4

Мощные ингибиторы CYP3A4 могут привести к повышению токсичности препарата (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A с палбоциклібом. Одновременное применение следует рассматривать только после тщательной оценки потенциальной пользы и риска. Если невозможно избежать одновременного применения препарата Ибранс с мощным ингибитором CYP3A, дозу препарата Ибранс следует снизить до 75 мг один раз в сутки. После прекращения применения мощного ингибитора дозу препарата Ібранс следует увеличить (по прошествии 3-5 периодов полураспада ингибитора) до той дозы, которую принимали до начала применения мощного ингибитора CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение индукторов CYP3A может привести к ослаблению действия палбоциклиба, а впоследствии – к потере эффективности. Поэтому следует избегать одновременного применения палбоциклібу с мощными індукторамиСУР3А4. Корректировка дозы не требуется при применении палбоциклиба с умеренными индукторами CYP3A (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Женщины непродуктивного возраста или их партнеры

Женщины репродуктивного возраста и их партнеры-мужчины должны использовать высокоэффективные методы контрацепции при применении препарата Ібранс (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Его не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщины репродуктивного возраста, которые получают это лекарственное средство, или их партнеры-мужчины должны использовать надежные методы контрацепции (например двойной барьерный метод контрацепции во время терапии и в течение не менее 3 недель или 14 недель после завершения терапии для женщин и мужчин соответственно (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Беременность

Данные по применению палбоциклиба беременным женщинам отсутствуют или имеются в ограниченном количестве. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность. Ібранс не рекомендуется применять беременным и женщинам репродуктивного возраста без использования противозачаточных средств.

Кормление грудью

Не проводились исследования влияния палбоциклібу на выработку молока у людей и животных, его присутствия в грудном молоке или его влияния на младенцев, которые находятся на грудном вскармливании. Неизвестно, проникает ли палбоциклиб в грудное молоко. Кормление грудью запрещено пациентам, получающим лечение палбоциклибом.

Фертильность

В доклинических исследованиях репродуктивности не выявлено влияния на эстральный цикл (у самок крыс) или спаривание и фертильность у крыс (мужского или женского пола). Однако клинических данных о влиянии палбоциклиба на фертильность у людей нет. Основываясь на данных о влиянии на репродуктивную систему у самцов (дегенерация семенных канальцев, епідидимальна гипоспермия, снижена концентрация и подвижность сперматозоидов, снижена секреция простаты), полученных в доклинических исследованиях безопасности, фертильность у самцов может быть нарушена при применении палбоциклібу. Поэтому мужчинам следует рассмотреть целесообразность консервации спермы до начала применения препарата Ібранс.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Препарат Ібранс имеет незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами. Однако из-за риска возникновения утомляемости в течение лечения препаратом Ибранс следует рекомендовать пациентам быть осторожными во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Ибранс должно инициироваться и проводиться под наблюдением врача, который имеет опыт применения противоопухолевых лекарственных средств.

Дозы

Рекомендуемая доза составляет 125 мг палбоциклібу перорально 1 раз в сутки в течение 21 дня подряд с последующим 7-дневным перерывом (режим 3/1), чтобы создать полный цикл по 28 дней. Лечение препаратом Ибранс следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность терапии, или до появления его неприемлемого токсического действия.

При одновременном применении с палбоциклибом рекомендуемая доза летрозола составляет 2, 5 мг перорально 1 раз в сутки непрерывно в течение цикла из 28 дней. Для получения более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения летрозолу. При лечении женщин в пре - или перименопаузном периоде комбинированную терапию палбоциклибом и летрозолом следует всегда сочетать с агонистом ЛГРГ (см. раздел «особенности применения»).

При одновременном применении с палбоциклібом рекомендуемая доза фулвестранту составляет 500 мг внутримышечно, которую применяют в 1-й, на 15-й и 29-й день лечения, а затем – 1 раз в месяц. Для получения более подробной информации см. инструкцию для медицинского применения фулвестранта. Женщинам в пре / перименопаузном периоде перед началом и во время комбинированной терапии палбоциклибом и фулвестрантом, следует применять агонисты ЛГРГ в соответствии с локальными стандартами клинической практики.

Пациентам следует рекомендовать принимать дозу препарата Ібранс примерно в одно и то же время каждый день. Если у пациента возникла рвота или он пропустил дозу, дополнительную дозу принимать не нужно. Следующую назначенную дозу следует принять в обычное время.

Изменение дозы

Рекомендуется менять дозировку препарата Ібранс учитывая индивидуальные показатели безопасности и переносимости.

Лечение некоторых побочных реакций может требовать временного приостановления терапии / отсрочки применения дозы и / или снижения дозы препарата или окончательного прекращения приема препарата в соответствии со схемами снижения дозы, приведенными в таблицах 5, 6 и 7 (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»).

Таблица 5. Рекомендуемая модификация дозы препарата Ібранс в случае возникновения побочных реакций

Уровень дозы

Доза

Рекомендуемая доза

125 мг / сут

Первое снижение дозы

100 мг / сут

Второе снижение дозы

75 мг / сут*

* Если необходимо дальнейшее снижение дозы (ниже 75 мг / сут) , следует прекратить лечение.

До начала лечения препаратом Ібранс и в начале каждого цикла, а также на 15-й день первых 2 циклов и в случае клинической необходимости необходимо проводить общий анализ крови.

Пациентам, у которых наблюдается нейтропения максимум степени 1 или 2 в течение первых 6 циклов, следует проводить общий анализ крови для следующих циклов каждые 3 месяца, перед началом цикла или в случае клинической необходимости.

Рекомендуется применять препарат Ібранс, если абсолютное количество нейтрофилов(АКН) ≥1000/мм3і тромбоцитов≥50000/мм3.

Таблица 6. Модификация дозы препарата Ібранс и лечение. Гематологическая токсичность

Степень тяжести CTCAE

Модификации дозы

Степень 1 или 2

Коррекция дозы не требуется.

Степень 3а

Первый день цикла

Приостановить применение препарата Ібранс к восстановлению до состояния со степенью тяжести реакций ≤ 2, и повторно выполнить общий анализ крови в течение 1 недели. После восстановления до состояния со степенью тяжести реакций ≤ 2 начать следующий цикл, применяятакую же дозу.

15-й день первых 2 циклов

При состоянии со степенью тяжести реакций 3, продолжить применение препарата Ібранс в текущей дозе до завершения цикла и повторить общий анализ крови в день 22.

При состоянии со степенью тяжести реакций 4 в день 22, см. модификацию дозы для степени 4.

Следует рассмотреть возможность снижения дозы в день 1 следующих циклов в случае длительного (> 1 недели) восстановление после нейтропении степени 3 или рецидивной нейтропении 3 степени.

Степень 3 АКНb (< 1000 до 500/мм3) с лихорадкой ≥ 38, 5 ºC и/или инфекция

В любое время:

Прекратить применение препарата Ібранс к восстановлению состояния со степенью тяжести реакций ≤ 2. Возобновить применение на уровне следующей более низкой дозы.

Степень 4a

В любое время:

Прекратить применение препарата Ібранс к восстановлению состояния со степенью тяжести реакций ≤ 2. Возобновить применение на уровне следующей более низкой дозы.

Определение степени согласно CTCAE 4. 0.

АКН – абсолютное количество нейтрофилов; CTCAE – Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций; НТМ – нижняя граница нормы.

a Касается всех гематологических побочных реакций, кроме лимфопении (если она не связана с клиническими явлениями, например оппортунистическими инфекциями).

bАКН: степень 1: АКН < НТМ – 1500/мм3; степень 2: АКН 1000 – < 1500/мм3; степень 3: АКН 500 – < 1000/мм3; степень 4: АКН < 500/мм3.

Таблица 7. Модификация дозы препарата Ібранс и лечение. Негематологическая токсичность

Степень тяжести CTCAE

Модификации дозы

Степень 1 или 2

Коррекция дозы не требуется.

Негематологическая токсичность степени ≥ 3 (если сохраняется несмотря на лечение)

Прекратить применение, пока симптомы не восстановятся до:

· степени ≤ 1;

* степени ≤ 2 (если не учитывать фактор риска для пациента)

Возобновить применение на уровне следующей более низкой дозы.

Определение степени согласно CTCAE 4. 0.

CTCAE = Общие критерии терминологии для классификации побочных реакций.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста

Пожилым пациентам (в возрасте от 65 лет) коррекция дозы препарата Ібранс не нужна (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушениями функции печени легкой или умеренной степени (класс А и В по шкале Чайлд-Пью)коррекция дозы препарата Ібранс не нужна. Пациентам с нарушениями функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью) рекомендуется применять дозу 75 мг 1 раз в день по схеме 3/1(см. раздел «Особенности применения» и«Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени (клиренс креатинина [CrCl] ≥ 15 мл/мин) коррекция дозировки препарата Ібранс не нужна. Данных для предоставления рекомендаций по коррекции дозы препарата пациентам, которым нужен гемодиализ, недостаточно(см. раздел«Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Ібранс предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать с пищей, желательно с той, которая бы обеспечила устойчивую экспозицию палбоциклиба (см. раздел «фармакокинетика»). Следует избегать приема палбоциклібу с грейпфрутом или грейпфрутовым соком (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Капсулы Ібранс следует глотать целыми (не разжевывая, не ломая и не открывая их перед проглатыванием). Не следует принимать капсулы, если они сломаны, треснуты или имеют другие повреждения.

Дети.

Безопасность и эффективность применения препарата Ибранс детям не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка

В случае передозировки палбоциклібом могут возникать желудочно-кишечные (например тошнота, рвота) и гематологические токсические эффекты (например, нейтропения). Следует провести общую поддерживающую терапию.

Побочные реакции

Короткий обзор профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Ібранс основывается на объединенных данных, полученных от 872 пациентов, которые получали палбоцикліб в сочетании с гормональной терапией (N = 527 в комбинации с летрозолом и N = 345 в комбинации с фулвестрантом) в рандомизированных клинических исследованиях при HR-положительным, HER2-негативном распространенном или метастатическом раке молочной железы.

Наиболее распространенные побочные реакции (≥20 %) любой степени, что были зарегистрированы у пациентов, которые принимали палбоцикліб в рандомизированных клинических исследованиях, включали нейтропению, инфекции, лейкопения, повышенную утомляемость, тошноту, стоматит, анемию, алопецию и диарею. Наиболее распространенными побочными реакциями (≥2 %) 3 степени или выше при применении палбоциклібу были нейтропения, лейкопения, анемия, повышенная утомляемость и инфекции.

Снижение или модификация дозы вследствие возникновения любых побочных реакций были нужны 34, 4 % пациентов, которые получали Ібранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Применение препарата было окончательно прекращен вследствие возникновения побочных реакций в 4, 1 % пациентов, которые получали препарат Ібранс в рандомизированных клинических исследованиях независимо от комбинации.

Табличный обзор побочных реакций

В таблице 8 приведены побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований. Медиана продолжительности лечения палбоциклибом составляла 12, 7 месяца.

В таблице 9 приведены отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе 3 рандомизированных исследований.

Побочные реакции приводятся по классу системы органов и частоте. Частота определяется как: очень распространенные (≥1/10); распространенные (≥1/100, < 1/10) и нераспространенные (> 1/1000, < 1/100).

Таблица8. Побочные реакции, о которых сообщалось в ходе 3 рандомизированных исследований (N=872)

Класс системы органов

Частота

Побочная реакция

Все ступени,

n (%)

Степень 3,

n (%)

Степень 4,

n (%)

Инфекции и инвазии

Очень распространены

Инфекции

477 (54, 7)

39 (4, 5)

6 (0, 7)

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Очень распространены

Нейтропеніяс

Лейкопеніяd

Анеміяе

Тромбоцитопеніяf

Распространенные

Фебрильная нейтропения

703 (80, 6)

394 (45, 2)

241 (27, 6)

166 (19, 0)

14 (1, 6)

482 (55, 3)

228 (26, 1)

38 (4, 4)

14 (1, 6)

10 (1, 1)

88 (10, 1)

5 (0, 6)

2(0, 2)

3 (0, 3)

1 (0, 1)

Расстройства метаболизма и питания

Очень распространены

Снижение аппетита

138 (15, 8 )

7(0, 8)

0 (0, 0)

Нарушения со стороны нервной системы

Распространенные

Дисгевзия

74 (8, 5)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

Нарушения со стороны органов зрения

Распространенные

Нечеткость зрения

Повышенное слезоотделение

Сухость глаз

38 (4, 4)

50 (5, 7)

31 (3, 6)

1 (0, 1)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

Нарушения со стороны органов дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Распространенные

Носовое кровотечение

73 (8, 4)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

Желудочно-кишечные расстройства

Очень распространены

Стоматитд

Тошнота

Диарея

Рвота

252 (28, 9)

298 (34, 2)

214 (24, 5)

149 (17, 1)

6 (0, 7)

3 (0, 3)

9 (1, 0)

4 (0, 5)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень распространены

Сыпь

Алопеция

Распространенные

Сухая кожа

144 (16, 5)

226 (25, 9)

82 (9, 4)

6 (0, 7)

Н / З

0 (0, 0)

0 (0, 0)

Н / З

0 (0, 0)

Общие расстройства и состояние на участке применения

Очень распространены

Утомляемость

Астения

Пирексия

342 (39, 2)

112 (12, 8) 108(12, 4)

20 (2, 3)

12 (1, 4)

1 (0, 1)

2 (0, 2)

0 (0, 0)

0 (0, 0)

Лабораторные исследования

Распространенные

Повышение уровня

Повышение уровня

70 (8, 0)

75 (8, 6)

15 (1, 7)

22 (2, 5)

1 (0, 1)

0 (0, 0)

АЛТ-аланинаминотрансфераза; АСТ-аспартатаминотрансфераза; N (n) – количество пациентов; Н/З-не применяется.

A указано предпочтительные термины (ПТ) для явлений в соответствии с MedDRA 17. 1.

b все ПТ, относящиеся к классу системы органов: инфекции и инвазии.

c в т. ч.: нейтропения, пониженное количество нейтрофилов.

d в т. ч.: лейкопения, сниженное количество лейкоцитов.

е В т. ч. : анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

f в т. ч.: тромбоцитопения, сниженное количество тромбоцитов.

g В т. ч. : афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глосоденія, язвы в ротовой полости, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости, орофаренгіальний дискомфорт, орофаренгіальний боль, стоматит.

h В т. ч. : сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь с зудом, эритематозная сыпь, папулезная сыпь, дерматит, вугреподібний дерматит, токсические кожные высыпания.

Таблица9. Отклонения лабораторных показателей, которые наблюдались в ходе 3 рандомизированных исследований (N=872)

Ібранс с летрозолом или фулвестрантом

Группы сравнения*

Отклонение лабораторных показателей

Все ступени

%

Степень 3

%

Степень 4

%

Все ступени

%

Степень 3

%

Степень 4

%

Снижение числа лейкоцитов

97. 2

39. 6

0. 9

25. 5

0. 2

0. 2

Снижение числа нейтрофилов

95. 5

55. 9

10. 4

17. 2

1. 1

0. 6

Анемия

78. 6

4. 8

н / з

40. 5

2. 2

н / з

Снижение числа тромбоцитов

62. 6

1. 6

0. 6

12. 7

0. 2

0. 0

Повышение уровня АСТ

48. 4

3. 3

0. 0

40. 8

1. 9

0. 0

Повышение уровня АЛТ

40. 8

2. 2

0. 1

31. 1

0. 2

0. 0

АСТ-аспартатаминотрансфераза; АЛТ-аланинаминотрансфераза; N-количество пациентов; н / з-не применимо.

Примечание: степень тяжести отклонения определены по шкале CTCAE 4. 0. Национального института рака США (NCI)

* летрозол или фулвестрант

Описание отдельных побочных реакций

В целом о нейтропении любой степени сообщалось 703 (80, 6 %) пациентов, которые получали Ібранс независимо от комбинации, о нейтропении 3 степени сообщалось в 482 (55, 3 %) пациентов и о нейтропении 4 степени сообщалось в 88 (10, 1 %) больных (см. таблицу 8).

В 3 рандомизированных клинических исследованиях медиана времени до первого эпизода нейтропении любой степени составляла 15 дней (13-317), медиана длительности нейтропении 3 степени и выше – 7 дней.

О возникновения фебрильной нейтропении сообщалось в 0, 9 % пациентов, которые получали Ібранс в сочетании с фулвестрантом, и в 2, 1 % пациентов, которые получали палбоцикліб в комбинации с летрозолом.

О возникновении фебрильной нейтропении сообщалось у 2% пациентов, получавших Ибранс в течение всей клинической программы.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это обеспечивает постоянный мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Врачам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с требованиями законодательства.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре ниже 30 °С.

Упаковка. По 7 капсул в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Дойчленд ГмбХ /Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Бетрібштетте Фрайбург, Мусвальдаль 1, 79090 Фрайбург, Германия/

Betriebsstatte Freiburg, Mooswaldallee 1, 79090 Freiburg, Germany.