ХОЛОКСАН 2 г порошок 2 г

Бакстер Онколоджи ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 2 г

Порошок, 2 г

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Rp

ХОЛОКСАН 1 г 1 г

Бакстер Онколоджи ГмбХ(DE)

Порошок

от 1448 грн

Rp

ХОЛОКСАН 500 мг 500 мг

Бакстер Онколоджи ГмбХ(DE)

Порошок

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ИФОСФАМИД

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/2025/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 флакон содержит ифосфамида 2 г
  • Торговое наименование: ХОЛОКСАН® 2 Г
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранил исходную упаковку при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ХОЛОКСАН 2 г порошок 2 г инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ХОЛОКСАН®500 мг

(HOLOXAN®500 mg)

ХОЛОКСАН®1 г

(HOLOXAN®1 g)

ХОЛОКСАН®2 г

(HOLOXAN®2 g)

Состав:

действующее вещество: ifosfamide;

1 флакон содержит ифосфамида 500 мг или 1 г, или 2 г.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белый порошок во флаконах для препаратов для инъекций из прозрачного бесцветного стекла объемом 20 мл, 30 мл или 50 мл с резиновыми пробками, коричневыми защитными крышечками, коричневыми алюминиевыми кольцами.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Алкилирующие соединения, аналоги азотистого иприта.

Код АТХ L01A A06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ифосфамид-цитотоксическое вещество из группы оксазафосфоринов. Химически он родственен с азотистым ипритом и является синтетическим аналогом циклофосфамида.

Ифосфамид неактивенin vitroи активируетсяin vivoпреимущественно в печени благодаря микросомальным энзимам, трансформируясь в 4-гидрокси-ифосфамид, находящийся в равновесии со своим таутомером альдоифосфамидом. Альдоифосфамид спонтанно деградирует до акролеина и алкилирующего метаболитуизофосфамида-лост. Акролеин вызывает уротоксический эффект ифосфамида. Альтернативным путем метаболизма является окисление и деалкилирование боковых цепей хлорэтила.

Цитотоксический эффект ифосфамида является следствием взаимодействия между его алкилирующими метаболитами и ДНК. Преобладающая точка атаки-это фосфодиэфирные мостики ДНК. Результатом алкилирования является разрыв и сцепление поперечных связей нитей ДНК.

В клеточном цикле перенос через фазу G2 замедляется. Цитотоксический эффект не характерен для определенной фазы клеточного цикла, однако он характерен для клеточного цикла.

Нельзя исключать перекрестную резистентность, главным образом со структурно родственными цитостатическими веществами, такими как циклофосфамид, а также с другими алкилирующими веществами. С другой стороны, известно, что опухоли, которые могут быть резистентными к циклофосфамиду или рецидивировать после лечения циклофосфамидом, часто отвечают на лечение ифосфамидом.

Дополнительная информация о лечении рака шейки матки

В рандомизированном открытом исследовании FIGO сравнивали клинические эффекты применения комбинированной терапии цисплатином в дозе 50 мг/м2кожні 3 недели в течение 6 циклов в сочетании с ифосфамидом в дозе 5 г/м2(плюс местная 6 г/м2) каждые 3 недели в течение 6 циклов и монотерапию цисплатином в дозе 50 мг/м2кожні 3 недели в течение 6 циклов у 151 женщины с раком шейки матки IV стадии. Исследования FIGO продемонстрировало статистически значимый более высокий уровень ответа (31, 1 % против 17, 8 %, р = 0, 004) и более длительный период выживания без прогрессирования (4, 6 против 3, 2 месяца, р = 0, 003) при применении комбинированной терапии с ифосфамидом в сравнении с таковыми при монотерапии цисплатином. Влияния на общую выживаемость в двух группах наблюдения не было обнаружено. Комбинированная химиотерапия с ифосфамидом была связана с большей токсичностью (лейкопения, почечная токсичность, периферическая нейротоксичность и токсическое влияние на центральную нервную систему) по сравнению с монотерапией цисплатином.

Дополнительная информация о лечении болезни Ходжкина

Частота очередной ремиссии (после неэффективности первичной терапии) на сегодня не изучена в рандомизированных исследованиях. На основании имеющихся открытых исследований вероятность первично прогрессирующих случаев болезни Ходжкина составляет примерно 20 % и примерно 30 % — раннего рецидива после полной ремиссии.

Дети

Саркома Юинга

В рандомизированном контролируемом исследовании 518 пациентов (87 % в возрасте до 17 лет с саркомой Юинга, примитивной нейроектодермальною опухолью костей или примитивной саркомой костей были рандомизированы в группы лечения ифосфамидом/этопозидом, что чередуется со стандартным лечением, или в группу только стандартного лечения. У пациентов без метастазов на начальном этапе было статистически достоверное улучшение показателя 5-летней выживаемости среди тех, кто получал ифосфамид / этопозид (69 %), по сравнению с пациентами, получавшими только стандартное лечение (54 %). Общая выживаемость через 5 лет составила 72% в группе ифосфамида/этопозида по сравнению с 61% в группе стандартного лечения. Подобные токсические реакции наблюдались в обеих группах лечения. У пациентов с метастазами на начальном этапе не было различий в показателе 5-летней выживаемости без осложнений или общей 5-летней выживаемости по группам лечения.

В рандомизированном сравнительном исследовании ифосфамида (схема VAIA) и циклофосфамида (схема VACA) у 155 пациентов со стандартным риском саркомы Юинга
(83% в возрасте до 19 лет) не было обнаружено различий в показателях выживаемости без осложнений или общей выживаемости. Меньшая токсичность была продемонстрирована при применении ифосфамида.

Другие онкологические заболевания у детей

Ифосфамид широко изучался в неконтролируемых проспективных исследованиях с участием детей. Применялись различные схемы дозирования и схемы лечения в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами. Исследовались такие онкологические заболевания у детей: рабдомиосаркоме, саркоме мягких тканей без рабдомиосаркома, герміногенна опухоль, остеосаркома, неходжкинская лимфома, лимфома Ходжкина, острый лимфобластный лейкоз, нейробластома, опухоль Вилмса и злокачественные опухоли ЦНС. Благоприятные частичные ответы, полные ответы и показатели выживаемости были задокументированы.

Врач, который назначает лечение, должен руководствоваться схемами химиотерапии для конкретного типа опухолей при выборе конкретной дозы, способа введения и графиков.

Обычно доза ифосфамида при опухоли у детей колеблется от 0, 8 до 3 г / м2 / сут в течение
2-5 дней при общей дозе 4-12 г/м2 курса химиотерапии.

Фракционное введение ифосфамида проводится путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов в зависимости от объема инфузии или рекомендаций протокола.

При введении ифосфамида обязательной является уропротекция с применением препарата месна в дозе, эквивалентной 80-120% ифосфамида. Рекомендуется продлить инфузию препарата месна до 12-48 часов после окончания введения ифосфамида. 20% от всей дозы препарата месна следует исходно ввести внутривенно болюсно. Во время инфузии ифосфамида и в течение 24-48 часов после окончания его введения требуется гипергидратация на уровне не менее 3000 мл/м2.

При лечении ифосфамидом, особенно в случае длительного лечения необходим достаточный диурез и регулярный контроль функции почек. Дети в возрасте до 5 лет могут быть более чувствительны к ренальной токсичности, вызванной ифосфамидом, чем дети старшего возраста или взрослые. Сообщалось о серьезной нефротоксичности, приводящей к синдрому Фанкони. О прогрессивном поражении канальцев, что вызывает потенциально изнурительную гипофосфатемию и рахит, сообщалось редко, но его следует учитывать.

Данные рандомизированных контролируемых клинических исследований в отношении детей ограничены.

Фармакокинетика.

Существует линейная связь между концентрацией в плазме крови и введенной дозой ифосфамида. Связывание с белками плазмы крови является низким. Объем распределения примерно соответствует объему жидкости всего организма. При внутривенном введении ифосфамид обнаруживается в органах и тканях через несколько минут.

Ифосфамид может исходить гематоэнцефалический барьер в неизмененном состоянии, относительно активных метаболитов этот вопрос на сегодня не изучен. Нет подтвержденных данных о прохождении ифосфамида через плаценту или его экскреции в грудное молоко. Из-за тератогенности ифосфамида, подтвержденной исследованиями на животных, и его структурное сходство с циклофосфамидом следует ожидать, что ифосфамид также проходит через плаценту и экскретируется в грудное молоко.

Период полувыведения ифосфамида и его 4-гидроксиметаболита из плазмы крови составляет от 4 до 7 часов.

Ифосфамид и его метаболиты выводятся главным образом почками. При введении фракционной дози1, 6-2, 4 г/м2 поверхности тела/сутки в течение трех дней подряд—57 %, а при введении высокого единоразового дози3, 8-5 г/м2 поверхности тела — 80 %введенной дозы выводится в форме метаболитов или неизмененного іфосфаміду в течение 72 часов. Количество неметаболизированного ифосфамида, выводится, достигает 15% и 53% соответственно.

Клинические характеристики.

Показания.

Опухоли яичек

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с распространенными опухолями II‒IV стадии согласно классификации TNM(международная классификация злокачественных опухолей) (семиномы и несеміноми), что недостаточно реагировали или не реагировали на первичную химиотерапию.

Цервикальная карцинома (карцинома шейки матки)

Паллиативная комбинированная химиотерапия цисплатином/ифосфамидом (без дополнительных комбинированных препаратов) карциномы шейки матки IV B стадии по классификации Международной федерации акушерства и гинекологии (FIGO) (если проведение радикального лечения хирургическим путем или радиационной терапии невозможно), как альтернатива паллиативной лучевой терапии.

Рак молочной железы

Как паллиативная терапия распространенного резистентного или рецидивирующего рака молочной железы.

Немелкоклеточная бронхиальная карцинома

Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии пациентов с неоперабельными или метастатическими опухолями.

Мелкоклеточная бронхиальная карцинома

В составе комбинированной химиотерапии.

Саркома мягких тканей (включая остеосаркому и рабдомиосаркому)

Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии рабдомиосаркома или остеосаркомы при неэффективности стандартного лечения. Как монотерапия или в составе комбинированной химиотерапии других сарком мягких тканей при неэффективности хирургической и радиационной терапии.

Саркома Юинга

В составе комбинированной химиотерапии при неэффективности первичной цитостатической терапии.

Неходжкинские лимфомы

В составе комбинированной химиотерапии пациентов с высокозлокачественными неходжкинскими лимфомами, которые недостаточно реагировали или вообще не реагировали на первичную терапию. В составе комбинированной терапии пациентов с рецидивирующими опухолями.

Болезнь Ходжкина

Для лечения пациентов с болезнью Ходжкина, прежде всего с прогрессирующим течением или в начале рецидива (продолжительность полной ремиссии менее одного года), после неудачного проведения первичной химиотерапии или радіохіміотерапії в рамках установленных режимов комбинированной химиотерапии, таких как Протокол MINE.

Противопоказания.

Ифосфамид противопоказан пациентам с:

* известной гиперчувствительностью к ифосфамиду или к любому из его метаболитов;

• тяжелыми нарушениями функции костного мозга (особенно пациентам, которые предварительно проходили лечение цитотоксическими препаратами или радиационную терапию);

• воспалением мочевого пузыря (циститом);

• нарушениями функции почек и/или обструкцией мочевыводящих путей;

* острыми инфекциями.

Период лактации.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Планируемое сопутствующее или последовательное применение других препаратов или методов лечения, которые могут увеличить вероятность или тяжесть токсических эффектов (вследствие фармакодинамических или фармакокинетических взаимодействий), требует тщательной индивидуальной оценки ожидаемой пользы и рисков.

Состояние пациентов, получающих такие комбинации, нужно тщательно контролировать относительно появления признаков токсичности для обеспечения своевременного вмешательства.

Состояние пациентов, которые получают лечение ифосфамидом и препаратами, снижающими его активацию, следует контролировать относительно потенциального снижения терапевтической эффективности и необходимости коррекции дозы препарата.

* Следует принимать во внимание усиление миелотоксичности вследствие взаимодействия с другими цитостатическими препаратами или радиационной терапии, например, залопуринолом или гидрохлоротиазидом.

* Вследствие иммуносупрессивного эффекта ифосфамида следует ожидать снижения ответа на вакцины. В случае введения живых вакцин могут развиться вакциноіндуковані инфекции.

* Производные кумарина: об увеличении INR (международного нормализованного отношения) сообщалось у пациентов, получающих ифосфамид и варфарин. Одновременное введение ифосфамида с варфарином может усилить антикоагулянтный эффект последнего и, таким образом, повысить риск кровоизлияния.

* Одновременное применение нефротоксических препаратов, таких как цисплатин, аминогликозиды, Ацикловир, карбоплатин или амфотерицин B, может усилить нефротоксический эффект ифосфамида.

* Возможно кумулятивное воздействие на ЦНС, если ИФОСФАМИД применяют одновременно, например, спротиворвотными средствами, нейролептиками, транквилизаторами, седативными средствами, наркотиками, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина, трициклическими антидепрессантами или антигистаминными средствами. Указанные выше препараты следует применять с особой осторожностью в случае іфосфамідіндукованої энцефалопатии, а по возможности вообще их отменить.

• Лечение ифосфамидом может усилить гипогликемический эффект сульфонилмочевины.

* Апрепитант: отчеты свидетельствуют о повышенной нейротоксичности в результате применения ифосфамида у пациентов, получающих профилактическое лечение противорвотным препаратом апрепитант, который является одновременно индуктором и умеренным ингибитором CYP 3a4. В случае проведения предварительного или сопутствующего лечения необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцируемых ферментов).

* Ингибиторы CYP 3a4: снижение активации и метаболизма ифосфамида может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Ингибирование CYP 3a4 может также привести к повышенному образованию метаболита ифосфамида, связанного с развитием ЦНС - и нефротоксичности. Ингибиторы CYP 3A4 включают флуконазол, итраконазол, кетоконазол, сорафениб.

• Индукторы печеночных и внепеченочных микросомальных ферментов человека (например ферментов цитохрома P450). Необходимо принять во внимание возможность повышенного образования метаболитов, ответственных за развитие цитотоксичности и других видов токсичности (в зависимости от индуцируемых ферментов), в случае проведения предварительного или сопутствующего лечения такими препаратами, как карбамазепин, кортикостероиды, препараты зверобоя, фенобарбитал, фенитоин, рифампин.

• Потенцирование гематотоксичности и/или иммуносупрессии может быть результатом одновременного применения с ингибиторами АПФ, поскольку они могут вызывать развитие лейкопении и агранулоцитоза; с карбоплатином, что может привести к увеличению нефротоксичности; цисплатином — цисплатиніндукована потеря слуха может ухудшиться во время сопутствующей терапии ифосфамидом; с наталізумабом.

* Повышение кардиотоксичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, антрациклинов или облучения участка сердца.

* Повышение легочной токсичности может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, Амиодарона, G-CSF, GM-CSF (колониестимулирующего фактора гранулоцитов, колониестимулирующего фактора гранулоцитов и макрофагов).

* Повышенный риск развития геморрагического цистита может быть результатом совместного действия ифосфамида и, например, бусульфана, облучения мочевого пузыря.

• Повышенный терапевтический эффект и токсичность в случае сопутствующего применения хлорпромазина трийодтиронина или ингибиторов альдегиддегидрогеназы, таких как дисульфирам (Антабус).

* Потенцирование мышечно-расслабляющего воздействия суксаметония.

• Алкоголь: у некоторых пациентов алкоголь может увеличить тяжесть іфосфамідіндукованої тошноты и рвоты.

* Доцетаксел: об увеличении частоты случаев желудочно-кишечной токсичности сообщалось, когда ифосфамид применялся к инфузии доцетаксела.

• Тамоксифен: одновременное применение тамоксифена и химиотерапии может увеличить риск тромбоэмболических осложнений.

* Иринотекан: снижение уровня активного метаболита иринотекана.

Ифосфамид может усилить проявления кожных реакций во время лучевой терапии.

Грейпфруты содержат вещество, которое может уменьшить активацию ифосфамида и, следовательно, его эффективность. По этой причине пациентам, получающим лечение ифосфамидом, следует избегать потребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Особенности применения.

У отдельных пациентов факторы риска развития токсического действия ифосфамида и ее последствий, описанные в этом и в других разделах, могут приравниваться к противопоказаниям. В таких ситуациях необходима индивидуальная оценка риска и ожидаемых преимуществ от применения препарата. В случае развития нежелательных реакций, в зависимости от их тяжести, может возникнуть необходимость в изменении дозировки или прекращении лечения.

Миелосупрессия,

иммуносупрессия

, инфекции

Лечение ифосфамидом может вызвать миелосупрессию и значительное угнетение иммунных реакций, что может привести к развитию тяжелых инфекционных заболеваний, включая пневмонии, а также других бактериальных грибковых, вирусных, паразитарных инфекций, сепсиса и септического шока. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с развитием миелосупрессии в результате применения ифосфамида.

Миелосупрессия, индуцированная применением ифосфамида, может приводить к развитию лейкопении, нейтропении, тромбоцитопении (связанной с повышенным риском развития кровотечений) и анемии.

Применение ифосфамида, как правило, сопровождается дальнейшим снижением количества лейкоцитов. Максимальное снижение количества лейкоцитов обычно наступает примерно на второй неделе применения препарата. Затем количество лейкоцитов снова повышается.

Развития тяжелой миелосупрессии особенно следует ожидать у пациентов, которые предварительно получили лечение и/или получают сопутствующую химиотерапию/гематотоксические препараты, и / или лучевую терапию. Одновременное применение других иммунодепрессантов может увеличить тяжесть иммуносупрессии, вызванной ифосфамидом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Риск развития миелосупрессии зависит от дозы препарата и увеличивается в случае применения одной высокой дозы по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.

Риск развития миелосупрессии увеличивается у пациентов с сахарным диабетом или со сниженной функцией почек.

Возможна реактивация латентных инфекций. У пациентов, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о реактивации различных вирусных инфекций.

В некоторых случаях нейтропении может быть целесообразным (по усмотрению врача, назначающего лечение) проведение антимикробной профилактики.

В случае развития нейтропенической лихорадки нужно назначать антибиотики и / или противогрибковые препараты.

Рекомендуется проведение тщательного мониторинга гематологических показателей. Количество лейкоцитов, тромбоцитов и уровни гемоглобина нужно определять перед каждым применением препарата и через определенные промежутки времени после применения препарата.

Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с тяжелыми нарушениями функции костного мозга, иммуносупрессией тяжелой степени и при наличии инфекции.

Токсическое воздействие на центральную нервную систему, нейротоксичность

Применение ифосфамида может стать причиной токсического воздействия на ЦНС и привести к развитию других нейротоксических эффектов. Проявления токсического действия на ЦНС, о которых сообщалось во время лечения ифосфамидом, включают спутанность сознания, сонливость, кому, галлюцинации, нечеткость зрения, психотичну поведение, экстрапирамидные симптомы, недержание мочи, судороги.

Также сообщалось о периферической нейропатии, связанной с применением ифосфамида.

Нейротоксическое влияние ифосфамида может проявиться в течение периода от нескольких часов до нескольких дней после первого введения препарата и в большинстве случаев исчезает в течение 48-72 часов после прекращения применения ифосфамида. Симптомы могут сохраняться в течение более длительного времени. Иногда выздоровление было неполным. Поступали сообщения о летальных исходах, связанных с токсическим воздействием препарата на ЦНС.

Зарегистрированы случаи рецидива токсического воздействия препарата на ЦНС после нескольких обычных курсов лечения.

О токсическом влиянии препарата на ЦНС сообщалось очень часто и, очевидно, это влияние зависит от дозы препарата.

Другие факторы риска, которые были продемонстрированы или указанные в публикациях, включают нарушение функции почек, повышение уровня креатинина в сыворотке крови; низкие уровни сывороточного альбумина; печеночную дисфункцию; низкие уровни билирубина, низкие уровни гемоглобина, снижение количества лейкоцитов; ацидоз, низкие уровни сывороточных бикарбонатов; электролитный дисбаланс, гипонатриемию и неадекватную секрецию АДГ (вазопрессина), водную интоксикацию, низкое потребление жидкости; наличие метастазов в головном мозге, предыдущее заболевание ЦНС, облучения головного мозга; церебральный склероз, периферическую васкулопатію; наличие опухоли в нижней части живота, массивное заболевания органов брюшной полости; неудовлетворительное общее состояние, пожилой возраст, детский возраст, ожирение, женский пол, индивидуальную предрасположенность; взаимодействие с другими лекарственными препаратами (такими как апрепітант, ингибиторы CYP 3A4), алкоголем, злоупотребление лекарственными средствами или предварительное лечение цисплатином.

Нейротоксичность часто проявляется у пациентов без идентифицированных факторов риска.

В случае риска токсического действия препарата на ЦНС и других нейротоксических эффектов необходим тщательный мониторинг состояния пациента.

В случае развития энцефалопатии применение ифосфамида необходимо прекратить. Возможность повторного применения ифосфамида должна определяться после тщательной оценки преимуществ и рисков для отдельного пациента.

В публикациях сообщается об успешном и неуспешном применении метиленового синего для лечения и профилактики энцефалопатий, связанных с применением ифосфамида.

Из-за наличия потенциала по развитию дополнительных эффектов лекарственные средства, действующие на ЦНС (такие как противорвотные, седативные, наркотические или антигистаминные препараты), следует применять с особой осторожностью или, если это необходимо, их применение нужно прекратить в случае развития энцефалопатии, индуцированной применением ифосфамида.

Кардиотоксичность, применение препарата пациентам с сердечными заболеваниями

Проявления кардиотоксичности, о которых сообщалось при лечении ифосфамидом, включают наджелудочковую или желудочковую аритмии, в том числе передсердну/наджелудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, желудочковую тахикардию без пульса; снижение вольтажаQRS- сегмента и измененияST-сегмента илиТ-волны; токсическую кардиомиопатию, которая приводит к развитию сердечной недостаточности с застоем и артериальной гипотензией; экссудативный перикардит, фибринозный перикардит и епікардіальний фиброз.

Поступали сообщения о развитии связанной с применением ифосфамида кардиотоксичности с летальным исходом.

Риск развития кардиотоксических эффектов зависит от дозы препарата. Он повышен у пациентов, которые получали предварительное или сопутствующее лечение другими кардиотоксичными препаратами или лучевую терапию в область сердца, и, возможно, у пациентов с нарушением функции почек.

Особую осторожность следует проявлять при применении ифосфамида пациентам с факторами риска развития кардиотоксичности и пациентам с существующими ранее болезнями сердца.

Почечная и уротелиальная токсичность

Ифосфамид оказывает нефротоксическое и уротоксическое действие.

Клубочковую и тубулярную функции почек нужно оценить и проверить до начала терапии, а также во время и после лечения.

Осадок мочи необходимо регулярно проверять на наличие эритроцитов и других признаков уро/нефротоксичности.

Рекомендуется проведение тщательного клинического мониторинга биохимических показателей сыворотки крови и мочи, включая фосфор, калий, а также других лабораторных показателей, пригодных для выявления нефротоксичности и уротеліальної токсичности.

Нужно применять, как показано, соответствующую заместительную терапию.

Нефротоксические эффекты

Случаи почечного паренхиматозного и тубулярного некроза были зарегистрированы у пациентов, получавших лечение ифосфамидом.

Случаи нарушения функции почек (клубочковой и тубулярной) после введения ифосфамида являются очень частыми. Проявления включают снижение скорости клубочковой фильтрации и повышение сывороточных уровней креатинина, протеинурию, ензимурію, циліндрурію, аміноацидурію, фосфатурией и глюкозурию, а также почечный тубулярный ацидоз. Сообщалось также о случаях синдрома Фанкони, почечного рахита и замедления роста у детей, а также о случаях остеомаляции у взрослых.

Дисфункция дистальных канальцев нарушает способность почек концентрировать мочу.

В случае применения ифосфамида сообщалось о развитии синдрома, напоминающего SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона).

Во время лечения, а также в течение месяцев или даже лет после прекращения лечения могут стать очевидными канальцевые поражения.

Клубочковая или канальцевая недостаточность может пройти со временем, остаться стабильной или прогрессировать в течение нескольких месяцев или лет даже после завершения лечения ифосфамидом. Были зарегистрированы случаи острого тубулярного некроза, острой почечной недостаточности, хронической почечной недостаточности, которая была вторичной по отношению лечение ифосфамидом; также был задокументирован случай нефротоксичности с летальным исходом.

Риск развития клинических проявлений нефротоксичности увеличивается в связи с, например, высокими кумулятивными дозами іфосфаміду; нарушениями почечной функции, которые существовали ранее; предварительным или одновременным лечением потенциально нефротоксичными препаратами; младшим возрастом детей (особенно до 5 лет); снижением резерва нефронов как у пациентов с опухолями почек, так и у пациентов, которым проводилось облучение почек или была выполнена односторонняя нефрэктомия.

Риски и преимущества, ожидаемые от лечения ифосфамидом, должны быть тщательно взвешены при рассмотрении вопроса о применении ифосфамида пациентам с нарушениями функции почек, которые существовали ранее, или с пониженным резервом нефронов.

Уротелиальные эффекты

Применение ифосфамида связано с развитием уротоксических эффектов, которые можно уменьшить путем профилактического применения месны.

Сообщалось о возникновении геморрагического цистита, требующего переливания крови в результате применения ифосфамида.

Риск развития геморрагического цистита зависит от дозы препарата и увеличивается в случае применения разовых высоких доз по сравнению с таковым при фракционном введении препарата.

Поступали сообщения о случаях геморрагического цистита после применения однократной дозы ифосфамида.

Перед началом лечения необходимо исключить или устранить все виды обструкций мочевых путей (см. раздел «Противопоказания»).

С целью ускорения диуреза для снижения риска токсического действия препарата на мочевыводящие пути во время или сразу после введения препарата в организм должна поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости.

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Ифосфамид следует применять с осторожностью абсолютно всем пациентам с активными инфекциями мочевыводящих путей.

Лучевая терапия в прошлом или сопутствующе применяемая лучевая терапия для лечения заболеваний мочевого пузыря или лечения бусульфаном могут увеличить риск развития геморрагического цистита.

Сообщалось о таких проявлениях уротоксичності цитофосфаміду, другого цитотоксического агента оксазафосфорину: уротеліальна токсичность с летальным исходом, а также необходимость цистэктомии через развитие фиброза, кровотечении или вторичных злокачественных новообразований; геморрагический цистит (в том числе тяжелые формы, сопровождающиеся язвами и некрозом); гематурия, которая может быть тяжелой и рецидивирующей (гематурия обычно проходит через несколько дней после прекращения лечения, однако она может и сохраняться); признаки уротеліального раздражение (например мочеиспускание, сопровождающееся болью, ощущение неполного опорожнения мочевого пузыря, частое мочеиспускание, никтурия, недержание мочи), а также развитие фиброза мочевого пузыря, снижение емкости мочевого пузыря, развитие телеангиэктазии и признаков хронического раздражения мочевого пузыря; пиелит и уретерит.

Генотоксичность

Ифосфамид оказывает генотоксическое и мутагенное действие на мужские и женские половые клетки. Таким образом, женщинам и мужчинам рекомендуется избегать зачатия во время терапии ифосфамидом.

Мужчинам рекомендуется использовать надежные средства контрацепции в течение 6 месяцев после окончания терапии.

Данные, полученные в ходе проведения исследований на животных циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, показывают, что влияние препарата на ооциты во время фолликулярного развития может привести к снижению частоты случаев имплантаций и жизнеспособной беременности и до повышения риска пороков развития. Этот эффект следует учитывать в случае предполагаемого оплодотворения или беременности после прекращения терапии ифосфамидом. Точная продолжительность развития фолликулов у человека неизвестна, но может длиться более 12 месяцев. Сексуально активные женщины и мужчины должны использовать эффективные методы контрацепции в течение этого периода.

Пациенты женского пола

У пациенток, получавших лечение ифосфамидом, сообщалось о случаях аменореи. Кроме того, в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата из группы оксазафосфоринов, сообщалось о случаях олигоменорее.

Риск длительной аменореи, вызванной химиотерапией, увеличивается у женщин старшего возраста.

У девушек, которые получали лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки с сохранением регулярного менструального цикла.

У девушек, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, впоследствии воспроизводится способность к зачатию.

Девушки, у которых функция яичников после завершения лечения была сохранена, имеют повышенный риск развития преждевременной менопаузы.

Пациенты мужского пола

У мужчин, получавших лечение ифосфамидом, может развиться олигоспермия или азооспермия.

Сексуальная функция и либидо, как правило, у этих пациентов не нарушаются.

У мальчиков, получавших лечение ифосфамидом в препубертатном возрасте, могут нормально развиваться вторичные половые признаки, но при этом возможны олигоспермия или азооспермия.

Возможна некоторая степень атрофии яичек.

У некоторых пациентов азооспермия может быть обратимой, но восстановление функции сперматогенеза возможно в течение нескольких лет после прекращения терапии.

Впоследствии мужчины, получавшие лечение ифосфамидом, зачинали детей.

Легочная токсичность

В случае лечения ифосфамидом были зарегистрированы случаи интерстициального пневмонита и фиброза легких. Также сообщалось о других формах легочной токсичности. Были зарегистрированы случаи легочной токсичности, которая приводила к развитию дыхательной недостаточности и летального исхода.

Вторичные злокачественные новообразования

Как и во всех других случаях цитотоксической терапии, лечение ифосфамидом характеризуется риском возникновения вторичных опухолей и их предвестников в виде отдаленных осложнений.

Риск миелодиспластических изменений с прогрессированием некоторых из них до острых лейкозов увеличивается. Другие злокачественные новообразования, о которых сообщалось после применения ифосфамида или схем лечения с ифосфамидом, включают лимфому, рак щитовидной железы и саркому.

Вторичные злокачественные новообразования могут развиться через несколько лет после прекращения химиотерапии.

О возникновении злокачественных новообразований также сообщалось после воздействияin uteroциклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.

Венооклюзивне заболевания печени

В случае применения химиотерапии, которая включала ифосфамид, сообщалось о случаях венооклюзивного заболевания печени, также это заболевание является известным осложнением в случае применения циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов.

Анафилактические / анафилактоидные реакции, перекрестная чувствительность

В связи с применением ифосфамида были зарегистрированы случаи анафилактических/анафилактоидных реакций.

Поступали сообщения о перекрестной чувствительности между цитотоксическими препаратами группы оксазафосфоринов.

Нарушение заживления ран

Ифосфамид может замедлять нормальное заживление ран.

Алопеция

Алопеция является очень распространенным дозозависимым явлением, возникающим в результате применения ифосфамида.

Алопеция, вызванная химиотерапией, может прогрессировать до облысения.

Волосы могут расти снова, хотя они могут различаться по текстуре или цвету.

Тошнота и рвота

Применение ифосфамида может вызвать тошноту и рвоту.

По профилактике и уменьшению интенсивности тошноты и рвоты необходимо принять во внимание современные руководства по применению противорвотных лекарственных средств.

Употребление алкоголя может увеличить интенсивность вызванных химиотерапией тошноты и рвоты.

Стоматит

Применение ифосфамида может вызвать развитие стоматита (воспаление слизистой оболочки полости рта).

Относительно профилактики и уменьшения проявлений стоматита необходимо принять во внимание современные руководства.

Паравенозное введение препарата

Цитотоксическое действие ифосфамида наблюдается после его активации, которая проходит в основном в печени. Таким образом, риск поражения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата низкое.

В случае случайного паравенозного введения ифосфамида инфузию следует немедленно прекратить, внесосудистый раствор ифосфамида необходимо аспирировать с помощью канюли в месте, где это произошло; также нужно принять другие меры в случае необходимости.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней іфосфаміду и его метаболитов, а следовательно, к увеличению токсичности (в частности нейротоксичности, нефротоксичности, гематотоксичности), и это необходимо учитывать при определении режима дозирования для таких пациентов.

Применение препарата пациентам с нарушениями функции печени

Нарушения функции печени, особенно тяжелой степени, могут быть связаны со снижением активации ифосфамида. Это может привести к изменению эффективности лечения ифосфамидом. Низкие уровни альбумина в сыворотке крови и нарушения функции печени также считаются факторами риска развития токсических эффектов со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может привести к увеличению образования метаболита, что, как считается, вызывает или способствует токсическом влиянии препарата на ЦНС, а также делает свой вклад в развитие нефротоксичности. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция у мужчин и женщин

Женщины не должны забеременеть во время лечения ифосфамидом. Половозрелые пациенты (женщины и мужчины) должны применять эффективные методы контрацепции путем лечения ифосфамидом и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом. Если женщина беременеет в этот период, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Была продемонстрирована репродуктивная токсичность ифосфамида в исследованиях на животных. Было показано, что применение іфосфаміду во время органогенеза приводит к фетотоксичного эффекта у мышей, крыс и кроликов и, следовательно, может привести к поражению плода при применении препарата беременным.

Существуют только очень ограниченные данные по лечению ифосфамидом во время беременности. Случаи задержки роста плода и анемии новорожденных были зарегистрированы после применения во время беременности режимов химиотерапии, которые включали ифосфамид. Многочисленные врожденные пороки были зарегистрированы после применения препарата в течение первого триместра беременности.

Кроме того, влияние циклофосфамида, как сообщалось, приводил к выкидышам, порокам развития (после воздействия препарата в течение первого триместра беременности) и таких эффектов у новорожденных, как лейкопения, панцитопения, тяжелая гипоплазия костного мозга и гастроэнтерит.

Данные, полученные в ходе проведения исследований на животных циклофосфамида, еще одного цитотоксического препарата группы оксазафосфоринов, предполагают, что повышенный риск неудачной беременности и пороков развития может сохраняться после прекращения применения препарата, пока существуют ооцит/фолликул, которые подвергались воздействию препарата во время любого из этапов их созревания.

Беременность

Ифосфмид не следует применять во время беременности, если не требуется лечение ифосфамидом из-за клинического состояния женщины. Если ифосфамид применяют во время беременности или если женщина беременеет во время применения этого препарата или после лечения этим препаратом, то пациентку следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Ифосфамид проникает в грудное молоко и может вызвать развитие нейтропении, тромбоцитопении, снижение концентрации гемоглобина и появление диареи у детей. Женщины не должны кормить грудью во время лечения ифосфамидом. Ифосфамид противопоказан во время кормления грудью.

Фертильность

Ифосфамид влияет на оогенез и сперматогенез. Поступали сообщения о случаях аменореи, азооспермии и стерильности у пациентов обоих полов.

Развитие стерильности, вероятно, зависит от дозы ифосфамида, продолжительности терапии, а также от состояния функции половых желез во время лечения. Применение ифосфамида может вызвать кратковременную или стойкую аменорею у женщин и олигоспермию или азооспермию у мужчин.

У некоторых пациентов стерильность может быть необратимой. Мужчин до лечения ифосфамидом информируют о возможности криоконсервации спермы.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Іфосфамід может негативно влиять на способность управлять автотранспортом или другими механизмами вследствие проявлений энцефалопатии и в связи с тошнотой и рвотой, особенно в случае одновременного применения с лекарственными средствами, действующими на ЦНС, или употреблении алкоголя.

Способ применения и дозы.

Холоксан®вводит только опытный врач-онколог с опытом применения этого препарата.

Дозу следует подбирать индивидуально.

Доза и продолжительность лечения, а также интервалы между курсами лечения зависят от показаний, схемы комбинированного лечения, индивидуальных нужд пациента с учетом общего состояния здоровья, функции органов и картины крови.

В случае комбинации с другими препаратами с аналогичной токсичностью может потребоваться снижение дозы препарата или расширение интервалов между проведением лечения.

Там, где это показано, применение гемопоэзстимулирующих препаратов (колониестимулирующих факторов и эритропоэзстимулирующих препаратов) возможно для уменьшения риска развития миелосупрессивных осложнений и/или для облегчения соблюдения назначенной схемы дозирования. Для получения информации о потенциальном взаимодействии препарата с колониестимулирующим фактором гранулоцитов (G-CSF) и колониестимулирующим фактором гранулоцитов и макрофагов (GM-CSF) см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

С целью ускорения диуреза для снижения риска развития уротеліальної токсичности в организм во время или сразу после введения препарата должна поступать (внутрь или в виде инфузии) адекватное количество жидкости (см. раздел «Особенности применения»).

Для профилактики геморрагического цистита ифосфамид необходимо применять в сочетании с препаратом месна.

Рекомендуемые дозы

Фракционное применение препарата является наиболее распространенным для проведения монотерапии у взрослых пациентов.

Фракционное введение: 1, 2-2, 4 г/м2 поверхности тела (до 60 мг/кг массы тела) в сутки в течение пяти дней подряд в виде внутривенной инфузии.

Вводят путем внутривенной инфузии в течение периода от 30 минут до 2 часов, в зависимости от объема введения.

Пролонгированная инфузия: 5 г/м2 поверхностные тела (125 мг/кг массы тела), в виде высокой дозы обычно вводят путем 24-часовой пролонгированной инфузии.

Общая доза на цикл не должна превышать 8г/м2 поверхности тела(200мг/кг массы тела). По сравнению с фракционным введением, введение ифосфамида в виде высокой однократной дозы может привести к более тяжелой гематологической, урологической, нефрологической и ЦНС-токсичности.

Готовый к применению раствор ифосфамида не должен превышать концентрацию 4 %. При применении ифосфамида, как и любого другого цитостатического препарата, необходимо проводить мониторинг анализа крови перед каждым циклом химиотерапии и в промежутках между циклами. В зависимости от результатов анализа крови может быть необходимой коррекция доз препарата.

Циклы терапии можно повторять каждые 3-4 недели. Интервалы между циклами зависят от восстановления артины крови, а также от устранения побочных реакций или сопутствующих симптомов.

Необходимо регулярно контролировать показатели анализа крови, функции почек, проверять состояние мочевыводящих путей, а также проводить исследование анализа мочи. Возможно применение противорвотных лекарственных средств, принимая во внимание все возможные нежелательные влияния препаратов на ЦНС в случае их применения в сочетании с ифосфамидом. В случае появления лихорадки и/или развития лейкопении с целью профилактики следует назначить антибиотики и/или противогрибковые средства. Необходимо поддерживать достаточный диурез. Нужно уделять внимание тщательной гигиене полости рта.

В случае длительного лечения ифосфамидом необходимо поддерживать достаточный диурез и регулярно контролировать функцию почек. Это касается, в частности, детей. В случае появления нефропатии, если лечение ифосфамидом продолжается, возможно развитие необратимого поражения почек. Необходимо провести оценку соотношения рисков и преимуществ лечения. Осторожно следует применять препарат пациентам с удаленной почкой, пациентам с нарушениями функции почек и пациентам, которые предварительно получали нефротоксические препараты, такие как цисплатин. У таких пациентов частота случаев и интенсивность проявлений миелотоксичности, нефротоксичности и церебральной токсичности могут быть увеличены.

Из-за своего алкилирующего эффекта ифосфамид является мутагенным и потенциально канцерогенным веществом. Поэтому контакта с кожей и слизистыми оболочками следует избегать.

Особые рекомендации по дозировке

Пациенты пожилого возраста

Выбор дозы для пациентов пожилого возраста требует осторожности, несмотря на высокую частоту нарушений функции печени, почек, сердца и других органов, а также сопутствующие болезни или другое медикаментозное лечение. Нужно усилить внимание по возможности развития токсичности; также следует рассмотреть вопрос о необходимости коррекции дозы препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с нарушениями функции почек, особенно у пациентов с нарушениями функции почек тяжелой степени, снижение почечной экскреции может привести к увеличению плазменных уровней ифосфамида и его метаболитов. Это может вызвать увеличение токсичности (особенно нейротоксичности,

гемотоксических эффектов

нефротоксических эффектов) и должно учитываться при определении режима дозирования препарата для таких пациентов.

Ифосфамид и его метаболиты подвергаются диализу. Относительно пациентов, нуждающихся в проведении диализа, следует рассмотреть вопрос о соблюдении согласованного интервала между применением ифосфамида и проведением диализа.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени, особенно у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени, возможно снижение активности ифосфамида. Это может влиять на эффективность лечения ифосфамидом. Низкие уровни сывороточного альбумина или нарушения функции печени считаются факторами риска развития токсических явлений со стороны ЦНС. Нарушение функции печени может увеличить накопление метаболита, что, как предполагается, приведет к развитию токсических явлений со стороны ЦНС. Это необходимо учитывать при выборе дозы препарата и интерпретации ответа на применение выбранной дозы.

Рекомендациипо снижению дозы для пациентов с миелосупрессией

Количество лейкоцитов / л

Количество тромбоцитов / л

Доза

> 4 × 109 / л

> 100 г / л

100 % плановой дозы

4 × 109 / л -2, 5 х 109 / л

100 г/л – 50 г/л

50 % плановой дозы

< 2, 5 × 109 / л

< 50 г / л

Лечение откладывают до нормализации показателей или принимают индивидуальное решение

При применении вместе с другими цитостатическими препаратами в составе комбинированной химиотерапии режим дозирования препарата следует адаптировать к соответствующей схеме лечения. При применении в сочетании с другими миелотоксическими препаратами режим дозирования нужно адаптировать при необходимости.

Примечание. Учитывая уротоксический эффект ифосфамида препарат всегда следует сочетать с препаратом месна. Месна не влияет на другие виды токсичности и терапевтические эффекты ифосфамида. Если цистит, который сопровождается микрогематурией или макрогематурией, наблюдается во время лечения ифосфамидом, лечение необходимо приостановить, пока не будет достигнута нормализация состояния пациента.

Приготовление раствора для инфузий

Во время приготовления раствора Холоксана®следует соблюдать технику безопасности обращения с цитостатическими веществами.

Могут наблюдаться кожные реакции, связанные со случайным воздействием ифосфамида. Чтобы свести к минимуму риск воздействия препарата через кожу, при работе с флаконами и растворами, содержащими ифосфамид, всегда используйте водонепроницаемые перчатки. Если произошел контакт раствора ифосфамида с кожей или слизистыми оболочками, немедленно промойте кожу водой с мылом или промойте слизистые оболочки большим количеством воды.

Для приготовления 4 % готового раствора препарата сухой порошок растворяют в воде для инъекций таким образом: Холоксан® 500 мг—в 13 мл; Холоксан® 1 г—25 мл, аХолоксан® 2 г—в 50 мл воды для инъекций.

При энергичном встряхивании флакона вещество растворяется в течение ½ ‒1 минуты после добавления растворителя. Если полного растворения не произошло сразу, следует оставить раствор на несколько минут.

Перед применением препараты, предназначенные для парентерального введения, нужно проверять визуально на наличие твердых частиц и обесцвечивание.

Перед парентеральным введением вещество должно быть полностью растворено.

Для проведения внутривенной инфузии готовый раствор рекомендуется растворить в 5 % растворе глюкозиабо 0, 9 % растворе NaCl или растворе Рингера. Например: объем раствора следует довести до 250 мл для инфузии, продолжительность которой составляет 30-60 минут, и до 500 мл для инфузии продолжительностью 1-2 часа. Для пролонгированного 24-часовой инфузии высокой дозы Холоксану®общую дозу (5 г/м2)рекомендуется розводитиу трех литрах 5 % раствора глюкозиабо 0, 9 % раствора NaCl.

Химическая и физическая стабильность после открытия / разведения были продемонстрированы в течение 48 часов при 25 ° С. С микробиологической точки зрения готовый к применению препарат следует немедленно использовать.

Если готовый к применению препарат не используется немедленно, пользователь отвечает за время хранения и условия хранения от вскрытия/разведения до использования. Хранение обычно не превышает 24 часов при температуре от 2 до 8 ℃, за исключением подготовки раствора в контролируемых и проверенных асептических условиях.

Дети.

Согласно общепринятым схемам лечения, детям и подросткам можно применять дозы, рекомендованные для взрослых.

Передозировка.

Специфический антидот ифосфамида неизвестен, поэтому каждый раз при его применении следует соблюдать особую осторожность. Таким образом, при лечении любой передозировки с целью суицида или случайной передозировки или интоксикации показан быстрый гемодиализ.

Серьезные последствия передозировки включают проявления дозозависимой токсичности, такие как токсическое воздействие на ЦНС, нефротоксичность, миелосупрессия и воспаление слизистой оболочки (см. раздел «особенности применения»). Тяжесть и продолжительность миелосупрессии зависят от степени передозировки.

Пациенты, получившие избыточную дозу препарата, должны находиться под тщательным наблюдением по развитию признаков токсичности. В случае тяжелой нейтропении следует провести профилактику инфекций с помощью антибиотиков. В случае тромбоцитопении следует обеспечить замену тромбоцитов в соответствии с потребностью. Тяжелая форма геморрагического цистита может развиваться при отсутствии или недостаточных профилактических мероприятиях. Для предотвращения или ограничения уротоксических состояний необходима уропротекція с помощью месни. В случае іфосфамідіндукованої энцефалопатии в публикациях сообщается как об успешном, так и о неуспешное применение метиленового синего.

Примечание. Никакого риска поражения тканей в результате случайного паравенозного введения препарата нет, поскольку цитотоксический эффект ифосфамида происходит только после его активации в печени.

Побочные реакции.

Побочные реакции и частота, приводимые ниже, базируются на данных, полученных из публикаций, которые описывают клинический опыт применения фракционного іфосфаміду как монотерапии с общей дозой от 4 до 12 г/м2 на курс.

Частота развития побочных реакций: очень часто (≥1/10), часто (

от ≥

1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥1/1000 до < 1/100), редко (от ≥1/10 000до< 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным).

Инфекции и инвазии: частоинфекции*; нечасто — пневмония; частота неизвестна — сепсис (септический шок)**.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные(включая кисты и полипы):
нечастовторичные опухоли, рак мочевыводящих путей, миелодиспластический синдром, острая лейкемия***, острый лимфоцитарный лейкоз**; частота неизвестна — лимфома (неходжкинская лимфома), саркома**, нирковоклітинна карцинома, рак щитовидной железы, прогрессирование существующего злокачественного заболевания*.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы: очень частомиелосупрессия****, лейкопенія1, нейтропения, тромбоцитопенія2, анемія3; частота неизвестна — гематотоксичность**, агранулоцитоз, фебрильная нейтропения, гемолитический уремический синдром, диссеминированное внутрисосудистое свертывание крови, гемолитическая анемия, анемия новорожденных, метгемоглобинемия.

Расстройства со стороны иммунной системы: редко —реакции гиперчувствительности; очень редко — анафилактический шок; частота неизвестна — ангионевротический отек**, анафилактическая реакция, иммуносупрессия, крапивница.

Эндокринные расстройства: редко —синдром недостаточной секреции антидиуретического гормона.

Расстройства со стороны метаболизма и питания: частометаболический ацидоз, анорексия; редко —гипонатриемия, задержка воды; очень редко —гипокалиемия; частота неизвестна — синдром лизиса опухоли, гипокальциемия, гипофосфатемия, гипергликемия, полидипсия.

Психические расстройства: нечасто-галлюцинации, депрессивный психоз, дезориентация, возбуждение, спутанность сознания; частота неизвестна-паническая атака, кататония, мания, паранойя, делирий, брадифрения, мутизм, изменения психического состояния, эхолалия, логорея, персеверация, амнезия.

Расстройства со стороны нервной системы: очень частотоксические проявления со стороны ЦНС, энцефалопатия, вялость; нечасто —сонливость, расстройства памяти, головокружение, периферическая нейропатия; редко — мозочковий синдром, судороги**; очень редко —кома, полинейропатия; частота неизвестна — нейротоксичність4, 5(дизартрия, эпилептоидная статус, синдром обратимой задней лейкоенцефалопатії, лейкоенцефалопатія, экстрапирамидные

нарушение

, астериксис, апраксия, дизестезия, гипестезия, парестезия, невралгия, нарушение походки, недержание анального сфинктера).

Расстройства со стороны органов зрения: редконарушение зрения; частота неизвестна-неясность зрения, конъюнктивит, раздражение глаза.

Расстройства со стороны органов слуха и лабиринта: частота неизвестна-глухота, снижение слуха, вертиго, шум в ушах.

Сердечные расстройства: нечастокардіотоксичність6(желудочковая аритмия, желудочковая экстрасистолия, надшлуночковааритмія, надшлуночкова экстрасистолия, сердечная недостаточность**); частота неизвестна — аритмия (желудочковая фибрилляция**, желудочковая тахикардия**, надшлуночкова фибрилляция, трепетание предсердий, преждевременное сокращение предсердий), брадикардия, остановка сердца**, инфаркт миокарда, кардиогенный шок**, блокада левой ножки пучка Гиса, блокада правой ножки пучка Гиса, перикардиальный выпот, кровоизлияние в миокард, стенокардия, левожелудочковая недостаточность, кардиомиопатия**, застойная кардиомиопатия, миокардит**, перикардит, міокардіальна депрессия, пальпитация, снижение фракции выброса**, изменения на электрокардиограмме (сегментST сегментТ, QRS- комплекс).

Сосудистые расстройства: нечасто-артериальная гипотензия7, риск кровотечения; очень редкофлебіт11; частота неизвестна — эмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, синдром протекания капилляров, васкулит, артериальная гипертензия, гипотензия, приливы.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень редко — интерстициальный пневмонит, хронический интерстициальный пульмонарний фиброз** (что манифестирует как пульмонарний фиброз), отек легких**; частота неизвестна —дыхательная недостаточность**, острый респираторный синдром**, легочная гипертензия**, аллергический альвеолит, пневмонит**, плевральный выпот, бронхоспазм, диспноэ, гипоксия, кашель.

Желудочно-кишечные расстройства: очень частотошнота, рвота; нечасто — диарея, стоматит, запор; очень редко — панкреатит; частота неизвестна — тифліт, колит, энтероколит, кишечная непроходимость, кровоизлияние в желудочно-кишечный тракт, язвы слизистых оболочек, боль в животе, гиперсекреция слюны.

Гепатобилиарные расстройства: нечасто — расстройства функции печени, гепатотоксичність8; частота неизвестна — гепатотоксичность**, молниеносный гепатит**, вазооклюзивне заболевания печени, тромбоз портальной вены, цитолітичний гепатит, холестаз.

Изменения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция; редко — папульознівисипи, дерматит; частота неизвестна — токсический эпидермальный некролиз, синдром
Стивенса ‒ Джонсона, синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії, дерматит в области облучения, некроз кожи, отек лица, петехии, сыпь, макулярні сыпь, зуд, эритема, гиперпигментация кожи, гипергидроз, расстройства со стороны ногтей.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень редко —рахит, остеомаляция; частота неизвестна — рабдомиолиз, задержка роста, миалгия, артралгия, боль в конечностях, спазмы мышц.

Расстройствасо стороныпочек имочевыделительной системы: очень часто —гематурия, микрогематурия, макрогематурия, геморрагический цистит9, почечная дисфункція10, нарушения структуры почек; часто — нефропатия, канальцевая дисфункция; нечасто — недержание мочи; редко — гломерулярна дисфункция, канальцевый ацидоз, протеинурия; очень редко —синдром Фанкони; частота неизвестна —острая почечная недостаточность**, хроническая почечная недостаточность**, тубулоінтерстиціальний нефрит, нейрогенный несахарный диабет, фосфатурия, аминоацидурия, полиурия, энурез, відчуттянеповного опорожнения мочевого пузыря.

Беременность, послеродовой период и перинатальное состояние: часто — нарушения сперматогенеза; нечасто — недостаточность функции яичников, аменорея, снижение уровня эстрогенов в крови; редко — азооспермия, олигоспермия; частота неизвестна — бесплодие, преждевременная менопауза, нарушение функции яичников, увеличение уровня гонадотропина в крови.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко-гипераминоацидурия; частота неизвестна-задержка роста плода.

Врожденные, семейные и генетические расстройства: очень редко — повышенная реакция на облучение.

Общие расстройства и местные реакции: очень частолихорадка; часто —нейтропенічна лихоманка12, слабость; нечасто — утомляемость; частота неизвестна —недомогание, мультиорганная недостаточность**, ухудшение общего состояния, реакции в месте введения*****, боль в груди, отек, воспаление слизистых оболочек, боль, повышение температуры тела, озноб.

*Включая также реактивацию латентных инфекций, в том числе вирусного гепатита, Pneumocystis jiroveci, опоясывающего герпеса, Strongyloides, прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию и другие вирусные и грибковые инфекции.

** В том числе с летальным исходом.

*** Включая острый миелоидный лейкоз, острый промиелоцитарный лейкоз, острый лимфоцитарный лейкоз.

****Миелосупрессия проявляется в виде недостаточности костного мозга.

*****В том числе отеки, воспаления, боль, эритема, болезненная чувствительность, зуд.

1термины относительно побочных реакций, которые были зарегистрированы в отношении лейкопении: нейтропения, гранулоцитопения, лимфопения и панцитопения. Относительно нейтропенической лихорадки см. ниже.

2Тромбоцитопенія также может осложняться кровотечением. Сообщалось о случаях кровотечения с летальным исходом.

3включает случаи, зарегистрированные как анемия и снижение уровней гемоглобина/гематокрита.

4Повідомлялося о случаях энцефалопатии с комой и летальным исходом.

5Токсичний влияние на центральную нервную систему, как сообщалось, проявлялся такими симптомами: аномальное поведение, аффективная лабильность, агрессия, возбуждение, тревожность, афазия, астения, атаксия, мозочковий синдром, недостаточность церебральной функции, когнитивное расстройство, кома,

спутанность

сознания, дисфункция черепных нервов, депрессивное состояние сознания, депрессия, дезориентация, головокружение, отклонение показателей электроэнцефалограммы от нормы, энцефалопатия, эмоциональная тупость, галлюцинации, головная боль, нарушение воображения, вялость, ухудшение памяти, изменение настроения, моторная дисфункция, мышечные спазмы, миоклонус, прогрессирующая потеря рефлексов стволовой части мозга, психотична реакция, беспокойство, сонливость, тремор, недержание мочи.

6 сообщалось о случаях кардиотоксичности, которая проявлялась в виде застойной сердечной недостаточности, тахикардии, отека легких. Сообщалось о случаях с летальным исходом.

7 сообщалось о случаях гипотензии, которая приводила к шоку и летальному исходу.

8Повідомлялося о случаях гепатотоксичности, которая проявлялась в виде роста активности печеночных ферментов, а именно сывороточной аланинаминотрансферазы, сывороточной аспартатаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, гамма-глутамилтрансферазы и лактатдегидрогеназы, увеличение уровней билирубина, желтухи, гепаторенального синдрома.

9Частота случаев геморрагического цистита оценивается на основе частоты случаев гематурии. В указанные симптомы геморрагического цистита были включены дизурия и

полакиурия

.

10Порушення функции почек, как сообщалось, проявлялись в виде почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность, необратимую почечную недостаточность; были зарегистрированы случаи с летальным исходом), повышение уровня креатинина в сыворотке крови, увеличение уровня азота мочевины крови, снижение клиренса креатинина, метаболического ацидоза, анурии, олигурии, глюкозурии, гипонатриемии, уремии, повышение клиренса креатинина. Структурные нарушения почек, как сообщалось, проявлялись в виде острого тубулярного некроза, поражения паренхимы почек, энзимурии, цилиндрурии, протеинурии.

11Включає случаи, зарегистрированные как флебит и воспаление венозных стенок.

12частота нейтропенической лихорадки включает случаи, зарегистрированные как гранулоцитопеническая лихорадка.

Срок годности.

В закрытых флаконах - 5 лет.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранил исходную упаковку при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

Готовый раствор может храниться при температуре 2-8 °C (в холодильнике) в течение 24 часов.

Несовместимость.

В настоящее время неизвестна. Растворы, содержащие бензиловый спирт, могут уменьшать стабильность ифосфамида.

Упаковка.

По 500 мг, 1 г или 2 г порошка во флаконе из прозрачного бесцветного стекла.
По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Бакстер Онколоджи ГмбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия.