ХОЛЕ-ГРАН гранулы

ЧАО Национальный Гомеопатический Союз

Форма выпуска и дозировка

Гранулы

Гранулы

Упаковка

Пенал 10 г №1x1

Пенал 10 г №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Форма товара

Гранули

Условия отпуска

без рецепта

Регистрационное удостоверение

UA/8456/01/01

Дата последнего обновления: 16.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 10 г гранул содержат: Chelidonium 200CH 20 мг, Lycopodium 200CH 20 мг, Berberis 200CH 20 мг, Carduus marianus 50CH 20 мг, Taraxacum 50CH 20 мг
  • Торговое наименование: ХОЛЕ-ГРАН
  • Условия отпуска: без рецепта
  • Фармакологическая группа: Комплексный гомеопатический препарат.

Упаковка

Пенал 10 г №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ХОЛЕ-ГРАН гранулы инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ТРИНОМІЯ®

(TRINOMIA®)

Состав:

действующие вещества:

1 капсула содержит 100 мг кислоты ацетилсалициловой, 20 мг аторвастатина (в виде аторвастатина кальция тригидрата) и 10 мг Рамиприла;

вспомогательные вещества:

для таблеток кислоты ацетилсалициловой: целлюлоза микрокристаллическая; натрия крахмал гликолят (тип A); тальк; Opadry АМВ белый ОУ-В-28920;

для таблеток аторвастатина: лактоза, моногидрат; крахмал прежелатинизированный 1500; кальция карбонат; гидроксипропилцеллюлоза; полисорбат 80; кросповидон тип А; кремния диоксид коллоидный безводный; магния стеарат; Opadry зеленый 06О21881;

для таблеток Рамиприла: гипромеллоза 2910, целлюлоза микрокристаллическая, крахмал прежелатинизированный 1500; натрия стеарилфумарат; Opadry АМВ желтый 80W32880;

твердая капсула: желатин; титана диоксид (Е 171); железа оксид черный (Е 172); железа оксид красный (Е 172); чернила черные.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: непрозрачные, твердые желатиновые капсулы размером номер 0, с корпусом и колпачком бледно-розового цвета, с надписью «AAR 100/20/10», содержащие две таблетки ацетилсалициловой кислоты, покрытые пленочной оболочкой, белого или почти белого цвета с гравировкой«AS», две таблетки аторвастатина, покрытые пленочной оболочкой, зеленовато-бурого цвета с гравировкой«ад» и одну таблетку Рамиприла, покрытую пленочной оболочкой, бледно-розовой желтого цвета с гравировкой «R1».

Фармакотерапевтическая группа. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, другие комбинации.

Код АТХС10ВХ06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота необратимо ингибирует агрегацию тромбоцитов. Это влияние на тромбоциты обусловлено ацетилированием циклооксигеназы. Это необратимо ингибирует синтез тромбоксана А2 (который стимулирует агрегацию тромбоцитов и обладает сосудосуживающим действием) в тромбоцитах. Этот эффект является постоянным и обычно длится на протяжении всей 8-дневной продолжительности жизни тромбоцитов.

Ацетилсалициловая кислота также подавляет синтез простациклина (простагландина, ингибирующего агрегацию тромбоцитов, но имеет сосудорасширяющее действие) в эндотелиальных клетках кровеносных сосудов. Этот эффект носит временный характер. После того, как ацетилсалициловая кислота выводится из крови, ядросодержащие эндотелиальные клетки снова начинают синтезировать простациклин. В результате одна низкая суточная доза ацетилсалициловой кислоты (< 100 мг/день) вызывает ингибирование тромбоксана А2 в тромбоцитах без существенного влияния на синтез простациклина.

Ацетилсалициловая кислота относится к группе кислотообразующих нестероидных противовоспалительных средств с обезболивающими, жаропонижающими и противовоспалительными свойствами. Механизм их действия заключается в необратимом ингибировании ферментов цог, участвующих в синтезе простагландинов. Более высокие дозы ацетилсалициловой кислоты применяют для лечения легкой и умеренной боли, повышенной температуры тела, а также для лечения острых и хронических воспалительных заболеваний, таких как ревматоидный артрит.

Экспериментальные данные показали, что в случае одновременного применения с низкими дозами ацетилсалициловой кислоты ибупрофен может подавлять агрегацию тромбоцитов. В исследовании, во время которого сравнивали эффект приема однократной дозы ибупрофена 400 мг за 8 часов до или за 30 минут до приема 81 мг ацетилсалициловой кислоты (в виде таблетки с немедленным высвобождением), наблюдалось снижение влияния ацетилсалициловой кислоты на формирование тромбоксана или агрегацию тромбоцитов. Однако эти данные ограничены, поскольку существует неопределенность в экстраполяции этих данных на клиническую практику. Поэтому нет соответствующего заключения относительно регулярного применения ибупрофена, и данные в отношении соответствующего клинического эффекта, который может считаться связанным с эпизодическим применением ибупрофена, отсутствуют.

Аторвастатин. Аторвастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы – фермента, который определяет скорость превращения 3-гидрокси-3-метил-глютарил-коэнзима А в мевалонат, который является предшественником стеролов, в частности холестерина. Триглицериды и холестерин в печени встраиваются в молекулы липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазмы крови и транспортируются к периферическим тканям. Липопротеин низкой плотности (ЛПНП) образуется из ЛПОНП и катаболизируется, главным образом, путем взаимодействия с высокоафинными рецепторами ЛПНП (ЛПНП-рецепторы).

Аторвастатин снижает уровень холестерина в плазме крови и концентрации липопротеинов в сыворотке крови путем угнетения ГМГ-КоА-редуктазы, а впоследствии – биосинтеза холестерина в печени, а также увеличивает количество печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП.

Аторвастатин снижает образование ЛПНП и количество частиц ЛПНП. Аторвастатин вызывает выраженное и длительное увеличение активности рецептора ЛПНП в сочетании с благоприятным изменением качества циркулирующих частиц ЛПНП. Аторвастатин эффективно снижает уровень холестерина (ХС) ЛПНП у пациентов с гомозиготной семейной гиперхолестеринемией (группа, которая не всегда реагировала на терапию гиполипидемическими лекарственными средствами).

Аторвастатин продемонстрировал способность снижения концентрации общего холестерина (30 ‒ 46%), ХС ЛПНП (41 ‒ 61%), аполипопротеина В (на 34 ‒ 50%) и триглицеридов (14 ‒ 33%), одновременно вызывая переменное увеличение концентраций ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 в ходе исследования, в котором изучалась дозозалежність такого эффекта. Эти результаты согласуются с данными о больных с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, неродинними формами гиперхолестеринемии и смешанной гиперлипидемией, включая пациентов с инсулинонезависимым сахарным диабетом. Было доказано, что снижение уровней общего холестерина, ХС ЛПНП и аполипопротеина В снижает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от этих заболеваний.

Рамиприл. Рамиприлат, активный метаболит пролекарств рамиприла, угнетает фермент дипептидил-карбоксипептидазу I (синонимы: ангиотензинпревращающий фермент; киназа II). В плазме крови и тканях этот фермент катализирует превращение ангиотензина I в активное вещество сосудосуживающего действия ангиотензин II, а также распад активного вазодилататора брадикинина. Снижение образования ангиотензина II и ингибирование распада брадикинина приводит к расширению сосудов.

Поскольку ангиотензин II также стимулирует высвобождение альдостерона, рамиприлат вызывает снижение секреции альдостерона. У пациентов негроидной расы (афро-карибского происхождения), больных артериальной гипертензией (как правило, пациенты с гипертензией с низким уровнем ренина), средний ответ на монотерапию ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) была ниже, чем у пациентов другой расовой принадлежности.

Гипотензивные свойства. Применение Рамиприла вызывает заметное снижение периферического артериального сопротивления. Обычно почечный плазмоток и скорость клубочковой фильтрации не меняются. Применение рамиприла пациентам с артериальной гипертензией приводит к снижению артериального давления в положении стоя и лежа без компенсаторного роста частоты сердечных сокращений. У большинства пациентов после перорального приема разовой дозы антигипертензивное действие проявляется через 1-2 часа, а максимальный эффект – через 3-6 ч и обычно длится 24 часа. При продолжении применения рамиприла максимальный антигипертензивный эффект обычно достигается через 3-4 недели. Установлено, что при долгосрочной терапии антигипертензивный эффект поддерживается в течение 2 лет. Внезапное прекращение лечения рамиприлом не вызывает быстрого и чрезмерного рикошетного повышения артериального давления.

Сердечная недостаточность. В качестве дополнения к терапии диуретиками и сердечными гликозидами Рамиприл продемонстрировал свою эффективность у пациентов с сердечной недостаточностью функциональных классов II–IV согласно классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации. Препарат оказывает благоприятное действие на сердечную гемодинамику (снижение давления наполнения левого и правого желудочков, снижение общего периферического сосудистого сопротивления, увеличение сердечного выброса и улучшение сердечного индекса). Он также уменьшил нейроэндокринную активацию.

Фармакокинетика.

Ацетилсалициловая кислота. Ацетилсалициловая кислота метаболизируется в ее основной активный метаболит, салициловую кислоту до, во время и после абсорбции. Метаболиты выводятся преимущественно почками. Кроме салициловой кислоты основными метаболитами ацетилсалициловой кислоты является конъюгат глицина салициловой кислоты (саліцилсечова кислота), глюкуронідовий эфир и сложный эфир салициловой кислоты (саліцилфенол глюкуронид и саліцилацил глюкуронид), а также гентизинова кислота, что образуется путем окисления салициловой кислоты и ее конъюгата глицина.

Абсорбция ацетилсалициловой кислоты после перорального приема является быстрой, полной и зависимой от галеновых препаратов. Гидролиз ацетилового остатка ацетилсалициловой кислоты в некоторой степени происходит при прохождении через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. Максимальные концентрации в плазме достигаются через 10-20 минут после приема (ацетилсалициловая кислота) или через 0, 3-2 часа (общий салицилат).

Кинетика выведения салициловой кислоты в значительной степени зависит от дозы, поскольку способность метаболизировать салициловую кислоту ограничена (период полувыведения составляет от 2 до 30 часов).

Период полувыведения ацетилсалициловой кислоты составляет всего несколько минут; период полувыведения салициловой кислоты составляет 2 часа после приема дозы 0, 5 г ацетилсалициловой кислоты, 4 часа после приема 1 г и увеличивается до 20 часов после приема однократной дози5 г.

Связывание с белками плазмы у человека зависит от концентрации; были зарегистрированы значения в диапазоне от 49% до более чем 70% (ацетилсалициловая кислота) и от 66% до 98% (салициловая кислота). Салициловая кислота обнаруживается в ликворе и синовиальной жидкости после приема ацетилсалициловой кислоты. Салициловая кислота проходит через плаценту и проникает в грудное молоко.

Аторвастатин.

Абсорбция. Аторвастатин быстро всасывается после перорального приема; максимальные концентрации в плазме (Cmax) достигаются в течение 1-2 часов. Степень абсорбции возрастает пропорционально дозе аторвастатина. После перорального приема биодоступность аторвастатина в форме таблеток, покрытых оболочкой, и в форме перорального раствора составляет 95% и 99% соответственно.

Абсолютная биодоступность аторвастатина равна примерно 12%, а системная доступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы – примерно 30%. Низкая системная доступность обусловлена пресистемным клиренсом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или печеночным пресистемным метаболизмом.

Распределение. Средний объем распределения аторвастатина составляет примерно 381 л. связывание с белками плазмы крови составляет ≥ 98%.

Биотрансформация. Аторвастатин метаболизируется под действием цитохрома Р450 3А4 до орто - и парагидроксилированных производных и продуктов бета-окисления. Кроме других путей метаболизма эти продукты далее подлежат глюкуронидации. В условияхin vitroорто-и парагидроксилированные метаболиты вызывают угнетение ГМГ-КоА-редуктазы, эквивалентное ее угнетению аторвастатином. Ингибиторный влияние препарата на ГМГ-КоА-редуктазу почти на 70% определяется активностью циркулирующих метаболитов.

Вывод. Аторвастатин выводится преимущественно с желчью после печеночного и/или внепеченочного метаболизма. Однако аторвастатин не подлежит значительной печеночной рециркуляции. Средний период полувыведения аторвастатина из плазмы крови человека составляет около 14 часов. Полупериод ингибиторной активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы составляет примерно 20-30 часов благодаря наличию активных метаболитов.

Рамиприл.

Абсорбция. После перорального приема рамиприл быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта: максимальные концентрации рамиприла в плазме крови достигаются в течение 1 часа. С учетом выведения с мочой степень поглощения составляет по меньшей мере 56% и существенно не зависит от наличия пищи в желудочно-кишечном тракте. Биодоступность активного метаболита рамиприлата после перорального приема 2, 5 и 5 мг Рамиприла составляет 45%.

Максимальные плазменные концентрации рамиприлата, единственного активного метаболита рамиприла, достигается через 2-4 ч после приема рамиприла. После применения обычных доз Рамиприла 1 раз в сутки равновесная концентрация рамиприлата в плазме крови достигается примерно через 4 дня лечения.

Распределение. Связывание с белками плазмы крови Рамиприла составляет примерно 73%, и рамиприлата – около 56%.

Метаболизм. Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата и дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты, а также глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Вывод. Выведение метаболитов происходит преимущественно путем почечной экскреции. Снижение концентрации рамиприлата в плазме кровіє многофазным. Из-за мощного насыщенного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат демонстрирует пролонгированную терминальную фазу вывода даже при очень низких плазменных концентрациях.

Эффективный период полувыведения рамиприлата после приема повторных доз 5-10 мг рамиприла 1 раз в сутки составляет 13-17 часов и дольше при применении низких доз (1, 25-2, 5 мг). Разница обусловлена тем, что способность фермента к связыванию с рамиприлатом является насыщающей.

После перорального приема разовой дозы ни Рамиприл, ни его метаболит не проявлялись в грудном молоке. Однако неизвестно, какой эффект имеет прием повторных доз.

Клинические характеристики.

Показания.

Вторичная профилактика осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы у взрослых пациентов как заместительная терапия, когда обеспечивается адекватный контроль при терапии монокомпонентными средствами в эквивалентных терапевтических дозах.

Противопоказания.

- Гиперчувствительность к активным веществам или другим компонентам препарата и других салицилатов, нестероидных противовоспалительных средств (НПВС), других ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) или тартразину.

- Гиперчувствительность к сое или арахису.

- Астмав анамнезе или другие аллергические реакции, вызванные застосуваннямацетилсаліцилової кислоты или других нестероидных анальгетиков / противовоспалительных средств.

- Острые пептические язвы (см. раздел «Особенности применения»).

- Гемофилия и другие нарушения свертываемости крови(тромбоцитопения, геморрагический диатез).

- Почечная печеночная недостаточность тяжелой степени (см. раздел " способ применения и дозы»).

- Противопоказано пациентам, находящимся на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

- Сердечная недостаточность тяжелой степени, артериальная гипотензия, гемодинамически нестабильные состояния.

- Совместное применение с метотрексатом в дозе 15 мг/неделю или более (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Назальные полипы, связанные с астмой, вызванной или обостряющейся при применении ацетилсалициловой кислоты.

- Заболевания печени или постоянное повышение уровня трансаминаз сыворотки более чем в 3 раза по сравнению с нормой, что не имеет объяснений (см. раздел «Особенности применения»).

- Период беременности, период кормления грудью. Противопоказано женщинам детородного возраста, которые не применяют эффективные методы контрацепции (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

- Совместное применение с типранавиром или ритонавиром (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Совместное применение с циклоспорином (из-за риска развития рабдомиолиза) (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Комбинация с метотрексатом.

- Ангионевротический отек в анамнезе (наследственный, идиопатический или вызванный применением ингибиторов АПФ или антагонистов рецепторов ангиотензина II).

- Экстракорпоральные методы лечения, которые приводят к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

- Выраженный двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз почечных артерий в одной функционирующей почке.

- Рамиприл не следует применять пациентам с гипотензивными или гемодинамически нестабильными состояниями.

- Дети и подростки до 18 лет. У детей до 16 лет при лихорадке, гриппе или ветряной оспе существует риск развитие синдрома Рейе.

- Недавно перенесенные травмы, хирургические вмешательства.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Ацетилсалициловая кислота: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

-Антикоагулянтная и тромболитическая терапия. Ацетилсалициловая кислота повышает риск развития кровотечения в случае применения до или во время антикоагулянтной и тромболитической терапии. Поэтому следует следить за пациентами, которые требуют антикоагулянтного и тромболитического лечения, относительно признаков внешнего или внутреннего кровотечения.

-Другие ингибиторы агрегации тромбоцитов. Ингибиторы агрегации тромбоцитов, такие как Тиклопидин и клопидогрель, могут продлить время свертывания крови.

-Другие нестероидные анальгетики / противовоспалительные и противоревматические средства. Эти препараты повышают риск развития желудочно-кишечных кровотечений и язв.

-Системные глюкокортикоиды (за исключением гидрокортизона как заместительной терапии при болезни Аддисона). Системные глюкокортикоиды повышают риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

-Алкоголь. Алкоголь повышает риск развития желудочно-кишечных язв и кровотечения.

-Дигоксин. НПВС повышают концентрацию дигоксина в плазме крови. При одновременном применении с препаратом Триномія®или при его отмене рекомендуется проводить мониторинг уровня дигоксина в плазме крови.

-Противодиабетические средства, включая инсулин. Совместное применение препарата Триномія® с противодиабетическими средствами, включая инсулин, повышает гипогликемический эффект этих средств. Рекомендуется проводить мониторинг уровня глюкозы в крови (см. ниже подраздел «Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия. Меры предосторожности при применении»).

-Метотрексат. Салицилаты могут вытеснять метотрексат из связей с белками плазмы крови и снижать его почечный клиренс, что приводит к токсичных концентраций метотрексата в плазме. Одновременное применение с метотрексатом в дозе 15 мг или более в неделю противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). В случае приема дозы метотрексата ниже 15 мг в неделю следует проводить мониторинг функции почек и клинического анализа крови, особенно в начале лечения.

-Вальпроевая кислота. Салицилаты могут вытеснять вальпроевую кислоту из связей с белками плазмы крови и уменьшать ее метаболизм путем повышения его плазменных концентраций.

-Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС повышают риск развития кровотечения, в частности желудочно-кишечного, вследствие синергетического воздействия.

-Диуретики. НПВС могут вызывать острую почечную недостаточность, особенно у пациентов с дегидратацией. В случае одновременного применения препарата Триномія® и диуретиков рекомендуется контролировать надлежащую гидратацию пациентов.

-Урикозурические средства. Совместное применение с препаратом Триномія® снижает эффект средств, способствующих выведению мочевой кислоты, и повышает плазменные уровни ацетилсалициловой кислоты путем снижения ее выведения.

-Ингибиторы АПФ. Хотя были получены сообщения о том, что ацетилсалициловая кислота может уменьшить положительное влияние ингибиторов АПФ путем снижения синтеза вазодилататорних простагландинов, некоторые исследования обнаружили, что негативная взаимодействие с інгібіторамии АПФ возникает в случае применения высоких (то есть≥ 325 мг), а не низких (то есть≤ 100 мг) доз ацетилсалициловой кислоты.

-Ибупрофен. Данные о возможной взаимодействии в случае совместного применения ацетилсалициловой кислоты и ибупрофена, который принимают длительное время, отсутствуют, хотя данные некоторых исследований показали снижение влияния на агрегацию тромбоцитов.

-Циклоспорин. НПВС могут повысить нефротоксичность циклоспорина через эффекты, опосредованные почечными простагландинами. Рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

-Ванкомицин. Ацетилсалициловая кислота повышает риск возникновения ототоксичности ванкомицина.

-Интерферон α. Ацетилсалициловая кислота снижает активность интерферона α.

-Литий: НПВС снижают выведение лития, повышая его плазменные уровни, которые могут достичь токсических значений. Совместное применение лития и НПВС не рекомендуется. Если применение такой комбинации необходимо, следует тщательно контролировать плазменные концентрации лития в начале, во время корректировки дозы и при отмене лечения.

-Антациды. Антациды могут повысить почечное выведение салицилатов путем подщелачивания мочи.

-Барбитураты. Ацетилсалициловая кислота повышает плазменные уровни барбитуратов.

-Зидовудин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные равнизидовудина путем конкурентного ингибирования образования его глюкуронида или непосредственного угнетения метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени.

-Фенитоин. Ацетилсалициловая кислота может повысить плазменные уровни фенитоина.

-Лабораторные исследования. Ацетилсалициловая кислота может повлиять на результаты анализов:

-Кровь: повышение уровней (биологическое) трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ)), щелочной фосфатазы, аммиака, билирубина, холестерина, креатинкиназы, дигоксина, свободного тироксина, лактатдегидрогеназы (ЛДГ), тироксинзв'язуючого глобулина, триглицеридов, мочевой кислоты и вальпроевой кислоты; повышение уровней (аналитическое вмешательство) глюкозы, парацетамола и общего количества белков; снижение уровней (биологическое) свободного тироксина, глюкозы, фенитоина, тиреотропного гормона (ТТГ), тиреотропін-рилизинг - гормона (ТТГ-РГ), тироксина, триглицеридов, трийодтиронина, мочевой кислоты и клиренса креатинина; снижение уровней (аналитическое вмешательство) трансаминаз (АЛТ), альбумина, щелочной фосфатазы, холестерина, креатинкиназы, лактатдегидрогеназы (ЛДГ) и общего количества белков.

- Моча: снижение уровней (биологическое) эстриола; снижение уровней (аналитическое вмешательство) 5-гидроксииндолуксусной кислоты, 4-гидрокси-3-метоксимигдалевой кислоты, общего количества эстрогенов и глюкозы.

Аторвастатин: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Влияние лекарственных средств, применяемых совместно, на аторвастатин.

Аторвастатин метаболизируется с помощью цитохрома Р450 3А4 (CYP3A4) и является субстратом для транспортных белков, например, печеночного транспортера захвата OATP1B1. Совместное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами CYP3A4 или транспортными белками, может привести к повышению плазменной концентрации аторвастатина и повышение риска развития миопатии. Риск также повышается в случае совместного применения аторвастатина с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать миопатию, например, производными фиброевой кислоты и эзетимибом (см. раздел «особенности применения»).

Ингибиторы CYP3A4.

Как отмечалось, мощные ингибиторы CYP3A4 вызывают значительное повышение концентраций аторвастатина (см. таблицу 1 и соответствующую информацию ниже). По возможности следует избегать совместного применения сильнодействующих ингибиторов CYP3A4 (например, циклоспорина, телитромицина, кларитромицина, делавірдину, стирипентола, кетоконазолу, вориконазолу, итраконазола, позаконазолу и ингибиторов протеазы ВИЧ, включая ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир и т. д. ). В случаях, когда нельзя избежать совместного применения этих лекарственных препаратов с аторвастатином, рекомендуется проводить надлежащий клинический мониторинг состояния пациента (см. таблицу 1).

Умеренные ингибиторы CYP3A4 (например, эритромицин, дилтиазем, верапамил и флуконазол) могут повышать плазменные концентрации аторвастатина (см. таблицу 1). При совместном применении эритромицина со статинами наблюдался повышенный риск развития миопатии. Исследование взаимодействий, которые бы оценивали эффект амиодарона или верапамила на аторвастатин не проводились. Амиодарон и верапамил, как известно, ингибируют активность CYP3A4, и совместное применение с аторвастатином может привести к увеличению экспозиции аторвастатина.

Поэтому при совместном применении с умеренными ингибиторами CYP3A4 рекомендовано проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациента. Надлежащий клинический мониторинг рекомендуется после начала лечения или после коррекции дозы ингибитора.

Индукторы CYP3A4.

Совместное применение аторвастатина с индукторами цитохрома P450 3a (такими как эфавиренз, рифампицин, зверобой обыкновенный) может вызвать переменное снижение плазменных концентраций аторвастатина. Через двойную взаимодействие рифампицина (индуцирования цитохрома P450 3A и ингибирования печеночного транспортера захвата OATP1B1) рекомендуется одновременное начало применения аторвастатина и рифампицина, поскольку отсроченный прием аторвастатина после приема рифампицина ассоциируется со значительным снижением плазменных концентраций аторвастатина. Однако влияние рифампицина на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестен, следовательно, в тех случаях, когда нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить тщательный клинический мониторинг их эффективности у пациентов.

Ингибиторы транспортных белков.

Ингибиторы транспортных белков (например циклоспорин) могут повышать системную экспозицию аторвастатина (см. таблицу 1). Влияние ингибирования печеночных транспортеров захвата на концентрации аторвастатина в гепатоцитах неизвестно. В случаях, когда нельзя избежать совместного применения, рекомендуется проводить клинический мониторинг эффективности (см. таблицу 1).

Гемфиброзил / производные фиброевой кислоты.

Применение фибратов в качестве монотерапии иногда ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении производных фиброевой кислоты и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. В случаях, когда совместного применения избежать нельзя, рекомендовано проводить клинический мониторинг состояния пациента (см. раздел «особенности применения»).

Эзетимиб.

Применение эзетимиба как монотерапии ассоциируется с возникновением реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. При одновременном применении эзетимиба и аторвастатина риск появления таких явлений возрастает. Рекомендовано проводить надлежащий клинический мониторинг состояния таких пациентов.

Колестипол.

При одновременном применении колестипола и аторвастатина плазменные концентрации аторвастатина и его активных метаболитов снижались (примерно на 25%). Однако липидные эффекты были больше в случае совместного приема аторвастатина и колестипола, чем в случае применения любого лекарственного средства в качестве монотерапии.

Фузидиевая кислота.

Исследования взаимодействий аторвастатина и фузидиевой кислоты не проводились. Как и при применении других статинов, при одновременном приеме аторвастатина и фузидиевой кислоты в течение постмаркетингового периода сообщалось о развитии реакций со стороны мышечной системы, включая рабдомиолиз. Механизм этого взаимодействия неизвестен. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, при этом может потребоваться временное приостановление лечения аторвастатином.

Влияние аторвастатина на лекарственные средства, применяемые совместно.

Дигоксин.

При совместном применении многократных доз дигоксина и 10 мг аторвастатина отмечался небольшой рост концентрации дигоксина в равновесном состоянии. Следует проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, принимающих дигоксин.

Пероральные контрацептивы.

Совместное применение аторвастатина с пероральными контрацептивами приводит к повышению плазменных концентраций норэтистерона и этинилэстрадиола.

Варфарин.

Во время клинического исследования у пациентов, получавших длительную терапию варфарином, совместное применение аторвастатина в дозе 80 мг в сутки и варфарина вызвало небольшое сокращение протромбинового времени почти на 1, 7 секунды в течение первых 4 дней приема, который вернулся к норме в течение 15 дней лечения аторвастатином. Хотя очень редко сообщалось о случаях клинически значимой антикоагулянтной взаимодействия, необходимо определять протромбиновое время до начала терапии аторвастатином у пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты, и довольно часто в начале лечения для обеспечения отсутствия существенных изменений протромбинового времени. После регистрации стабильного протромбинового времени можно проводить его мониторинг с периодичностью, которая обычно рекомендуется для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. При прекращении лечения препаратом Триномія® следует повторить ту же процедуру. Терапия аторвастатином не ассоциировалась с возникновением кровотечения или с изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты.

Таблица 1. Влияние совместного применения лекарственных средств на фармакокинетику аторвастатина

Совместное применение лекарственных средств и режим дозирования

Аторвастатин

Доза (мг)

ИзмененияAUC&

Клинические рекомендации#

Типранавір 500мг, 2раза в сутки/ритонавир 200мг, 2раза в сутки протягом8днів (14-годо21-го)

40мгв 1-ый день, 10мгна 20-ый день

↑ 9, 4раза

Применение препарата Триномія® противопоказано в таких случаях.

Циклоспорин 5, 2мг/кг / в сутки, стабильная доза

10мг1 раз в сутки в течение 28дней

↑ 8, 7раза

Лопинавир 400мг, 2 раза в сутки /ритонавир 100 мг 2 раза в добупротягом14 дней

20мг1 раз в сутки в течение 4дней

↑ 5, 9раза

Специальных рекомендаций нет. При превышении дозы аторвастатина 20 мг рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.

Кларитромицин 500мг 2 раза в сутки в течение 9дней

80мг 1 раз в сутки в течение 8 дней

↑ 4, 4раза

Саквинавир 400мг, 2 раза в сутки/ритонавир (300мг 2 раза в добуз5-го по 7-ой день, повышать до 400 мг 2 раза в сутки на 8-ой день), а также с 5-го по18-й день, 30 минут после введения аторвастатина

40мг 1 раз в сутки в течение 4 дней

↑ 3, 9раза

Дарунавир 300мг 2 раза в сутки/ритонавир 100 мг 2 раза в сутки протягом9днів

10 мг 1 раз в день в течение 4 дней

↑ 3, 3раза

Итраконазол 200мг, 1 раз в сутки в течение 4 дней

40мг, разовая доза

↑ 3, 3раза

Фосампренавир700мг, 2 раза в сутки / ритонавир 100мг, 2 раза в сутки в течение 14 дней

10 мг 1 раз в день в течение 14 дней

↑ 2, 5раза

Фосампренавір1400мг, 2 раза в сутки в течение 14 дней

10 мг 1 раз в день в течение 4 дней

↑ 2, 3раза

Нелфинавир 1250мг, 2раза в сутки в течение 14 дней

10мг1 раз в сутки в течение 28 дней

↑ 1, 7раза^

Специальных рекомендаций нет.

Сок грейпфрута 240мл, 1 раз в сутки*

40мг, разовая доза

↑ 37%

Совместное употребление большого количества сока грейпфрута и аторвастатина не рекомендуется.

Дилтиазем 240мг, 1 раз в сутки в течение 28 дней

40мг, разовая доза

↑ 51%

После начала приема или после коррекции дозы дилтиазема рекомендуется проводить соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.

Эритромицин 500мг, 4 раза в сутки в течение 7 дней

10мг, разовая доза

↑ 33%^

Рекомендуется соответствующий клинический мониторинг состояния пациентов.

Амлодипин 10мг, разовая доза

80мг, разовая доза

↑ 18%

Специальных рекомендаций нет.

Циметидин 300мг, 4 раза в сутки в течение 2 недель

10мг 1 раз в сутки в течение 4 недель

↓менее 1%

Специальных рекомендаций нет.

Антацидная суспензия магния и алюминия гидроксиду30мл, 4 раза в сутки в течение 2 недель

10мг 1 раз в сутки в течение 4 недель

↓ 35%^

Специальных рекомендаций нет.

Эфавиренз 600мг, 1 раз в сутки в течение 14 дней

10 мг в течение 3 дней

↓ 41%

Специальных рекомендаций нет.

Рифампин 600мг 1 раз в сутки в течение 7 дней (совместное применение)

40мг, разовая доза

↑ 30%

В случае, когда совместного применения аторвастатина с рифампином нельзя избежать, рекомендуется проводить клинический мониторинг пациентов.

Рифампин 600мг 1 раз в сутки в течение 5 дней (отдельные дозы)

40мг, разовая доза

↓ 80%

Гемфиброзил 600 мг 2 раза в сутки в течение 7 дней

40мг, разовая доза

↑ 35%

Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.

Фенофибрат 160мг1раз в сутки, в течение 7Дней

40мг, разовая доза

↑ 3%

Рекомендуется клинический мониторинг состояния пациентов.

& Данные, представленные в разах, представляют собой простое соотношение между совместимым применением и монотерапией аторвастатином (т. е. 1 раз = без изменений). Данные представлены в процентах представляют собой различия относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0% = без изменений).

# См. разделы «Противопоказания», «Особенности применения», «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» для определения клинической значимости.

* Содержит один или более компонентов, ингибирующих СУР3А4 и могут повысить плазменные концентрации лекарственных средств, метаболизируются с помощью СУР3А4. Употребление 1 стакана сока грейпфрута (240 мл) также вызывает снижение площади под кривой «концентрация‒время» активного ортогідроксиметаболіту на 20, 4%. Большое количество сока грейпфрута (более 1, 2 л в день в течение 5 дней) увеличивало площадь под кривой «концентрация‒время» аторвастатина в 2, 5 раза и площадь его активного метаболита.

^ Полная эквивалентная активность аторвастатина.

Увеличение обозначается как»↑", уменьшение как"↓".

Таблица 2. Влияние аторвастатина на фармакокинетику лекарственных средств, которые применяются совместно

Доза аторвастатина и режим дозирования

Лекарственные средства, которые совместно применяются

Лекарственное средство/доза (мг)

Изменения AUC&

Клинические рекомендации

80мг 1 раз в сутки в течение 10 дней

Дигоксин 0, 25 мг 1 раз в день в течение 20 дней

↑ 15%

Следует проводить соответствующий надзор за пациентами, принимающими дигоксин.

40 мг 1 раз в сутки в течение 22 дней

Контрацептив для перорального применения 1 раз в сутки в течение 2 месяцев:

- норетистерон1мг;

-етинілестрадіол35мкг;

↑ 28%

↑ 19%

Специальных рекомендаций нет.

80мг 1 раз в сутки в течение 15 дней

* Феназон, 600мг, разовая доза

↑ 3, 0%

Специальных рекомендаций нет.

& Данные, представленные в процентах, представляют собой различия относительно монотерапии аторвастатином (то есть 0% = без изменений).

* Совместное применение многократных доз аторвастатина и феназона показало незначительное влияние или его отсутствие на клиренс феназона.

Увеличение обозначается как»↑", уменьшение как"↓".

Рамиприл: фармакодинамические и фармакокинетические взаимодействия.

Комбинации, что противопоказаны.

Екстракорпоральні методы лечения, приводящие к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями, такие как диализ или гемофильтрация с применением определенных мембран с высокой гидравлической проницаемостью (например, поліакрилонітрильних мембран) и аферез липопротеинов низкой плотности с использованием декстрана сульфата, через повышенный риск развития тяжелых анафилактоидных реакций (см. раздел «Противопоказания»). Если существует необходимость в таком лечении, следует рассмотреть возможность применения другого типа мембраны для диализа или другого класса гипотензивных средств.

Меры предосторожности при применении.

- Соли калия, гепарин, калийсберегающие диуретики и другие активные вещества, которые увеличивают уровень калия в плазме (в том числе, антагонисты ангиотензина II, триметоприм, такролимус): возможно возникновение гиперкалиемии, поэтому нужно проводить тщательный мониторинг уровня калия в сыворотке крови .

- Гипотензивные средства (например, диуретики) и другие вещества, которые могут снизить артериальное давление (например, нитраты, трициклические антидепрессанты, анестетики, алкоголь в высоких дозах, баклофен, альфузозин, доксазозин, празозин, тамсулозин, теразозин): следует ожидать повышения риска развития гипотензии.

- Вазопрессорные симпатомиметики и другие вещества (например, изопротеренол, добутамин, допамин, адреналин), которые могут уменьшить гипотензивный эффект рамиприла рекомендуется проводить мониторинг артериального давления.

- Аллопуринол, иммунодепрессанты, кортикостероиды, прокаинамид, цитостатики и другие вещества, которые могут изменить количество клеток крови: повышенная вероятность гематологических реакций (см. раздел «Особенности применения»).

- Соли лития: экскреция лития может быть уменьшена при применении ингибиторов АПФ, что может привести к повышению токсичности лития. Следует проводить мониторинг уровня лития.

- Противодиабетические средства, включая инсулин: возможно возникновение гипогликемических реакций. Рекомендовано проводить мониторинг уровня глюкозы в крови.

Особенности применения.

Предостережение для особых групп пациентов.

Рекомендуется осуществлять особо тщательный медицинский надзор в таких случаях:

- гиперчувствительность к другим анальгетикам/противовоспалительным/жаропонижающих/противоревматическим средствам или иным аллергенам (см. раздел «Противопоказания»);

- аллергические реакции (например, кожные реакции, зуд, крапивница), бронхиальная астма, поллиноз, отек слизистой оболочки носа (аденоидные вегетации) или другие хронические заболевания дыхательной системы (см. раздел «Противопоказания»);

- пептические язвы или желудочно-кишечное кровотечение в анамнезе (см. раздел «Противопоказания»);

- снижена функция печени и/или почек (см. раздел «Способ применения и дозы»);

- риск развития артериальной гипотензии: у пациентов с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, транзиторной или персистувальною сердечной недостаточностью после инфаркта миокарда, у пациентов с риском возникновения сердечной или церебральной ишемии в случае острой артериальной гипотензии необходимо проводить мониторинг артериального давления для уменьшения риска развития остро выраженного снижения артериального давления и ухудшения функции почек в связи с приемом ингибиторов АПФ (см. раздел «Противопоказания»);

- нарушение кровообращения (вазоренальная гипертензия, застойная сердечная недостаточность, дегидратация, большое оперативное вмешательство, сепсис или серьезные геморрагические осложнения);

- дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы;

- риск повышения уровня мочевой кислоты;

- употребление алкоголя в больших дозах и/или заболевания печени в анамнезе;

- беременность: следует немедленно прекратить лечение препаратом и, в случае необходимости, начать альтернативную терапию (см. разделы «противопоказания» и «применение в период беременности или кормления грудью»). лечения и лечения.

Ингибиторы АПФ чаще вызывают возникновение ангионевротического отека у пациентов негроидной расы, чем у пациентов других рас.

Как и другие ингибиторы АПФ, Рамиприл может иметь меньшую эффективность при снижении артериального давления у пациентов негроидной расы из-за высокого распространения артериальной гипертензии с низким уровнем ренина у представителей этой расы.

Необходим мониторинг состояния пациента во время лечения в случае:

-совместного применения с нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС), кортикостероидами, селективими ингибиторами обратного захвата серотонина, антиагрегантными средствами, антикоагулянтами;

- совместимого применения с ибупрофеном;

- развития признаков или симптомов повреждения печени.

Оперативное вмешательство лечение препаратом Триномія® следует временно прекратить за несколько дней до большого оперативного вмешательства или в случае возникновения серьезного медицинского или хирургического состояния. В случаях незначительных вмешательств, таких как удаление зуба, прием препарата может влиять на продление времени кровотечения.

Необходимо проводить особенно тщательный мониторинг состояния пациентов с почечной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Есть риск развития нарушения функции почек, особенно у пациентов с застойной сердечной недостаточностью или после трансплантации почек.

У пациентов с риском развития гиперкалиемии, то есть почечной недостаточности, в возрасте> 70 лет, пациенты с неконтролируемым сахарным диабетом, пациентов с такими состояниями, как дегидратация, острая сердечная недостаточность, метаболический ацидоз, у пациентов, которые совместно применяют соли калия, калийсберегающие диуретики или другие вещества, повышающие уровень калия в плазме, рекомендуется проводить регулярный мониторинг уровня калия в сыворотке (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Предупреждение относительно особых побочных эффектов:

- Со стороны печени.

Следует периодически проводить функциональные пробы печени.

- Со стороны скелетных мышц.

Аторвастатин, как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в редких случаях может влиять на скелетные мышцы и вызывать миалгию, миозит и миопатию, которые могут прогрессировать до рабдомиолиза, потенциально опасного для жизни состояния, что характеризуется значительно повышенным уровнем креатинкиназы (КК) (> 10 разіввід верхней границы нормы), міогемоглобінемією и миоглобинурией, которые могут привести к развитию почечной недостаточности. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен( > 5 раз от верхней границы нормы), не следует начинать лечение. Следует прекратить применение препарата Триномія® в случае клинически значимого повышения уровня КК (> 10 раз от верхней границы нормы) или в случае диагностирования или появления подозрения на рабдомиолиз. Креатинкиназу (УК) не следует измерять после физических нагрузок или при наличии какой-либо вероятной причины роста уровня УК, поскольку это затрудняет интерпретацию показателей. Если в начале лечения уровень КК значительно повышен (>5 раз от верхней границы нормы), необходимо в течение 5-7 дней провести его повторное измерение с целью подтверждения результатов.

Риск рабдомиолиза и связанных с ним явлений (то есть миопатии) возрастает при совместном применении препарата Триномия®с мощными ингибиторами CYP3A4 или транспортных белков, производными фиброевой кислоты (включая гемфиброзил), эритромицином, ниацином и эзетимибом. В случае необходимости совместного применения этих лекарственных средств с препаратом Триномія® следует тщательно взвесить пользу и риск такого лечения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В ходе лечения:

- Пациентов следует проинформировать о необходимости немедленно сообщать о боли в мышцах, судорогах или слабости, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

- Если такие симптомы возникают в то время, когда пациент получает лечение с применением аторвастатина, необходимо измерить уровни КК. Если эти уровни оказываются значительно повышенными (> 5 раз от верхней границы нормы), следует прекратить лечение.

- Если симптомы со стороны мышц являются тяжкими и вызывают ежедневный дискомфорт, следует рассмотреть возможность прекращения лечения даже на фоне роста уровней КК в 5 раз от верхней границы нормы.

- Если симптомы исчезают, а уровни КК возвращаются к норме, следует рассмотреть возможность повторного применения аторвастатина или приема альтернативного статина с проведением тщательного мониторинга.

- Применение препарата Триномія®следует прекратить в случае клинически значимого роста уровней УК (>10 раз от верхней границы нормы) или диагностирования или появления подозрения на рабдомиолиз.

- Интерстициальные заболевания легких.

В исключительных случаях при применении статинов, особенно при длительной терапии, сообщалось о развитии интерстициальных заболеваний легких (см. раздел «Побочные реакции»). В случае подозрения на развитие этих заболеваний следует прекратить терапию статинами.

- Сахарный диабет.

Следует проводить клинический и биохимический мониторинг состояния пациентов с риском развития сахарного диабета (уровень глюкозы натощак от 5, 6 до 6, 9 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, артериальная гипертензия) в соответствии с рекомендациями.

- Ангионевротический отек.

Сообщалось о развитии ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл (см. раздел «Побочные реакции»). В случае возникновения ангионевротического отека следует прекратить применение препарата Триномія®.

Следует немедленно назначить срочную терапию. Пациент должен находиться под наблюдением в течение по крайней мере 12-24 часов или до полного исчезновения симптомов.

Сообщалось о розвитокінтестинальногонабряку у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, включая рамиприл(см. раздел «Побочные реакции»). У этих пациентов возникала боль в животе (с тошнотой, рвотой или без таковых).

- Анафилактические реакции во время десенсибилизации.

Вероятность возникновения и тяжесть анафилактических и анафилактоидных реакций, вызванных ядом насекомых и другими аллергенами, увеличиваются при ингибировании АПФ. Следует рассмотреть целесообразность временного приостановления лечения препаратом Триномия® до проведения десенсибилизации.

- Нейтропения/агранулоцитоз.

Редко наблюдалось развитие нейтропении/агранулоцитоза, тромбоцитопении и анемии. Сообщалось о развитии угнетения деятельности костного мозга. Рекомендуется проводить мониторинг количества лейкоцитов. Более частый контроль следует проводить в начале лечения у пациентов с нарушением функции печени, сопутствующим коллагенозом (например, красной волчанкой или склеродермою) и пациентов, которые принимают другие лекарственные средства, которые могут повлиять на гематологический статус (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

-Кашель.

При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении кашля. Обычно кашель имеет непродуктивный, стойкий характер и прекращается после отмены препарата. Кашель вследствие лечения ингибитором АПФ необходимо учесть при дифференциальной диагностике кашля.

Препарат Триномія® содержит лактозу. Поэтому его не следует назначать пациентам с такими редкими наследственными заболеваниями, как непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение абсорбции глюкозы-галактозы.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Препарат Триномія® противопоказано применять беременным женщинам, планирующим или подозревающим беременность. Следует прекратить применение препарата на весь срок беременности или пока не будет подтверждена ее отсутствие (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Кормление грудью.

Небольшое количество ацетилсалициловой кислоты и ее метаболитов проникает в грудное молоко.

Неизвестно, аторвастатин или его метаболиты проникают в грудное молоко человека. Кроме того, нет достаточной информации о применении рамиприла во время кормления грудью.

В связи с тем, что многие лекарственные средства проникают в грудное молоко человека и возможно развитие серьезных побочных реакций, женщинам, принимающим препарат Триномия® не следует кормить младенца грудью (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность.

Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется применять эффективные методы контрацепции во время лечения (см. раздел «Противопоказания»).

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Ацетилсалициловая кислота и аторвастатин не имеют или имеют незначительное влияние на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

В связи с содержанием рамиприла некоторые побочные эффекты (например симптомы снижения артериального давления, такие как головокружение) могут нарушать способность пациента к концентрации внимания и скорость реакции, что является рискованным в тех ситуациях, когда эти качества имеют особенно большое значение (например, при управлении автотранспортом или другими механизмами). Это возможно особенно при переходе с лечения другими препаратами или при повышении дозы. Поэтому в течение нескольких часов после применения препарата Триномія® не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат Триномія®, капсулы твердые, предназначен для перорального применения. Препарат следует принимать 1 раз в сутки, желательно после приема пищи. Капсулу следует глотать целой, запивая достаточным количеством воды. Капсулу нельзя разжевывать, измельчать и открывать. Система укупорки капсулы обеспечивает сохранение фармакологических свойств активных веществ.

Во время лечения препаратом Триномія®не рекомендуется употреблять грейпфрутовый сок.

Взрослые.

Пациенты, у которых обеспечивается адекватный контроль при терапии ацетилсалициловой кислотой, аторвастатином и рамиприлом в эквивалентных терапевтических дозах, могут перейти на терапию препаратом Триномія®, капсулы твердые.

Начинать лечение следует под наблюдением врача (см. раздел «Особенности применения»).

Для предотвращения возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы поддерживающая доза рамиприла должна составлять 10 мг 1 раз в сутки.

Особые группы пациентов.

Пациенты с почечной недостаточностью. Следует учитывать показатель клиренса креатинина при определении суточной дозы препарата для пациентов с почечной недостаточностью:

- если клиренс креатинина ≥ 60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 10 мг;

- если клиренс креатинина 30-60 мл/мин, максимальная суточная доза рамиприла должна составлять 5 мг.

Препарат Триномія®противопоказано применять пациентам, находящимся на гемодиализе, и/или с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл / мин) (см. раздел «противопоказания»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Следует с осторожностью применять препарат Триномія®пациентам с печеночной недостаточностью. Необходимо проводить функциональные пробы печени перед началом и периодически во время лечения препаратом. Пациентам, у которых развиваются симптомы или признаки повреждения печени, следует провести функциональные пробы печени. Необходимо наблюдать за пациентами, у которых было выявлено повышение уровней трансаминаз, пока отклонения не будут устранены. В случае, когда уровни трансаминаз в 3 раза превышают верхнюю границу нормы, следует отменить применение препарата Триномія®(см. раздел "Побочные реакции").

Кроме того, максимальная суточная доза рамиприла для этой категории пациентов должна составлять 2, 5 мг.

Препарат Триномія®противопоказано применять пациентам с тяжелой или острой печеночной недостаточности (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты пожилого возраста. Из-за высокого риска развития побочных реакций следует с осторожностью начинать лечение пациентов пожилого возраста и очень слабых пациентов.

Дети. Препарат Триномія® противопоказано применять детям (в возрасте до 18 лет) (см. раздел «Противопоказания»).

Передозировка.

Ацетилсалициловая кислота.

При хронической передозировке ацетилсалициловой кислотой наиболее характерными нарушениями со стороны центральной нервной системы (ЦНС) является сонливость, головокружение, спутанность сознания или тошнота (салицилизм). Об острой интоксикации ацетилсалициловой кислотой свидетельствует выраженное изменение кислотно-щелочного баланса. Даже в пределах терапевтических доз увеличение частоты дыхания приводит к развитию дыхательного алкалоза, который компенсируется увеличением почечной экскреции гидрокарбоната для поддержания нормального уровня рН крови. При применении токсических доз компенсация не является достаточной, и уровень рН крови, а также концентрация гидрокарбоната снижаются. Парциальное давление углекислого газа (рСО2) в плазме крови периодически может быть в норме. Такое состояние-это метаболический ацидоз, хотя он является комбинацией респираторного и метаболического ацидоза. Его вызывают угнетение дыхания в связи с приемом токсических доз; накопление кислот, частично из-за их сниженное выведение почками (серная и фосфорная кислота, а также салициловая кислота, молочная кислота, ацетооцтова кислота и другие) и как результат тяжелых нарушений углеводного обмена. Кроме того, наблюдаются электролитный дисбаланс и значительные потери калия.

Симптомы острой интоксикации.

Кроме нарушения кислотно-щелочного баланса и обмена электролитов (например, потеря калия), гипогликемии, кожной сыпи и желудочно-кишечного кровотечения, проявляется ряд других симптомов, а именно гипервентиляция, шум в ушах, тошнота, рвота, расстройство зрения и слуха, головная боль, головокружение и дезориентация. При значительной передозировке(более 400 мкг/мл)развиваются делирий, тремор, респираторный дистресс-синдром, потоотделение, обезвоживание, гіпертерміята кома. В случае летальной интоксикации смерть обычно вызвана отсутствием функций дыхательного центра.

Лечение интоксикации.

Лечение острой интоксикации, вызванной передозировкой ацетилсалициловой кислоты, определяется степенью тяжести и клиническими симптомами интоксикации. Применяются общеупотребительные меры с целью уменьшения всасывания активного вещества, восстановления водного и электролитного баланса, а также восстановления регуляции температуры тела и дыхания. Мероприятия должны быть направлены на выведение активного вещества и нормализацию кислотно-щелочного и электролитного баланса. Вместе с введением растворов натрия бикарбоната и калия хлорида назначают диуретики. Уровень рН мочи должен быть в норме для повышения степени ионизации салициловой кислоты, что снижает канальцевую реабсорбцию. Рекомендуется проводить контроль показателей крови (уровень рН, рСО2, бикарбоната, калия). В тяжелых случаях проводят гемодиализ.

В случае подозрения на передозировку следует наблюдать за пациентом в течение 24 часов, поскольку появление симптомов передозировки и салицилатов в плазме крови занимает несколько часов.

Аторвастатин.

Специфического лечения передозировки аторвастатином нет. В случае передозировки пациента следует лечить симптоматически и при необходимости проводить поддерживающие мероприятия. Необходимо проводить функциональные пробы печени и мониторинг уровней креатинкиназы в сыворотке крови. Из-за высокой степени связывания аторвастатина с белками плазмы крови не следует ожидать значительного усиления клиренса аторвастатина с помощью гемодиализа.

Рамиприл.

Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать чрезмерное расширение периферических сосудов (с выраженной артериальной гипотензией, шоком), брадикардию, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность. За пациентом нужно установить тщательный надзор. Лечение должно быть симптоматическим и поддерживающим. Поддерживающие мероприятия включают первичную детоксикацию (промывание желудка, прием абсорбентов) и мероприятия по восстановлению гемодинамической стабильности, включающие применение агонистов α1 - адренорецепторов или ангиотензина II (ангиотензинамид). Рамиприлат, активный метаболит Рамиприла, в незначительной степени удаляется из общего кровообращения путем гемодиализа.

Побочные реакции.

Нежелательные эффекты по частоте возникновения классифицируют по таким категориям: очень часто (≥ 10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (частота не определена по имеющимся данным).

Ниже приведены побочные эффекты, которые могут возникать в результате монотерапии одним из активных веществ.

Ацетилсалициловая кислота.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко‒очень редко: сообщалось о сильные кровотечения, которые в некоторых случаях могут быть опасными для жизни, например, кровоизлияние в мозг, особенно у пациентов с неконтролируемой гипертензией и/или при сопутствующей терапии антикоагулянтами.

Наблюдались такие виды кровотечений с возможным продлением времени свертываемости крови: носовые, кожные кровотечения, кровотечения десен, кровотечения из урогенитального тракта (см. раздел «Особенности применения»). Этот эффект может длиться от 4 до 8 дней после приема.

Со стороны пищеварительного тракта.

Очень часто: расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта, такие как изжога, тошнота, рвота, боль в желудке и диарея. Небольшие кровопотери в желудочно-кишечном тракте (микрокровотечение).

Нечасто: пептические язвы, желудочно-кишечные кровотечения, железодефицитная анемия в связи со скрытым кровотечением в желудочно-кишечном тракте после длительного приема, воспалительные процессы желудочно-кишечного тракта.

Очень редко: перфорация пептической язвы. Следует немедленно сообщить врачу в случае мелены или рвоты с кровью (признаки сильного желудочного кровотечения).

Со стороны органов дыхания.

Часто пароксизмальный бронхоспазм, сильная одышка, ринит, заложенность носа.

Со стороны нервной системы.

Головная боль, головокружение, нарушение слуха или шум в ушах (тинитус)и спутанность сознания могут быть симптомами передозировки (см. раздел «передозировка»).

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: кожные реакции.

Очень редко: мультиформная эритема.

Со стороны иммунной системы.

Редко: реакции гиперчувствительности кожи, дыхательных путей, желудочно-кишечного тракта, сердечно-сосудистой системы, особенно у пациентов с астмой (со следующими возможными симптомами: снижение артериального давления, одышка, ринит, заложенность носа, анафилактический шок, отек Квинке).

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Очень редко: повышение показателей функциональных проб печени.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Очень редко: почечная недостаточность.

Метаболизм и нарушения питания.

Очень редко: гипогликемия. Ацетилсалициловая кислота в низких дозах снижает выведение мочевой кислоты. У восприимчивых пациентов это может вызвать приступы подагры.

Аторвастатин.

Во время плацебо-контролируемых клинических исследований с применением аторвастатина с участием 16066 пациентов (8755 принимали аторвастатин, 7311 – плацебо), которые лечились в среднем в течение 53 недель, 5, 2 % пациентов, принимавших аторвастатин, прекратили лечение из-за развития побочных реакций по сравнению с 4 % пациентов плацебо-группы.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, сообщалось о повышении уровня трансаминаз сыворотки крови у пациентов, принимавших аторвастатин. Эти изменения были преимущественно легкими, кратковременными и не требовали прекращения лечения. Клинически значимое повышение уровня трансаминаз сыворотки (> 3 разза верхнюю границу нормы) виникалиу 0, 8 % пациентов, принимавших аторвастатин. Такое повышение было дозозависимым и обратным у всех пациентов.

Повышение уровней креатинкиназы более чем в 3 разиза верхнюю границу нормы обычно наблюдалось у 2, 5 % пациентов, которые принимали аторвастатин, как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы во время клинических исследований. Повышение уровней более 10 разівза верхнюю границу нормы наблюдалось у 0, 4 % пациентов, которые принимали аторвастатин (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщалось о развитии таких побочных реакций при применении некоторых статинов:

- половая дисфункция;

- депрессия;

- исключительные случаи развития интерстициальных заболеваний легких, особенно при длительном лечении (см. раздел «Особенности применения»);

- сахарный диабет: частота побочной реакции зависит от наличия или отсутствия факторов риска (уровень глюкозы натощак ≥ 5, 6 ммоль/л, индекс массы тела > 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия в анамнезе).

Инфекционные и паразитарные заболевания.

Часто: назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Редко: тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы.

Часто: аллергические реакции.

Очень редко: анафилаксия.

Метаболизм и нарушения питания.

Часто: гипергликемия.

Нечасто: гипогликемия, увеличение массы тела, анорексия.

Со стороны психики.

Нечасто: кошмарные сновидения, бессонница.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, гипестезия, дисгевзия, амнезия.

Редко периферическая невропатия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: затуманивание зрения.

Редко: нарушение зрения.

Со стороны органов слуха.

Нечасто: шум в ушах.

Очень редко: потеря слуха.

Со стороны органов дыхания.

Часто: фаринголарингеальная боль, носовое кровотечение.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто запор, метеоризм, диспепсия, тошнота, диарея.

Нечасто: рвота, боль в верхней и нижней части живота, отрыжка, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: гепатит.

Редко: холестаз.

Очень редко: печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Нечасто: крапивница, сыпь, зуд, алопеция.

Редко ангионевротический отек, буллезный дерматит, включая мультиформную эритему, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: миалгия, артралгия, боль в конечностях, мышечные спазмы, отек суставов, Боль в спине.

Нечасто: боль в шее, мышечная усталость.

Редко миопатия, миозит, рабдомиолиз, тендинопатия (иногда осложненная разрывом сухожилия).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства.

Нечасто: недомогание, астения, боль в груди, периферические отеки, утомляемость, пирексия.

Лабораторные показатели.

Часто: отклонение функциональных проб печени, повышение уровня креатинкиназы в крови.

Нечасто: наличие лейкоцитов в моче.

Рамиприл.

Во время применения рамиприла могут возникать постоянный сухой кашель и побочные реакции, связанные с артериальной гипотензией. К серьезным побочным реакциям относятся: ангионевротический отек, гиперкалиемия, почечная или печеночная недостаточность, панкреатит, тяжелые кожные реакции и нейтропения/агранулоцитоз.

Со стороны сердечной системы.

Нечасто: ишемия миокарда, включая стенокардию или инфаркт миокарда, тахикардия, аритмия, учащенное сердцебиение, периферический отек.

Со стороны крови и лимфатической системы.

Нечасто: эозинофилия.

Редко: уменьшение количества лейкоцитов (включая нейтропению или агранулоцитоз), уменьшение количества эритроцитов, гемоглобина, тромбоцитов (тромбоцитопения).

Неизвестно: поражение костного мозга, панцитопения, гемолитическая анемия.

Со стороны нервной системы.

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: вертиго, парестезия, агевзия, дисгевзия.

Редко: тремор, нарушение равновесия.

Неизвестно: церебральная ишемия, включая ишемический инсульт и транзиторные ишемические приступы, ухудшение психомоторных навыков, ощущение жжения, паросмия.

Со стороны органов зрения.

Нечасто: нарушение зрения, включая затуманивание зрения.

Редко: конъюнктивит.

Со стороны органов слуха.

Редко: ухудшение слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы.

Часто: непродуктивный раздражающий кашель, бронхит, синусит, одышка.

Нечасто: бронхоспазм, включая обострение астмы, заложенность носа.

Со стороны пищеварительного тракта.

Часто: воспаление желудочно-кишечного тракта, расстройства пищеварения, ощущение дискомфорта в животе, диспепсия, диарея, тошнота, рвота.

Нечасто: панкреатит (в исключительных случаях при применении інгібіторівАПФ сообщалось о летальных исходах), увеличение уровня ферментов поджелудочной железы, ангионевротический отек тонкого кишечника, боль в верхней части живота, включая гастрит, запор, сухость во рту.

Редко: глоссит.

Неизвестно: афтозный стоматит.

Со стороны почек и мочевыделительной системы.

Нечасто: нарушения со стороны почек, в том числе острая почечная недостаточность, увеличение продукции мочи, усиление существующей протеинурии, повышение уровня мочевины в крови, увеличение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: высыпания, в частности макуло-папулезные.

Нечасто ангионевротический отек; в исключительных случаях вследствие обструкции дыхательных путей наблюдались летальные исходы; зуд, гипергидроз.

Редко: эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис.

Очень редко: реакции фотосенсибилизации.

Неизвестно: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса‒Джонсона, мультиформная эритема, пузырчатка, псориаз с осложнениями, псориазоформный дерматит, пемфигоидная или лихеноидная экзантема или энантема, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани.

Часто: спазмы мышц, миалгия.

Нечасто: артралгия.

Метаболизм и нарушения питания.

Часто: повышение уровня калия в крови.

Нечасто: анорексия, снижение аппетита.

Неизвестно: снижение уровня натрия в крови.

Со стороны сосудистой системы.

Часто: артериальная гипотензия, ортостатическое снижение артериального давления, обморок.

Нечасто: приливы.

Редко: васкулярный стеноз, гипоперфузия, васкулит.

Неизвестно: синдром Рейно.

Общие расстройства.

Часто: боль в груди, утомляемость.

Нечасто: пирексия.

Редко: астения.

Со стороны иммунной системы.

Неизвестно: анафилактические или анафилактоидные реакции, повышение уровня антинуклеарных антител.

Со стороны печени и желчевыводящих путей.

Нечасто: рост количества печеночных ферментов и / или конъюгированного билирубина.

Редко холестатическая желтуха, гепатоцеллюлярные нарушения.

Неизвестно: острая печеночная недостаточность, холестатический или цитолитический гепатит (В исключительных случаях наблюдались летальные исходы).

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез.

Нечасто: временная эректильная импотенция, уменьшение либидо.

Неизвестно: гинекомастия.

Со стороны психики.

Нечасто: депрессивное настроение, тревожность, нервозность, неуемность, нарушения сна, включая бессонницу.

Редко: спутанность сознания.

Неизвестно: нарушение внимания.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Не требует особых условий хранения. Хранить в недоступном для детей месте!

Упаковка. По 7 капсул в блистере; по 4 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Феррер Интернациональ, С. А., Испания / FerrerInternacional, S. A. , Spain.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Джоан Бускалла, 1-9, САНТ-КУГАТ-ДЕЛЬ-ВАЛЛЕС, 08173 Барселона, Испания /JoanBuscalla, 1-9, SantCugatdelValles, 08173Barcelona, Spain.