ГИОТРИФ таблетки 20 мг

Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 20 мг
Таблетки, 30 мг
Таблетки, 40 мг
Таблетки, 50 мг

Таблетки, 20 мг

Упаковка

Блистер №7x4

Блистер №7x4

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

АФАТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15816/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 02.03.2022
  • Состав: 1 таблетка содержит 20 мг афатиниба (в виде дималеата)
  • Торговое наименование: ГИОТРИФ®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №7x4

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ГИОТРИФ таблетки 20 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ГИОТРИФ®

(GIOTRIF®)

Состав:

действующее вещество: афатиниб;

1 таблетка содержит 20 мг, 30 мг, 40 мг или 50 мг афатиниба (в виде дималеата);

вспомогательные вещества: лактоза, моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; кремния диоксид коллоидный безводный; кросповидон; магния стеарат;

состав пленочной оболочки таблеток по 20 мг: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), тальк, полисорбат 80.

состав пленочной оболочки таблеток по 30 мг, 40 мг и 50 мг: гипромеллоза 2910, макрогол 400, титана диоксид (Е 171), тальк, полисорбат 80, индигокармин алюминиевый лак 11-14 % (Е 132).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 20 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до слегка желтоватого цвета, с гравировкой символа компании "BoehringerIngelheim" наодной стороне и " T20 " на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 30 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании "BoehringerIngelheim" на другой стороне и " T30 " на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 40 мг

Круглые двояковыпуклые со скошенными краями таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой символа компании "BoehringerIngelheim" на другой стороне и " T40 " на другой стороне.

ГИОТРИФ, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, по 50 мг

Овальные двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой символа компании "BoehringerIngelheim" на другой стороне и " T50 " на другой стороне.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Код АТХ L01X E13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Афатиниб является мощным, селективным, необратимым блокатором протеинтирозинкиназы рецепторов семейства ErbB (рецепторы эпидермального фактора роста). Афатиниб ковалентно связывается и необратимо блокирует передачу сигналов от всех гомо - и гетеродимеров, образованных членами семейства ErbB (ErbB1 (EGFR), ErbB2 (HER2), ErbВ3 и ErbВ4).

Фармакодинамические эффекты

Аберрантная передача сигналов ErbB, которая активируется мутацией рецептора и/или амплификацией, и / или чрезмерной экспрессией лиганда рецептора, способствует развитию злокачественного фенотипа. Мутация EGFR определяет тот или иной молекулярный подтип рака легких.

На доклинических моделях опухолей, которые создаются путем нарушений регуляции системы Erb, афатініб, который применяется как единственный препарат, эффективно блокирует передачу сигнала рецептором Erb и приводит к ингибированию роста опухоли или к регрессу опухоли. В доклинических и клинических исследованиях особую чувствительность к лечение афатінібом обнаружили опухоли немелкоклеточного рака легкого (НДРЛ) с частыми активуючими мутациями EGFR (Del 19, L858R) и менее распространенными мутациями EGFR в экзонах 18 (G719X) та21 (L861Q). Ограниченная доклиническая и / или клиническая активность наблюдалась в отношении опухолей НДРЛ с инсерционной мутацией в экзоне 20.

Появление вторичной мутации T790M является основным механизмом приобретенной резистентности к афатінібу, а дозировка аллели, содержащий T790M, коррелирует со степенью резистентностиin vitro. Мутации Т790М выявляют примерно у 50% опухолей пациентов после прогрессирования заболевания при лечении афатинибом. В этих случаях ингибиторы тирозинкиназы EGFR, нацеленные на t790m, можно рассматривать как следующую линию лечения. В ходе доклинических исследований также предполагали другие потенциальные механизмы резистентности к афатінібу, амплификацию гена МЕТ наблюдали клинически.

Клиническая эффективность и безопасность

Анализ эффективности лекарственного средстваГИОТРИФ у пациентов, которые не получалиEGFR-ингибиторы тирозинкиназы и у которых диагностированы опухоли с менее распространенными мутациямиEGFR (LUX-Lung 2, 3 и 6)

В трех клинических исследованиях препаратуГІОТРИФ с участием пациентов с проспективним генотипом опухоли (фаза 3 исследования LUX-Lung 3 и 6, а также фаза 2 исследования LUX-Lung 2 с одной группой) было всего проанализированы данные 75 пациентов, которые не получали ингибиторы тирозинкиназы и у которых диагностированы аденокарциномы легких (стадия IIIb– IV) с менее распространенными мутаціямиEGFR, которые были определены как все мутации, отличные от мутаций Del 19 и L858R. Пациентам призначалиГІОТРИФ 40 мг (все три испытания) или 50 мг (LUX-Lung 2) перорально один раз в сутки.

У пациентов с опухолями, содержащими мутации G719X (N = 18), L861Q (N = 16) или замену мутации S768I (N = 8), подтвержденная ответ опухоли на лечение составила 72, 2%, 56, 3%, 75, 0% соответственно, а медиана продолжительности ответа– 13, 2 месяца, 12, 9 месяца и 26, 3 месяца соответственно. 

У больных с опухолями, содержащими вставки 20 экзона (N = 23), подтвержденная ответ опухоли на лечение составила 8, 7%, а средняя продолжительность ответа–7, 1 месяца. У пациентов с опухолями, которые имеют первичную мутацию T790M (N = 14), подтвержденная ответ опухоли на лечение составила 14, 3%, а медиана продолжительности ответа–8, 3 месяца.

Эффективность лекарственного средства в отношении опухолей с отрицательным результатом теста на мутации EGFR не устанавливалась.

Дети.

ГИОТРИФ не исследовали в педиатрической практике по показанию НИРЛ.

Фармакокинетика.

Абсорбция

В случае перорального применения препарата ГИОТРИФ Смахафатиниба наблюдалась примерно через 2-5 часов после приема дозы. Значения Смахта AUC0 - ∞увеличивались чуть больше чем пропорционально в диапазоне доз от 20 мг до 50 мг препарата ГИОТРИФ. Системная концентрация афатиниба снижалась на 50% (Cmax) и 39% (AUC0-∞) при одновременном приеме с пищей с высоким содержанием жира по сравнению с такими показателями при приеме натощак. На основе данных популяционной фармакокинетики, полученных в ходе клинических испытаний с различными типами опухолей, наблюдалось среднее снижение на 26% значений AUC0-∞при приеме пищи в течение 3 часов до или 1 часа после применения препарата ГИОТРИФ. Следовательно, пищу не следует употреблять в течение не менее 3 часов до и по крайней мере 1 часа после приема препарата.

Распределение

В опытах in vitroсвязывание афатиниба с белками плазмы человека составляет примерно 95%. Афатиниб связывается с белками и нековалентно (традиционное связывание белков), и ковалентно.

Биотрансформация

Метаболические реакции, катализируемые ферментами, оказывают незначительное влияние на афатиниб в опытахin vivo. Основными циркулирующими метаболитами афатиниба являются продукты ковалентной связи с белками.

Вывод

У человека афатиниб выводится, в первую очередь, с фекалиями. После приема раствора для перорального применения, содержащего 15 мг афатиниба, 85, 4% этой дозы было обнаружено в фекалиях и 4, 3% в моче. Неизмененный афатиниб составлял 88% выводимой дозы. Конечный период полувыведения афатиниба составлял примерно 37 часов. Таким образом, равновесная концентрация афатиниба в плазме достигается в течение 8 дней после многократного применения афатиниба, приводя к 2, 77-кратному (AUC0-∞) и 2, 11-кратному (Cmax) накоплению вещества. У пациентов, лечившихся афатинибом более 6 месяцев, конечный период полувыведения составил 344 часа.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

Менее 5% однократной дозы афатиниба выводится почками. Выведение афатиниба у пациентов с почечной недостаточностью было сопоставимым у здоровых добровольцев, которые применяли 40 мг ГИОТРИФА однократно. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (n=8; eGFR 30-59 мл/мин/1, 73 м2, в соответствии с формулой модификации диеты при заболеваниях почек (МДЗН)) выведение составляло 101 % (Cmax) и 122 % (AUC0-tz) по сравнению со здоровыми добровольцами. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (n=8; eGFR 15-29 мл/мин/1, 73м2, в соответствии с МГЗН формулы) выведение составляло 122% (Cmax) и 150% (AUC0-tz) по сравнению со здоровыми добровольцами. На основе данных исследования и популяционной фармакокинетики данных, полученных в исследованиях с различными типами опухолей, было принято решение, что подбор начальной дозы для пациентов с легкой (eGFR 60-89 мл/мин/1, 73 м2), умеренной (eGFR 30-59 мл/мин/1, 73м2), или тяжелой (eGFR 15-29 мл/мин/1, 73м2) почечной недостаточностью не требуется, но следует контролировать состояние пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов» ниже и раздел «Способ применения и дозы»). ГИОТРИФ не исследовали у пациентов с eGFR < 15 мл/мин/1, 73м2 или на диализе.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой (класс а по Чайлду – Пью) или умеренной (класс B по Чайлду – пью) печеночной недостаточностью была одинаковая концентрация препарата по сравнению с таковой у здоровых добровольцев после приема 50 мг препарата ГИОТРИФ. Это согласуется с данными популяционной фармакокинетики, полученными в ходе клинических испытаний с различными типами опухолей (см. «Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов»). Нет необходимости в коррекции начальной дозы для пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика афатиниба не изучалась у пациентов с тяжелой (класс C по Чайлду – пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «Особенности применения»).

Анализ популяционной фармакокинетики в особых группах пациентов

Анализ популяционной фармакокинетики проводился с участием 927 пациентов, больных раком (764 с НИРЛ), получавших монотерапию препаратом ГИОТРИФ. Никакие корректировки начальной дозы не считались необходимыми для любой из вышеуказанных групп.

Возраст

Значительного влияния возраста пациента на фармакокинетику афатиниба не наблюдалось (диапазон: 28-87 лет).

Масса тела

Концентрация препарата в плазме крови (AUCτ, ss) была больше на 26 % у пациента с массой тела 42 кг и меньше на 22 % у пациента, масса тела которого 95 кг, в сравнении с соответствующим показателем у пациента с массой тела 62 кг (медианная масса тела пациентов в исследуемой группе).

Пол

У пациентов женского пола концентрация препарата в плазме крови была на 15 % выше AUCτ, ss, с поправкой на массу тела), чем у пациентов мужского пола.

Раса

Расовая принадлежность не влияла на фармакокинетику афатиниба, учитывая данные анализа популяционной фармакокинетики у пациентов монголоидной, европеоидной и негроидной рас. Данные относительно пациентов негроидной расы ограничены.

Почечная недостаточность

Концентрация афатінібу умеренно возрастала со снижением клиренса креатинина (CrCL, вычислено по формуле Коккрофт – Голта), то есть для пациентов с CrCL 60 мл/мин и 30 мл/мин концентрация (AUCτ, ss) афатінібу росла на 13 % и 42 % соответственно и уменьшалась на 6 % и 20 % для пациентов с CrCL 90 мл/мин и 120 мл/мин соответственно, по сравнению с таким показателем у пациентов с CrCL 79 мл/мин (медиана CrCL пациентов в исследуемой группе).

Печеночная недостаточность

Пациенты с легкой и умеренной печеночной недостаточностью, как установлено по результатам печеночных проб, не показали никаких значительных изменений в концентрации афатиниба. Имеются ограниченные данные относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Другие характеристики/особенности пациента

Другими выявленными характеристиками / особенностями, влияющими на концентрацию афатиниба, были: показатель общего состояния пациента по шкале ECOG, уровни лактатдегидрогеназы, уровни щелочной фосфатазы и общий белок. Однако они были признаны не имеющими клинического значения. Курение и употребление алкоголя (ограниченные данные) в анамнезе или наличие метастазов в печени не имели существенного влияния на фармакокинетику афатиниба.

Другие сведения о лекарственных взаимодействиях

Взаимодействия с системами транспорта лекарственных средств

Данные исследованийin vitroпоказали, что лекарственные взаимодействия афатінібу через ингибирования транспортеров OATB1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2 и OCT3 считаются маловероятными.

Взаимодействия с ферментами системы цитохрома P450 (CYP)

Было обнаружено, что в организме человека метаболические реакции, катализируемые ферментами, играют незначительную роль в метаболизме афатиниба. Примерно 2% дозы афатиниба было метаболизировано с помощью FMO3, а CYP3A4-зависимое N-деметилирование было слишком низким, чтобы его можно было определить количественно. Афатиниб не является ингибитором или индуктором CYP-ферментов. Таким образом, этот препарат вряд ли будет взаимодействовать с другими лекарственными средствами, которые снижают активность или метаболизируются CYP-ферментами.

Влияние ингибирования УДФ-глюкуронозилтрансферазы 1A1 (UGT1A1) на афатиниб

Данные исследований in vitroпоказали, что лекарственные взаимодействия афатиниба вследствие ингибирования UGT1A1 считаются маловероятными.

Клинические характеристики.

Показания.

Как монотерапия для лечения:

· місцевопоширеного или метастатического немелкоклеточного рака легких (НДРЛ) с мутацией (мутациями) рецептора эпидермального фактора роста (EGFR) у больных, которые ранее не получали ингибиторы тирозинкиназы EGFR;

· місцевопоширеного или метастатического плоскоклеточного НДРЛ у больных с прогрессированием заболевания на фоне или после химиотерапии на основе препаратов платины (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к афатинибу или любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Взаимодействие с лекарственными транспортными системами

Влияние ингибиторов P-gp и белка резистентности рака молочной железы (БРРМЗ) на афатиниб.

Исследованиеin vitroпродемонстрировали, что афатиниб является субстратом P-gp и БРРМЗ. При применении ритонавира – мощного ингибитора P-gp и БРРМЗ − по 200 мг дважды в сутки в течение 3 дней за 1 час до разовой дозы 20 мг препарата ГІОТРИФ экспозиция афатінібу повысилась на 48 % (площадь под кривой (AUC0-∞)) и 39 % (максимальная концентрация в плазме крови (Cmax)). В то же время при применении ритонавира одновременно или через 6 часов после приема 40 мг препарата ГИОТРИФ относительная биодоступность афатиниба составляла соответственно 119 % (AUC0-∞) и 104 % (Cmax) и 111 % (AUC0-∞) и 105 % (Cmax). Таким образом, рекомендуется применять мощные ингибиторы P-gp (включая ритонавир, циклоспорин А, кетоконазол, итраконазол, эритромицин, верапамил, хінідін, такролимус, нелфинавир, саквинавир и амиодарон) с максимальным интервалом между дозами, желательно − 6 или 12 часов до или после приема препарата ГІОТРИФ (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние индукторов P-gp на афатиниб

Предыдущий прием рифампицина-мощного индуктора P-gp-по 600 мг один раз в сутки в течение 7 дней перед применением разовой дозы 40 мг препарата ГИОТРИФ уменьшал содержание вещества в плазме крови на 34 % (AUC0-∞) и 22 % (Cmax). Мощные индукторы P-gp (включая рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал или зверобой (Hypericum perforatum)) могут уменьшать концентрацию афатиниба (см. раздел «особенности применения»).

Влияние афатиниба на субстраты P-gp

Данные исследованийin vitroуказывают на то, что афатиниб является умеренным ингибитором P-gp. Однако, учитывая клинические данные, считается маловероятным, что лечение препаратом ГИОТРИФ приводит к изменениям концентраций других субстратов P-gp в плазме крови.

Взаимодействие с БРРМЗ

Данные исследованийin vitroуказывают на то, что афатиниб является субстратом и ингибитором транспортного БРРМЗ. Афатиниб может повышать биодоступность субстратов БРРМЗ, которые принимают внутрь (включая розувастатин и сульфасалацин).

Влияние пищи на афатиниб

Одновременный прием продуктов питания с высоким содержанием жиров и препарата ГИОТРИФ приводил к существенному снижению экспозиции афатиниба примерно на 50% относительно Смахи на 39% относительно AUC0-∞. Это лекарственное средство не рекомендуется принимать вместе с пищей (см. раздел «Способ применения и дозы», «Фармакологические свойства»).

Особенности применения.

Оценка статуса мутации

При оценке статуса мутации важно выбрать хорошо проверенную и надежную методику, чтобы избежать ложных отрицательных или ложных положительных определений.

Диарея

Сообщалось о случаях диареи, включая тяжелую диарею, при лечении препаратом ГИОТРИФ (см. раздел «Побочные реакции»). Диарея может приводить к дегидратации с нарушением функции почек или без него; в единичных случаях это приводило к смерти. Чаще всего диарея была 3-й степени тяжести и возникала в течение первых 6 недель лечения.

Профилактическое лечение диареи, включая надлежащее восстановление потери воды организмом и одновременное применение противодиарейных средств, имеет важное значение, особенно в первые 6 недель терапии, и должно начинаться при появлении первых признаков диареи. Лечение заключается в применении противодиарейных лекарственных средств (например лоперамида), дозу которых при необходимости следует повышать до максимальной рекомендованной. Противодиарейные лекарственные средства должны быть легкодоступны для пациентов, лечение может быть начато при первых признаках диареи и длиться до отсутствия признаков диареи в течение 12 часов. Пациентам с тяжелой диареей может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом ГИОТРИФ (см. раздел «способ применения и дозы»). В случае развития обезвоживания организма может возникнуть потребность во внутривенном введении электролитов и жидкости.

Кожные реакции

У пациентов, которые проходили лечение этим лекарственным средством, фиксировались случаи сыпи/акне (см. раздел «Побочные реакции»). Обычно сыпь проявляется как легкая или умеренная, эритематозная и угревая сыпь и может возникать или ухудшаться под действием солнечных лучей. Пациентам, которые вынуждены находиться на солнце, рекомендуется носить солнцезащитный одежду и использовать солнцезащитные экраны. Своевременное вмешательство при дерматологических реакциях (например, смягчающие средства, антибиотики) может дать возможность продолжить лечение препаратом ГИОТРИФ. Пациентам с выраженными кожными реакциями могут также быть временное прерывание терапии, уменьшение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»), дополнительные терапевтические меры и консультация специалиста, имеющего опыт лечения подобных кожных реакций.

Также сообщалось о буллезные высыпания, волдыри и эксфолиативные изменения, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. В случае развития у пациента серьезной буллезной сыпи, волдырей или эксфолиативных изменений лечение этим лекарственным средством нужно прервать или прекратить (см. раздел «Побочные реакции»).

Женский пол, низкая масса тела и сопутствующие нарушения функции почек

У женщин, пациентов с более низкой массой тела и в случае сопутствующих нарушений функции почек наблюдалась повышенная экспозиция афатиниба (см. раздел «фармакологические свойства»). Это могло приводить к более высокому риску развития побочных реакций, в частности диареи, высыпания/угревой сыпи и стоматита. При наличии этих факторов риска рекомендуется более тщательный контроль состояния пациентов.

Интерстициальное заболевание легких (изл).

Сообщалось о развитии ІЗЛ или ІЗЛ-подобных состояний (таких как легочная инфильтрация, пневмония, острый респираторный дистресс-синдром, аллергический альвеолит), в т. ч. с летальным исходом, у пациентов, которые принимали препарат ГІОТРИФ для лечения НДРЛ. Ассоциированные с препаратом ІЗЛ-подобные нежелательные явления наблюдались у 0, 7 % пациентов, принимавших ГІОТРИФ, во время всех клинических исследований (включая 0, 5 % пациентов с ІЗЛ-подобным нежелательным явлением ≥3 степени тяжести по CTCAE). Популяция пациентов с изл в анамнезе не изучалась.

Всем пациентам с острым началом и / или с невыясненным усилением легочных симптомов (одышка, кашель, лихорадка) нужно проводить тщательное обследование для исключения изл. До завершения этого обследования прием препарата нужно прервать. Если диагноз изл подтверждается, ГИОТРИФ следует отменить. При необходимости нужно назначать соответствующее лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Тяжелые нарушения функции печени

Во время лечения этим лекарственным средством фиксировались случаи печеночной недостаточности, в т. ч. летальные, у менее чем 1% пациентов. У таких пациентов сопутствующие факторы риска включали заболевания печени в анамнезе и / или сопутствующие патологии, связанные с прогрессированием основного злокачественного процесса. Пациентам с заболеваниями печени в анамнезе рекомендуется периодическая проверка функции печени. В опорных исследованиях повышение показателей аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести наблюдались у 2, 4 % (LUX-Lung-3) и 1, 6 % (LUX-Lung 8) пациентов с нормальными исходными функциональными пробами печени, которые получали лекарственное средство в дозе 40 мг/сутки. В исследовании LUX-Lung-3 повышение уровней АЛТ/АСТ, характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести наблюдались в 3, 5 раза чаще у пациентов с исходными функциональными пробами печени, которые выходили за пределы нормы. В исследовании LUX-Lung 8 повышение уровней АЛТ/АСТ, характерные для нарушения функции печени 3-й степени тяжести, у пациентов с исходными функциональными пробами печени, которые выходили за пределы нормы, не наблюдались (см. раздел «Побочные реакции»). В случае ухудшения функции печени (см. раздел «Способ применения и дозы») может потребоваться прерывание лечения препаратом. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени лечение препаратом ГИОТРИФ нужно прекратить.

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Во время лечения препаратом ГІОТРИФ в 0, 2 % пациентов во время проведения всех рандомизированных контролируемых клинических исследований сообщалось о перфорации желудочно-кишечного тракта, в т. ч. летальную. В большинстве случаев перфорация желудочно-кишечного тракта была связана с другими известными факторами риска, в частности с использованием сопутствующих препаратов, таких как кортикостероиды, нестероидные противовоспалительные лекарственные средства (НПВС) или антиангиогенные средства, сопутствующая язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта в анамнезе, сопутствующая дивертикулярная болезнь в анамнезе, возраст пациента или метастазы в кишечнике на участках перфорации. Пациентам, у которых развивается перфорация желудочно-кишечного тракта во время приема лекарственного средства ГИОТРИФ, применение этого препарата следует навсегда прекратить.

Кератит

В случае возникновения или усиления симптомов, таких как воспаление глаз, слезотечение, светобоязнь, нечеткость зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, пациент должен немедленно проконсультироваться с офтальмологом. Если диагноз язвенного кератита подтверждается, лечение препаратом нужно прервать или прекратить. В случае диагностирования кератита необходимо тщательно взвесить пользу и риски продолжения лечения. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или выраженной сухостью глаз в анамнезе это лекарственное средство следует применять с осторожностью. Фактором риска возникновения кератита и язв роговицы также является использование контактных линз (см. раздел «Побочные реакции»).

Функция левого желудочка сердца

Ингибирование рецептора HER2 может приводить к дисфункции левого желудочка. На основе данных клинических исследований не было обнаружено доказательств того, что это лекарственное средство оказывает нежелательное действие на сердечные сокращения. Однако у пациентов с нарушениями фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) или у пациентов с серьезными сопутствующими заболеваниями сердца это лекарственное средство не изучался. У пациентов с факторами риска заболеваний сердца и заболеваниями, которые могут нарушать ФВЛШ, перед назначением препарата и во время лечения рекомендуется оценивать ФВЛШ. В случае развития во время лечения симптомов поражения сердца следует проводить мониторинг состояния сердца, включая оценку ФВЛШ.

Если значение фракции выброса левого желудочка опускаются ниже нижней границы нормы, установленной в этом медицинском учреждении, рекомендуется консультация кардиолога и рассмотрение вопроса о прерывании или прекращении лечения препаратом.

Взаимодействия с P-гликопротеином (P-gp)

Одновременное лечение сильными индукторами P-gp может снизить концентрацию афатиниба (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лактоза

Это лекарственное средство содержит лактозу. Пациентам с редкими наследственными состояниями непереносимости галактозы, лактазной недостаточности или глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом ГИОТРИФ следует принимать меры предосторожности во избежание беременности. Во время терапии и в течение по крайней мере 1 месяца после приема последней дозы следует использовать адекватные средства контрацепции.

Беременность

Учитывая механизм действия, все лекарственные средства, влияющие на EGFR, потенциально могут приводить к возникновению пороков развития плода.

Время, необходимое для полного вывода афатиниба, неизвестно. Существует ограниченное количество данных по применению этого лекарственного средства беременным женщинам. Таким образом, риск для человека неизвестен. Если препарат применяется во время беременности или если пациентка беременеет во время или после лечения препаратом ГИОТРИФ, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Кормление грудью

Имеющиеся данные о фармакокинетике у животных показали экскрецию афатиниба в грудное молоко (см. раздел «фармакологические свойства»). Учитывая это, вполне вероятно, что афатиниб экскретируется в грудное молоко человека. Риск для ребенка, которого кормят грудью, не может быть исключен. Женщинам следует рекомендовать не кормить грудью во время приема этого лекарственного средства.

Фертильность

Исследования фертильности с участием человека в случае применения афатиниба не проводились. Имеющиеся данные доклинической токсикологии показали влияние на репродуктивные органы при более высоких дозах. Поэтому нежелательное влияние этого лекарственного средства на фертильность человека не может быть исключено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ГИОТРИФ оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортным средством или другими механизмами. Во время лечения некоторые пациенты сообщали о побочных реакциях со стороны органов зрения, такие как конъюнктивит, сухость глаз, кератит (см. раздел «Побочные реакции»), которые могут негативно влиять на способность пациента управлять транспортным средством или другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом ГИОТРИФ следует начинать и проводить под наблюдением врача, который имеет опыт лечения онкологических заболеваний.

Перед началом лечения препаратом ГИОТРИФ нужно установить статус мутации (см. раздел "особенности применения").

Дозы

Рекомендуемая доза препарата составляет 40 мг один раз в сутки.

Это лекарственное средство не принимают во время еды. Пищу не следует употреблять за 3 часа до и по крайней мере 1 часа после приема этого лекарственного средства (см. разделы «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий», «фармакологические свойства»).

Лечение препаратом ГИОТРИФ следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития толерантности препарата пациентом (см. табл. 1).

Повышение дозы

В случае переносимости препарата ГІОТРИФ в начальной дозе 40 мг/сут в течение первого цикла лечения (21 день при НДРЛ с положительным результатом теста на мутаціїEGFR и 28 дней при плоскоклеточном НДРЛ), то есть в случае отсутствия диареи, кожной сыпи, стоматита и других побочных реакций (степень тяжести > 1 по классификации CTCAE (Единые терминологические критерии побочных реакций)), вызванных препаратом, дозу препарата можно увеличить до 50 мг/сутки. Дозу не следует увеличивать тем пациентам, которым ранее дозу уменьшали. Максимальная доза препарата составляет 50 мг в сутки.

Коррекция дозы при побочных реакциях

Симптоматические побочные реакции (например тяжелая/непрерывная диарея или побочные реакции со стороны кожи) можно успешно сдерживать путем перерыва в лечении и снижения дозы препарата или прекращения лечения препаратом ГІОТРИФ, как указано в таблице 1 (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции»).

Таблица 1. Коррекция дозы при побочных реакциях

Побочная реакция в соответствии с классификацией Стсаэа

Рекомендации по дозировке

1 или 2ступень тяжести

Прерванное потрібнаb

Дозировка неизменяется

2 степень тяжести (длительные или непереносимые реакции) или> 3 степень тяжести

Прервано

снижение уровня тяжести 0 / 1b

Відновленнязізниженнямдози на 10 мгd

акритерии оценки степени тяжести наиболее частых побочных явлений Национального института исследования рака.

b в случае диареи следует немедленно применять противодиарейные лекарственные средства (например Лоперамид) и продолжать до прекращения диареи.

c > 48 часов диареи и / или > 7 дней сыпи.

d если пациент не переносит дозу 20 мг / сут, следует рассмотреть вопрос о полном прекращении лечения препаратом ГИОТРИФ.

Если у пациента развиваются острые или усиливаются хронические респираторные симптомы, следует принять во внимание возможность развития интерстициального заболевания легких (ІЗЛ). Если наличие изл подтверждается, лечение препаратом ГИОТРИФ следует отменить и при необходимости начать соответствующее лечение (см. раздел "особенности применения").

Пропущенная доза

Пропущенную дозу следует принять в тот же день, как только пациент вспомнит об этом. Однако если следующую дозу необходимо принять в следующие 8 часов, пропущенную дозу принимать не следует.

Прием ингибиторов Р-гликопротеина (P-gp)

Если пациенту необходимо применять ингибиторы P-gp, препараты следует принимать в установленной очередности, то есть дозу ингибитора P-gp следует принимать за наибольший возможный интервал после приема препарата ГІОТРИФ, то есть преимущественно через 6 часов (при дозировке P-gp 2 раза в сутки) или 12 часов (при дозировке P-gp 1 раз в сутки) после приема препарата ГІОТРИФ (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты с почечной недостаточностью

Было выявлено увеличение выведения афатиниба у пациентов с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (см. раздел «фармакокинетика»). Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с легкой (eGFR 60-89 мл/мин/1, 73 м2), умеренной (eGFR 30-59 мл/мин/1, 73 м2) или тяжелой (eGFR 15-29 мл/мин/1, 73 м2) почечной недостаточностью. В случае непереносимости необходим мониторинг пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (eGFR 15-29 мл/мин/1, 73 м2) и коррекция дозы ГІОТРИФу.

ГИОТРИФ не рекомендован пациентам с eGFR < 15 мл/мин/1, 73 м2 или на диализе.

Пациенты с печеночной недостаточностью

Концентрация афатиниба существенно не различалась у пациентов с легкой (класс а по Чайлду-Пью) или умеренной (класс B по Чайлду–пью) печеночной недостаточностью (см. раздел «фармакологические свойства»). Коррекция начальной дозы не требуется для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью. Это лекарственное средство не изучалось при участии пациентов с тяжелой (класс C по Чайлду–пью) печеночной недостаточностью, поэтому таким пациентам применение препарата ГИОТРИФ не рекомендовано (см. раздел «особенности применения»).

Способ применения

Это лекарственное средство предназначено для перорального применения. Таблетки следует глотать целиком, запивая водой. Если прием целых таблеток препарата невозможен, их можно диспергировать примерно в 100 мл негазированной питьевой воды. Другие жидкости для этого не используются. Таблетку следует поместить в воду, не разламывая, и периодически размешивать суспензию в течение 15 минут до тех пор, пока таблетка не распадется на очень мелкие частицы. Полученную суспензию нужно выпить немедленно. Стакан следует ополоснуть примерно 100 мл воды, которую также нужно выпить. Дисперсию также можно ввести через желудочный зонд.

Дети.

Препарат не применяют в педиатрической практике.

Передозировка.

Симптомы

Высокие дозы афатиниба, которые применяли ограниченному количеству пациентов во время клинических исследований фазы I, составляла 160 мг один раз в сутки в течение 3 дней и 100 мг один раз в сутки в течение 2 недель. Побочными реакциями, которые наблюдались при таких дозах, были дерматологические (сыпь/угревая сыпь) и желудочно-кишечные (в основном диарея). Передозировка в 2 здоровых подростков вследствие проглатывания по 360 мг афатінібу (вместе с другими лекарственными средствами), повлекло за собой различные побочные реакции, такие как тошнота, рвота, астения, головокружение, головная боль, боли в животе и повышение уровня амилазы (в < 1, 5 раза выше ВГН). В обоих случаях нежелательные явления были успешно устранены.

Лечение

Специфического антидота при передозировке этого лекарственного средства не существует. При подозрении на передозировку прием препарата ГИОТРИФ следует прекратить и начать поддерживающую терапию.

Если показано, выведение неабсорбированного афатиниба возможно путем вызывания рвоты или промывания желудка.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Побочные реакции на лекарственное средство были, как правило, связаны с ингибирующим действием афатиниба наEGFR. В таблице 2 приведены обобщенные данные обо всех побочных реакциях. Наиболее частыми побочными реакциями были диарея и побочные реакции со стороны кожи (см. раздел «особенности применения»), а также стоматит и паронихия (см. Также таблицы 3 и 4). В общем, снижение дозы (см. раздел " способ применения и дозы») приводило к сокращению частоты общих побочных явлений.

В случае применения препарата ГІОТРИФ в дозе 40 мг в связи с побочной реакцией дозу снижали 57 % пациентов в рамках исследования LUX-Lung 3 и 25 % пациентов в рамках исследования LUX-Lung 8. Процент пациентов, которые прекратили прием лекарственного средства в связи с такими побочными реакциями, как диарея и сыпь/акне, составил 1, 3 % и 0 % в рамках исследования LUX-Lung 3 и 3, 8 % и 2, 0 % в рамках исследования LUX-Lung 8 соответственно.

Изл-подобные побочные реакции наблюдались у 0, 7% пациентов, принимавших афатиниб. Поступали сообщения о буллезная сыпь, волдыри и эксфолиативные изменения кожи, включая единичные случаи, указывающие на синдром Стивенса – Джонсона и токсический эпидермальный некролиз, хотя эти побочные реакции могли иметь другую этиологию (см. раздел «Особенности применения»).

Перечень побочных реакций

В таблице 2 предоставлены побочные реакции по частоте возникновения в соответствии с результатами всех исследований НИРЛ и постмаркетингового опыта по применению препарата ГИОТРИФ в суточных дозах 40 мг или 50 мг как монотерапии.

Классификация частоты возникновения побочных реакций: очень частые (> 1/10); частые (> 1/100 до < 1/10); нечастые (> 1/1 000 до < 1/100); редкие (> 1/10 000 до < 1/1 000); редкие (< 1/10 000). В пределах каждой группы по частоте побочные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности.

Таблица 2. Сводные данные относительно побочных реакций и их частоты

Класс систем органов

Очень частые (≥1/10)

Частые

(≥1/100 - < 1/10)

Нечастые

(≥1/1000 -< 1/100)

Одиночные

(> 1/10 000 до

< 1/1 000)

Инфекции и инвазии

Пароніхія1

Цистит

Метаболические нарушения и нарушения питания

Снижение аппетита

Обезвоживание

Гипокалиемия

Со стороны нервной системы

Нарушение вкусовой чувствительности

Со стороны органов зрения

Конъюнктивит

Сухость глаз

Кератит

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровотечение из носа

Ринорея

Интерстициальное заболевание легких

Со стороны пищеварительной системы

Диарея

Стоматит2

Тошнота

Рвота

Диспепсия

Хейлит

Панкреатит, перфорация желудочно - кишечного тракта

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня аланинаминотрансферазы

Повышение уровня аспартатаминотрансферазы

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Висипи3

Акнеформный дерматит4

Прурит5

Сухость кожи6

Ладонно-подошвенный синдром (эритродизестезия), поражение ногтей8

Синдром Стивенса–Джонсона7Токсичний эпидермальный некроліз7

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани

Спазмы мышц

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Нарушение функции почек / почечная недостаточность

Общие расстройства

Пирексия

Нарушения, выявленные при исследованиях

Снижение массы тела

1включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, образование язв в ротовой полости, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

3включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются сыпи.

4включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

5Включає прурит, генерализованный прурит.

6Включає сухость кожи, образование трещин на коже.

7Базуючись на постмаркетинговом опыте.

8включает поражение ногтей, онихолиз, токсичность ногтей, онихоклазию, врастание ногтей, синдром наперстка, онихомадез, изменение окраски ногтей, дистрофию ногтей, бугристость ногтей и онихогрифоз.

Описание отдельных побочных реакций

Очень частые побочные реакции у пациентов, которые лечились препаратом ГІОТРИФ, что наблюдались у менее 10 % пациентов в исследовании LUX-Lung 3 и LUX‑Lung 7, обобщены в таблице 3 и 4 по степени тяжести согласно Единых терминологических критериев побочных реакций Национального института рака (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Таблица 3. Очень частые побочные реакции в исследовании LUX-Lung 3

Побочные реакции по классам систем органов

ГИОТРИФ

(40 мг / сут)

N=229

Пеметрексед/

Цисплатин

N=111

Степень NCI-CTC

Все ступени, %

3, %

4, %

Все ступени, %

3, %

4, %

Инфекции и инвазии

Пароніхія1

57, 6

11, 4

0

0

0

0

Метаболические нарушения и нарушения питания

Снижение аппетита

20, 5

3, 1

0

53, 2

2, 7

0

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Кровотечение из носа

13, 1

0

0

0, 9

0, 9

0

Со стороны пищеварительной системы

Диарея

95, 2

14, 4

0

15, 3

0

0

Стоматит2

69, 9

8, 3

0, 4

13, 5

0, 9

0

Хейлит

12, 2

0

0

0, 9

0

0

Со стороны кожи и подкожных тканей

Висипи3

70, 3

14

0

6, 3

0

0

Акнеформный дерматит4

34, 9

2, 6

0

0

0

0

Сухость кожи6

29, 7

0, 4

0

1, 8

0

0

Прурит5

19, 2

0, 4

0

0, 9

0

0

Нарушения, выявленные при исследованиях

Снижение массы тела

10, 5

0

0

9, 0

0

0

1включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, образование язв в ротовой полости, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

3включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются сыпи.

4включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

5Включає прурит, генерализованный прурит.

6Включає сухость кожи, образование трещин на коже.

Таблица 4: очень частые ПР в исследовании Lux-Lung 7

ГИОТРИФ

(40 мг / сут)

N=160

Гефитиниб

N=159

Степень NCI-CTC

Все ступени, %

3, %

4, %

Все ступени, %

3, %

4, %

Инфекции и инвазии

Пароніхія1

57, 5

1, 9

0

17, 0

0, 6

0

Цистит2

11, 3

1, 3

0

7, 5

1, 3

0, 6

Метаболические нарушения и нарушения питания

Снижение аппетита

27, 5

1, 3

0

24, 5

1, 9

0

Гипокалиемия

10, 6

2, 5

1, 3

5, 7

1, 3

0

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Ринорея4

19, 4

0

0

7, 5

0

0

Кровотечение из носа

18, 1

0

0

8, 8

0

0

Со стороны пищеварительной системы

Диарея

90, 6

13, 8

0, 6

64, 2

3, 1

0

Стоматит5

64, 4

4, 4

0

27, 0

0

0

Тошнота

25, 6

1, 3

0

27, 7

1, 3

0

Рвота

19, 4

0, 6

0

13, 8

2, 5

0

Диспепсия

10, 0

0

0

8, 2

0

0

Со стороны гепатобилиарной системы

Повышение уровня аланинаминотрансферазы

11, 3

0

0

27, 7

8, 8

0, 6

Со стороны кожи и подкожных тканей

Висипи6

80, 0

7, 5

0

67, 9

3, 1

0

Сухость кожи

32, 5

0

0

39, 6

0

0

Прурит7

25, 6

0

0

25, 2

0

0

Акнеформный дерматит8

23, 8

1, 9

0

32, 1

0, 6

0

Общие расстройства

Пирексия

13, 8

0

0

6, 3

0

0

Нарушения, выявленные при исследованиях

Снижение массы тела

10, 0

0, 6

0

5, 7

0, 6

0

1 включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2 включает цистит, инфекции мочевыводящих путей.

3 включает гипокалиемию, снижение уровня калия в крови.

4включает ринорея, воспаление слизистых оболочек носа.

5Включає стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, язвенный стоматит, эрозии слизистых оболочек ротовой полости.

6включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются сыпи.

7Включає прурит, генерализованный прурит.

8Включаєакнеформний дерматит, акне.

Отклонения в функциональных пробах печени

У пациентов, принимавших препарат ГИОТРИФ в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение АЛТ и АСТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили о прекращении лечения. Повышение АЛТ до степени 2 (превышение верхней границы нормы (ВМН) от 2, 5 до 5, 0 раз) наблюдалось у < 8% пациентов, получавших это лекарственное средство. Повышение до степени 3 (превышение ВМН от 5, 00 до 20, 0 раз) наблюдались у < 4% пациентов, получавших ГИОТРИФ (см. раздел «особенности применения»).

Описание отдельных побочных реакций

Очень частые побочные реакции у пациентов, которые лечились препаратом ГІОТРИФ, что наблюдались у менее 10 % пациентов в исследовании LUX-Lung 8, обобщены в таблице 5 по степени тяжести согласно Единых терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC).

Таблица 5. Очень частые побочные реакции в исследовании LUX-Lung 8*

Побочные реакции по классам систем органов

ГИОТРИФ

(40 мг / сут)

N=392

Эрлотиниб

N=395

Степень NCI-CTC

Все ступени, %

3, %

4, %

Все ступени, %

3, %

4, %

Инфекции и инвазии

Пароніхія1

11, 0

0, 5

0

5, 1

0, 3

0

Метаболические нарушения и нарушения питания

Снижение аппетита

24, 7

3, 1

0

26, 1

2, 0

0

Со стороны ЖКТ

Диарея

74, 7

9, 9

0, 8

41, 3

3, 0

0, 3

Стоматит2

30, 1

4, 1

0

10, 6

0, 5

0

Хейлит

20, 7

1, 5

0

16, 2

1, 0

0, 3

Со стороны кожи и подкожных тканей

Висипи3

60, 7

5, 4

0

56, 7

8, 1

0

Акнеформный дерматит4

14, 0

1, 3

0

18, 0

2, 5

0

* Указанное относительное количество пациентов с побочными реакциями с любой причинно-следственной связью.

1включает паронихию, инфекцию ногтей, инфекцию ногтевого ложе.

2включает стоматит, афтозный стоматит, воспаление слизистых оболочек, образование язв в ротовой полости, эрозию слизистых оболочек ротовой полости, эрозию слизистых оболочек, язву слизистых оболочек.

3включает группу терминов преимущественного употребления, которыми обозначаются сыпи.

4включает акне, пустулезные угри, акнеформный дерматит.

Отклонения в функциональных пробах печени

У пациентов, принимавших препарат ГИОТРИФ в дозе 40 мг, наблюдались отклонения в функциональных пробах печени (в том числе повышение АЛТ и АСТ). Такие повышения в большинстве случаев были временными и не приводили о прекращении лечения. Повышение АЛТ до 2 степени наблюдалось у 1% пациентов, а повышение до степени 3 − в 0, 8 % пациентов, получавших ГІОТРИФ (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщение о побочных реакциях

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства являются важными. Это позволяет постоянно вести мониторинг соотношения польза / риск лекарственного средства. Медицинским работникам следует сообщать о любых возможных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Упаковка.

По 7 таблеток в перфорированном блистере; каждый блистер в ламинированном алюминиевом саше с пакетом десиканта; по 4 алюминиевых саше в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко. КГ, Германия/

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Germany.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бингер Штрассе 173, 55216, Ингельхайм на Рейне, Германия/

Binger Strasse 173, 55216, Ingelheimam Rhein, Germany.