ГЕРЦЕПТИН раствор 120 мг/мл

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 150 мг
Порошок, 440 мг
Раствор, 120 мг/мл

Раствор, 120 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл (600 мг) №1x1

Флакон 5 мл (600 мг) №1x1

от 27385 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ТРАСТУЗУМАБ

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14303/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 флакон (5 мл) содержит трастузумабу 600 мг
  • Торговое наименование: ГЕРЦЕПТИН®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре от 2 до8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Упаковка

Флакон 5 мл (600 мг) №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ГЕРЦЕПТИН раствор 120 мг/мл инструкция

ИнструКЦИЯ

для медицинского применениялекарственного средства

ГЕРЦЕПТИН®

(HERCEPTIN®)

Состав:

действующее вещество: трастузумаб;

1 флакон (5мл) содержит трастузумабу 600 мг;

вспомогательные вещества: рекомбинантная гиалуронидаза человека (rHuPH20), L-гистидин, L-гистидина гидрохлорида моногидрат, α, α-трегалозы дигидрат, L-метионин, полисорбат 20, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: жидкость от прозрачной до опалесцирующей, от бесцветного до желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХ L01X C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Герцептин® для подкожного введения содержит рекомбінантнугіалуронідазу человека (rHuPH20), фермент, который используется для увеличения диффузии и всасывания при одновременном введении с препаратами для подкожного применения.

Трастузумаб-рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, относящееся к классу G1, к рецептору 2 эпидермального фактора роста человека (HER2). Гиперэкспрессия HER2 наблюдается в 20-30 % случаев первичного рака молочной железы. Исследования с участием пациенток с раком молочной железы показали, что у больных с опухолевой гиперэкспрессией HER2 продолжительность жизни без заболевания меньше, чем у больных без опухолевой гиперэкспрессии HER2. Внеклеточный домен рецептора (ECD, p105)может слущиваться в сосудистое русло и определяться в сыворотке крови.

Механизм действия

Трастузумаб с высокой аффинностью и специфичностью связывается с субдоменом, юкстамембранного региона внеклеточного домена HER2. Связывание трастузумабу с HER2 подавляет лігандозалежну передачу HER2-сигнала и предупреждает протеолиз его внеклеточного домена и механизм активации HER2. В ходе исследований на животных и опытов в условияхin vitro было показано, что трастузумаб ингибирует пролиферацию опухолевых клеток человека с гиперэкспрессией HER2. Трастузумаб является мощным медиатором антителозависимой клеточной цитотоксичности. In vitroантителозависимая клеточная цитотоксичность трастузумаба преимущественно направлена на опухолевые клетки с гиперэкспрессией HER2.

Обнаружение гиперэкспрессии HER2 или амплификации гена HER2

Обнаружение ГИПЕРЭКСПРЕССИИ HER2 или амплификации гена HER2 при раке молочной железы

Герцептин®следует применять только пациентам с опухолями и гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2, которые определяются только с помощью точного и валидированного метода. Гиперэкспрессия HER2 следует выявлять с помощью иммуногистохимического анализа блоков фиксированных клеток опухоли (см. раздел «Особенности применения»). Амплификацию гена HER2 следует выявлять с помощью флуоресцентной гибридизацииin situ [FISH] или хромогенной гибридизацииin situ [CISH]) блоков фиксированных клеток опухоли. Герцептин®следует применять только пациентам с выраженной гиперэкспрессию HER2 (окраска должна оцениваться на 3+) или положительными результатами FISH или CISH.

Для того чтобы получить точные и воспроизводимые результаты, исследование следует проводить в специализированной лаборатории с применением валидированных методов.

Рекомендуемая система оценки окраски с помощью иммуногистохимического анализа приведена в таблице 1.

Таблица 1

Баллы

Варианты расцветки

Оценка гиперэкспрессии HER2

0

Окраска отсутствует или окраска мембраны менее чем у 10% клеток опухоли

Результат отрицательный

1+

Слабая окраска мембраны более чем у 10% клеток опухоли. Мембраны клеток окрашены лишь частично

Результат отрицательный

2+

Полная (слабая или умеренная) окраска мембран более чем у 10% клеток опухоли

Результат сомнительный

3+

Выраженная полная окраска мембран более чем у 10% клеток опухоли

Результат положительный

В целом результаты FISH считаются положительными, если соотношение количества копий гена HER2 на клетку опухоли до количества копий хромосомы 17 превышающее или равное 2 или если наблюдается более 4 копий гена HER2 на клетку опухоли, если не используется хромосома 17 как контроль.

В целом результаты CISH считаются положительными, если наблюдается более 5 копий гена HER2 на ядро более чем в 50 % клеток опухоли.

Подробную информацию о проведении анализа и интерпретации результатов см. в инструкции валидированным методов FISH и CISH. Также могут применяться официальные рекомендации по HER2-тестированию.

Относительно других методов, которые можно применять для оценки HER2 белка или экспрессии гена, анализы следует выполнять только в лабораториях с надлежащим образом валидированными методами. Такие методы должны быть чувствительными и достаточно точными, чтобы продемонстрировать гиперэкспрессию HER2, а также должны четко различать умеренную (2+) и выраженную (3+) гиперэкспрессия HER2.

Фармакокинетика.

Фармакокинетика трастузумабу, который вводили подкожно в дозе 600 мг каждые 3 недели, сравнивалась с таковой у трастузумабу для внутривенного введения (нагрузочная доза 8 мг/кг, поддерживающая доза 6 мг/кг каждые 3 недели) в исследовании III фазы. Фармакокинетические результаты для копервинной конечной точки, минимальной концентрации предозы курса 8 (Cmin), продемонстрировали аналогичность такого препарата Герцептин® для подкожного введения и препарата Герцептин® для внутривенного введения, с коррекцией по массе тела.

Средняя минимальная концентрация во время фазы неоадъювантной терапии на момент предозы курса 8 была выше в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения (78, 7 мкг/мл), чем в группе применения препарата Герцептин® для внутривенного введения (57, 8 мкг/мл). Во время фазы адъювантной терапии на момент предозы курса 13 средняя минимальная концентрация составляла 90, 4 мкг/мл и 62, 1 мкг/мл соответственно. Как следует из данных, отриманихвдослідженніВО22227, равновесное состояние в случае внутривенного введения препарата был достигнут в течение 8-го цикла терапии. В случае подкожного введения препарата Герцептин®концентрации его достигали приближенно равновесного состояния после введения дозы в 7-м цикле терапии (перед введением очередной дозы препарата в цикле 8) с небольшим увеличением концентрации (< 15 %) до 13-го цикла терапии. Средняя минимальная концентрация на момент предози курса 18 для подкожного введения составила 90, 7 мкг/мл и была подобной таковой на момент 13 курса, что свидетельствует об отсутствии дальнейшего роста концентрации после 13 курса.

Медианатмахпосле подкожного введения составляла примерно 3 дня, при этом наблюдалась высокая межиндивидуальная вариабельность (диапазон 1-14 дней). Средняя максимальная концентрация была ожидаемо ниже в группе подкожного введения препарата Герцептин® (149 мкг/мл), чем в группе внутривенного введения трастузумабу (значение на момент конца инфузии – 221 мкг/мл).

Средняя AUC0-21 деньпосле введения дозы 7 курса была примерно на 10 % выше в группе подкожного введенияпрепарата Герцептин®, чем в группе внутривенного введения препарата Герцептин® при этом средняя AUC составляла 2268 мкг•сутки/л и 2056 мкг•сутки/л соответственно. AUC0-21 день после введения дозы 12 курса была примерно на 20 % выше в группе подкожного введения препарата Герцептин®, чем в группе внутривенного введения препарата Герцептин® при этом средняя AUC составляла 2610 мкг•сутки/л и 2179 мкг•сутки/л соответственно. В связи с существенным влиянием массы тела на клиренс трастузумабу и применением фиксированной дозы для подкожного введения разница между экспозициями при подкожном и внутривенном введениях зависела от массы тела: у пациентов с массой тела < 51 кг равновесная AUC трастузумабуу равновесном станібулаприблизнона 80 % выше в группе подкожного введения трастузумабу, чем в группе внутривенного введения, тогда как в группе с высокой массой тела (> 90 кг) AUC была на 20 % ниже в группе подкожного введения трастузумабу, чем в группе внутривенного введения.

Популяционная фармакокинетическое модель с параллельным линейным и нелинейным характером вывода из центральной камеры была построена с использованием объединенных фармакокинетических данных, полученных в исследовании фазиІІІВО22227 при подкожном и внутривенном введении препарата Герцептин® для описания фармакокинетических концентраций, которые наблюдаются у пациентов с ранними стадиями рака молочной железы после внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин®. Биодоступность трастузумабу, который вводили подкожно, становила77, 1 %; константа скорости абсорбции первого порядка– 0, 4 суток-1. Линейный кліренсдорівнював 0, 111л/сутки; объем распределения центральной камеры (Vc)– 2, 91 л. Значения параметров уравнения Михаэлиса–Ментен составляли 11, 9мг/сутки и 33, 9мкг/мл для Vmax и Кмвідповідно. Масса тела и активность сывороточной аланинаминотрансферазы (СГПТ/АЛТ) статистически значимо влияли нафармакокінетикупрепарату, однако использование фармакокинетических моделей показало, что никакой корректировки дозы препарата не требуется для пациентов с ранними стадиями рака молочной железы. Прогнозируемые значенияфармакокинетичныхпараметров препарата (медиана 5-95-ый процентили) в популяции пациентов с ранними стадиями рака молочной железы при режимах дозировкапрепарата Герцептин® в случае подкожного введения приведен в таблици2.

Таблица 2.

Тип первичной опухоли и режим дозирования

Цикл

N

Cmin

(мкг / мл)

Cmax

(мкг / мл)

AUC0-21 день

(мкг. сутки/мл)

Ранние стадии рака молочной железы; Герцептин®, подкожная форма, в дозе 600 мг 1 разная 3 недели

Цикл 1

297

28, 2

(14, 8–40, 9)

79, 3

(56, 1–109)

1065

(718–1504)

Цикл 7 (равновесное состояние)

297

75, 0

(35, 1–123)

149

(86, 1–214)

2337

(1258–3478)

Выведениетрастузумабу из организма

Период выведения трастузумаба из организма оценивался после подкожного введения с помощью популяционной фармакокинетической модели. Результаты этих моделирований свидетельствуют, что по меньшей мере у 95% пациентов в период до 7-го месяца будут достигаться концентрации < 1 мкг/мл (прогнозируется, что примерно у 3% популяции будут наблюдаться минимальные концентрации (Cmin, ss) препарата или выведение из организма составит примерно 97 %).

Клинические характеристики.

Показания.

Рак молочной железы

Метастатический рак молочной железы

Лечение взрослых пациентов с метастатическим раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- как монотерапия для пациентов, которые уже получили по меньшей мере две схемы химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания (предыдущая химиотерапия должна включать по меньшей мере антрациклин и таксан, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным); а также для пациентов с положительным гормональным рецепторным статусом, у которых гормональная терапия была неэффективной, за исключением случаев, когда назначение этих препаратов является неуместным;

- в комбинации с паклитакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания и которым назначение антрациклинов не показано;

- в комбинации с доцетакселом для пациентов, которые еще не получали химиотерапию по поводу метастатической стадии заболевания;

- в комбинации с ингибитором ароматазы для пациентов в постменопаузе с метастатическим раком молочной железы с гормонопозитивним рецепторным статусом, которые еще не получали лечения трастузумабом.

Ранний рак молочной железы

Лечение взрослых больных с ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2:

- после проведения хирургического вмешательства, завершения химиотерапии (неоадъювантной или адъювантной) и (если это применимо) лучевой терапии (см. раздел «Фармакодинамика»);

- в комбинации с паклитакселом или доцетакселом после адъювантной химиотерапии доксорубицином и циклофосфамидом;

- в комбинации с адъювантной химиотерапией, в состав которой входит доцетаксел и карбоплатин;

- в комбинации с неоадъювантной химиотерапией с последующим применением препарата Герцептин® для адъювантной терапии местнораспространенного (в том числе воспалительного) рака молочной железы или опухолей > 2 см в диаметре (см. разделы «особенности применения» и «фармакодинамика»).

Препарат следует применять только пациентам с метастатическим или ранним раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 или амплификацией гена HER2 по результатам точного и валидированного анализа.

Противопоказания.

  • Гиперчувствительность к трастузумабу, мышиным белкам, гиалуронидазе или к любым вспомогательным веществам, указанным в разделе«Состав».
  • Тяжелая одышка в покое, обусловленная осложнениями вследствие прогрессирования злокачественного заболевания, или одышка, которая требует применения дополнительной оксигенотерапии.

Особые меры безопасности.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специальные исследования взаимодействий препарата Герцептин®с другими лекарственными средствами не проводились. Клинически значимых взаимодействий при сопутствующем применении между препаратом Герцептин®и лекарственными средствами, которые применялись в клинических исследованиях, не наблюдалось.

Влияние трастузумаба на фармакокинетику других противоопухолевых средств

Фармакокинетические данные, полученные во время дослідженьВО15935, M77004 у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что экспозиция паклитаксела и доксорубицина (и их основных метаболитов – 6-α-гідроксилпаклітакселу, POH, и доксорубіцинолу, DOL) не изменялась в присутствии трастузумабу (нагрузочная доза 8 мг/кг или 4 мг/кг с последующим введением 6 мг/кг каждые 3 недели или 2 мг/кг каждую неделю внутривенно соответственно). Однако трастузумаб может увеличивать общую экспозицию метаболита доксорубицина (7-дезокси-13-дигидро-доксорубицинон, D7D). Биодоступность D7D и клиническое значение повышения этого метаболита были невыясненными.

Данные, полученные в одногрупповом исследовании jр16003препарата Герцептин® (нагрузочная доза 4 мг/кг и 2 мг/кг внутривенно еженедельно) и доцетакселу (60 мг/м2внутрішньовенно) у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы, свидетельствовали, что одновременное применение препарата Герцептин® не влияло на фармакокинетику одной дозы доцетаксела. В ходе исследования JP19959 BO18255 (ToGA) с участием мужчин и женщин японской национальности с распространенным раком желудка изучалась фармакокинетика капецитабина и цисплатина при применении с препаратом Герцептин® или без него. Результаты этого исследования свидетельствуют о том, что экспозиция биологически активных метаболитов (например 5-ФУ) капецитабина не изменялась при сопутствующем применении цисплатина или при сопутствующем применении цисплатина и препарата Герцептин®. Однако Капецитабин продемонстрировал более высокие концентрации и более длительный период полувыведения при сопутствующем применении с препаратом Герцептин®. Данные также свидетельствуют, что на фармакокинетику цисплатина не влияло одновременное применение капецитабина или одновременное применение капецитабина и препарата Герцептин®.

Анализ фармакокинетических данных, которые были получены в ходе дослідженняН4613д/GO01305 с участием пациентов с метастатическим или місцевопоширеним неоперабельнимHER2-позитивным раком, дал основание предположить, что трастузумаб не оказал никакого влияния на фармакокинетику карбоплатина.

Влияние противоопухолевых средств на фармакокинетику трастузумаба

При сравнении смоделированной концентрации препарата Герцептин®в сыворотке крови после монотерапии трастузумабом (4 мг/кг нагрузочная доза; 2 мг/кг каждую неделю внутривенно) и имеющейся концентрации в сыворотке крови у женщин японской национальности с HER2-положительным метастатическим раком молочной залозиЈР16003не наблюдалось фармакокинетического воздействия при одновременном применении доцетакселу на фармакокинетику трастузумабу.

Сравнение результатов фармакокинетических дослідженьфазиІІ (BO15935 таМ77004) и одного исследования фазиІІІ (H0648g), в которых пациенты получали одновременное лечение препаратом Герцептин® и паклитакселом, и двух исследований фазы II, в которых Герцептин®применялся в режиме монотерапии (W016229 таМО16982), у женщин с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы свидетельствует, что индивидуальная и средняя минимальная концентрация трастузумабу в сыворотке крови варьирует в исследованиях, однако нет четкого влияния одновременного застосуванняпаклітакселуна фармакокинетику трастузумабу.

Сравнительный относительно ФК трастузумаба анализ данных, полученных в ходе исследованиям77004, во время проведения которого женщины с HER2-положительным метастатическим раком молочной железы получали лечение одновременно препаратом Герцептин®, паклитакселом и доксорубицином, с данными относительно фармакокинетики трастузумаба, которые были получены в ходе исследований, где Герцептин®применяли как монотерапию (H0649g) или в комбинации с антрациклином и циклофосфамидом или паклитакселом (исследование0648д), не обнаружил влияния доксорубицина и паклитаксела на фармакокинетику трастузумаба.

Анализ фармакокинетических данных, полученных в ходе исследования H4613g/GO01305, дал основание предположить, что карбоплатин никоим образом не влиял на фармакокинетику трастузумабу.

Одновременное назначение анастрозола не влияло на фармакокинетику трастузумаба.

Особенности применения.

Для обеспечения улучшения отслеживания биологических препаратов торговое название и номер серии введенного лекарственного средства должны быть четко задокументированы.

HER2-тестирование нужно проводить в специализированной лаборатории, которая может гарантировать соответствующую валидацию методов тестирования (см. раздел «Фармакодинамика»).

На сегодня нет данных, полученных в ходе клинических исследований, относительно повторного применения препарата Герцептин®пациентам, которые ранее получали лечение препаратом Герцептин® в составе адъювантной терапии.

Кардиальная дисфункция

У пациентов, получающих лечение препаратом Герцептин®, наблюдается повышенный риск развития застойной сердечной недостаточности (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), а также бессимптомной кардиальной дисфункции. Такие явления наблюдались у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® как монотерапию или в комбинации с паклитакселом или доцетакселом, в частности, после химиотерапии, включавшей антрациклин (доксорубицин или эпирубицин). Такие явления могут быть средней или тяжелой степени и ассоциировались с летальным исходом (см. раздел «Побочные реакции»). Кроме того, следует проявлять осторожность при лечении пациентов с повышенным кардиальным риском, то есть пациентов с артериальной гипертензией, документированной ишемической болезнью сердца, застойной сердечной недостаточностью, фракцией выброса левого желудочка < 55%, пациентов пожилого возраста.

Все пациенты, которым планируется назначение препарата Герцептин®, особенно те, кто ранее получал препараты антрациклинового ряда и циклофосфамид, должны сначала пройти тщательное кардиологическое обследование, включающее сбор анамнеза, физикальный осмотр, ЭКГ и эхокардиографию и/или радиоизотопную вентрикулографію (MUGA) или магнитно-резонансную томографию. Мониторинг поможет выявить пациентов, у которых развилась кардиологическая дисфункция. Оценку функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин®. До начала лечения препаратом Герцептин®следует провести тщательную оценку его пользы и риска.

Как следует из популяционного фармакокинетического анализа всех имеющихся данных, трастузумаб может храниться в кровообращении до 7 месяцев после прекращения лечения препаратом Герцептин® (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Больным, принимающим антрациклины после завершения терапии препаратом Герцептин® может грозить более высокий риск кардиотоксичности. Следует по возможности избегать применения антрациклинов до 7 месяцев после прекращения терапии препаратом Герцептин®. Если применяют антрациклины, необходимо тщательно контролировать инфункцию сердца пациентов.

Вопрос о формальном исследовании функции сердца следует рассмотреть в отношении пациентов, у которых выявили сердечно-сосудистые риски после первоначального обследования. У всех пациентов во время лечения необходимо контролировать функцию сердца (например, каждые 12 недель). Мониторинг функции сердца может помочь раннему выявлению пациентов с кардиальной дисфункцией. При наличии бессимптомного нарушения функции сердца мониторинг следует проводить чаще (например каждые 6-8 недель). При наличии стойкого снижения фракции выброса левого желудочка, даже при отсутствии клинических симптомов, необходимо рассмотреть целесообразность прерывания терапии препаратом Герцептин® при условии, что у конкретной пациентки она не дает явных клинических преимуществ.

Безопасность продолжения или возобновления терапии препаратом Герцептин® для пациентов, у которых развилась кардиальная дисфункция, проспективно не изучалась. Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более процентных пунктов от исходного значения и составляет менее 50 %, терапию препаратом Герцептин®следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается или развивается симптоматическая застойная сердечная недостаточность, применение препарата Герцептин®следует прекратить, если только польза от его применения для конкретной пациентки не превышает риск. Таких пациентов следует направить на обследование и мониторинг к кардиологу.

С появлением симптомов сердечной недостаточности в ходе терапии препаратом Герцептин®необходимо назначить стандартное лечение застойной сердечной недостаточности. Состояние большинства пациентов, у которых развилась резистентная сердечная недостаточность или бессимптомная кардиальная дисфункция в базовых исследованиях, улучшилось при применении стандартной медикаментозной терапиизастийной сердечной недостаточности, включавшей ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента или блокаторы ангиотензиновых рецепторов и бета-блокаторы. Большинство пациенток с кардиальными симптомами и доказательствами клинической корыстипрепарата Герцептин®терапию продолжали без дополнительных клинических явлений со стороны сердца.

Метастатический рак молочной железы

КомбінаціюпрепаратуГерцептин® и антрациклинов не следзастосовуватипациентам с метастатическим раком молочной железы.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы, которые ранее получали лечение антрациклинами, также существует риск развития кардиальной дисфункции во время лечения препаратом Герцептин®, хотя это риск меньше, чем при одновременном применении препарата Герцептин® и антрациклинов.

Ранний рак молочной железы

У пациентов с ранним раком молочной железы оценка функции сердца, которая проводилась до лечения, следует повторять каждые 3 месяца во время лечения и каждые 6 месяцев после окончания лечения в течение 24 месяцев с даты последнего введения препарата Герцептин®. Пациентам, получающим химиотерапию, включающую антрациклин, рекомендуется дальнейший мониторинг, который нужно проводить ежегодно в течение пяти лет с даты последнего введения препарата Герцептин® или дольше при дальнейшем снижении фракции выброса левого желудочка.

Из основных клинических исследований препарата Герцептин® для адъювантных и неоадъювантных лечения раннего рака молочной железы исключали пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, стенокардией, требующей медикаментозного лечения, застойной сердечной недостаточностью в анамнезе (II–IV функциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]), фракцией выброса левого желудочка менее 55%, другими кардіопатіями, аритмией, требующей медикаментозного лечения, клинически значимыми заболеваниями клапанов сердца, плохо контролируемой артериальной гипертензией (разрешалось включать в исследование пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой с помощью стандартной медикаментозной терапии) и гемодинамически эффективным перикардіальним экссудатом. В связи с этим применение препарата Герцептин® таким пациентам не рекомендуется.

Адъювантная терапия

Комбинацию препарата Герцептин® и антрациклинов применять не следует в режиме адъювантной терапии.

У пациентов с ранним раком молочной железы наблюдалось повышение частоты симптоматических и бессимптомных кардиальных событий при применении препарата Герцептин®(форма выпуска для внутривенного введения) после применения химиотерапии, что содержит антрациклін, по сравнению с таковой при применении схем терапии доцетакселом и карбоплатином, что не включали антрациклін, и это было более выражено при применении препарата Герцептин®(форма выпуска для внутривенного введения) одновременно с таксанами, чем при их последовательном применении. Независимо от схемы, которая применялась, большинство симптоматических кардиальных событий произошли в течение первых 18 месяцев. В одном из трех основных исследований (BCIRG006), в котором средняя продолжительность последующего наблюдения составила 5, 5 года, постоянный рост кумулятивной частоты симптоматических явлений со стороны сердца или изменений фракции выброса левого желудочка (ФВЛШ) отмечалось в 2, 37% пациентов, которым вводили препарат Герцептин®паралельно с таксаном после терапии антрациклинами, и примерно у 1% пациентов в двух группах схем сравнения (антрациклін + циклофосфамид с последующим применением в соответствии таксану и карбоплатина и таксану и препарата Герцептин®).

Факторами риска возникновения кардиальных событий, идентифицированных в четырех масштабных исследованиях адъювантной терапии, были пожилой возраст (более 50 лет), низкий исходный уровень фракции выброса левого желудочка (< 55%) до или после применения паклитаксела в адъювантном режиме, зниженняфракції выброса левого желудочка на 10-15 процентных пунктов, предварительное или одновременное применение антигипертензивных лекарственных средств. У пациентов, получавших Герцептин®после завершения адъювантной химиотерапии, риск кардиальной дисфункции был ассоциирован с высшей кумулятивной дозой антрациклина, который применялся до начала лечения препаратом Герцептин® и высоким индексом массы тела (> 25 кг/м2).

Неоадъювантная / адъювантная терапия

Пациентам с ранним раком молочной железы, которые соответствовали критериям назначения неоадъювантной-адъювантной терапии, Герцептин®следует применять одновременно с антрациклинами только в случае, если раньше такие больные не получали химиотерапии; антрациклин нужно применять только в низких дозах, то есть максимальная кумулятивная доза доксорубицина должна составлять 180 мг/м2 или эпирубицина 360 мг/м2.

Если пациенты одновременно получали полный курс антрациклинов в низких дозах и Герцептин® в неоадъювантном режиме, после хирургического лечения не следует применять цитотоксическую химиотерапию. В других ситуациях решения о необходимости назначения дополнительной цитотоксической химиотерапии принимаются на основе индивидуальных факторов.

Опыт одновременного применения трастузумаба со схемами терапии, содержащими антрациклины в низких дозах, в настоящее время ограничен двумя исследованиями (MO16432 и BO22227).

В ходе основного исследования MO16432 Герцептин®применяли одновременно с неоадъювантной химиотерапией, которая включала 3 цикла доксорубицина (кумулятивная доза которого составляла 180 мг/м2). Частота проявлений симптоматической кардиальной дисфункции составила 1, 7% в группе лечения препаратом Герцептин®.

В ходе базового исследования BO22227 Герцептин®применяли одновременно с неоад'ювантною химиотерапией, которая включала 4 цикла епірубіцину (кумулятивная доза которого составляла 300 мг/м2); при средней продолжительности последующего наблюдения, что превысило 70 месяцев, частота сердечной недостаточности/застойной сердечной недостаточности составляла 0, 3% при применении препарата Герцептин® для внутривенного и 0, 7% при применении препарата для подкожного введения. У пациентов с более низкой массой тела (<59 кг, самый низкий квартиль массы тела) применение фиксированной дозы препарата Герцептин® для подкожного введения не ассоциировалось с повышенным риском явлений со стороны сердца или значительного снижения фракции выброса левого желудочка.

Клинический опыт применения пациентам старше 65 лет ограничен.

Реакции, связанные с введением

Реакции, связанные с введением препарата, возникают при подкожном введении препарата Герцептин®. Премедикацию можно применять с целью снижения риска возникновения реакций, связанных с введением препарата.

Хотя о серьезных реакциях, связанных с введением препарата, включая одышку, артериальную гипотензию, затрудненное или свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардию, пониженное насыщение кислородом и дыхательную недостаточность, не сообщалось в клиническом исследовании при применении препарата Герцептин® для подкожного введения, следует проявлять осторожность, поскольку указанные реакции наблюдались при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения. За состоянием пациентов следует наблюдать относительно реакций, связанных с введением препарата, в течение 6 часов после первой инъекции и в течение 2 часов после последующих инъекций. При возникновении реакций, связанных с введением препарата, следует применять аналгетики/антипиретики, такие как меперидин или парацетамол, или антигистаминные препараты, например дифенгидрамин. Серьезные реакции, которые возникали при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения, успешно лечились с помощью кислорода, бета-агонистов и кортикостероидов. Редко эти реакции ассоциировались с летальными клиническими последствиями. У пациентов, У которых развилась одышка в покое, вызванная метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, может быть повышен риск летальных реакций, связанных с введением препарата. Поэтому таким пациентам не следует применять препарат Герцептин®(см. раздел "противопоказания").

Реакции со стороны легких

Следует проявлять осторожность при применении препарата Герцептин® для подкожного введения, поскольку побочные реакции тяжелой степени со стороны легких наблюдались на фоне применения препарата Герцептин® для внутривенного введения в период постмаркетингового применения (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления иногда были летальными; они могут возникать как проявление инфузионных реакций или иметь отсроченное начало. Кроме того, сообщалось о случаях интерстициального заболевания легких, включая легочные инфильтраты, острый респираторный дистресс-синдром, пневмонию, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких и дыхательную недостаточность. Факторы риска интерстициальной болезни легких включают предварительное или сопутствующее применение других антинеопластических средств, способных приводить к развитию интерстициальной болезни легких, таких как таксаны, гемцитабин, винорелбин и лучевая терапия. Больным, которые страдают на одышку в покое, обусловленной метастазами в легких или сопутствующими заболеваниями, угрожает риск легочных реакций, поэтому их не следует лечить препаратом Герцептин® (см. раздел "противопоказания"). Следует проявлять осторожность в отношении пневмонита, особенно у пациентов, получающих одновременное лечение таксанами.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста / контрацепция

Женщинам репродуктивного возраста следует посоветовать использовать эффективные средства контрацепции во время лечения препаратом Герцептин® и в течение 7 месяцев после окончания лечения(см. раздел «Фармакологические свойства»).

Беременность

Влияние на репродуктивную функцию изучалось у животных при применении препарата в дозах, в 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела трастузумабу для внутривенного введения. Однако признаков вреда для плода или нарушения фертильности в исследованиях отмечено не было. Было отмечено передачу трастузумабу через плаценту на ранних (20-50 день беременности) и поздних (120-150 день беременности) сроках периода развития. Неизвестно, может ли Герцептин®повлиять на репродуктивную функцию. Поскольку исследования влияния на репродуктивную функцию у животных не всегда позволяют предсказать ответ у человека. Применение препарата Герцептин®следует избегать во время беременности, если только потенциальные преимущества терапии для матери не превышают возможного риска для плода.

В период послерегистрационного применения препарата Герцептин®были зарегистрированы случаи нарушения развития почек плода и / или их функций, сопровождавшиеся олигогидрамнионом, некоторые случаи ассоциировались с летальной гипоплазией легких плода, если женщина получала Герцептин® в период беременности. Женщин, которые забеременели, следует проинформировать о возможности вреда для плода. Если беременная женщина получает лечение препаратом Герцептин®или если пациентка забеременела во время лечения препаратом Герцептин® или в течение 7 месяцев после получения последней дозипрепарата Герцептин®, рекомендуется тщательное наблюдение с участием многопрофильной группы специалистов.

Кормление грудью

Во время исследований применение препарата лактирующим животным в дозах, в 25 раз превышали недельную поддерживающую дозу для человека 2 мг/кг массы тела препарата Герцептин® для внутривенного введения, было установлено, что трастузумаб секретируется в грудное молоко. Наличие трастузумабу в сыворотке крови рожденных детенышей обезьяны невиявлялаякогось нежелательного влияния на их рост и развитие в течение периода от дня рождения до 1 месяца жизни. Неизвестно, попадает ли трастузумаб в грудное молоко человека. Однако поскольку ІgG человека проникает из сыворотки крови в грудное молоко, а можливашкідлива действие на ребенка неизвестно, женщинам не следует кормить грудью в период терапіїпрепаратомГерцептин® и в течение 7 месяцев после введения последней дозы препарата.

Фертильность

Данных по фертильности нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Герцептин® может иметь незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами (см. раздел «Побочные реакции»). Пациентам, у которых развились симптомы, связанные с введением препарата (см. раздел «Особенности применения»), следует советовать воздержаться от управления транспортными средствами и работы с другими механизмами, пока симптомы не утихнут.

Способ применения и дозы.

Тестирование на опухолевую экспрессиюher2 до начала лечения препаратом Герцептин® является обязательным (см. разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»). Лечение препаратом Герцептин® следует проводить только под наблюдением врача, который имеет опыт назначения цитотоксической химиотерапии (см. раздел «особенности применения»), и препарат должен вводить только медицинский работник.

Важно проверить этикетки флаконов, чтобы удостовериться, что пациенту вводят правильную форму выпуска препарата (для внутривенного введения или фиксированная доза для подкожного введения) в соответствии с назначением. Форма выпуска для подкожного введения не предназначена для внутривенного введения и должна вводиться только подкожно.

Перевод с препарата Герцептин®внутривенной формы на препарат Герцептин®подкожной формы и наоборот с использованием трехнедельного режима дозирования (1 раз каждые 3 недели) было изучено в дослідженніМО22982 (см. раздел «Побочные реакции»). С целью избежание медицинских ошибок важно проверять этикетки флакона для уверенности, что лекарственное средство, которое готовится и вводится, является препаратом Герцептин®(трастузумаб), а не препаратом Кадсила®(трастузумабу эмтансин).

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза препарата Герцептин® для подкожного введения составляет 600 мг/5 мл независимо от массы тела пациента. Не нужно вводить нагрузочную дозу. Рекомендуемую дозу следует вводить подкожно в течение 2-5 минут каждые 3 недели.

В основном исследовании (ВО22227) форма выпуска препарата Герцептин® для подкожного введения применялась в неоадъювантном / адъювантном режиме пациентам с ранним раком молочной железы. Дооперационная химиотерапия включала доцетаксел (75 мг/м2) с последующим применением схемиFEC (5-фторурацил, эпирубицин и циклофосфамид) в стандартной дозе.

Продолжительность лечения

У пациентов сметастатическим раком молочной железы лечение препаратом Герцептин® должно продолжаться до прогрессирования заболевания. У пациенток с ранним раком молочной железы продолжительность лечения должна составлять 1 год или до рецидива заболевания, в зависимости от того, что произойдет раньше. Продолжение лечения при раннем раке молочной железы более одного года не рекомендуется.

Снижение дозы

Во время клинических исследований дозу не снижали. Пациенты могут продолжать лечение во время периодов обратной миелосупрессии, индуцированной химиотерапией, но в течение этого времени пациентов следует тщательно наблюдать относительно осложнений нейтропении (см. инструкцию для медицинского применения паклитаксела, доцетакселу и ингибитора ароматазы по поводу информации о снижении дозы или отсрочке применения).

Если процентное снижение фракции выброса левого желудочка составляет 10 или более баллов от начального значения и составляет менее 50 %, терапию препаратом Герцептин® следует остановить и провести повторное исследование фракции выброса левого желудочка через 3 недели. Если фракция выброса левого желудочка за это время не улучшается или, наоборот, еще ухудшается или если развилась симптоматическая застойная сердечная недостаточность применение препарата Герцептин® следует прекратить, если только польза от его применения для конкретного пациента не превышает риск. Таких пациентов следует направить на консультацию и наблюдение к кардиологу.

Пропущенные дозы

Если пациент пропустил введение дозы препарата Герцептин® для подкожного введения, необходимо как можно скорее ввести следующую дозу препарата (600 мг). Интервалы между следующими введениями препарата Герцептин® для подкожного введения должны составлять не менее чем 3 недели.

Особые популяции

Специальные фармакокинетические исследования у больных пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек и печени не проводились. В популяционном фармакокинетическом анализе было показано, что возраст и нарушение функции почек не влияет на распределение трастузумаба.

Способ введения

Препарат Герцептин® следует вводить по 600 мг в виде подкожной инъекции в течение 2-5 минут в левое или правое бедро попеременно каждые 3 недели. Новые инъекции необходимо вводить не менее 2, 5 см от предыдущего места введения. Препарат нельзя вводить в участки кожи с покраснением, гематомой, болезненностью, затвердеванием. Во время курса лечения препаратом Герцептин® для подкожного введения другие лекарственные средства для подкожного введения желательно вводить в другие участки. За состоянием пациентов следует наблюдать в течение 6-ти часов после первой инъекции и в течение 2-х часов после последующих инъекций относительно симптомов реакций, связанных с введением (см. разделы «особенности применения» и «побочные реакции»).

Перед введением Герцептин®следует осмотреть визуально, чтобы удостовериться в отсутствии механических включений или изменения цвета.

Флакон с препаратом Герцептин®предназначен только для однократного использования.

Поскольку Герцептин® не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения препарат следует использовать немедленно. Если препарат не используется немедленно, набор раствора из флакона в шприц следует проводить в контролируемых и валидированных асептических условиях. После набора раствора из флакона в шприц рекомендуется заменить иглу шприца колпачком с целью предотвращения высыхания раствора в игле и нарушению качества лекарственного средства. Иглу для подкожных инъекций следует присоединить к шприцу непосредственно перед введением с последующим доведением объема до 5 мл.

Неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать согласно местным требованиям.

После доставания из холодильника Герцептин® для подкожного введения следует применить в течение 6 часов, при этом температура хранения должна быть не выше 30 °С.

После набора препарата из флакона в шприц препарат физически и химически стабилен в течение 48 часов при температуре от 2 до 8 °С, а затем – в течение 6 часов при комнатной температуре (до 30 °С) при рассеянном дневном свете. Поскольку Герцептин®не содержит антимикробных консервантов, с микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно.

Дети.

Препарат Герцептин® не применялся детям.

Передозировка.

Единичные дозы до 960 мг препарата Герцептин® для подкожного введения применялись без неблагоприятных эффектов.

Побочные реакции.

Наиболее серьезные и/или наиболее частые побочные реакции в период лечения препаратом Герцептин®формы выпуска для внутривенного и подкожного введения)на сегодня– это кардиотоксичность, реакции, связанные с введением, гематотоксичность (особенно нейтропения), инфекции и побочные реакции со стороны легких.

Профиль безопасности препарата Герцептин®для подкожного введения(оценивался у 298 и 297 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для внутривенного и подкожного введения соответственно) в основном исследовании у пациентов с ранним раком молочной железыв целом был подобным известному профилю безопасности препарата Герцептин® для внутривенного введения.

Серьезные побочные реакции (по критериям NCI-CTCAE≥3, версия 3. 0) в одинаковой степени наблюдались при применении обеих форм выпуска препарата Герцептин® (52, 3 % по сравнению с 53, 5 % при внутривенном введении и при подкожном введении соответственно).

О таких побочных реакциях сообщалось с большей частотой при подкожном введении препарата Герцептин®:

  • серьезные побочные реакции (большинство из которых были обнаружены в связи с госпитализацией пациентов или продлением госпитализации): 14, 1 % при внутривенном введении препарата и 21, 5 % при подкожном введении. Разница в частоте серьезных побочных реакций между двумя формами введения в основном была обусловлена инфекциями с или без нейтропении (4, 4% по сравнению с 8, 1 %) и кардиальными расстройствами (0, 7% по сравнению с 1, 7 %);
  • инфекции послеоперационной раны (тяжелые и/или серьезные): 1, 7% по сравнению с 3 % при внутривенном введении и подкожном введении соответственно;
  • реакции, связанные с введением: 37, 2 % по сравнению с 47, 8 % при внутривенном введении и подкожном введении соответственно во время фазы лечения;
  • артериальная гипертензия: 4, 7% по сравнению с 9, 8 % при внутривенном введении и подкожном введении соответственно.

Побочные реакции при внутривенном введении трастузумаба (в соответствующей лекарственной форме)

В этом разделе используются следующие категории частоты: очень распространенные (≥1/10); распространенные (≥1/100 до < 1/10); нераспространенные (≥1/1000 до < 1/100); редко распространенные (≥1/10000 до < 1/1000); очень редко распространенные (< 1/10000); частота неизвестна (нельзя определить на основании имеющихся данных). В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения степени тяжести.

Ниже представлены побочные реакции, о которых сообщалось при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения в режиме монотерапии или в комбинации с химиотерапией в пилотных клинических исследованиях и при постмаркетинговом применении. Все термины основаны на высшем процентные побочных реакций, зарегистрированных в ходе клинических исследований. Кроме того, включены сроки, о которых сообщали в послерегистрационный период.

Инфекции и инвазии: очень распространенные – инфекции, назофарингит; распространенные – пневмония+, нейтропенічний сепсис, цистит, опоясывающий лишай, грипп, синусит, кожные инфекции, ринит, инфекции верхних дыхательных путей, инфекции мочевыводящих путей, рожа, воспаление подкожной клетчатки, фарингит; нераспространенные– сепсис.

Новообразования доброкачественные и злокачественные (в том числе кисты и полипы): частота неизвестна –прогрессирующая злокачественная неоплазия, прогрессирующая неоплазия.

Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы: очень распространены – фебрильная нейтропения, анемия, нейтропения, уменьшение числа лейкоцитов/лейкопения, тромбоцитопения; частота неизвестна – гипопротромбинемия, иммунная тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы: распространенные-гиперчувствительность; частота неизвестна-анафилактическая реакция+, анафилактический шок+.

Нарушение обмена веществ и питания: очень распространены-снижение массы тела / потеря веса, анорексия; частота неизвестна– гиперкалиемия, синдром лизиса опухоли.

Психические расстройства: очень распространены-бессонница; распространены-тревожность, депрессия, нарушение мышления.

Неврологические расстройства: очень распространены –тремор1, головокружение, головная боль, парестезии, нарушение вкусовых ощущений; распространенные–периферическая нейропатия, артериальная гипертензия, сонливость, атаксия; редко распространенные – парез; частота неизвестна– отек мозга.

Расстройства со стороны органов зрения: очень распространены-конъюнктивит, увеличение слезотечения; распространены–сухость глаз; частота неизвестна–отек диска зрительного нерва, кровоизлияния в сетчатку.

Нарушения со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: нераспространенные– глухота.

Кардиальные расстройства: очень распространены-артериальная гипотензия1, артериальная гипертензия1, нерегулярное сердцебиение 1, трепетание предсердий1, ощущение сердцебиения1, снижение фракции выброса*; распространенные-застойная сердечная недостаточность+, наджелудочковая тахиаритмия+1, кардиомиопатия; нераспространенные-перикардиальный выпот; частота неизвестна-кардиогенный шок, перикардит, брадикардия, ритм галопа.

Сосудистые расстройства: очень распространенные-приливы крови, распространенные-артериальная гипотензия+1, вазодилатация.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень распространенные –свистящее дыхание+1, одышка+ кашель, носовое кровотечение, ринорея; распространенные –пневмония+, астма, расстройства со стороны легких, плевральный выпот+; редко распространенные –пневмонит; частота неизвестна – фиброз легких+, респираторный дистресс+, дыхательная недостаточность+, инфильтрация легких+, острый отек легких+, острый респираторный дистресс синдром+, бронхоспазм+, гипоксия+, снижение насыщенности кислородом+, отек гортани, ортопноэ, отек легких, интерстициальная болезнь легких.

Желудочно-кишечные расстройства: очень распространены-диарея, рвота, тошнота, отек губ1, боль в животе, диспепсия, запор, стоматит; распространены– геморрой, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: распространенные –гепатоцеллюлярные нарушения, гепатит, чувствительность печени при пальпации; рідкопоширені– желтуха; частота неизвестна – печеночная недостаточность.

Изменения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень распространены-эритема, высыпания, отек лица1, алопеция, расстройства со стороны ногтей, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии; распространенные – акне, сухость кожи, подкожные кровоизлияния, гипергидроз, макулопапулезная сыпь, зуд, дерматит, ломкость ногтей; нераспространенные–крапивница; частота неизвестна –ангионевротический отек.

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень распространены - боль в суставах, ригидность мышца1, боль в мышцах; распространены-артрит, боль в спине, Боль в костях, спазмы мышц, боль в шее, Боль в конечностях.

Расстройства со стороны почек и мочевыделительной системы: распространенные-нарушения со стороны почек; частота неизвестна-мембранозный гломерулонефрит, гломерулонефропатия, почечная недостаточность.

Беременность, послеродовые и перинатальные расстройства: частота неизвестна – олигогидрамнион, почечная гипоплазия легочная гипоплазия.

Расстройства со стороны репродуктивной системы и молочных желез: распространенные-воспаление молочной железы / мастит.

Общие расстройства и расстройства в месте введения: очень распространены – астения, боль в грудной клетке, озноб, усталость, гриппоподобные симптомы, инфузионные реакции, боли, лихорадка, воспаление слизистых оболочек, периферический отек; распространенные– недомогание, отек.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: распространенные-ушиб.

+ Побочные реакции, которые были ассоциированы с летальным исходом.

1 побочные реакции, которые в основном ассоциируются с реакциями, связанными с введением.

О точном проценте указанных побочных реакций не сообщалось.

*Наблюдались при применении комбинированной терапии после терапии антрациклинами и в комбинации с таксанами.

Отдельные побочные реакции

Кардиальная дисфункция

Застойная сердечная недостаточность (II-Ivфункциональный класс по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA]) является распространенной побочной реакцией при лечении препаратом Герцептин®. Застойная сердечная недостаточность ассоциировалась с летальным исходом. У пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®, наблюдались такие симптомы кардиальной дисфункции: одышка, ортопноэ, усиление кашля, отек легких, S3-галоп, уменьшение фракции выброса левого желудочка (см. раздел «Особенности применения»).

В ходе трех основных исследований раннего рака молочной железы при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения в режиме адъювантной терапии в комбинации с химиотерапией частота кардиальной дисфункции 3/4 степени (в том числе симптоматическая застойная сердечная недостаточность) была сходной у пациентов, которые получали только химиотерапию (не получавших Герцептин®), и у пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®после таксанів (0, 3-0, 4 %). Частота была самой высокой у пациентов, получавших Герцептин®одновременно с таксанами (2 %). В неоадъювантном режиме лечения опыт одновременного применения препарата Герцептин® и низкодозовой схемы антрациклинов ограничен (см. раздел «особенности применения»).

Когда препарат Герцептин®применялся после завершения адъювантной химиотерапии, сердечная недостаточностьиии-Ivкласса заnyhaнаблюдалась у 0, 6% пациентов в группе лечения в течение одного года с медианой наблюдения 12 месяцев. В дослідженніВО16348 с медиане наблюдения 8 лет частота тяжелой застойной сердечной недостаточности (класиIIIтаIV заNYHA) в группе препарата Герцептин®через 1 год лечение составляло 0, 8% и частота симптоматической дисфункции левого желудочка легкой степени и бессимптомной дисфункции левого желудочка составляла 4, 6%.

Обратимость тяжелой застойной сердечной недостаточности (определенная как следствие получения по крайней мере двух последовательных значений фракции выброса левого желудочка ≥50 % после возникновения явления) наблюдалась у 71, 4 % пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин®. Оборачиваемость симптоматической дисфункции левого желудочка легкой степени и бессимптомной дисфункции левого желудочка была продемонстрирована в 79, 5 % пациентов. Примерно 17 % явлений, связанных с кардиальной дисфункцией, возникали после завершения терапии препаратом Герцептин®.

В ходе основного исследования у пациентов с метастатическим раком молочной железы при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения частота кардиальной дисфункции варьировала от 9 % до 12 % при комбинированном лечении с паклитакселом по сравнению с 1-4 % в группе монотерапии паклитакселом. При монотерапии частота составляла 6-9%. Наибольшая частота кардиальной дисфункции наблюдалась у пациентов, получавших Герцептин®одновременно с антрациклином / циклофосфамидом (27 %), и является существенно большей, чем при применении только антрациклина/циклофосфамида (7-10 %). В следующем исследовании с проспективным мониторингом кардиальной функции частота симптоматической застойной сердечной недостаточности составляла 2, 2% у пациентов, получавших Герцептин® и доцетаксел, по сравнению с 0% у пациентов, получавших только доцетаксел. У большинства пациентов (79 %), у которых развилась кардиальная дисфункция в этих исследованиях, состояние улучшилось после получения стандартного лечения застойной сердечной недостаточности.

Реакции, связанные с введением / гиперчувствительность

При применении препарата Герцептин® во время клинических исследований наблюдались реакции, связанные с введением/реакции гиперчувствительности, такие как озноб и/или лихорадка, одышка, артериальная гипотензия, свистящее дыхание, бронхоспазм, тахикардия, снижение насыщенности кислородом, респираторный дистресс, высыпания, тошнота, рвота и головная боль (см. раздел «Особенности применения»). Частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести варьировала в разных исследованиях в зависимости от Показания, методов сбора данных и от того, применялся трастузумаб как монотерапия или одновременно с химиотерапией.

Анафилактические реакции наблюдались в отдельных случаях.

Гематологическая токсичность

Фебрильная нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения и нейтропения наблюдались очень часто. Частота возникновения гипопротромбинемии неизвестна. Риск нейтропении может быть несколько повышен при применении трастузумаба с доцетакселом после терапии антрациклинами.

Явления со стороны легких

При применении препарата Герцептин®возникали тяжелые побочные реакции со стороны легких и ассоциировались с летальным исходом. Среди них наблюдались, но не ограничивались только ими, инфильтрация легких, острый респираторный дистресс-синдром, пневмония, пневмонит, плевральный выпот, респираторный дистресс, острый отек легких, дыхательная недостаточность (см. раздел «Особенности применения»).

Отдельные побочные реакции, которые возникали при применении подкожной формы препарата

Реакции, связанные с введением

В ходе основного исследования частота реакций, связанных с введением, всех степеней тяжести составила 37, 2 % при применении препарата Герцептин® для внутривенного введения и 47, 8 % при применении препарата Герцептин® для подкожного введения во время фазы лечения; о тяжелых реакциях 3 степени тяжести сообщалось у 2% и 1, 7% пациентов соответственно, тяжелые реакции 4 и 5 степени тяжести не наблюдались. Все тяжелые реакции, связанные с введением, возникали во время одновременного применения препарата Герцептин® для подкорного введения и химиотерапии. Наиболее частой тяжелой реакцией была лекарственная непереносимость.

Системные реакции включали гиперчувствительность, артериальную гипотензию, тахикардию, кашель и одышку. Местные реакции включали эритему, зуд, отек, высыпания и боль в месте инъекции.

Инфекции

Частота тяжелых инфекций (по критериям NCI-CTCAE≥3 степени тяжести) составила 5% по сравнению с 7, 1 % в группе применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и подкожного введения соответственно.

Частота серьезных инфекций (большинство из которых были идентифицированы в связи с госпитализацией пациентов или продлением госпитализации) составила 4, 4 % в группе применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и 8, 1 % в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения. Разница между двумя формами выпуска в основном наблюдалась во время адъювантной фазе лечения (монотерапия) и в основном была за счет послеоперационных инфекций ран, но также за счет разных других инфекций, таких как инфекции дыхательных путей, острый пиелонефрит и сепсис. Процесс выздоровления при указанных инфекциях длился в среднем 13 дней в группе применения препарата Герцептин® для внутривенного введения и в течение в среднем 17 дней в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения.

Артериальная гипертензия

В ходе основного исследования наблюдалось более чем вдвое пациентов, у которых была зарегистрирована артериальная гипертензия всех степеней тяжести, в группе применения препарата Герцептин® для подкожного введения (4, 7% по сравнению с 9, 8 % в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин®соответственно), а также наблюдалось большее количество пациентов с тяжелой артериальной гипертензией(по критериям NCI-CTCAE≥3 степени тяжести): < 1 % по сравнению с 2 % в группах внутривенного и подкожного введения препарата Герцептин®соответственно. Все, кроме одного пациента, у кого была зарегистрирована тяжелая артериальная гипертензия, в анамнезе имели артериальную гипертензию еще до начала исследования. Некоторые из тяжелых случаев артериальной гипертензии развились в день инъекции.

Иммуногенность

В исследовании неоадъювантного/адъювантных режима лечения пациентов с ранним раком молочной железы (BO22227) медиана периода наблюдения превысила 70 месяцев и в 10, 1 % (30/296) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для внутривенного введения, и в 15, 9 % (47/295) пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения, выработались антитела к трастузумабу. Нейтрализующие антитела к трастузумабу были обнаружены в образцах после начального уровня у 2 из 30 пациентов, которые получали лечение препаратом Герцептин® для внутривенного введения, и у 3 из 47 пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения. У 21% пациентов, получавших лечение препаратом Герцептин® для подкожного введения, выработались антитела к вспомогательному веществу гиалуронидазы (rHuPH20).

Клиническое значение выработки этих антител неизвестно. Наличие антител к трастузумабу не имела никакого негативного влияния на фармакокинетику, эффективность (определенную на основе полного патологического ответа и выживаемости без событий) и показатели безопасности, рассчитанные на основе частоты возникновения инфузионных реакций, связанных с внутривенным и подкожным введением препарата Герцептин®.

Переход от применения препарата Герцептин®внутривенной формы введения к препарату Герцептин®подкожной формы введения и наоборот.

В исследовании MO22982 изучали переход от применения препарата Герцептин®внутривенной формы введения препарата Герцептин®подкожной формы ввода. Основной целью было оценить, какой из путей введения трастузумаба – внутривенный или подкожный-является более желательным для пациента. В этом перекрестном с двумя группами исследовании были задействованы 2 когорты (пациентам одной применяли препарат для подкожного введения во флаконах, второй – препарат для подкожного применения в системе для ввода); 488 пациентов были рандомизированы в одной из двух различных групп применения препарата Герцептин®по таким схемам в течение 3-х недель: внутривенное введение (в/в) [циклы 1-4]→ подкожное введение (п/ш) [циклы 5-8] или п/ш [циклы 1-4]→ в/в [циклы 5-8]. Среди участников были как те, кому раньше не применяли в/в Герцептин®(20, 3%), так и те, кому уже вводили Герцептин®внутривенно (79, 7%). Частота побочных реакций (любой степени тяжести) в группе лечения по схеме в/в→п/ш (в которую вошли участники когорт применения п/ш препарата во флаконах и в системе для ввода) до перехода (циклы 1-4) составила 53, 8%, после перехода (циклы 5-8) – 56, 4%. В группе схемы п/ш→в/в (в которую вошли участники когорт применения п/ш препарата во флаконах и в системе для ввода) частота побочных реакций (любой степени тяжести) до перехода составляла 65, 4%, после перехода на в/в путь введения – 48, 7%. Частота серьезных побочных реакций, побочных реакций степени тяжести 3 и случаев прекращения терапии из-за побочных реакции к переходу на другой путь введения (циклы 1-4) была низкой (< 5%) и подобной частоты после перехода (циклы 5-8). Случаев побочных реакций степени тяжести 4 или 5 зарегистрировано не было.

Срок годности.

1 год и 9 месяцев.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °C в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте. Не замораживать.

Несовместимость.

Форма выпуска для подкожного введения препарата: Герцептин®является готовым к использованию раствором, который следует смешивать или разводить с другими препаратами.

Не наблюдалась несовместимость между ингредиентами препарата Герцептин®для подкожного введения и материалом шприца (полипропилен или поликарбонат), иглами из нержавеющей стали для переноски и инъекции и полиэтиленовыми конусными пробками Люэра.

Упаковка.

Флакон объемом 6 мл (по 5 мл. раствора для инъекций во флаконе), по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария