Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕПСАМ

(GEPSAM)

Состав:

действующее вещество: ademetionine;

1 флакон с порошком содержит 500 мг адеметионина;

растворитель: 1 ампула с растворителем содержитL-лизин, натрия гидроксид, воду для инъекций.

Лекарственная форма. Порошок для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: гігроскопічнийпорошок от белого до почти белого цвета.

Растворитель: прозрачный раствор, свободный от посторонних частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Другие средства, влияющие на систему пищеварения и метаболические процессы. Аминокислоты и их производные. Код АТХА16А А02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Адеметионин (S-аденозил L-метионин) - это естественная молекула, распространенная практически во всех тканях и жидкостях организма. Адеметионин синтезируется эндогенно из адензинтрифосфата (АТФ) и метионина под действием метионинаденозилтрансферазы. Адеметионин играет фундаментально важную роль в ряде биохимических реакций, которые включают 3 основных типа реакций: трансметилирование, транссульфурирование и аминопропилирование (синтез полиаминов) в различных тканях организма. Он выступает донором метильной группы или модулятора ферментной активности, участвуя в синтезе, активации и/или метаболизме таких соединений, как гормоны, нейротрансмиттеры, нуклеиновые кислоты, белки, фосфолипиды. Адеметионин играет важную метаболическую роль в синтезе полиаминов. Он метаболизируется до декарбоксилированного адеметионина, и аминопропильная группа переходит к путресцину. Далее образуются полиамины спермидин и спермин. В ходе этого процесса образуется метилтиоаденозин, который затем снова превращается в метионин. Высвобождение метильной группы из молекулы является стартовой точкой пути транссульфурирования, что дает начало всем эндогенным соединениям серы. После передачи метильной группы различным акцепторам Адеметионин превращается в S-аденозилгомоцистеин, который быстро гидролизуется до аденозина и гомоцистеина. Гомоцистеин быстро гидролизуется до цистеина, который оказывает свое восстанавливающее действие либо самостоятельно, либо как активная часть глутатиона, основного клеточного антиоксиданта.

Было показано, что окислительный стресс играет основную патогенную роль в многочисленных болезненных состояниях, от гепатотоксического воздействия алкоголя (и других ксенобиотиков) до канцерогенного действия многих соединений. Основной естественной защитой от окислительного стресса является восстановленный глутатион, который захватывает избыток свободных радикалов. Глутатион-это трипептид, скорость синтеза которого ограничивает аминокислота цистеин, а Адеметионин играет фундаментальную роль в образовании цистеина. Другой основной клеточной активностью адеметионина является его участие в реакциях трансметилирования и – как предшественника серосодержащих соединений – в реакциях пути транссульфурирования. Оба пути существенно важные для печени и было показано, что при печеночных болезнях происходит их нарушение. Реакции трансметилирования и транссульфурирования очень важны для структуры и функций мембран. Способность адеметионина защищать от поражений печени, вызванных различными гепатотоксическими веществами, была продемонстрирована на различных моделях. Адеметионин защищал гепатоциты от индуцированного галактозамином поражения и токсического действия препаратов, приводящих к исчерпанию глутатиона, в условияхin vitro. In vivo он защищал животных от поражения печени и последующей гибели после применения больших доз ацетаминофена, четыреххлористого углерода, комбинации четыреххлористого углерода с этанолом и тиоацетамидом. У экспериментальных животных, которым применяли острое или хроническое введение этанола, адеметіонін повышал содержание в печени метильного донора и активность Na+/K+-Атфазы в мембранах гепатоцитов, противодействовал повышению активности печеночных ферментов, поддерживал уровни глутатиона и предотвращал образование ацетальдегида и отложению жира в печени. Парентеральное применение адеметіоніну (2 г/сутки в течение 15 суток) обеспечивало значимое повышение концентрации глутатиона в эритроцитах пациентов с хроническим алкоголизмом, которые страдали циррозом, и значимое снижение уровней цистеина у больных алкоголизмом как без цирроза печени, так и с циррозом.

В основе антихолестатического действия адеметионина, очевидно, лежат несколько объединенных механизмов, важнейшими из которых является восстановление нормальной проницаемости мембраны гепатоцитов и активности Na+, K+-АТФазы путем обращения процесса восстановления в реакциях фосфолипидного метилирования, вызванного гепатотоксическими веществами. Кроме этого, Адеметионин может оказывать свое действие путем содействия реакциям транссульфурирования, как следствие, улучшая детоксифицирующую способность этой метаболической системы. В моделях холестаза у животных адеметіонінвідновлював течение желчи и способствовал регрессии патологических изменений в печени, вызванных различными веществами (этинилэстрадиолом, циклоспорином А, лейкотрієном D4 и тому подобное), перевязкой желчного протока или общим парентеральным питанием. В клинических исследованиях пероральное или парентеральное применение адеметионина уменьшало зуд и улучшало биохимические показатели холестаза, такие как уровни билирубина, щелочной фосфатазы тау-глутамилтрансферазы в сыворотке крови. Данные о способности адеметионина противодействовать холестатической активности этинилэстрадиола и предотвращать индуцированным эстрогеном изменениям липидного состава желчи у крыс были также подтверждены у человека. Адеметионин предотвращал изменения липидного состава желчи, вызванным применением этинилэстрадиола, не влияя на кинетику этинилэстрадиола у пациентов с холецистэктомией. Пероральное применение адеметионина предотвращало секреции литогенной желчи у женщин, принимавших пероральные контрацептивы. Адеметионин защищал женщин с предыдущим внутрипеченочным холестазом беременных (ВПХВ) от токсического влияния этинилэстрадиола на печень и нормализовал индекс насыщенности желчи холестерином у лиц, у которых наблюдалась секреция литогенной желчи.

Установлена эффективность адеметионина в лечении холестаза, связанного с болезнями печени, беременностью и применением эстрогеносодержащих пероральных контрацептивов. Парентеральное или пероральное применение адеметионина в течение 2 недель облегчало симптомы зуда и улучшало патологические показатели функции печени. Установлено, что длительное применение адеметионина может улучшить выживаемость или отсрочить трансплантацию печени у пациентов с алкогольным циррозом печени, особенно у лиц с болезнью печени на более ранних стадиях. Сообщалось, что применение адеметионина восстанавливало уровни глутатиона у пациентов с алкогольными болезнями печени.

Фармакокинетика.

Абсорбция

При внутримышечном применении биодоступность адеметионина составляет 93%. Абсорбция полностью завершается через 1-2 часа после введения.

Распределение

Мнимый объем распределения после применения доз 100 и 500 мг составляет соответственно 0, 41 и 0, 44 мл/кг.

После внутривенного введения Адеметионин проходит через гематоэнцефалический барьер, что приводит к росту его уровня в спинномозговой жидкости (СМР). Наибольшее повышение концентрации адеметионина (67%) у СМР наблюдалось через 2 часа после применения, но даже через 24 часа его уровень был повышен на 19%.

Связывание адеметионина с белками плазмы крови составляет 5% или меньше.

Биотрансформация

Адеметионин быстро метаболизируется в печени 3 основными метаболическими путями: трансметилирование, транссульфурирование и аминопропилирование.

Вывод

После внутривенного применения адеметионина здоровым добровольцам выведение препарата из плазмы крови происходило преимущественно в течение 4 часов после введения и имело явный характер кинетики первого порядка. После применения доз 100 и 500 мг терминальный период полувыведения составляет 81 и 101 минуту, а общий клиренс из организма – 3, 7 и 3, 1 мл/мин/кг соответственно. Выведение с мочой составило 34% и 40% введенной дозы.

Особые группы пациентов

Фармакокинетика адеметионина у пациентов с хроническими заболеваниями печени не отличается от таковой у здоровых добровольцев.

В небольшом клиническом исследовании после перорального применения 400 мг адеметионина максимальная концентрация в плазме крови женщин достигалась быстрее и была почти вдвое выше, чем у мужчин. Считается, что такая разница могла быть обусловлена более быстрым опорожнением желудка у женщин. Значимость этих данных для парентерального применения неизвестна.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение внутрипеченочного холестаза у взрослых пациентов с циррозом или прециротичним состоянию. Лечение внутрипеченочного холестаза у беременных женщин.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Генетические заболевания, влияющие на метиониновый цикл, или генетические заболевания, приводящие к повышению или снижению количества аминокислоты гомоцистеина в организме (например дефицит цистатионин-бета-синтазы, дефекты метаболизма витамина В12).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Исследований взаимодействия не проводили.

Теоретически, Адеметионин может усиливать эффект лекарственных средств, которые повышают концентрацию серотонина. Зарегистрирован выпадоксеротонинового синдрома у пациента, которого лечили адеметионином и кломипрамином. Из-за возможности взаимодействия рекомендуется внимательно наблюдать за пациентами, которые применяют селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклические антидепрессанты, трамадол, пентазоцин, лекарственные средства или пищевые добавки, содержащие триптофан, препараты зверобоя одновременно с адеметионином (см. раздел «особенности применения»).

Препарат Гепсам нельзя применять вместе с ингибиторами моноаминоксидазы и в течение 2 недель после прекращения их применения.

Особенности применения.

Недостаточность витамина в12и фолиевой кислоты может привести к снижению уровня адеметионина. Пациентам, которым угрожает такой риск (пациентам с болезнями печени, анемией, беременным женщинам, лицам с другими заболеваниями или пищевыми привычками, например вегетарианцам) необходимо регулярно контролировать концентрацию адеметионина в плазме крови.

Опубликовано одно сообщение о развитии серотонинового синдрома у пациента, который применял Адеметионин на фоне приема кломипрамина. Хотя возможность взаимодействия предполагается теоретически, следует с осторожностью применять адеметіонін одновременно с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС), трициклическими антидепрессантами (такими как кломипрамин), препаратами и растительными средствами, содержащими триптофан (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Это лекарственное средство не рекомендуется для применения пациентам с биполярным расстройством и лицам с наличием биполярного расстройства в семейном анамнезе. Зарегистрированы случаи, когда депрессия превращалась в гипоманию или манию во время терапии с применением адеметионина.

В течение применения адеметионина нужно пристально наблюдать за пациентами, страдающими депрессией, наличие риска суицида и других серьезных рисков.

Поступали сообщения о случаях, когда применение адеметионина приводило к развитию или временному усилению тревожности. В большинстве случаев не было необходимости прекращать терапию. Чувство тревоги исчезало после снижения дозы препарата или прекращения его применения, в большинстве случаев в прерывании терапии не было необходимости.

Влияние на иммунологический анализ гомоцистеина.

Адеметионин влияет на иммунологический анализ гомоцистеина, результаты которого могут ошибочно указывать на повышенный уровень гомоцистеина в плазме крови у пациентов, принимающих Адеметионин. В связи с этим таким пациентам рекомендуется применять неиммунологические методы определения уровня гомоцистеина в плазме крови.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Небольшое количество данных не свидетельствует о влиянии адеметионина на образование мальформаций или о его токсическом действии на плод или новорожденного.

В исследованиях, проведенных на животных, не было обнаружено репродуктивной токсичности.

Не выявлено побочных реакций у беременных женщин, которые применяют Адеметионин в терапевтических дозах в течение последних трех месяцев беременности. Не рекомендуется применять Адеметионин в течение первых трех месяцев беременности, кроме неотложной необходимости.

Кормление грудью

Неизвестно, проникают ли Адеметионин или его метаболиты в грудное молоко.

Нельзя исключить риска для новорожденных и грудных младенцев.

Применение препарата Гепсам на период кормления грудью следует прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

У некоторых пациентов в течение терапии адеметионином может возникнуть головокружение. В таких случаях следует воздержаться от управления транспортными средствами или работы с другими механизмами до полного исчезновения симптомов, которые могут влиять на скорость реакции при указанных видах деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение может начинаться с парентерального введения препарата с последующим применением препарата в форме таблеток.

Доза зависит от тяжести заболевания и массы тела пациента.

Начальная терапия

Внутривенное или внутримышечное введение. Рекомендуемая доза составляет 5-12 мг/кг массы тела 1-2 раза в сутки. Обычная доза в начале лечения составляет 500 мг/сут. Максимальная суточная доза составляет 800 мг. Продолжительность начальной парентеральной терапии при заболеваниях печени составляет 2 недели.

Поддерживающая терапия. Если необходимо продолжать лечение после первых 2 недель терапии, рекомендуется перейти на пероральный прием соответствующей лекарственной формы средства. Рекомендуемая суточная доза составляет 10-25 мг/кг массы тела пациента в сутки (эквивалентно 800-1600 мг/сут). Продолжительность терапии зависит от тяжести и течения заболевания и определяется врачом индивидуально.

Пациенты пожилого возраста

На основе имеющегося клинического опыта не выявлено различий в реакциях на лечение между пациентами пожилого возраста и молодыми пациентами. Лечение пациентов пожилого возраста следует начинать с наименьшей рекомендуемой дозы, учитывая большую частоту нарушений со стороны печени, почек или сердца, наличие других сопутствующих патологических состояний и применение других лекарственных средств.

Пациенты с нарушением функции почек

Рекомендуется с осторожностью назначать Адеметионин пациентам с нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени

Параметры фармакокинетики адеметионина были сходными у здоровых добровольцев и пациентов с хроническими заболеваниями печени.

Способ применения

Лекарственное средство вводят внутримышечно или внутривенно. Порошок необходимо растворить в специальном растворителе, который прилагается, непосредственно перед применением. Для внутривенного введения необходимую дозу адеметионина нужно далее развести в 250 мл физиологического раствора или 5% раствора декстрозы (глюкозы) и проводить инфузию медленно в течение 1-2 часов. Неиспользованную часть раствора нужно выбросить. Если порошок имеет другой цвет, кроме от белого до почти белого (из-за наличия трещин во флаконе или из-за воздействия повышенной температуры), препарат применять нельзя.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 6 часов при температуре от 2 до 8 ºС.

Дети.

Безопасность и эффективность применения адеметионина детям не установлены.

Передозировка.

Редко сообщалось о случаях передозировки адеметионином. В случае передозировки рекомендован надзор за пациентом и поддерживающее лечение.

Побочные реакции.

Наиболее частыми побочными реакциями были тошнота, боль в животе и диарея. Не всегда было можно оценить связь между применением препарата и развитием побочной реакции.

Класс системы органов	Побочные эффекты (частота неизвестна)
Инфекции и инвазии	Инфекции мочевых путей
Со стороны психики	Спутанность сознания Тревожность Навязчивые идеи Бессонница Нервозность
Со стороны метаболизма и питания	Потеря аппетита
Со стороны нервной системы	Головокружение Головная боль Парестезия, дисгевзия
Кардиологические нарушения	Нарушение функции сердца
Со стороны сосудов	Воспаление вен, расположенных близко к поверхности тела Покраснение лица и шеи
Со стороны пищеварительной системы	Метеоризм Боль в животе Тошнота Сухость во рту Диспепсия Эзофагит Кровотечение из желудочно-кишечного тракта Рвота Диарея Запор
Со стороны гепатобилиарной системы	Билиарная колика Цирроз печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Усиленное потоотделение, ангионевротический отек, аллергические реакции Зуд
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Артралгия Мышечные судороги
Общие расстройства и состояние места введения	Астения Озноб Кожные реакции в месте инъекции Грипп Плохое самочувствие Периферический отек Лихорадка

Описание отдельных нежелательных реакций

Изредка и только у особо чувствительных лиц препарат Гепсам может вызвать расстройства сна.

Данные, полученные после регистрации адеметионина

Нарушения со стороны иммунной системы: анафилактическая реакция.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: отек гортани.

Психические нарушения: тревожность.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожные реакции в месте инъекции (очень редко – некроз кожи), сыпь, ангионевротический отек.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщения о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Они позволяют продолжать мониторинг соотношения пользы / рисков, связанных с применением препарата. Медицинским работникам следует сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях с помощью национальной системы.

Срок годности.

3 года.

После растворения препарат пригоден для применения в течение 6 часов при температуре от 2 до 8 ºС.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Адеметионин не следует смешивать со щелочными растворами или растворами, содержащими ионы кальция.

Упаковка.

По 5 флаконов с порошком по 500 мг в комплекте с 5 ампулами с растворителем по 5 мл в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

ЛАБОРАТОРИО ИТАЛИАНО БИОКИМИКО ФАРМАСЬЮТИКО ЛИЗАФАРМА С. П. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ВИА ЛИЧИНИО 11, 22036-Эрба, (КО), Италия.

Заявитель(Владелец регистрационного удостоверения).

ЗАО «Вігіфарма»

Местонахождение заявителя.

ул. Биржелио 23-Осиос, 2-1, Каунас, LT-50425, Литва