ГЕМИТА лиофилизат 1 г

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ

* Лечение в рамках курса не возобновляется. Терапию начинают в первый день следующего курса при условии достижения абсолютного количества гранулоцитов≥1500 (× 106/l)и количества тромбоцитов≥100 000 (× 106/l).

Изменение дозы вследствие развития гематологической токсичности в следующих циклах, для всех показаний

Дозу гемцитабина следует снизить на 75 % от начальной дозы цикла в случае развития таких проявлений гематологической токсичности:

•абсолютное число гранулоцитов < 500 × 106/лпротягом более 5 дней;

* абсолютное число гранулоцитов< 100 × 106 / л в течение более 3 дней;

* фебрильная нейтропения;

* тромбоциты < 25000 × 106 / л;

* отсрочка цикла более чем на 1 неделю из-за развития токсичности.

Дети

Клинические исследования не дают достаточно данных для определения эффективности и безопасности применения гемцитабина детям.

Инструкции по приготовлению раствора (при необходимости дальнейшего разведения)

Единственным разрешенным растворителем для восстановления стерильного порошка гемцитабіну является раствор для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %) (без консервантов). С учетом растворимости максимальная концентрация гемцитабина после восстановления составляет 40 мг/мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может стать причиной неполного растворения, этого следует избегать.

1. Во время растворения и последующего разбавления гемцитабіну для внутривенного введения путем инфузии используют аспетичний метод.

2. Для растворения во флакон, содержащий 200 мг гемцитабіну, добавляют 5 мл стерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %), не содержит консервантов, або25 млстерильного раствора для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %), не содержит консервантов, во флакон, содержащий 1000 мг. Общий об'ємпісля растворения составляет 5, 26 мл (для флакона объемом 200 мг) или 26, 3 мл (для флакона объемом 1000 мг) соответственно. Таким образом, получают раствор с концентрацией 38 мг/мл, которая учитывает объем замещения лиофилизированного порошка. Встряхивают для растворения. Можно проводить дальнейшее разведение стерильным раствором для инъекций натрия хлорида 9 мг/мл (0, 9 %), не содержит консервантов. Приготовленный раствор представляет собой прозрачный бесцветный или бледно-соломенного цвета раствор.

3. Перед введением лекарственные средства для парентерального применения должны проходить визуальную оценку на наличие механических примесей и изменение цвета. В случае обнаружения механических примесей раствор не вводят.

Неиспользованный препарат или отходы материалов должны уничтожаться в соответствии с местными требованиями.

Применение пациентам пожилого возраста

Нет данных, подтверждающих необходимость корректировки дозы для пациентов пожилого возраста, хотя возраст пациента влияет на клиренс гемцитабина и период его полувыведения.

Применение пациентам с нарушением функции почек

Гемцитабин следует применять с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов этой популяции (см. раздел " особенности применения»).

Применение у пациентов с нарушением функции печени

Гемцитабин следует применять с осторожностью пациентам с печеночной недостаточностью, поскольку в клинических исследованиях получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для пациентов этой популяции (см. раздел " особенности применения»).

Побочные реакции.

Наиболее распространенные побочные реакции, о которых сообщалось и которые связаны с применением гемцитабина: тошнота, которая сопровождается или не сопровождается рвотой, высокая активность печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы, которые отмечались примерно у 60% пациентов; протеинурия и гематурия отмечались примерно у 50% пациентов; одышка отмечалась у 10-40 % (чаще всего развивалась у пациентов с раком легких); аллергические кожные высыпания возникали у примерно 25% пациентов и сопровождались зудом в 10% пациентов. Частота и выраженность побочных реакций зависят от дозы, скорости введения и интервалов между введениями (см. раздел«Особенности применения»). К побочным реакциям, при которых необходимо снижение дозы, относятся уменьшение числа тромбоцитов, лейкоцитов, гранулоцитов (см. раздел«Особенности применения»).

По частоте возникновения побочные реакции распределены на такие категории: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), неизвестно (нельзя оценить по имеющимся данным).

Со стороны нервной системы: неизвестно-нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: неизвестно – сердечная недостаточность, случаи инфаркта миокарда, аритмия, клинические признаки периферического васкулита и гангрены.

Со стороныдыхательной системы: неизвестно – отек легких, респираторный дистресс-синдром, интерстициальный пневмонит.

Со стороны пищеварительного тракта: неизвестно-ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы: неизвестно – гепатотоксическое печеночная недостаточность, повышение уровней печеночных тестов, включая повышение аспартатаминотрансферазы (АСТ), аланинаминотрансферазы (АЛТ), гаммаглутамілтрансферази (ГГТ), щелочной фосфотазы и повышение билирубина.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестно-шелушение, буллезные высыпания на коже, синдром Лайелла, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны мочевыводящей системы: неизвестно-почечная недостаточность, гемолитический уремический синдром.

Другие: неизвестно-лучевые реакции.

Применение комбинации при раке молочной железы

Частота гематологической токсичности 3 и 4 степени (нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия) увеличивается, если гемцитабин применяют в комбинации с паклитакселом. Однако увеличение частоты нежелательных явлений не ассоциируется с увеличением частоты инфекций или геморрагических осложнений. Усталость и фибрильная нейтропения наблюдаются чаще, если гемцитабин применяют в комбинации с паклитакселом. Усталость, не связанная с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Передозировка.

Симптомы. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2шляхом 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку пациент должен находиться под наблюдением, что включает соответствующий подсчет формулы крови, при необходимости ему следует назначить поддерживающую терапию.

Лечение. Нет ни одного известного антидота при передозировке гемцитабина.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Фертильность

Исследования фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез. Мужчинам рекомендуется предотвращать зачатию в течение 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.

Беременность

Исходя из результатов доклинических исследований, а также учитывая механизм действия гемцитабина, препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.

Нет достаточных данных по применению гемцитабина беременным женщинам. Пациентки должны предотвращать беременность в период лечения гемцитабином и немедленно информировать врача, если это все же произошло.

Кормление грудью

Во время лечения гемцитабином кормление грудью необходимо прекратить.

Дети.

Препарат не применяют в педиатрической практике в связи с отсутствием клинического опыта.

Особые меры безопасности.

Во время приготовления и уничтожения раствора для инфузий следует соблюдать стандартные меры безопасности для цитостатических средств. Любые действия с раствором для инфузий следует осуществлять в защищенном контейнере, при этом следует надеть защитную одежду и перчатки. Если нет защищенного контейнера, средства защиты следует дополнить маской и защитными очками.

В случае попадания раствора в глаза может возникнуть серьезное раздражение. Глаза следует немедленно и тщательно промыть водой. Если симптомы раздражения продолжаются, следует обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу его следует смыть водой.

Особенности применения.

Удлинение времени инфузии и увеличение частоты дозирования показало увеличение токсичности.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введениемпрепаратунеобходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При развитии медикаментозной миелосупрессии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительна и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность

Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень, а также гепатитом, алкогольной зависимостью или циррозом печени в анамнезе может вызвать ухудшение имеющейся печеночной недостаточности.

При лечении гемцитабином необходимо периодически контролировать функцию печени (включая проведение вирусологических анализов).

Сердечно-сосудистая токсичность

Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Легочная токсичность

Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых) во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность

При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функцию почек.

При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат нужно отменить. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены гемцитабина, и пациент может нуждаться в гемодиализе.

Натрий

Лекарственное средство содержит натрий. Это нужно принять во внимание пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Поскольку гемцитабин может вызвать легкую или умеренную сонливость, пациентам следует воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфических исследований взаимодействия гемцитабина не проводили.

Лучевая терапия

Сопутствующая (проводят одновременно с применением гемцитабина или с интервалом 7 дней).

Развитие токсичности вследствие этой мультимодальной терапии зависит от многих различных факторов, в том числе дозы гемцитабина, частоты введения гемцитабина, дозы облучения, техники планирования радиотерапии, целевой ткани и целевого объема. Исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующим действием. Во время одного исследования, в ходе которого гемцитабин вводили в дозе 1000 мг/м2одночасно с применением терапевтических доз облучения грудной клетки в течение 6 недель без перерыва пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в форме тяжелого, потенциально угрожающего жизни воспаления слизистых оболочек, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, которые получали большие объемы лучевой терапии (медиана терапевтических объемов 4795 см3). Исследования, которые проводили среди пациентов с немелкоклеточным раком легких, свидетельствуют о целесообразности применения гемцитабина в низких дозах совместно с лучевой терапией с учетом прогнозируемой токсичности, . Облучения грудной клетки в дозе 66 Гр применяли одновременно с гемцитабіном (600 мг/м2 4 раза) и цисплатином (80 мг/м2 дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим с точки зрения безопасного применения гемцитабина совместно с терапевтическими дозами облучения для всех типов опухолей на сегодня не определен.

Отдельно (проводят с интервалом > 7 дней).

Анализ данных не свидетельствует усиление проявлений токсичности в случае применения гемцитабина более чем за 7 дней до или через 7 дней после лучевой терапии, исключение составляет местная воспалительная реакция в области, ранее облучалась. Данные свидетельствуют о том, что начинать введение гемцитабина можно после того, как проходят острые лучевые реакции, или по меньшей мере через неделю после завершения лучевой терапии. Наблюдались лучевые поражения целевых тканей (эзофагит, колит, пневмонит) независимо от совместного применения гемцитабина.

Другие виды взаимодействия

Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином из-за риска развития системного, потенциально смертельного заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Гемцитабин демонстрирует циклоспецифичность, в основном приводя к гибели клеток во время синтеза ДНК (S-фаза), а также блокируя рост клеток в G1/S-фазе цикла. Гемцитабин подвергается внутриклеточному метаболизму под действием нуклеозидкиназ с образованием дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Цитотоксический эффект гемцитабина обусловлен комбинированным действием дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов, что приводит к угнетению синтеза ДНК. Во-первых, дифосфатный нуклеозид подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая катализирует реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов, необходимых для синтеза ДНК. Угнетение этого фермента со стороны дифосфатнуклеозида вызывает снижение концентраций дезоксинуклеотидов, в том числе dctp. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dctp при построении ДНК. Снижение внутриклеточной концентрации dctp (под действием дифосфата) способствует встраиванию гемцитабина трифосфата в ДНК (самопотенцирование). После встраивания нуклеотида гемцитабина в ДНК к ее растущим нитям добавляется лишь один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному угнетению последующего синтеза ДНК. Эпсилон ДНК полимеразы не способен удалить нуклеотид гемцитабина и осуществить репарацию растущих нитей ДНК (замаскированное окончание спирали). В Т-лимфобластоидных клетках Сэм гемцитабин индуцирует межнуклеосомную фрагментацию ДНК, что является одним из признаков запрограммированной смерти клеток.

Фармакокинетика.

Распределение

Гемцитабин быстро выводится из плазмы, главным образом путем метаболизма в неактивные метаболиты 2'-дезокси-2', 2'-дифтороуридин (dFdU). Менее 10% внутривенно введенной дозы выделяется с мочой в виде неизмененного гемцитабина.

На долю гемцитабіну (< 10 %) и неактивного урацилового метаболита, 2-дезокси-2, 2-дифторуридину (dFdU), приходится 99 % дозы, ескретувалась. Метаболит dFdU также обнаружен в плазме крови. Связывание гемцитабина с белками плазмы является очень незначительным.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется в печени, почках, крови и других тканях с участием цитидиндезаминазы.

В процессе внутриклеточного метаболизма образуются моно -, ди-и ТРИФОСФАТЫ гемцитабина (dFdCMP, dFdCDP и dfdctp), из которых dfdcdp и dfdctp обладают фармакологической активностью. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме крови или в моче.

Вывод

Гемцитабин имеет линейную фармакокинетику, которая описывается 2-компонентной моделью. Объем распределения гемцитабина в значительной степени зависит от продолжительности инфузии и пола пациента. Клиренс зависит от возраста и пола. Различия в клиренсе или объеме распределения, которые зависят от характеристик пациентов или продолжительности инфузии, приводят к изменениям в периоде полувыведения и концентрациях препарата в плазме крови. В таблице 4 приведены данные относительно плазменного клиренса и периода полувыведения гемцитабина после кратковременной инфузии у пациентов, стандартных по возрасту и полу.

Таблица 4

Клиренс и период полувыведения гемцитабина для стандартных по возрасту и полу пациентов