ГЕМЦИМЕДА концентрат 40 мг/мл

Альмеда Фармасьютикалс АГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 40 мг/мл

Концентрат, 40 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Rp

ГЕМЦИТАБИН "ЭБЕВЕ" 10 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ(AT)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ГЕМЦИТАБИН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/15835/01/01

Дата последнего обновления: 20.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 02.03.2022
  • Состав: 1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида)
  • Торговое наименование: ГЕМЦИМЕДА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ГЕМЦИМЕДА концентрат 40 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применениялекарственного средства

ГЕМЦИМЕДА

(GEMCIMEDA)

Состав:

действующее вещество: гемцитабин;

1 мл концентрата для раствора для инфузий содержит 40 мг гемцитабина (в форме гемцитабина гидрохлорида);

вспомогательные вещества: кислота хлористоводородная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор от бесцветного до слегка желтоватого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХL01В С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика. Гемцитабин обеспечивает вероятное цитотоксическое воздействие на различные клеточные культуры опухолей мыши и человека. Действие гемцитабина зависит от фазы клеточного цикла. Препарат, в первую очередь, уничтожает клетки, в которых происходит синтез ДНК (S-фаза), и в определенных условиях блокирует переход из G1‑фазы в S-фазу клеточного цикла. Цитотоксический эффект гемцитабинаin vitro зависит от его концентрации и длительности воздействия.

Гемцитабин (dFdC), который является антиметаболітом пиримидина, подвергается метаболическом превращению на внутриклеточном уровне с участием нуклеозидкінази с образованием активного нуклеозиддифосфату (dFdCDP) и нуклеозидтрифосфату (dFdCTP). Цитотоксическое влияние гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК вследствие двойного механизма действия метаболитов dFdCDP и dFdCTP. Во – первых, dFdCDP подавляет рибонуклеотидредуктазу, которая является единственным ферментом-катализатором реакции образования дезоксинуклеозидтрифосфатов (dCTP), необходимых для синтеза ДНК. Вследствие ингибирования этого фермента метаболитом dFdCDP снижается концентрация дезоксинуклеозидов в целом и dCTP в частности. Во-вторых, dFdCTP конкурирует с dCTP за включение в цепь ДНК (самопотенцирование).

Так же в небольших количествах гемцитабин также может встраиваться в цепь РНК. Таким образом, снижение внутриклеточной концентрации dCTP способствует более активному включению dFdCTP в ДНК. ДНК-полимераза Эпсилон не способна к выведению встроенного гемцитабина и репарации растущей цепи ДНК. После встраивания ДНК гемцитабина в растущую цепь ДНК включается еще один нуклеотид. После этого дальнейший синтез ДНК полностью блокируется (замаскированный обрыв цепи). После включения в ДНК гемцитабин индуцирует процессы программируемой клеточной смерти, известные как апоптоз.

Фармакокинетика. Фармакокинетические характеристики гемцитабина определялись по данным
353 пациентов, включенных в 7 исследований, а именно 121 женщины и 232 мужчин в возрасте от 29 до79 лет. Примерно 45 % из этих пациентов получали терапию в связи с немелкоклеточным раком легких и 35 % – в связи с раком поджелудочной железы. При введении гемцитабіну дозами от 500 до 2592 мг/м2 поверхности тела путем внутривенных инфузий длительностью от 0, 4 до 1, 2 часа были определены следующие фармакокинетические характеристики.

Максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови (достигалась в течение 5 минут после окончания инфузии) составляла от 3, 2 до 45, 5 мкг/мл. При введении дозой 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий концентрация исходного соединения в плазме крови превышала 5 мкг/мл в течение приблизительно 30 минут после окончания инфузии и более 0, 4 мкг/мл в течение часа.

Распределение.

Объем распределения гемцитабина в Центральном отделе составлял 12, 4 л / м2 для женщин и
17, 5 л/м2 для мужчин (индивидуальное колебание показателей составляет 91, 9 %). Объем распределения гемцитабина в периферическом отделе составлял 47, 4 л/м2та не зависел от пола.

Связывание гемцитабина с белками плазмы крови является незначительным.

Продолжительность периода полувыведения колеблется от 42 до 94 минут, в зависимости от возраста и пола пациента. При соблюдении рекомендованного режима дозирования полное полувыведение гемцитабина происходит в течение 5-11 часов после начала инфузии. При введении 1 раз в неделю гемцитабин не накапливается в организме.

Метаболическое превращение.

Гемцитабин подвергается быстрому метаболическому превращению с участием цитидиндезаминазы в печени, почках, крови и других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболического преобразования гемцитабіну образуется гемцитабіну моно-, ди - и трифосфат (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), из которых активными метаболитами считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты гемцитабина не были обнаружены в плазме крови или моче. Главный метаболит гемцитабіну, 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридин (dFdU), не является активным и обнаруживается в плазме крови и моче.

Вывод.

Показатели системного выведения гемцитабина колеблются от 29, 2 до 92, 2 л/ч/м2 в зависимости от пола и возраста пациента (индивидуальное колебание показателей составляет 52, 2 %). Показатели выведения препарата из организма женщин примерно на 25% ниже, чем из организма мужчин. Показатель выведения гемцитабина снижается с возрастом как у женщин, так и у мужчин, хотя выведение остается быстрым. При введении гемцитабіну рекомендованной дозой 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий снижены показатели выведения препарата как у женщин, так и мужчин не являются основанием для снижения дозы гемцитабіну.

Выведение с мочой: менее 10 % введенного препарата выводится с мочой в неизмененном виде.

Показатели почечного клиренса колеблются от 2 до 7 л/ч/м2.

В течение недели после введения гемцитабина из организма выводится от 92 до 98% введенной дозы, 99% – с мочой, преимущественно в форме dFdU, и 1% введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCТP.

Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарных клетках периферической крови, следовательно, приведенная ниже информация касается именно этих клеток. При введении гемцитабіну дозами от 35 до 350 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий равновесная внутриклеточная концентрация dFdCТP пропорционально возрастает с 0, 4 до 5 мкг/мл. При концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости этих клеток.

Терминальный период полувыведения dFdCTP составляет 0, 7-12 часов.

Кинетика dFdU.

Максимальная концентрация dFdU в плазме крови достигается через 3-15 минут после окончания 30-минутной инфузии дозой 1000 мг/м2 поверхности тела) составляет 28-52 мкг/мл.

Минимальная концентрация dFdU в плазме крови при введении гемцитабина 1 раз в неделю составляет 0, 07-1, 12 мкг/мл без очевидного накопления.

Процесс снижения концентрации dFdU в плазме крови имеет трехфазный характер, средняя продолжительность периода полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон − 33-84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения - 91-98%.

Средний объем распределения dFdU в центральном отделе – 18 л/м2(диапазон − 11-22 л/м2).

Средний объем распределения dFdU при динамическом равновесии (VSS) – 150 л / м2 (диапазон −
96-228 л/м2).

Тканевое распределение экстенсивное.

Средний клиренс dFdU – 2, 5 л/ч/м2(диапазон 1-4 л/ч/м2).

Выведение с мочой полное.

Комбинированная терапия гемцитабином и паклитакселом.

При комбинированном применении гемцитабина и паклитаксела фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Комбинированная терапия гемцитабином и карбоплатином.

При комбинированном применении гемцитабина и карбоплатина фармакокинетические характеристики обоих препаратов не изменяются.

Нарушение функции почек.

Почечная недостаточность легкой или умеренной степени (уровень гломерулярной фильтрации − от 30 до 80 мл/мин) не оказывает стойкого влияния на фармакокинетические характеристики гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Рак мочевого пузыря. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак молочной железы. Гемцитабин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельный, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцитабин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, составил не менее 6 месяцев, после предварительной терапии первой линии препаратами платины.

Рак поджелудочной железы. Гемцитабин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Противопоказания.

* Гиперчувствительность к гемцитабину или другим компонентам препарата.

* Период беременности или кормления грудью.

* Детский возраст.

Особые меры безопасности.

При приготовлении или утилизации раствора для инфузий необходимо соблюдать общие правила безопасности при работе с веществами цитотоксического действия. Готовить раствор для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с препаратами цитостатической действия. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (халатом, перчатками, маской, защитными очками).

При попадании раствора препарата в глаза возможно их серьезное раздражение. В таком случае глаза необходимо немедленно тщательно промыть водой. Если раздражение не проходит, следует обратиться за медицинской помощью. При попадании раствора препарата на кожу его следует смыть водой.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, использованные при приготовлении растворов для инфузий для введения гемцитабіну, следует уничтожать с соблюдением требований утвержденной процедуры утилизации отходов цитотоксических веществ, а также требований местного законодательства в отношении утилизации опасных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфические исследования взаимодействия гемцитабина не проводились.

Сопутствующая лучевая терапия (интервал между введением гемцитабина и лучевой терапией менее 7 дней). Токсичность такого комбинированного лечения зависит от многих факторов, в частности от дозы гемцитабина и частоты его введения, дозы облучения, режима лучевой терапии, вида облучаемой ткани и ее объема. В доклинических и клинических исследованиях было показано, что гемцитабин проявляет радіосенсибілізуючу активность. В одном исследовании, где больные НДКРЛ получали гемцитабин в дозе 1000 мг/м2 поверхности тела в течение 6 недель подряд в сочетании с терапевтическим облучением участка грудной клетки, была отмечена существенная токсичность лечения, что проявляется в виде тяжелых мукозитів (особенно езофагітів) и пневмонітів, которые потенциально угрожали жизни, преимущественно у пациентов, которые получали большую дозу облучения (медиана объема облученной ткани 4795 см3). В дальнейших исследованиях было показано, что комбинирование низших доз гемцитабина и лучевой терапии лучше переносится пациентами и характеризуется предполагаемым профилем токсичности. Оптимальный режим безопасного комбинирования гемцитабина и лучевой терапии еще не определен для всех типов опухолей.

Последовательная лучевая терапия (интервал между введением гемцитабина и лучевой терапией более 7 дней). Анализ имеющихся данных свидетельствует о том, что введение гемцитабина более чем за 7 дней до начала или после завершения лучевой терапии не сопровождается повышением токсичности лечения, за исключением возвращения симптомов радиационного поражения кожи. Лечение гемцитабином можно начинать после исчезновения острых эффектов лучевой терапии, но не ранее чем через 7 дней после ее окончания.

Как при сопутствующем, так и при последовательном применении гемцитабина и лучевой терапии возможно радиационное повреждение облученных тканей (в частности развитие эзофагита, колита и пневмонита).

Другие виды взаимодействия. Не рекомендуется применять вакцины от желтой лихорадки и другие живые ослабленные вакцины во время лечения гемцитабином из-за риска развития системного, потенциально летального заболевания, особенно у пациентов с ослабленным иммунитетом.

Особенности применения.

Лечение гемцитабином должно осуществляться под наблюдением врача-онколога.

При увеличении продолжительности инфузий и частоты введения гемцитабина токсическое действие препарата усиливается.

Гемцимеда, концентрат для раствора для инфузий, необходимо разводить перед использованием. Рекомендуется вводить раствор в крупные вены, чтобы избежать повреждения кровеносных сосудов и предотвратить подкожным кровоизлияний.

Гематологическая токсичность. Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкопенией, тромбоцитопенией и анемией. Перед каждым введеннямпрепаратунеобхідно контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов в периферической крови. При развитии медикаментозной миелосупрессии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительна и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина.

Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность. Применение гемцитабина в терапии пациентов с метастазами в печень или при наличии гепатита в анамнезе, с алкогольной зависимостью или циррозом печени может стать причиной повышения степени тяжести имеющейся печеночной недостаточности.

У пациентов с повышением уровня АСТ на фоне терапии с применением гемцитабина усиление токсического воздействия не происходит, но для пациентов с повышенным уровнем билирубина (> 1, 6 мг/дл) риск гепатотоксичности при введении гемцитабина, вероятно, повышается. При наличии нарушения функций печени настоятельно рекомендуется введение гемцитабина сниженными дозами.

У пациентов с нарушениями почечных функций при введении гемцитабина наблюдались необычные побочные явления, особенно со стороны кожи, такие как диффузная эритема и шелушение кожи.

Рекомендуется регулярное проведение лабораторных анализов для определения функций почек и печени (включая проведение вирусологических анализов).

Гемцитабин следует применять с осторожностью в терапии пациентов с печеночной недостаточностью или нарушением функции почек, поскольку информация, полученная по данным клинических исследований, недостаточна для определения четких рекомендаций относительно режима дозирования препарата для указанной группы пациентов.

Сопутствующая радиотерапия. Сопутствующая радиотерапия (при одновременном проведении или с интервалом ≤ 7 дней). Есть сообщения о явлениях токсического воздействия.

Вакцинация. Вакцинация против желтой лихорадки, введение живых ослабленных вакцин у пациентов, получающих гемцитабин, не рекомендовано.

Сердечно-сосудистая токсичность. Из-за риска развития сердечных и сосудистых нарушений следует с осторожностью назначать препарат пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром обратимой задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, которые получали гемцитабин в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщалось о синдроме обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии принятия надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе применения гемцитабина, следует прекратить терапию и провести поддерживающие мероприятия, в частности контроль артериального давления, противосудорожную терапию.

Синдром повышенной проницаемости капилляров. Сообщалось о развитии синдрома повышенной проницаемости капилляров во время применения гемцитабина и как монотерапии, и в составе комбинированной химиотерапии. Это состояние обычно проходит, если проявляется на начальных стадиях и лечится должным образом, но также сообщалось и о летальных исходах. Это состояние включает систематическую капиллярную гиперпроницаемость, вследствие которой жидкость и белки из внутрисосудистого пространства проникают в интерстициальную ткань. Клинические особенности включают общий отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемию, тяжелую форму гипотензии, острое нарушение функций почек и отек легких. В случае развития синдрома повышенной проницаемости капилляров во время лечения гемцитабином следует прервать лечение и назначить поддерживающую терапию. Синдром повышенной проницаемости капилляров может возникать на более поздних циклах химиотерапии, в публикациях он ассоциировался с острым респираторным дистресс-синдромом взрослых.

Легочная токсичность. Сообщалось о развитии побочных эффектов со стороны дыхательной системы, иногда тяжелых (отек легких, интерстициальный пневмонит и респираторный дистресс-синдром взрослых), во время лечения гемцитабином. Этиология этих эффектов не установлена. При развитии подобных явлений следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения гемцитабином. Раннее начало поддерживающей терапии позволяет улучшить состояние пациента.

Нефротоксичность. При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функцию почек.

Препарат необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функций почек.

Сообщалось об отдельных случаях развития гемолитического уремического синдрома при лечении гемцитабином. При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровней билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат нужно отменить. Нарушение функций почек может быть необратимой после отмены гемцитабина и пациент может нуждаться в гемодиализе.

Влияние на фертильность. Исследования фертильности показали, что гемцитабин вызывает гипосперматогенез у самцов мыши. Мужчинам рекомендуется предотвращать зачатию в течение 6 месяцев после терапии, а также прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения, учитывая риск развития бесплодия вследствие терапии препаратом.

Канцерогенез. Долговременные исследования на животных не выявили карциногенетического потенциала гемцитабина.

Мутагенез. В биологическом испытанииin vivoгемцитабин наносил цитогенетические изменения. При изучении влияния на лимфому мыши (L51778Y)in vitroгемцитабин вызывал прямую мутацию.

Стабильность после открытия флакона. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно. Если препарат не использован немедленно, ответственность за продолжительность и условия хранения возлагается на пользователя; как правило, продолжительность хранения не должна превышать 24 часов при температуре 2-8 °C, если приготовление раствора не было проведено в контролируемых и аттестованных стерильных условиях.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Применение в период беременности

Беременным следует избегать применения препарата из-за потенциальной угрозы для плода, поскольку экспериментальные исследования на животных показали его эмбриотоксическое действие, например развитие врожденных дефектов или другое влияние на развитие эмбриона или плода , течение гестации или пери - и постнатальное развитие.

Адекватные данные по применению гемцитабина беременным женщинам отсутствуют. Пациенткам следует советовать использовать надежные средства контрацепции в период применения гемцитабина и немедленно информировать врача в случаях беременности.

Применение в период кормления грудью

Неизвестно, экскретируется ли гемцитабин в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развития нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения гемцитабином кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились. Однако есть сообщения о том, что гемцитабин вызывает сонливость, от легкой до средней, особенно в комбинации с алкоголем. Пациентов следует предупреждать о необходимости воздерживаться от управления автотранспортом или работы с другими механизмами, пока не будет определено, вызывает ли препарат у них сонливость.

Способ применения и дозы.

Терапию с применением гемцитабина назначает исключительно врач-онколог, имеющий достаточную квалификацию для проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемый режим дозирования

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцимеди – 1000 мг/м2, вводить внутривенно в течение 30 мин. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимеда в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить гемцитабин в дозе 1250 мг/м2. Гемцимеду вводить в 1-й и на 8-й дни каждого
21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот
3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуется доза Гемцимеди 1000 мг/м2, которую следует вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии в первый, на восьмой и пятнадцатый дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендуемой дозой 70 мг/М2У первый день после применения гемцитабина или на второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимеду в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/г) вводить в первый день в течение 3-часовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1, 500 (х10/л).

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Пациенты пожилого возраста. Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2, которую вводят путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение трех недель, после чего необходим однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 мин в первый и восьмой дни каждого 21-дневного цикла. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводят рекомендованной дозой 75-100 мг/ м21 раз в 3 недели цикла.

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцимеду в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозах: гемцитабин 1000 мг/мшляхом 30-минутного внутривенного вливания в первый и восьмой дни 21-дневного цикла; карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл*мин, в первый день цикла после применения гемцитабіну. Дозу препарата можно уменьшать с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза Гемцимеди составляет 1000 мг/м2, которую вводят путем внутривенной инфузии в течение 30 мин 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего нужен недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение 3 недель подряд с перерывом каждой четвертой недели. 3уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности, индивидуальный подбор дозы, методы прекращения лечения.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцимеды следует уменьшить или открыть введение дозы, в зависимости от состояния пациента. Пока токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью

В начале цикла лечения

У пациентов, которые применяют Гемцимеду, перед каждым введением следует проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

В течение цикла лечения

В случае необходимости дозу Гемцимеды можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с градацией, представленной в
таблицах 1 – 3.

Таблица 1

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х106 / л)

Количество тромбоцитов

(х106 / л)

Процент полной дозы

> 1000

500-1000

< 500

и

или

или

> 100000

50000-100000

< 50000

100

75

отложить введение дозы*

*От ввода дозы в течение цикла следует воздержаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500(х106/л), а тромбоцитов – 50000 (х106/л).

Таблица 2

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов (х106 / л)

Количество тромбоцитов

(х106 / л)

Процент полной дозы

> 1200

1000-1200

700-1000

< 700

и

или

и

или

> 75000

50000-75000

≥ 50000

< 50000

100

75

50

отложить введение дозы*

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Таблица 3

Модификация дозы гемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х106 / л)

Количество тромбоцитов

(х106 / л)

Процент полной дозы

> 1500

1000-1500

< 1000

и

или

или

> 100000

75000-100000

< 75000

100

50

отложить введение дозы*

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее 1500(х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу гемцитабина необходимо уменьшить до 75% от полной дозы, которая вводилась в начале лечения, в случае таких проявлений гематологической токсичности:

* Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 106 / л в течение более 5 суток.

* Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106 / л в течение более 3 суток.

* Фебрильная нейтропения.

* Количество тромбоцитов < 25 000 х 106 / л.

* Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Метод применения.

Гемцитабин хорошо переносится в течение инфузии, и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае возникновения гематомы необходимо немедленно остановить введение и продолжить инфузию в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Пациенты пожилого возраста. Препарат назначать без изменения дозы, учитывая рекомендации для всех пациентов.

Пациенты с печеночной и почечной недостаточностью. Препарат с осторожностью назначают пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Умеренная или почечная недостаточность средней степени (скорость клубочковой фильтрации от 30 мл/мин до 80 мл/мин) не влияет заметно на фармакокинетику гемцитабина.

Способ применения

Гемцитабин хорошо переносится пациентами во время инфузии, следовательно, для его введения не требуется госпитализация. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прервать и завершить введение препарата в другой сосуд. После введения препарата пациенты нуждаются в тщательном мониторинге.

Препарат следует разводить перед применением. Для введения препарата рекомендуется выбирать крупные сосуды для предотвращения повреждения сосудов и экстравазации.

Необходимое количество раствора следует поместить в инфузионный мешок или бутылку, соблюдая требования стерильности. Препарат применять в полученной концентрации или после дальнейшего разведения 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы. Раствор тщательно перемешивать, аккуратно покачивая мешок или бутылку.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям из-за недостаточной информации относительно безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка.

Специфический антидот гемцитабина неизвестен. При введении гемцитабіну каждые 2 недели в дозах до 5700 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутных внутривенных инфузий уровень токсичности лечения оставался клинически допустимым. При подозрении на передозировку гемцитабина необходимо контролировать количество форменных элементов крови и в случае необходимости назначать поддерживающую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, связанными с лечением гемцитабіном, являются тошнота и рвота, повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ/АЛТ) и щелочной фосфатазы (примерно у 60% пациентов); протеинурия и гематурия (примерно у 50% пациентов); удушье (у 10-40 % пациентов, чаще всего у больных раком легких); аллергические кожные реакции (примерно у 25% пациентов с зудом – у 10 % пациентов).

Частота и тяжесть нежелательных реакций зависят от дозы гемцитабина, скорости инфузии и интервалов между введениями. Дозолимитирующими нежелательными реакциями является снижение количества тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

При комбинированной химиотерапии частота и тяжесть побочных эффектов возрастает.

По частоте побочные реакции распределены на следующие категории: очень распространенные (≥1/10), распространенные
(≥ 1/100 – < 1/10), нераспространенные (≥ 1/1000 – < 1/100), редко распространенные (≥ 1/10000 – < 1/1000), единичные (< 1/10000).

Со стороны системы крови и лимфатической системы

Очень распространены: лейкопения (нейтропения III степени у 19,3% больных; IV – у 6% больных). Обычно угнетение функции костного мозга имеет степень от легкого до умеренного и преимущественно влияет на количество гранулоцитов. Тромбоцитопения, анемия.

Распространенные: фебрильная нейтропения.

Одиночные: тромбоцитоз.

Со стороны иммунной системы

Одиночные: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма

Распространенные: анорексия.

Со стороны нервной системы

Распространенные: головная боль, бессонница, сонливость.

Нераспространенные: нарушение мозгового кровообращения.

Редко распространенные: синдром обратной задней энцефалопатии.

Со стороны сердечной системы

Нераспространенные: аритмии (преимущественно суправентрикулярные аритмии), сердечная недостаточность.

Редко распространенные: инфаркт миокарда.

Со стороны сосудистой системы

Редко распространенные: артериальная гипотензия, отеки, клинические признаки периферических васкулитов и гангрены.

Одиночные: синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень распространены: удушье (В большинстве случаев легкое, быстро проходит без лечения).

Распространенные: кашель, ринит.

Нераспространенные: интерстициальный пневмонит, бронхоспазм (обычно транзиторный и легкой степени, однако в отдельных случаях может быть необходима парентеральна терапия).

Одиночные: отек легких, острый респираторный дистресс-синдром у взрослых.

Со стороны ЖКТ

Очень распространены: рвота, тошнота.

Распространенные: диарея, стоматит и язвы ротовой полости, запор.

Одиночные: ишемический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень распространены: повышение активности печеночных трансаминаз (АСТ и АЛТ) и щелочной фосфатазы.

Распространенные: повышение уровня билирубина.

Нераспространенные: серьезные явления гепатотоксичности, включая печеночную недостаточность и летальные исходы.

Редко распространенные: повышение активности гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ).

Со стороны кожи и подкожных тканей

Очень распространены: аллергические кожные высыпания, часто с зудом, алопеция.

Распространенные: кожный зуд, усиленное потоотделение.

Редко распространенные: тяжелые кожные реакции, включая десквамацию и буллезные высыпания, язвы на коже, образование везикул и поражений кожи, шелушение кожи.

Одиночные токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны костно-мышечной системы и мягких тканей

Распространенные: боль в спине, миалгия.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень распространены: гематурия, протеинурия легкой степени.

Нераспространенные: почечная недостаточность, гемолитико-уремический синдром.

Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства мікроангіопатичної гемолитической анемии, например при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии, и может появиться потребность в диализе.

Эффекты общего характера и местные реакции

Очень распространены: гриппоподобные симптомы (чаще всего наблюдаются повышение температуры тела, головная боль, озноб, миалгия, астения и анорексия; также сообщалось о кашель, ринит, недомогание, повышенное потоотделение и нарушение сна); отек/периферический отек, включая отек лица (в большинстве случаев отеки регрессируют после прекращения лечения).

Распространенные: повышение температуры тела, астения, озноб.

Редко распространенные: реакции в месте введения (преимущественно легкой степени).

Травмы, отравления и осложнения процедур

Редко распространенные: возвращение токсических эффектов, вызванных лучевой терапией.

Применение в комбинированной терапии при лечении рака молочной железы

Зафиксировано чаще возникновение побочных реакций III-IV степени тяжести, в частности нейтропении, при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Однако повышение частоты возникновения этих побочных реакций не ассоциируется с более частыми явлениями инфекций и геморрагических явлений. Усталость и фебрильная нейтропения чаще возникают при применении гемцитабина в комбинации с паклитакселом. Усталость, не связанная с анемией, обычно исчезает после первого цикла терапии.

Таблица 4

Побочные явления III и IV степени при монотерапии паклитакселом по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселом

Показатели

Количество пациентов (%)

Монотерапия паклитакселом

(N=259)

Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселом (N=262)

Степень III

Степень IV

Степень III

Степень IV

Лабораторные

Анемия

5 (1, 9)

1 (0, 4)

15 (5, 7)

3 (1, 1)

Тромбоцитопения

0

0

14 (5, 3)

1 (0, 4)

Нейтропения

11 (4, 2)

17 (6, 6)*

82 (31, 3)

45 (17, 2)*

Нелабораторные

Фебрильная нейтропения

3 (1, 2)

0

12 (4, 6)

1 (0, 4)

Слабость

3 (1, 2)

1 (0, 4)

15 (5, 7)

2 (0, 8)

Диарея

5 (1, 9)

0

8 (3, 1)

0

Моторная нейропатия

2 (0, 8)

0

6 (2, 3)

1 (0, 4)

Сенсорная нейропатия

9 (3, 5)

0

14 (5, 3)

1 (0, 4)

* Нейтропения IV степени, которая продолжалась более 7 дней, наблюдалась у 12, 6 % пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Использование в комбинированной терапии при лечении рака мочевого пузыря

Побочные реакции III-IV степени тяжести, в частности анемия, тромбоцитопения, тошнота и рвота возникают чаще при применении комбинации гемцитабіну и цисплатина, чем при лечении за МВДЦ (метотрексат, винбластин, доксорубицин и цисплатин).

Таблица 5

Побочные явления III и IV степени при применении МВДЦ (метотрексат, Винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином

Показатели

Количество пациентов (%)

Комбинация МВДЦ (N=196)

Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)

Степень III

Степень IV

Степень III

Степень IV

Лабораторные

Анемия

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцитопения

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелабораторные

Тошнота и рвота

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Диарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Инфекция

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)


Применение в комбинированной терапии при лечении рака яичников

При комбинировании гемцитабина с карбоплатином чаще отмечаютпобични реакции
III-IV степени тяжести, такие как анемия, нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, а также единичные случаи кровотечений и фебрильной нейтропении, чем при применении только карбоплатина. Сенсорная нейропатия также наблюдалась чаще у пациентов из группы комбинированной терапии по сравнению с пациентами из группы монотерапии (карбоплатин).

Таблица 6

Побочные явления III и IV степени при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином

Показатели

Количество пациентов (%)

Карбоплатин

(N=174)

Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)

Степень III

Степень IV

Степень III

Степень IV

Лабораторные

Анемия

10 (5, 7)

4 (2, 3)

39 (22, 3)

9 (5, 1)

Нейтропения

19 (10, 9)

2 (1, 1)

73 (41, 7)

50 (28, 6)

Тромбоцитопения

18 (10, 3)

2 (1, 1)

53 (30, 3)

8 (4, 6)

Лейкопения

11 (6, 3)

1 (0, 6)

84 (48, 0)

9 (5, 1)

Нелабораторные

Геморрагия

0 (0)

0 (0)

3 (1, 8)

0 (0)

Фебрильная нейтропения

0 (0)

0 (0)

2 (1, 1)

0 (0)

Инфекция без нейтропении

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0, 6)

Срок годности.

24 месяца.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °С до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Препарат не следует смешивать с другими лекарственными веществами, окрім0, 9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

Упаковка.

По 5 мл (200 мг) или по 25 мл (1000 мг) во флаконе, по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Актавис Итали С. п. А.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

ВИА Пастер 10, 20014, Нервиано (Милан), Италия.

Заявитель.

Альмеда Фармасьютикалс АГ.

Местоположение заявителя.

Даммштрассе, 19, CH-6300, Цуг, Швейцария.