ГЕМЦИБИН лиофилизат 1 г

ООО Тева Украина

Rp

Форма выпуска и дозировка

Лиофилизат, 1 г
Лиофилизат, 2 г
Лиофилизат, 200 мг

Лиофилизат, 1 г

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

bioequivalence-icon

Rp

ГЕМАТИКС 200 мг

Ананта Медикеар Лтд.(GB)

Лиофилизат

Rp

ГЕМИТА 1 г

Фрезениус Каби Дойчланд ГмбХ(DE)

Лиофилизат

Rp

ГЕМТЕРО 1 г

Гетеро Лабз Лимитед(IN)

Лиофилизат

Rp

ГЕМЦИТАБИН 1 г

РУП Белмедпрепараты(BY)

Лиофилизат

Rp

СТРИГЕМ 1 г

М. Биотек Лтд.(GB)

Лиофилизат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ГЕМЦИТАБИН

Форма товара

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/7994/01/02

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида 1140 мг, что эквивалентно 1000 мг гемцитабина
  • Торговое наименование: ГЕМЦИБИН
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ГЕМЦИБИН лиофилизат 1 г инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕМЦИБИН

(GEMCIBIN)

Состав:

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида 228 мг или 1140 мг, или 2280 мг, что эквивалентно

200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: белого или почти белого цвета порошок.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Цитотоксическая активность в клеточных культурах.

Гемцитабин проявляет значительное цитотоксическое действие на различные виды человеческих клеток рака и культивируемые мышиные клетки рака. Гемцитабин проявляет клеточно-фазовую специфичность, главным образом уничтожая клетки, проходящие фазу синтеза ДНК (S-фаза), а при определенных условиях блокирует прохождение клеток через границу фазы G1 / S. In vitroцитотоксическое действие гемцитабина зависит от концентрации и времени.

Противоопухолевое действие на доклинических моделях.

На животных моделях опухолей противоопухолевое действие гемцитабина зависит от графика введения. При ежедневном введении гемцитабина наблюдалась высокая летальность среди животных и минимальное противоопухолевое действие. Однако при введении гемцитабина на каждый 3-й или 4-й день в нелетальных дозах он проявляет значительное противоопухолевое действие против широкого спектра опухолей у мышей.

Механизм действия.

Внутриклеточный метаболизм и механизм действия.

Гемцитабин (dFdC) является антиметаболитом пиримидина, метаболизируется внутриклеточно под влиянием нуклеозидкиназы до активных дифосфатных (dFdCDP) и трифосфатных (dFdCTP) нуклеозидов. Оказывается, что цитотоксическое действие гемцитабина обусловлено ингибированием синтеза ДНК двумя активными метаболитами-дифосфатным и трифосфатным нуклеозидами.

Во-первых, дифосфатный нуклеозид (dFdCDP) ингибирует рибонуклеотидредуктазу. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты (dCTP), для синтеза ДНК, что вызывает уменьшение концентрации дезоксинуклеозидов вообще и особенно концентрации dctp. Во-вторых, dFdCTP, инкорпорируясь в ДНК, конкурирует с dctp.

Так же некоторые количества гемцитабина могут инкорпорироваться в РНК. Снижение внутриклеточной концентрации dСTP делает возможным включение трифосфатных нуклеозидов в цепочку ДНК. Ипсилон-ДНК-полимеразы не способны устранять гемцитабин и восстанавливать синтезируемые цепи ДНК. После присоединения внутриклеточных метаболитов гемцитабина к ДНК к цепям ДНК, которые синтезируются, присоединяется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки, известной как апоптоз.

Фармакокинетика.

Фармакокинетику гемцитабина изучали в ходе семи исследований с участием 353 пациентов. В исследовании участвовали 121 женщина и 232 мужчины в возрасте от 29 до79 лет. Примерно 45 % этих пациентов страдали немелкоклеточным раком легкого, а у 35 % был диагностирован рак поджелудочной железы. При применении препарата в дозах от 500 до 2592 мг/м2 с помощью инфузий в течение 0, 4-1, 2 часа были получены следующие фармакокинетические параметры.

Абсорбция.

Пиковые концентрации в плазме крови (полученные в течение 5 минут после завершения инфузии)
3, 2-45, 5 мкг / мл. Концентрации в плазме крови основного компонента после введения дозы концентрацией 1000 мг/м2 в течение 30 минут превышали 5 мгк/мл через примерно
30 минут после завершения инфузии и превысили 0, 4 мкг/мл Еще через 1 час.

Распределение.

Объем распределения в центральной крови 12, 4 л/м2– у женщин и 17, 5 л/м2– у мужчин (межиндивидуальная вариабельность составляет 91, 9 %). Объем распределения в периферической крови
47, 4 л/м2(не зависел от пола). Связывание с протеинами плазмы незначительное и им можно пренебречь.

Период полувыведения варьирует от 42 до 94 минут, в зависимости от возраста и пола. При применении препарата в рекомендованных дозах процесс выведения гемцитабина должен быть практически завершен через 5-11 часов после начала инфузии. При применении гемцитабина 1 раз в неделю препарат не аккумулируется.

Метаболизм.

Гемцитабин быстро метаболизируется цитидиндезаминазой в печени, почках, крови и в других тканях. Вследствие внутриклеточного метаболизма гемцитабіну образуются гемцитабіну моно-, ди - и трифосфаты (dFdCMP, dFdCDP и dFdCTP), при этом активными считаются dFdCDP и dFdCTP. Эти внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме или моче. Основной метаболит, 2'-дезокси-2', 2'-дифторуридин (dFdU), неактивный и обнаруживается в плазме крови и моче.

Вывод.

Системный клиренс варьирует от 29, 2 л/ч/м2 до 92, 2 л/ч/м2, в зависимости от пола и возраста (межиндивидуальная вариабельность составляет 52, 2 %). Клиренс у женщин был примерно на 25 % ниже, чем у мужчин. Несмотря на свою стремительность, клиренс у мужчин и женщин снижается с возрастом. При применении гемцитабина в рекомендуемой дозе 1000 мг/м2 с помощью инфузии в течение 30 минут низкий клиренс у женщин и мужчин не является поводом для уменьшения дозы препарата.

Выведение с мочой: менее 10 % препарата выделяется в неизменном виде.

Почечный клиренс составлял 2-7л/ч/м2.

В течение недели после введения препарата выводится от 92 % до 98% введенной дозы,
99 % выводится с мочой, в основном в виде dFdU и 1 % от введенной дозы выводится с калом.

Кинетика dFdCTP.

Этот метаболит обнаруживается в мононуклеарах периферической крови.

Внутриклеточные концентрации повышаются пропорционально дозе гемцитабина
(35-350 мг/м2/30 мин), давая стационарные концентрации, составляющие 0, 4-5 мкг/мл. При концентрациях гемцитабина в плазме более 5 мкг/мл концентрация dFdCTP в мононуклеарных клетках не увеличивается, что свидетельствует о насыщаемости процесса образования этого метаболита. Терминальный период полувыведения – 0, 7-12 часов.

КинетикаdFdU.

Пиковые концентрации в плазме (через 3-15 мин после завершения инфузии препарата в дозе
1000 мг/м2протягом 30 мин) 28-52 мкг/мл. Концентрация после введения препарата 1 раз в неделю – 0, 07-1, 12 мкг/мл, кумуляция не наблюдается. Процесс снижения концентрации dfdu в плазме крови имеет трехфазный характер, средний период полувыведения в терминальной фазе составляет 65 часов (диапазон 33-84 часа).

Образование dFdU из исходного соединения 91-98%.

Средний объем распределения в центральной крови – 18 л/м2(в диапазоне 11-22 л/м2).

Средний стационарный объем распределения (Vss) – 150 л/м2 (в диапазоне 96-228 л/м2).

В тканях распределяется экстенсивно.

Средний клиренс – 2, 5 л/ч/м2 (в диапазоне 1-4 л/ч/м2).

Выведение с мочой полное.

Комбинация гемцитабина с карбоплатином.

При применении в комбинации с карбоплатином фармакокинетика гемцитабина не изменяется.

Комбинация гемцитабина с паклитакселом.

Анализ фармакокинетических данных показал, что при применении комбинации гемцитабина с паклитакселом фармакокинетика препаратов не меняется.

Нарушение функций почек.

Почечная недостаточность умеренной или средней степени (скорость клубочковой фильтрации от

30 мл / мин до 80 мл / мин) не имеет длительного значительного влияния на фармакокинетику гемцитабина.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак мочевого пузыря. Гемцибин в комбинациизцисплатином показан для лечения больных налокально рецидивирующий или метастатический рак мочевого пузыря.

Рак поджелудочной железы. Гемцибин показан для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

Рак легких немелкоклеточный. Гемцибин укомбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцибин как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

Рак яичников. Гемцибин в комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцибин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии в первой линии препаратами платины.

Рак молочной железы. Гемцибин в комбинации с паклитакселом показан для лечения больных нанеоперабельный, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной / неоадъювантной химиотерапии. Перед химиотерапией назначается антрациклин, если нет противопоказаний.

Рак желчных протоков. Гемцитабинпоказан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ препарата. Период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовления раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфических исследований взаимодействия не проводили.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия (итого или ≤ 7 дней после). Токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабина, частоту инфузий, дозу радиации, используемую технику, зону и объем облучения.

Доклинические и клинические исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. В ходе одного испытания, где гемцитабин в дозе 1000 мг/м2вводили в течение периода до 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентам с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозиту, в частности в виде эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших дозах (медиана лечения объемом 4, 795 см3). В ходе последующих исследований было предложено, что целесообразно вводить гемцитабин в более низких дозах с сопутствующей радиотерапией с ожидаемой токсичностью, как было сделано в ходе исследования II фазы немелкоклеточного рака легких, где облучение грудной клетки в дозе
66 Gy применяли вместе с введением гемцитабина (600 мг/м2, четыре раза) и цисплатина (80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Несупутня радиотерапия (> 7 дней). Анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления «радиационной памяти». Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые эффекты облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как с сопутствующим, так и с несупутнім назначению гемцитабіну.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность.

Гемцитабин может ослаблять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Пациентам, получающих гемцитабин, перед каждой дозой необходимо проверять количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Дозу гемцитабина можно уменьшать или можно отложить введение дозы в случае выявления угнетения костного мозга (миелосупрессии). В то же время миелосупрессия является кратковременной и чаще всего не приводит к уменьшению дозы или прекращению терапии.

Количество периферических клеток крови может снижаться и после прекращения терапии гемцитабином. У пациентов с нарушенной функцией костного мозга необходимо с осторожностью назначать лечение. Как и при лечении другими цитотоксическими агентами, необходимо учитывать риск возникновения кумулятивного развития костного мозга в случае назначения гемцитабина с другими препаратами для химиотерапии.

Печеночная недостаточность.

Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов. Введение гемцитабина при метастазах в печени, при гепатите и алкоголизме в анамнезе, а также при циррозе печени может привести к увеличению печеночной недостаточности. Периодически следует проводить лабораторную оценку почечных и печеночных показателей (включая вирусологические исследования).

Сопутствующая радиотерапия.

В ходе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины.

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратимой задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ).

Синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) является обратимым состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожную терапию.

Сердечно-сосудистая система.

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении гемцитабина пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром капиллярного просачивания».

Сообщалось о синдроме "капиллярного пропитывания" у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами для химиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром капиллярного просачивания» обычно поддается лечению, но сообщалось и о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстиций. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение веса, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярного пропитывания» и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярного просачивания» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Респираторная система.

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСД)). Этиология этих состояний неизвестна. Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гемцибіном. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Выделительная и мочеполовая система.

Клинические данные, связанные с гемолитико-уремическим синдромом (ГУС), редко отмечались у пациентов, получавших гемцитабин. Введение препарата необходимо прекратить при появлении первых признаков любого доказательства мікроангіопатичної гемолитической анемии, например, при быстром снижении содержания гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышение уровня билирубина сыворотки крови, креатинина сыворотки крови, мочевины крови или лактатдегидрогеназы. Почечная недостаточность может не быть обратимой даже в случае прекращения терапии и может появиться потребность в диализе.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Согласно доклиническим данным гемцитабин является мутагенным в мутационном тестеin vitro и в микронуклеарном тесте на клетках костного мозгаin vivo.

Натрий.

Пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете, следует учитывать содержание натрия в следующем количестве:

флакон Гемцибіну 200 мг содержит 3, 56 мг (< 1 ммоль) натрия;

флакон Гемцибіну 1000 мг содержит 17, 81 мг (< 1 ммоль) натрия;

флакон Гемцибіну 2000 мг содержит 35, 62 мг (1, 54ммоль) натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность. Учитывая результаты исследований на животных и механизм действия, не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молокои не исключено появление побочных реакций у грудничков, находящихся на грудном вскармливании. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Фертильность.

В ходе исследований фертильности гемцитабин вызывал у мышей-самцов гипосперматогенез. Таким образом, мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей в ходе и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется проконсультироваться со специалистами по криоконсервации спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работы с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость, от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управления автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

Гемцитабин необходимо применять только под наблюдением врача, который имеет опыт проведения противоопухолевой химиотерапии.

Рекомендуемые дозы.

Рак мочевого пузыря.

Комбинированное применение. Взрослые. Рекомендуется доза Гемцибина 1000 мг/м2, вводимая путем внутривеннои30-минутной инфузии. Эту дозу следует давать в 1-й, 8-й, 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин дается рекомендуемой дозой
70 мг/м2 в первый день после Гемцибіну или во второй день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы.

Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцибіну составляет 1000 мг/м2 поверхности тела, которая вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель, после чего делается недельный перерыв. Следующие циклы состоят из еженедельных инфузий в течение
3 недель подряд с последующим недельным перерывом. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или в течение какого-то одного цикла, не дожидаясь его окончания.

Рак легких немелкоклеточный.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза составляет 1000 мг/м2 поверхности тела и вводится путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делается однотижнева перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Комбинированное применение. Взрослые. При комбинированной терапии гемцитабіном и цисплатином гемцитабин рекомендуется вводить в дозе 1250 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутного внутривенного вливания в l-й и 8-й день каждого 21-дневного курса. Цисплатин вводить в дозе 75-100 мг/м2 поверхности тела 1 раз в 3 недели. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозы можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак молочной железы.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцибін в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/м2 поверхности тела) вводить в 1-й день в течение
3-часовой внутривенной инфузии с последующим применением гемцитабіну (1250 мг/м2 поверхности тела), который вводить в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й день каждого 21-дневного цикла. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания. Перед первым введением комбинации Гемцибина и паклитаксела пациенты должны иметь абсолютное количество гранулоцитов, по меньшей мере 1500(х106/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцибін в комбинации с карбоплатином: рекомендуемая вводить гемцитабин 1000 мг/м2 поверхности тела путем 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й день 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после Гемцибіну вводить карбоплатин в дозе для достижения запланированного соотношения показателей«концентрация-время» (AUC) 4 мг/мл*мин. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь его окончания.

Рак желчных протоков.

Монотерапия. Взрослые. Рекомендуемая доза Гемцибіну – 1000 мг/м2, внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделю перерыв. Этот четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение. Взрослые. Гемцибин в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить Гемцибин в дозе 1250 мг/м2. Гемцибин вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности имодификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы связана с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. В зависимости от симптомов токсичности у пациента дозу можно уменьшать с каждым последующим курсом или при проведении курса лечения, не дожидаясь окончания.

В целом при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гемцибина необходимо уменьшить или отложить введение дозы в зависимости от состояния пациента. Пока токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

В случае комбинированной терапии коррекцию дозы цисплатина, карбоплатина или паклитаксела проводить в соответствии с инструкциями для медицинского применения последних.

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, получающих Гемцибин, перед каждой дозой следует определять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

В течение цикла лечения.

В случае необходимости дозу Гемцибина можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности в соответствии с такой градацией:

Модификация дозы Гемцибіну течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы, при монотерапии или при комбинированном применении с цисплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х106 / л)

Количество тромбоцитов

(х106 / л)

Процент стандартной дозы Гемцибіну (%)

> 1000

500-1000

< 500

и

или

или

> 100000

50000-100000

< 50000

100

75

Отложить введение дозы*

*От ввода дозы в течение цикла следует воздерживаться, пока абсолютное количество гранулоцитов не достигнет значения не менее 500 (х106/л), а тромбоцитов – 50000 (х106/л).

Модификация дозы Гемцибина в течение цикла лечения по показаниям:

рак молочной железы при комбинированном применении с паклитакселом

Абсолютное количество гранулоцитов (х106 / л)

Количество тромбоцитов

(х106 / л)

Процент стандартной дозы Гемцибіну (%)

> 1200

1000-< 1200

700-< 1000

< 700

и

или

и

или

> 75000

50000-75000

≥50000

< 50000

100

75

50

Отложить введение дозы*

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее
1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Модификация дозы Гемцибина в течение цикла лечения по показаниям: рак яичников при комбинированном применении с карбоплатином

Абсолютное количество гранулоцитов (х106 / л)

Количество тромбоцитов

(х106 / л)

Процент стандартной дозы Гемцибіну (%)

> 1500

1000-1500

< 1000

и

или

или

≥ 100000

75000-100000

< 75000

100

50

отложить введение дозы*

* Введение дозы не будет восстановлено в течение цикла. Лечение будет начато с первого дня следующего цикла, как только абсолютное количество гранулоцитов достигнет значения не менее

1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

Модификация дозы связана с гематологической токсичностью в течение последующих циклов, для всех показаний.

Дозу Гемцибіну необходимо уменьшить до 75 % от полной начальной дозы, вводили в начале лечения, в случае следующих проявлений гематологической токсичности:

· Абсолютное количество гранулоцитов < 500 х 106/лпротягомбільше 5 суток.

· Абсолютное количество гранулоцитов < 100 х 106/лпротягомбільше 3 суток.

* Фебрильная нейтропения.

* Количество тромбоцитов < 25000 х 106 / л.

* Отложение цикла в связи с проявлениями токсичности более чем на 1 неделю.

Методы применения.

Гемцибин хорошо переносится в течение проведения инфузии и его можно вводить при амбулаторном лечении. В случае экстравазации необходимо немедленно остановить введение инфузии и продолжить ввод в другой сосуд. Необходимо тщательно контролировать состояние пациента после проведения инфузии.

Особые группы пациентов.

Пациенты с печеночной или почечной недостаточностью.

Препарат с осторожностью назначать пациентам с печеночной и почечной недостаточностью, поскольку в ходе клинических исследований получено недостаточно данных, чтобы рекомендовать точные дозы для таких пациентов.

Пациенты пожилого возраста (65 лет).

Препарат хорошо переносится пациентами в возрасте от 65 лет. Нет оснований полагать, что необходимы корректировки дозы пациентам пожилого возраста, кроме тех, которые уже рекомендованы для всех пациентов.

Инструкции по приготовлению раствора и дальнейшего разведения, если это необходимо).

Единственным испытуемым растворителем для растворения стерильного порошка Гемцибін есть 0, 9 % раствор натрия хлорида для инъекций без консервантов.

В соответствии со значениями растворимости максимальная концентрация для Гемцибина после приготовления раствора составляет 40 мг / мл. Восстановление в концентрациях, превышающих 40 мг/мл, может привести к неполному растворению препарата, и этого следует избегать.

1. Приготовление раствора и дальнейшее его разведение нужно осуществлять в асептических условиях.

2. Для приготовления раствора добавить не менее 5 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 200 мг порошка гемцитабіну, или 25 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 1000 мг порошка гемцитабіну, или 50 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций во флакон, содержащий 2000 мг порошка гемцитабіну. Общий объем после растворения составляет 5, 26 мл (флаконы, содержащие 200 мг гемцитабіну), 26, 3 мл (флаконы, содержащие 1000 мг гемцитабіну) и 52, 6 мл (флаконы, содержащие 2000 мг гемцитабіну). Взболтать, чтобы растворить. Каждое из этих разведений обеспечивает концентрацию гемцитабина 38 мг / мл, что учитывает объем замещения лиофилизата. Возможно дальнейшее разведение приготовленного раствора 0, 9 % раствором натрия хлорида для инъекций без консервантов. Полученный раствор может быть прозрачным или слегка желтоватого цвета.

3. Средства для парентерального введения необходимо осматривать перед введением визуально на наличие посторонних частиц и изменение окраски. При наличии посторонних частиц раствор нельзя применять.

Любые неиспользованные части лекарственного средства или отходы следует уничтожить в соответствии с действующим законодательством.

Дети.

Гемцитабин не рекомендуется назначать детям (возраст< 18 лет) из-за недостаточной информации относительно безопасности и эффективности лечения препаратом этой группы пациентов.

Передозировка.

Известного антидота на случай передозировки гемцитабина не существует. Клинически допустимая токсичность наблюдалась при назначении дозы до 5700 мг/м2шляхом 30-минутной внутривенной инфузии каждые 2 недели. В случае подозрения на передозировку необходимо осуществлять контроль состояния пациента с проведением соответствующих анализов крови, в случае необходимости назначать симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Побочные реакции, связанные с лечением гемцитабіном, о которых чаще всего сообщалось: тошнота, как с рвотой, так и без, повышение уровня печеночных трансаминаз (АлАт и АсАт), а также щелочной фосфатазы наблюдались у примерно 60 % пациентов; о протеинурию и гематурию сообщалось приблизительно у 50% пациентов; одышка наблюдалась у 10-40 % пациентов (наибольшая частота наблюдалась у больных раком легких); аллергические высыпания на коже наблюдались у 25% пациентов, а у 10 % они сопровождались зудом.

Частота появления и сила побочных реакций зависят от дозы, скорости введения, интервалов между дозами. Дозозависимые побочные реакции включают снижение уровня тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов.

Следующая таблица с побочными реакциями и частотой появления получена в ходе клинических исследований гемцитабина. В каждой группе побочные реакции приведенные в порядке уменьшения серьезности, с частотой: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 и < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 и < 1/100), редко (≥ 1/10000 и < 1/1000), очень редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить по имеющимся данным).

Органы и системы

Частота

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Очень часто

* Лейкопения

(Нейтропения III степени = 19, 3%; IV степени = 6 %)

Угнетение костного мозга по силе чаще всего является от незначительного до умеренного и больше всего влияет на количество гранулоцитов

* Тромбоцитопения

* Анемия

Часто

* Фебрильная нейтропения

Очень редко

* Тромбоцитоз

Со стороны иммунной системы

Очень редко

* Анафилактоидная реакция

Со стороны метаболизма и питания

Часто

* Анорексия

Со стороны нервной системы

Часто

* Головная боль

* Сонливость

* Бессонница

Нечасто

* Нарушение мозгового кровообращения

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто

* Аритмии, чаще всего суправентрикулярные по происхождению

* Сердечная недостаточность

Редко

* Инфаркт миокарда

* Клинические проявления периферического васкулита и гангрены

* Артериальная гипотензия

Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения

Очень часто

* Одышка (чаще всего легкая и проходит быстро без лечения)

Часто

* Кашель

* Ринит

Нечасто

* Интерстициальный пневмонит

* Бронхоспазм (чаще всего легкий и транзиторный, но может возникнуть необходимость парентерального лечения)

Редко

* Отек легких

* Дистресс-синдром у взрослых

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

* Тошнота

* Рвота

Часто

* Диарея

· Стоматит и появление язв в ротовой полости

* Запор

Очень редко

* Ишемический колит

Со стороны гепатобилиарной системы

Очень часто

· Повышение уровней печеночных ферментов, таких как аспартат-аминотрансфераза (АЅТ), аланин-аминотрансфераза (АLТ) и щелочная фосфатаза

Часто

* Повышение уровней билирубина

Нечасто

* Серьезная гепатотоксичность, приводящая к печеночной недостаточности и летальному исходу

Редко

· Повышение уровней гамма-глутамилтрансферазы (GGT)

Со стороны кожи и подкожной ткани

Очень часто

* Аллергические высыпания на коже, которые часто сопровождаются зудом

* Облысение

Часто

* Зуд

* Потливость

Редко

* Тяжелые кожные реакции, в частности десквамация, и буллезные высыпания на коже

* Язвы

* Везикулярные образования

* Слущивание

Очень редко

· Токсический эпидермальный синдром

* Синдром Стивенса-Джонсона

Со стороны опорно-двигательного аппарата

Часто

* Боль в спине

* Миалгия

Со стороны выделительной и мочеполовой системы

Очень часто

* Гематурия

* Умеренная протеинурия

Нечасто

* Почечная недостаточность

* Гемолитический уремический синдром

Общие расстройства и расстройства в месте введения

Очень часто

· Гриппоподобные симптомы, о которых чаще всего сообщалось: лихорадка, головная боль, озноб, миалгия, астения и отсутствие аппетита. Кашель, ринит, недомогание, потливость и расстройства сна – симптомы, о которых также было сообщено.

* Отеки, в частности периферические (в том числе лице), исчезавшие с прекращением лечения

Часто

* Лихорадка

* Астения

* Озноб

Редко

* Умеренные кожные реакции в месте инъекции

Повреждения, отравления и осложнения при проведении процедуры

Редко

* Радиотоксичность

· «Радиационная память»

Комбинированное применение прирака молочной железы.

Частота случаев явлений гематологической токсичности степени III и IV, в частности нейтропении, повышается при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем, хотя повышение частоты возникновения данных побочных реакций не ассоциировано с повышенной частотой возникновения инфекций или геморрагических явлений. Слабость и фебрильная нейтропения наблюдаются чаще при комбинированном применении гемцитабина с паклитакселем. Слабость, которая не ассоциирована с анемией, обычно проходит после первого цикла терапии.

Побочные явления III иivступеня при монотерапии паклитакселем по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с паклитакселем

Количество пациентов (%)

Монотерапия паклитакселем

(N=259)

Комбинированное применение гемцитабина с паклитакселем (N=262)

Степень III

СтупіньIV

Степень III

СтупіньIV

Лабораторные показатели

Анемия

5 (1, 9)

1 (0, 4)

15 (5, 7)

3 (1, 1)

Тромбоцитопения

0

0

14 (5, 3)

1 (0, 4)

Нейтропения

11 (4, 2)

17 (6, 6)*

82 (31, 3)

45 (17, 2)*

Нелабораторные показатели

Фебрильная нейтропения

3 (1, 2)

0

12 (4, 6)

1 (0, 4)

Слабость

3 (1, 2)

1 (0, 4)

15 (5, 7)

2 (0, 8)

Диарея

5 (1, 9)

0

8 (3, 1)

0

Моторная нейропатия

2 (0, 8)

0

6 (2, 3)

1 (0, 4)

Сенсорная нейропатия

9 (3, 5)

0

14 (5, 3)

1 (0, 4)

*Нейтропения IV степени, которая продолжалась более 7 дней, наблюдалась у 12, 6 % пациентов при комбинированном применении и у 5% пациентов при применении только паклитаксела.

Комбинированное применение при раке мочевого пузыря.

Побочные явления III иivступеня при применении МВДЦ (метотрексат, Винбластин, доксорубицин, цисплатин) по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с цисплатином

Количество пациентов (%)

Комбинация МВДЦ (N=196)

Комбинированное применение гемцитабина с цисплатином (N=200)

Степень III

Степень IV

Степень III

Степень IV

Лабораторные показатели

Анемия

30 (16)

4 (2)

47 (24)

7 (4)

Тромбоцитопения

15 (8)

25 (13)

57 (29)

57 (29)

Нелабораторные показатели

Тошнота и рвота

37 (19)

3 (2)

44 (22)

0 (0)

Диарея

15 (8)

1 (1)

6 (3)

0 (0)

Инфекция

19 (10)

10 (5)

4 (2)

1 (1)

Стоматит

34 (18)

8 (4)

2 (1)

0 (0)

Комбинированное применение при раке яичников.

Побочные явления III иivступеня при монотерапии карбоплатином по сравнению с комбинированным применением гемцитабина с карбоплатином

Количество пациентов (%)

Карбоплатин

(N=174)

Комбинированное применение гемцитабина с карбоплатином (N=175)

Степень III

Степень IV

Степень III

Степень IV

Лабораторные показатели

Анемия

10 (5, 7)

4 (2, 3)

39 (22, 3)

9 (5, 1)

Нейтропения

19 (10, 9)

2 (1, 1)

73 (41, 7)

50 (28, 6)

Тромбоцитопения

18 (10, 3)

2 (1, 1)

53 (30, 3)

8 (4, 6)

Лейкопения

11 (6, 3)

1 (0, 6)

84 (48, 0)

9 (5, 1)

Нелабораторные показатели

Геморрагия

0 (0)

0 (0)

3 (1, 8)

0 (0)

Фебрильная нейтропения

0 (0)

0 (0)

2 (1, 1)

0 (0)

Инфекция без нейтропении

0 (0)

0 (0)

0 (0)

1 (0, 6)

Явление сенсорной нейропатии также наблюдалось чаще при комбинированном применении по сравнению с применением одного карбоплатина.

Данные послерегистрационного наблюдения

Инфекции и инвазии

Часто: инфекции.

Неизвестно: сепсис.

Со стороны кроветворной и лимфатической системы

Очень редко: тромботическая микроангиопатия.

Со стороны нервной системы

Очень редко: синдром обратимой задней энцефалопатии.

Со стороны сосудистой системы

Очень редко: синдром капиллярного просачивания».

Со стороны кожи и подкожной ткани

Неизвестно: псевдоцелюліт.

Несовместимость.

Гемцибін восстанавливается только с использованием стерильного 0, 9 % раствора натрия хлорида для инъекций без консервантов. Совместимость с другими препаратами не исследовалась.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Лекарственное средство не требует специальных условий хранения. Хранить в местах, недоступных для детей.

Упаковка. По 200 мг или 1000 мг, или 2000 мг гемцитабина во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Для дозирования 200 мг и 1000 мг:

Синдан Фарма СРЛ

Актавис Италия С. п. А.

Для дозирования 2000 мг:

Актавис Италия С. п. А.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния

ВИА Пастеур, 10, 20014 Нервиано (Милан), Италия