ГЕМАТИКС лиофилизат 200 мг

Ананта Медикеар Лтд.

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ГЕМАТИКС

(GEMATIX)

Состав:

действующее вещество: гемцитабин;

1 флакон содержит гемцитабина гидрохлорида эквивалентно 200 мг гемцитабина;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), натрия ацетат, натрия гидроксид, кислота хлористоводородная.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Структурные аналоги пиримидина.

Код АТХ L01BC05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Гемцитабин-противоопухолевый препарат, оказывает цитотоксическое действие, которое обусловлено ингибированием синтеза ДНК. Препарат метаболизируется в клетке до активных дифосфатных и трифосфатных нуклеозидов. Во-первых дифосфатные нуклеозиды, образовавшиеся, ингибируют действие рибонуклеотидредуктазы. Этот фермент катализирует реакции, в результате которых в клетке образуются дезоксинуклеозидтрифосфаты для синтеза ДНК, что приводит к снижению их концентрации в клетке. Во-вторых, полученные при метаболизме препарата трифосфатные нуклеозиды активно конкурируют за включение в цепь ДНК, а также могут включаться в РНК. После встраивания внутриклеточных метаболитов препарата в цепь ДНК к ее растущим цепям добавляется один дополнительный нуклеотид, что приводит к полному ингибированию дальнейшего синтеза ДНК и запрограммированной гибели клетки.

Фармакокинетика.

После однократной инфузии препарата в дозе 1 г/м2 в течение 30 минут максимальная концентрация гемцитабина в плазме крови достигается через 3-15 минут после окончания инфузии. Связывание препарата с белками плазмы очень малое. Объем распределения его в тканях небольшой и составляет в среднем 11 л/м2. Препарат метаболизируется в клетках печени, почек, крови и других тканей организма ферментом цитидиндеаминазой поэтапно до образования неактивного урацилового метаболита. В процессе внутриклеточного метаболизма образуются активные дифосфатные и трифосфатные нуклеозиды. Внутриклеточная концентрация нуклеозидов возрастает пропорционально концентрации препарата в плазме крови. При достижении равновесной концентрации гемцитабина в плазме крови более 5 мкг/мл внутриклеточная концентрация нуклеозидов больше не возрастает. После инфузионного введения в течение 30 минут гемцитабина в дозе 1 г/м2 концентрация в плазмикрове будет примерно 5-4 мкг/мл в течение 1, 5 часа, что обеспечит достаточную концентрацию нуклеозидов внутри клетки. Внутриклеточные метаболиты в плазме крови и моче не обнаруживаются. Препарат выводится преимущественно в виде урацилового метаболита (в основном с мочой, менее 1 % – с калом); в неизмененном виде с мочой выводится 1% от дозы. Период полураспада составляет почти 17 минут. При многократном введении этот показатель немного возрастает. У женщин клиренс препарата немного ниже, чем у мужчин. Исследования кинетики препарата у больных с почечной или печеночной недостаточностью не проводились. Ожидается, что при пониженной функции почек в организме может накапливаться неактивный метаболит.

Клинические характеристики.

Показания.

· Рак мочевого пузыря. Гемцитабина комбинации с цисплатином показан для лечения больных локально рецидивирующим или метастатическим раком мочевого пузыря.

· Рак поджелудочной железы. Гемцитабінпоказаний для лечения пациентов с локально прогрессирующими или метастатическими аденокарциномами поджелудочной железы.

· Рак легких немелкоклеточный. Гемцитабин в комбинации с цисплатином показан как препарат первой линии для лечения пациентов с локально прогрессирующим или метастатическим немелкоклеточным раком легких. Гемцитабин как монотерапия показан для лечения пациентов пожилого возраста и пациентов со вторым функциональным статусом.

· Рак яичников. Гемцитабина комбинации с карбоплатином показан для лечения пациентов с локально прогрессирующей или метастатической эпителиальной карциномой яичников. Гемцитабин показан для лечения пациентов с рецидивом эпителиальной карциномы яичников после периода ремиссии, который составлял не менее 6 месяцев, после предыдущей терапии в первой линии препаратами платины.

· Рак молочной железы. Гемцитабіну комбинации с паклитакселом показан для лечения больных неоперабельный, локально рецидивирующий или метастатический рак молочной железы после предыдущей адъювантной/неоадъювантной химиотерапии. Предварительная химиотерапия должна включать антрациклин, если нет противопоказаний.

· Рак желчных протоков. Гемцитабин показан для лечения больных раком желчных протоков.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность добавляющего вещества или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Особенности приготовления раствора для инфузии.

Как и в случае с другими цитостатиками, следует уделять большое внимание приготовлению и применению раствора для инфузий. Приготовления раствора для инфузий нужно проводить в защитном боксе и с использованием перчаток и защитных плащей. Если работа в защитном боксе невозможна, необходимо использовать маску и защитные очки.

Попадание раствора в глаза может вызвать сильное раздражение. В таком случае необходимо немедленно тщательно промыть глаза водой. Если раздражение не исчезает, нужно обратиться к врачу. В случае попадания раствора на кожу следует немедленно промыть кожу водой.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Специфических исследований взаимодействия не проводили.

Радиотерапия.

Сопутствующая радиотерапия(итого или ≤ 7 дней после): токсичность, вызванная терапией различными методами, зависит от многих факторов, включая дозу гемцитабіну, частоту инфузий, дозу радиации, схему, по которой проводится радиотерапия, используемую технику, зону и объем облучения.

Исследования показали, что гемцитабин обладает радиосенсибилизирующей активностью. Когда гемцитабин назначали в дозе 1000 мг/м2 в течение 6 недель вместе с терапевтическим облучением грудной клетки пациентов с немелкоклеточным раком легких, наблюдалась значительная токсичность в виде тяжелого и потенциально угрожающего жизни пациента мукозиту, эзофагита и пневмонита, особенно у пациентов, для лечения которых применяли радиотерапию в больших объемах (медиана лечения объемом 4, 795 см3).

При немелкоклеточном раке легкого установлена целесообразность применения гемцитабина в меньших дозах в комбинации с радиотерапией с предусмотренной токсичностью. Облучение грудной клетки в дозах 66 Гр проводили в сочетании с гемцитабином (600 мг/м2, четыре раза) и цисплатином (80 мг/м2, дважды) в течение 6 недель. Оптимальный режим безопасного применения гемцитабина с терапевтическими дозами облучения еще не определен для всех типов опухолей.

Непутевая радиотерапия(> 7 дней): анализ данных не выявил повышения токсичности при применении гемцитабина более 7 дней до или после облучения, кроме случаев проявления "радиационной памяти". Данные показывают, что применение гемцитабина можно начинать после того, как острые последствия облучения проходят или по меньшей мере через неделю после радиотерапии.

Сообщалось о повреждении тканей облученных зон после радиотерапии (например эзофагиты, колиты и пневмониты) при применении как сопутствующим, так и с несопутственным назначением гемцитабина.

Другие.

Совместное применение живых ослабленных вакцин, в том числе вакцины против желтой лихорадки, не рекомендуется из-за риска возникновения системного, возможно, летального заболевания, в частности у пациентов с иммуносупрессией.

Особенности применения.

Увеличение продолжительности инфузии и частоты введения доз повышают токсичность.

Гематологическая токсичность

Гемцитабин может подавлять функцию костного мозга, что проявляется лейкоцитопенией, тромбоцитопенией и анемией.

Перед каждым введением препарата необходимо контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. При развитии медикаментозной миелосупрессии следует приостанавливать лечение или снижать дозы. Обычно миелосупрессия при лечении гемцитабином непродолжительна и редко требует отмены препарата. Нарастание цитопении может продолжаться и после отмены гемцитабина. Препарат следует с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции костного мозга. Необходимо учитывать риск кумулятивной миелосупрессии при комбинированной химиотерапии гемцитабином и другими цитотоксическими препаратами.

Гепатотоксичность

Применение гемцитабина у пациентов с метастазами в печень, а также гепатитом, алкогольной зависимостью или циррозом печени в анамнезе может вызвать ухудшение имеющейся печеночной недостаточности.

При лечении гемцитабином необходимо периодически контролировать функцию печени (включая проведение вирусологических анализов).

Гемцитабин необходимо с осторожностью назначать пациентам с нарушениями функции печени или с нарушениями почечной функции из-за недостаточности данных клинических исследований относительно точной дозировки для этих групп больных.

Сопутствующая радиотерапия

В ходе сопутствующей радиотерапии (итого или ≤ 7 дней после) сообщалось о токсичности.

Живые вакцины

Не рекомендуется применение вакцины против желтой лихорадки и других живых ослабленных вакцин пациентам, получающим лечение гемцитабином.

Синдром обратимой задней энцефалопатии.

Сообщалось о случаях развития синдрома обратной задней энцефалопатии (PRES) с потенциально тяжелыми последствиями у пациентов, получавших лечение гемцитабином в качестве монотерапии или в комбинации с другими химиотерапевтическими препаратами. У большинства пациентов, получавших гемцитабин и в которых сообщалось о случаях синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES), наблюдались острая гипертензия и эпилептические припадки, также у пациентов могли быть и другие симптомы, такие как головная боль, летаргия, спутанность сознания и потеря зрения.

Вышеуказанное состояние (синдром) диагностируют с помощью магнитно-резонансной терапии (МРТ). Синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) является обратным состоянием при условии применения надлежащих мер поддерживающей терапии. Если синдром обратной задней энцефалопатии (PRES) развивается в ходе терапии гемцитабином, следует прекратить терапию и начать проведение поддерживающих мероприятий, в частности осуществление контроля артериального давления, противосудорожная терапия.

Сердечно-сосудистая токсичность

Из-за риска развития сердечных или сосудистых нарушений, связанных с применением гемцитабина, особое внимание следует уделять при назначении Гематикса пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе.

Синдром капиллярного просачивания».

Сообщалось о синдроме "капиллярного пропитывания" у пациентов, получавших гемцитабин при монотерапии или при комбинированном применении с другими препаратами дляхимиотерапии. При условии заблаговременного выявления и применения соответствующей терапии синдром «капиллярного пропитывания» обычно поддается лечению, но сообщалось о летальных исходах. Это состояние возникает из-за повышенной системной сосудистой проницаемости, при которой жидкость и протеины из внутрисосудистого пространства просачиваются в интерстициальный. Сообщалось о следующих клинических признаках: генерализованный отек, увеличение массы тела, гипоальбуминемия, тяжелая форма гипотензии, острая почечная недостаточность, отек легких. Введение препарата нужно прекратить при появлении первых признаков синдрома «капиллярного пропитывания» и применить соответствующую терапию. Синдром капиллярного просачивания» может появиться на поздних циклах, его обычно связывают с дистресс-синдромом у взрослых.

Легочная токсичность

Сообщалось о влиянии на легкие, иногда очень сильный (такой как отек легких, интерстициальный пневмонит или респираторный дистресс синдром взрослых (РДСД)). Если такие явления развиваются, следует подумать о прекращении лечения Гематіксом. Улучшить состояние можно, заблаговременно приняв меры симптоматической терапии.

Нефротоксичность

При лечении гемцитабином следует периодически контролировать функцию почек.

При появлении первых признаков микроангиопатической гемолитической анемии (быстрое снижение уровня гемоглобина с сопутствующей тромбоцитопенией, повышением уровня билирубина, креатинина, азота мочевины или ЛДГ в сыворотке крови) препарат нужно отменить. Почечная недостаточность может быть необратимой после отмены гемцитабина, и пациент может нуждаться в гемодиализе.

Фертильность

Мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Натрий

Лекарственное средство содержит натрий. Это нужно принять во внимание пациентам, которые находятся на контролируемой натриевой диете.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет адекватных данных по применению гемцитабина беременным. Не следует применять гемцитабин в период беременности, кроме случаев очевидной необходимости. Необходимо рекомендовать женщинам не беременеть в ходе лечения гемцитабином и сообщать врачу о том, что они забеременели во время применения гемцитабина.

Кормление грудью.

Неизвестно, проникает ли гемцитабин в грудное молоко и не исключено появление побочных реакций у младенцев, находящихся на грудном кормлении. Поэтому следует прекратить кормление грудью в течение лечения гемцитабином.

Фертильность.

Мужчинам, получающим лечение гемцитабином, не рекомендуется планировать рождение детей во время и в течение 6 месяцев после терапии. Учитывая возможность потери фертильности вследствие терапии гемцитабином, мужчинам рекомендуется принять меры по хранению спермы перед началом лечения.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Никаких исследований по изучению способности влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работу с другими механизмами не проводили. Поскольку гемцитабин может вызывать сонливость от легкой до умеренной, особенно в комбинации с алкоголем, пациентам необходимо избегать эксплуатации технических средств, управление автомобилем, пока вышеупомянутое явление не исчезнет.

Способ применения и дозы.

Гемцитабин применяет только врач, имеющий опыт противораковой химиотерапии.

Взрослые

Рак мочевого пузыря

Комбинированное применение

Рекомендуется доза гемцитабина 1000 мг/м2, которую следует вводить путем внутривенной 30-минутной инфузии. Эту дозу следует вводить в 1-й, 8-й и 15-й дни каждого 28-дневного цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводить рекомендованной дозой 70 мг / м2 в 1-й день после гемцитабина или во 2-й день каждого 28-дневного цикла. Затем этот 4-недельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла возможно в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак поджелудочной железы

Гемцитабин следует вводить в виде внутривенной инфузии в дозе 1000 мг/м2 в течение 30 минут 1 раз в неделю в течение 7 недель с последующим недельным перерывом. Следующие циклы должны состоять из инфузий, проводимых один раз в неделю в течение 3 недель с последующим перерывом каждой 4-й недели. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла может происходить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак легких немелкоклеточный

Монотерапия

Рекомендуемая доза гемцитабина составляет 1000 мг/м2, которую вводить путем 30-минутной внутривенной инфузии 1 раз в неделю в течение 3 недель, после чего делать однонедельный перерыв. Четырехнедельный цикл повторяется. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то 1 цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение

Рекомендуемая доза составляет 1250 мг/м2 поверхности тела и вводится путем внутривенной инфузии в течение 30 минут в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Цисплатин вводить рекомендованной дозой 75-100 мг/ м21 раз в 3 недели цикла.

Рак молочной железы

Комбинированное применение

Гемцитабин в комбинации с паклитакселом рекомендуется вводить в таком режиме: паклитаксел (175 мг/г) вводить в 1-й день в течение трехчасовой внутривенной инфузии, после него вводить гемцитабин (1250 мг/м2) в течение 30-минутной внутривенной инфузии в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается больной. Перед первым введением комбинации гемцитабина и паклитаксела у пациентов должно быть абсолютное количество гранулоцитов не менее 1 500 (х10/л).

Рак яичников.

Комбинированное применение.

Гемцитабин в комбинации с карбоплатином рекомендуется вводить в дозе 1000 мг/мшляхом 30-минутного внутривенного вливания в 1-й и 8-й дни 21-дневного цикла. В 1-й день цикла после гемцитабина вводят карбоплатин в дозе, обеспечивающей AUC 4 мг/мл / мин. Доза препарата может уменьшаться с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Рак желчных протоков.

Монотерапия.

Рекомендуемая доза гемцитабина - 1000 мг/м2, чтослед вводить внутривенно в течение 30 минут. Инфузию проводить 1 раз в неделю 3 недели подряд, затем 1 неделю. Этот четырехнедельный цикл. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то 1 цикла может происходить зависимот величины токсичности, которой подвергается пациент.

Комбинированное применение.

Гемцитабин в комбинации с цисплатином: рекомендуется применять цисплатин 70 мг/м2 в 1-й день цикла путем внутривенной инфузии, далее вводить гемцитабин в дозе 1250 мг/м2. Гемцитабин вводить в 1-й и 8-й дни каждого 21-дневного цикла путем 30-минутной внутривенной инфузии. Этот 3-недельный цикл повторять. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то 1 цикла можно применять в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

Контроль токсичности и модификация дозы, связанная с токсичностью.

Модификация дозы, связанная с негематологической токсичностью.

Для выявления негематологической токсичности необходимо осуществлять периодическое объективное обследование и проверку функций почек и печени. Уменьшение дозы с каждым циклом или в течение какого-то одного цикла можно проводить в зависимости от степени токсичности, которой подвергается пациент.

В общем, при выявлении негематологической токсичности значительной степени (степень III или IV), кроме тошноты или рвоты, дозу Гематикса можно уменьшать или можно отложить введение дозы при наличии гематологической токсичности на усмотрение врача. Пока, по мнению врача, токсичность не будет скорректирована, от лечения следует воздержаться.

Модификация дозы, связанная с гематологической токсичностью.

В начале цикла лечения.

У пациентов, применяющих Гематикс, перед каждой дозой следует проверять количество тромбоцитов и гранулоцитов. Абсолютное количество гранулоцитов перед началом цикла должно составлять не менее 1500 (х106/л), а тромбоцитов – 100000 (х106/л).

На протяжении цикла лечения.

Коррекция доз гемцитабина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.

Таблица 1.

Модификация дозигемцитабина в течение цикла лечения по показаниям: рак мочевого пузыря, немелкоклеточный рак легких, рак поджелудочной железы при монотерапии или прикомбинированном применении с цисплатином