ГАЗИВА концентрат 25 мг/мл

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 25 мг/мл

Концентрат, 25 мг/мл

Упаковка

Флакон 40 мл (1000 мг) №1x1

Флакон 40 мл (1000 мг) №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ОБИНУТУЗУМАБ

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14232/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 05.12.2024
  • Состав: 1 флакон содержит 1000 мг обінутузумабу, что соответствует концентрации перед разведением 25 мг/мл
  • Торговое наименование: ГАЗИВА®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать.
  • Фармакологическая группа: Другие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Упаковка

Флакон 40 мл (1000 мг) №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ГАЗИВА концентрат 25 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Газива®

(Gazyva®)

Состав:

действующее вещество: obinutuzumab;

1 флакон содержит 1000 мгобинутузумаба, что соответствует концентрации перед разведением 25 мг / мл;

вспомогательные вещества: L-гистидин; L-гистидина гидрохлорид, моногидрат; трегалозы дигидрат; полоксамер 188, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Другие антинеопластические средства. Моноклональные антитела.

Код АТХL01X C15.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Обинутузумаб-это гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа подкласса IgG1, полученное путем гуманизации родительского мышиного антитела-Ly1 и произведенное на линии клеток яичника китайского хомяка по технологии рекомбинантной ДНК.

Механизм действия

Обинутузумаб-это рекомбинантное гуманизированное моноклональное анти-CD20 антитело II типа изотипа IgG1, полученное с помощью гликоинжиниринга. Оно специфически атакует внеклеточную петлю трансмембранного антигена CD20 на поверхности незлокачественных и злокачественных пре-в и зрелых В-лимфоцитов, но не на поверхности гематопоэтических стволовых клеток, про-В-лимфоцитов, нормальных клеток плазмы или других нормальных тканей. Глікоінжиніринг Fc-ділянкиобінутузумабу приводит к более высокой аффинности рецепторівFcɣRIII до иммунных эффекторных клеток, таких как естественные клетки-киллеры (NK), макрофаги и моноциты, по сравнению с антителами, которые не подвергались глікоінжинірингу.

В доклинических исследованияхобинутузумаб индуцирует прямую гибель клеток и опосредует антителозависимую клеточную цитотоксичность(ADCC) таантителозависимый клеточный фагоцитоз(ADCP) благодаря вовлечению FcɣRIII положительных иммунных эффекторных клеток. Кроме того, в условияхin vivoобинутузумаб опосредует комплементзависимую цитотоксичность (CDC) низкой степени. По сравнению с антителами типа I, обинутузумаб, антитело типа II, характеризуется повышенной способностью индуцировать прямую гибель клеток с сопутствующим снижением уровня CDC при эквивалентных дозах. Обінутузумаб, как антитело, подвергалось глікоінжинірингу, характеризуется повышенной антитілозалежною клеточной цитотоксичністю(ADCС) и фагоцитозом (ADCP, антитілозалежним клеточным фагоцитозом) по сравнению с антителами, что не подвергались глікоінжинірингу, при эквивалентных дозах. На животных моделях бинутузумаб опосредует мощное истощение-лимфоцитов и противоопухолевую эффективность.

В базовом клиническом исследовании с участием пациентов с ХЛЛ (BO21004/CLL11) у 91 % (40 из 44) пациентов (которых можно было оценить), которые получали препарат Газіва®, наблюдали истощение В-лимфоцитов (которое определяли как уменьшение количества В-лимфоцитов CD19+ < 0, 07 × 109/л) в конце периода лечения; истощение лимфоцитов продолжалось еще в течение первых 6 месяцев периода последующего наблюдения. Восстановление В-лимфоцитов наблюдалось у 35% (14 из 40) пациентов без прогрессирования заболевания и у 13 % (5 из 40) пациентов на фоне прогрессирования заболевания в течение 12-18 месяцев последующего наблюдения.

В базовом клиническом исследовании с участием пациентов с индолентной НХЛ (GAO4753/GADOLIN) у 97 % (171 из 176) пациентов, которые оценивались и получали лечение препаратом Газива®, наблюдалась деплеция B-клеток в конце периода лечения и у 97 % (61 из 63) деплеция наблюдалась в течение периода более 6 месяцев после получения последней дозы. Восстановление уровня B-клеток наблюдалось в течение 12-18 месяцев наблюдения у 11 % (5 из 46) пациентов, которые оценивались.

Фармакокинетика.

Для анализа фармакокинетических (ФК) данных у 469 пациентов с індолентною неходжкінською лимфомой (іНХЛ), 342 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) и 130 пациентов с диффузной В-великоклітинною лимфомой, принимавших участие в исследованиях i, II И III фаз, в которых они получали лишь обінутузумаб или обінутузумаб в комбинации с химиотерапией, была построена популяционная фармакокинетическое модель.

Абсорбция

Обинутузумаб вводится внутривенно, поэтому понятие абсорбции не применимо. Исследования, в которых обинутузумаб вводили бы другими способами, не проводились. По данным популяционной ФК-модели, после инфузии в 1-й день цикла 6 рассчитана медиана показателя Смаху пациентов с ХЛЛ составила 465, 7 мкг/мл, а показатель AUC(τ) составил 8961 мкг•д/мл; у пациентов с іНХЛ рассчитана медиана показателя Cmax составляла 539, 3 мкг/мл и показатель AUC(τ)составил 10956 мкг•день/мл.

Распределение

После внутривенного введения объем распределения центрального компартмента (2, 98 л у пациентов с ХЛЛ и 2, 97 л у пациентов с инхл) примерно соответствует объему сыворотки, что указывает на то, что распределение в значительной степени ограничивается плазмой и интерстициальной жидкостью.

Биотрансформация

Метаболизм обинутузумаба непосредственно не изучался. Антитела выводятся преимущественно путем катаболизма.

Элиминация

Клиренс обінутузумабу у пациентов с ХЛЛ составил примерно 0, 11 л/день и 0, 08 л/день у пациентов с іНХЛ с медианой элиминации t½ 26, 4 дня у пациентов с ХЛЛ и 36, 8 день у пациентов с іНХЛ. Элиминация обінутузумабу происходит двумя параллельными путями, которые описывают клиренс, а именно: линейным путем клиренса и нелинейным путем клиренса, который изменяется как функция времени. На момент начала лечения доминирует переменный во времени нелинейный путь клиренса, на который приходится основной путь клиренса. При продолжении лечения начинает доминировать линейный путь клиренса. Это указывает на косвенное мишенью распределение лекарственного средства (TMDD), когда начальный избыток клеток CD20 влечет за собой быстрое удаление обінутузумабу из кровообращения. Но как только большинство CD20-клеток свяжется с обинутузумабом, влияние феномена TMDD на фармакокинетику сводится к минимуму.

Фармакокинетический-фармакодинамический связь

В популяционном фармакокінетичному анализе установлено, что пол является коваріатою, которая объясняет некоторую вариабельность результатов у разных пациентов, поскольку у мужчин клиренс в равновесном состоянии (CLss) больше на 22 %, а объем распределения (V) – на 18 %. Однако результаты популяционного анализа продемонстрировали, что разногласия в экспозиции не являются значительными (во время цикла 6 лікуваннярозрахована медіанаAUC и Смаху пациентов с ХЛЛ составляют 11282 мкг•д/мл и 578, 9 мкг/мл у женщин и 8451 мкг•д/мл и 432, 5 мкг/мл у мужчин соответственно; AUC и Cmax у пациентов с іНХЛ составляют 13172 мкг•д/мл и 635, 7 мкг/мл у женщин и 9769 мкг•д/мл и 481, 3 мкг/мл у мужчин соответственно), что указывает на отсутствие необходимости в коррекции дозы в связи со статью.

Пациенты пожилого возраста

Популяционный фармакокинетический анализ обінутузумабу показал, что возраст не влияет на фармакокинетику обінутузумабу. Наблюдения не выявили достоверной разницы между фармакокинетикой обінутузумабу у пациентов в возрасте < 65 лет (n=265), пациентов в возрасте 65-75 лет (n=197) и пациентов > 75 лет (n=128).

Дети

Исследования для изучения фармакокинетики обинутузумаба у детей не проводились.

Нарушение функции почек

Популяционный фармакокинетический анализ обінутузумабу показал, что клиренс креатинина не влияет на фармакокинетику обінутузумабу. Фармакокинетика обінутузумабу у пациентов с легким (клиренс креатинина (КК) 50-89 мл/мин, n=306) и умеренным (КК от 30 до 49 мл/мин, n=72) нарушением почечной функции была подобна таковой у пациентов с нормальной функцией почек (КК3 90 мл/мин, n=207). Данные о фармакокинетические показатели у пациентов с тяжелым нарушением почечной функции (КК 15-29 мл/мин) ограничены (n=5), поэтому рекомендации по коррекции дозы дать невозможно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени официальные фармакокинетические исследования не проводились.

Клинические характеристики.

Показания.

Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ)

Газива® в комбинации с хлорамбуцилом показана для лечения взрослых пациентов с хроническим лимфолейкозом, которые предварительно не получали лечение и имеют сопутствующие заболевания, что делает невозможным проведение терапии на основе флударабина в полных дозах.

Фолликулярная лимфома (ФЛ)

Газива®в комбинации с химиотерапией с последующей поддерживающей терапией препаратом Газива® при достижении ответа показана для лечения пациентов с предварительно не леченной распространенной фолликулярной лимфомой.

Газіва® в комбинации с бендамустином с последующей поддерживающей терапией препаратом Газіва®показана для лечения пациентов с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение ритуксимабом или на комбинированную терапию, включавшей ритуксимаб, или заболевание которых прогрессировало во время или в течение 6 месяцев после лечения ритуксимабом или после комбинированной терапии, включавшей ритуксимаб.

Противопоказания.

Реакции повышенной чувствительности к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Соответствующие исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами не проводились, однако некоторые исследования взаимодействия с другими лекарственными средствами проводились относительно препаратов Газива® и бендамустина, схемы CHOP, флударабина и циклофосфамида (FC) и хлорамбуцила. Нельзя исключить риск взаимодействия с другими лекарственными средствами, которые применяются одновременно.

Фармакокинетические взаимодействия

Обінутузумаб не является субстратом, ингибитором или индуктором ферментов цитохрома Р450(CYP450), уридин-дифосфат-глюкуронилтрансферазы (УГТ) и переносчиков, таких как Р‑гликопротеин. Учитывая это фармакокинетическое взаимодействие с лекарственными средствами, которые метаболизируются с участием этих ферментных систем, не ожидается.

Одновременное применение с препаратом Газива® не имеет влияния на фармакокинетику бендамустина, FC, хлорамбуцила или отдельных компонентов схемы CHOP. Кроме того, не наблюдалось очевидного влияния бендамустина, FC, хлорамбуцила или CHOP на фармакокинетику препарата Газива®.

Фармакодинамические взаимодействия

Проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления уровня В-лимфоцитов не рекомендуется из-за иммуносупрессивным ефектобінутузумабу (см. раздел «Особенности применения»).

Комбинация обінутузумабу с хлорамбуцилом, бендамустином, СНОРабо CVP может повышать риск нейтропении(см. раздел «Особенности применения»).

Особенности применения.

С целью повышения качества отслеживания биологических лекарственных средств в медицинской документации пациента следует четко и понятно указать торговое название и номер серии препарата, который вводится.

На основании анализа подгруппы ранее не леченных пациентов с фолликулярной лимфомой, эффективность для пациентов с низким уровнем риска (0-1) по FLIPI на сегодня не является окончательно выясненной. При выборе терапии для этих пациентов нужно тщательно учитывать общий профиль безопасности лекарственного средства азива® и химиотерапии, а также особенности состояния пациента.

Инфузионные реакции (Ир)

Среди побочных реакций (ПР) у пациентов, которым вводили препарат Газива®, чаще всего наблюдали Ир, которые возникали преимущественно во время инфузии первых 1 000 мг препарата. Инфузионные реакции могут быть связаны с синдромом высвобождения цитокинов, который также наблюдается у пациентов, получавших лечение препаратом Газива®. У пациентов с ХЛЛ, которые получали комбинированные средства/мероприятия для профилактики инфузионных реакций (соответствующий глюкокортикоид, пероральный анальгетик/антипиретик, отказ от антигипертензивного препарата утром той эпохи, на которую назначено первую инфузию и введение дозы 1-го дня цикла 1 в течение 2 дней), что описано в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали уменьшенную частоту развития ИР всех степеней. Частота развития ІР 3-4-й степеней (данные на основе относительно малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения предупредительных мероприятий. Следует принимать меры предосторожности для уменьшения частоты развития ИР (см. раздел «Способ применения и дозы»). Частота и тяжесть симптомов инфузионных реакций существенно уменьшались после введения первых 1 000 мг препарата, и у большинства пациентов Ир во время последующих сеансов введения препарата Газива® не развивались (см. раздел «Побочные реакции»).

У подавляющего большинства пациентов независимо от Показания ИР были легкой или средней степени, их удавалось устранить путем замедления или временного прекращения первой инфузии, но также сообщали о тяжелые и опасные для жизни ИР, требующие симптоматического лечения. Клинически Ир могут не отличаться от аллергических реакций, обусловленных иммуноглобулином Е (IgE) (например анафилаксии). Пациенты с большим опухолевым нагрузкой и/или большим числом циркулирующих лимфоцитов при ХЛЛ [> 25 × 109/л]) имеют повышенный риск развития тяжелых ИР. У пациентов с нарушением функции почек (КК< 50 мл/мин) и пациентов с оценкой > 6 по Совокупной шкале оценки заболевания (CIRS) и УК < 70 мл/мин риск развития ИР, в том числе тяжких, более высокий (см. раздел «Побочные реакции»).

Кроме того, сообщалось о случаях развития синдрома высвобождения цитокинов на фоне лечения препаратом Газива®.

Информацию о профилактике этого синдрома, а также о лечении инфузионных реакций см. в разделе «Способ применения и дозы».

Если у пациентов возникают нижеуказанные явления, проводить инфузии препаратугазива® в дальнейшем нельзя:

· острые респираторные симптомы, угрожающие жизни;

· Ир 4-й степени (то есть угрожающая жизни) или

· второе появление Ир 3-й степени (удлинение/рецидив) (после восстановления первой инфузии или во время следующей инфузии).

За пациентами с имеющимися до начала лечения сердечно-сосудистыми или легочными заболеваниями следует внимательно наблюдать в течение всей инфузии и в постинфузионный период. Во время внутривенных инфузий препаратугазива® может развиваться гипотензия. Поэтому следует рассмотреть целесообразность воздержания от применения антигипертензивных препаратов в течение 12 часов до начала лечения, непосредственно во время проведения инфузии препарата азива®, а также в течение первого часа после введения препарата. Для пациентов с высоким риском развития гипертонического криза необходимо взвесить все преимущества и риски временной отмены антигипертензивных лекарств.

Реакции повышенной чувствительности

Сообщалось о развитии реакций повышенной чувствительности немедленного (например, анафилаксия) и замедленного типов (например, сывороточная болезнь) у пациентов, которые получали препаратГазіва®. Реакцию гиперчувствительности может быть сложно клинически отличить от инфузионных реакций. Симптомы гиперчувствительности могут возникать после предыдущего введения и очень редко во время первой инфузии. Если во время или после инфузии подозревается развитие реакции повышенной чувствительности, инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом. У пациентов с известными реакциями повышенной чувствительности к бинуутузумабу, лечение проводить не следует (см. раздел «противопоказания»).

Синдром лизиса опухоли (СЛП)

Сообщалось о развитии синдрома лизиса опухоли (СЛП) во время лечения препаратом Газива®. Пациенты с риском развития СЛП (например пациенты с большим опухолевым нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов [> 25×109/л] и/или нарушением функции почек [УК< 70 мл/мин]) должны получать профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатиків (например аллопуринола) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (например расбуриказа), и начинаться за 12-24 часа до начала инфузии препарата Газіва®в соответствии со стандартной практикой (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует проводить тщательный мониторинг всех пациентов с риском в течение первых дней лечения, обращая особое внимание на функцию почек, показатели уровня калия и мочевой кислоты. Необходимо придерживаться дополнительных методических рекомендаций согласно стандартной практике. Для лечения СЛП необходимо корректировать электролитные отклонения, следить за почечной функцией и водным балансом и проводить поддерживающую терапию, включая диализ, если для этого есть Показания.

Нейтропения

Во время лечения препаратомгазива®сообщали о развитии тяжелой и опасной для жизни нейтропении, включая фебрильную нейтропению. За пациентами, у которых развивается нейтропения, необходимо тщательно наблюдать и регулярно делать анализ крови, пока нейтропения не пройдет. В случае необходимости проводят надлежащее лечение, также необходимо рассмотреть возможность введения гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Любые признаки сопутствующих инфекций следует лечить должным образом. В случае тяжелой или опасной для жизни нейтропении необходимо рассмотреть вопрос об отсрочке применения следующей дозы.

Настоятельно рекомендуется назначать пациентам с тяжелой нейтропенией продолжительностью более 1 недели антимикробную профилактику в течение всего периода лечения, пока нейтропения не облегчится до 1-й или 2-й степени. Следует также рассмотреть возможность назначения антивирусной и противогрибковой профилактики (см. раздел«Способ применения и дозы»). Кроме того, возможны случаи поздней нейтропении (которая развивается через 28 дней после завершения лечения) или длительной нейтропении (которая длится более 28 суток после завершения/прекращения лечения). Пациенты с нарушением функции почек (КК< 50 мл/мин) имеют более высокий риск нейтропении (см. раздел «Побочные реакции»).

Тромбоцитопения

Во время лечения препаратомГазіва®наблюдались случаи тяжелой и опасной для жизни тромбоцитопении, включая острую тромбоцитопению (которая развивается в течение 24 часов после инфузии). Пациенты с нарушением функции почек (КК< 50 мл/мин) имеют более высокий риск тромбоцитопении (см. раздел «Побочные реакции»). Также сообщалось о случаях летальных кровотечений у пациентов, которые получали препарат Газіва®, во время цикла 1. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлено.

За пациентами необходимо тщательно наблюдать относительно появления тромбоцитопении, особенно во время первого цикла лечения; необходимо регулярно проводить анализ крови, пока все явления не пройдут, и в случае тяжелой или угрожающей для жизни тромбоцитопении необходимо рассмотреть вопрос об отсрочке применения следующей дозы. Переливание препаратов крови (например переливание тромбоцитов) в соответствии с принятыми в лечебном учреждении правил применяется на усмотрение врача. Также следует принимать во внимание применение любых сопутствующих лекарств, которые могут усилить явления, связанные с тромбоцитопенией, таких как ингибиторы тромбоцитов и антикоагулянты, особенно во время первого курса лечения.

Ухудшение течения существующих заболеваний сердечно-сосудистой системы

У пациентов с заболеваниями сердечно-сосудистой системы во время лечения препаратомГазіва®развивались аритмии, такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардия, острый коронарный синдром, инфаркт миокарда и сердечная недостаточность (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составляющая Ир и заканчиваться летально. Учитывая это, за пациентами с кардиологическими заболеваниями в анамнезе следует тщательно наблюдать. Кроме того, таким пациентам гидратацию следует проводить с осторожностью, чтобы предупредить возможную перегрузку жидкостью.

Инфекции

Препаратгазива® не следует вводить на фоне активной инфекции, также необходимо осторожно относиться к применению препарата азива ® пациентам с рецидивами или хроническими инфекциями в анамнезе. Во время и после завершения терапии препаратомгазива® могут развиваться серьезные бактериальные, грибковые и новые или реактивированные вирусные инфекции. Сообщалось о случаях летальных инфекций. Упациентов с оценкой > 6 по CIRS и КК < 70 мл/мин риск развития инфекций, в том числе тяжелых, более высокий (см. раздел «Побочные реакции»).

В исследованиях фолликулярной лимфомы отмечали высокую частоту инфекций на всех этапах исследований, включая дальнейшие наблюдения, причем наибольшая частота была на этапе поддерживающего лечения. В течение фазы дальнейших наблюдений инфекции 3-5 степени развиваются чаще у пациентов, получавших азива® и бендамустин во время индукционного лечения.

Реактивация гепатита В

У пациентов, получающих лечение-CD20 антителами, в том числе препаратомгазива®, может наблюдаться реактивация вируса гепатита В (ВГВ), которая в некоторых случаях может привести к молниеносному гепатиту, печеночной недостаточности и смерти (см. раздел «Побочные реакции»). Перед началом лечения препаратомгазива® всем пациентам проводят скрининг на ВГВ. Минимально такой скрининг должен включать Анализы на статус поверхностного антигена вируса гепатита В(HBsAg)и статус антител к сердцевинному антигену вируса гепатита В (HBcAb). Скрининг можно дополнить другими приемлемыми маркерами. Пациентам с активным гепатитом В лечение препаратомГазіва®проводить нельзя. Пациенты с положительными серологическими тестами на гепатит В должны проконсультироваться с гепатологом, прежде чем начинать лечение, кроме того, за ними необходимо тщательно наблюдать и лечить согласно медицинским стандартам, чтобы не допустить реактивации гепатита.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Во время лечения препаратомгазива® у пациентов отмечали развитие прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ) (см. раздел «Побочные реакции»). У любого пациента с впервые выявленной или изменениями в уже существующей неврологической симптоматике возможен диагноз ПМЛ. Симптомы ПМЛ неспецифичны и могут меняться в зависимости от участка поражения головного мозга. Распространенными бывают двигательные симптомы с признаками поражения кортикоспинального тракта (например мышечная слабость, паралич и сенсорные нарушения), сенсорные отклонения, мозжечковые симптомы и дефекты полей зрения. Могут возникать некоторые симптомы, которые считаются «кортикальными» (например афазия или зрительно-пространственная дезориентация). Диагностика ПМЛ предполагает (но не ограничивается) консультацию невролога, магнитно-резонансную томографию головного мозга (МРТ) и люмбальную пункцию

(анализ спинномозговой жидкости на ДНК вірусуДжонаКанінгема). Во время диагностических исследований для выявления возможной ПМЛ терапию препаратом Газива®приостанавливают, а в случае подтверждения диагноза ПМЛ – окончательно отменяют. В этом случае также может быть целесообразным отмена или уменьшение доз любой сопутствующей химиотерапии или иммуносупрессивной терапии. Пациента необходимо направить к неврологу для обследования и лечения ПМЛ.

Иммунизация

Безопасность иммунизации живыми или атенуйованими противовирусными вакцинами после терапіїпрепаратомГазіва® не изучалась, проводить вакцинацию живыми противовирусными вакцинами во время лечения и до восстановления В-лимфоцитов не рекомендуется.

Внутриутробная експозиціяобінутузумабуі вакцинация новорожденных живыми противовирусными вакцинами

Из-за возможного снижения числа В-лимфоцитов у новорожденных вследствие влияния препарата азива® во время беременности необходимо контролировать у новорожденных ривеньв-лимфоцитов, а вакцинацию живыми вирусными вакцинами следует отложить до того времени, когда ривеньв-лимфоцитов у новорожденного восстановится. Вопрос о безопасности и времени вакцинации следует обсудить с врачом младенца(см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности: поступление препарата в окружающую среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Женщины репродуктивного возраста должны применять эффективное средство контрацепции в течение леченияпрепаратомгазива® и еще 18 месяцев после завершения терапии.

Беременность

Исследования репродуктивной функции на животных не показало признаков внутриутробной токсичности или тератогенных эффектов, но закончилось полным истощением В-лимфоцитов у потомства. В течение первых 6 месяцев жизни уровень В-лимфоцитов и иммунная функция у потомства восстановились. Концентрации обинутузумаба в сыворотке крови у потомства были сходными с таковыми у матерей на 28-й день после родов. Концентрации в молоке в тот же день были очень низкими, что свидетельствует о том, что обинутузумаб проникает через плаценту. Данные по применению обинутузумаба беременным женщинам отсутствуют. ПрепаратГазіва® не следует вводить беременным женщинам, за исключением случаев, когда польза от препарата превышает потенциальный риск.

В случае применения препарата во время беременности у младенцев можно ожидать истощения В-лимфоцитов, что обусловлено фармакологическими свойствами препарата. Следует рассмотреть вопрос об отсрочке вакцинации живыми вакцинами младенцев, матери которых применяли препарат Газива® во время беременности, до тех пор, пока уровень В-лимфоцитов вернется к нормальному уровню (см. раздел «особенности применения»).

Кормление грудью

Исследования на животных продемонстрировали, чтообинутузумаб выделяется в грудное молоко.

Поскольку человеческий імуноглобулінG (IgG) выделяется в грудное молоко женщин, тогда как возможность абсорбции и риск для новорожденного остаются неизвестными, женщинам следует рекомендовать отказаться от кормления грудью во время терапіїпрепаратомГазіва® и в течение еще 18 месяцев после применения последней дозипрепаратуГазіва®.

Репродуктивная функция

Специальные исследования на животных для изучения впливуобінутузумабу на репродуктивную функцию не проводились. Во время исследований токсичности повторных доз побочного влияния на репродуктивную функцию у самцов и самок не наблюдали.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

ПрепаратГазіва® не влияет или влияет незначительно на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Во время Первой инфузии препарата Газива®очень распространены инфузионные реакции, и поэтому пациентам, у которых развиваются симптомы, связанные с проведением инфузии, рекомендуется не управлять транспортными средствами и не работать с другими механизмами, пока симптомы не пройдут.

Способ применения и дозы.

ПрепаратГазіва® следует вводить под наблюдением опытного врача и в условиях, где возможно немедленное проведение всех мероприятий неотложной помощи.

Дозировка

Профилактика и премедикация для предупреждения синдрома лизиса опухоли (СЛП)

Считается, что пациенты с большим опухолевым нагрузкой и/или высоким уровнем циркулирующих лимфоцитов (> 25 × 109/л), и/или нарушением функции почек (КК < 70 мл/мин) имеют риск развития СЛП, и таким пациентам следует провести профилактику. Профилактика должна состоять из адекватной гидратации и применения урикостатиків (напримераллопуринола) или соответствующих альтернативных средств лечения, таких как уратоксидаза (напримеррасбуриказа), и начинаться за 12-24 часа до начала инфузии препарата Газива®согласно стандартной практике (см. раздел «особенности применения»). Пациенты должны в дальнейшем получать повторную профилактику перед каждой последующей инфузией, если это будет признано целесообразным.

Профилактика и премедикация для предупреждения инфузионных реакций (ИР)

Премедикацию проводят с целью снижения риска инфузионных реакций (см. таблицу 1, а также раздел «Особенности применения»). Премедикация кортикостероидами рекомендована пациентам с ФЛ и является обязательной для пациентов с ХЛЛ в первом цикле (см. таблицу 1). Премедикацию для последующих инфузий и другие премедикации проводят, как указано ниже.

Во время внутривенных инфузий препаратуГазіва® может развиваться гипотензия как симптом инфузионной реакции. Из-за этого может быть целесообразным воздержание от применения антигипертензивных препаратов за 12 часов до начала лечения, в течение всего времени проведения инфузии препарата азива®, а также в течение первого часа после введения препарата (см. раздел «особенности применения»).

Таблица 1.

Премедикация, которую необходимо проводить перед инфузией препарата азива® с целью снижения риска развития Ир у пациентов с ХЛЛ и ФЛ(см. также раздел «особенности применения»).

День лечебного цикла

Пациенты, которым нужна премедикация

Премедикация

Время ввода

Цикл 1:

День 1 у пациентов с ХЛЛ и ФЛ

Все пациенты

Внутривенный кортикостероид1, 4 (обязательно пациентам с ХЛЛ и рекомендовано пациентам с ФЛ)

Завершить минимум за 1 час до начала инфузии препарата Газива®

Пероральный анальгетик/антипіретик2

Минимум за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®

Антигистаминный препарат3

Цикл 1:

День 2 только у пациентов с ХЛЛ

Все пациенты

Внутривенный кортикостероїд1(обязательно)

Завершить минимум за 1 час до начала инфузии препарата Газива®

Пероральный анальгетик/антипіретик2

Минимум за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®

Антигистаминный препарат3

Все последующие инфузии у пациентов с ХЛЛ и ФЛ

Пациенты, у которых отсутствовали инфузионные реакции в течение предыдущей инфузии

Пероральный анальгетик/антипіретик2

Минимум за

30 минут до начала инфузии препарата Газива®

Пациенты с инфузионной реакцией (1-й или 2-й степени тяжести) после предыдущей инфузии

Пероральный анальгетик/антипіретик2

Антигистаминный препарат3

Пациенты с инфузионной реакцией 3-й степени тяжести после предыдущей инфузии или пациенты с числом лимфоцитов > 25 × 109 / л перед началом следующего этапа лечения

Внутривенный кортикостероїд1, 4

Завершить минимум за 1 час до начала инфузии препарата Газива®

Пероральный анальгетик/антипіретик2

Антигистаминный препарат3

Минимум за 30 минут до начала инфузии препарата Газива®

1100 мг преднизона / преднизолона или 20 мг дексаметазона, или 80 мг метилпреднизолона. Гидрокортизон применять не следует, поскольку он не был эффективным для уменьшения частоты развития инфузионных реакций.

2например 1000 мг ацетаминофена / парацетамола.

3например 50 мг дифенгидрамина.

4Если схема химиотерапии, содержащей кортикостероиды, применяется в тот же день, что йгазива®, кортикостероид можно применять в виде перорального препарата, если его принимать по меньшей мере за 60 минут догазива®, в этом случае дополнительный внутривенный кортикостероид как премедикация не нужен.

Доза

Хронический лимфолейкоз (в комбинации с хлорамбуцилом)

Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с хлорамбуцилом для пациентов с ХЛЛ приведена в таблице 2.

Цикл 1

Рекомендуемая доза препарата Газіва® в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня и 2-го дня (или в течение 1-го дня), 8-го дня и 15-го дня первого 28-дневного цикла лечения.

Необходимо подготовить 2 инфузионные пакеты для проведения инфузий в 1-й и 2-й дни (100 мг для 1-го дня и 900 мг для 2-го дня). Если во время введения препарата из первого пакета не возникало потребности изменять скорость или прерывать инфузию, препарат из второго пакета можно ввести в тот же день (перерыв в введении дозы не требуется, повторная премедикация не нужна) при условии обеспечения достаточного времени, условий и медицинского наблюдения на протяжении всей инфузии. Если во время введения первых 100 мг препарата возникла необходимость изменения скорости или прерывания инфузии, препарат из второго пакета следует вводить на следующий день.

Циклы 2-6

Рекомендуемая доза препарата Газива®в комбинации с хлорамбуцилом составляет 1000 мг, которую вводят в течение 1-го дня каждого цикла.

Таблица 2.

ДозапрепаратуГазіва®, которую необходимо ввести во время 6 лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый, для пациентов с ХЛЛ.

Цикл

День лечения

ДозапрепаратуГазіва®

Цикл 1

День 1

100 мг

День 2

(или продолжение 1-го дня)

900 мг

День 8

1 000 мг

День 15

1 000 мг

Циклы 2-6

День 1

1 000 мг

Продолжительность лечения

Шесть лечебных циклов продолжительностью 28 дней каждый.

Отложенное или пропущенное введение

Если запланированную дозу препарата азива® не было введено, ее необходимо ввести как можно скорее и не ждать времени введения следующей запланированной дозы. Запланированный интервал между введениями доз препарата азива®необходимо выдерживать.

Фолликулярная лимфома

Рекомендуемая доза препарата Газива® в комбинации с химиотерапией для пациентов с ФЛ приведена в таблице 3.

Пациенты, ранее не получавшие лечения по поводу фолликулярной лимфомы

Индукционная терапия (в комбинации с химиотерапией)

Препарат Газива® следует применять с химиотерапией таким образом:

• шесть 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином2або

* шесть 21-дневных циклов в комбинации с циклофосфамидом, доксорубицином, винкристином, преднизолоном (CHOP), после чего 2 дополнительных цикла только препарата Газива®, или

* восемь 21-дневных циклов в комбинации с циклофосфамидом, винкристином и преднизоном/преднизолоном/метилпреднизолоном (CVP).

Поддерживающая терапия

Пациенты, которые полностью или частично ответили на индукционную терапию препаратом Газива® в комбинации с химиотерапией (CHOP, CVP или бендамустин), должны продолжать получать препарат Газива® по 1000 мг как поддерживающую монотерапию однократно каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Пациенты с фолликулярной лимфомой, которые не ответили на лечение или имевших прогрессирование заболевания в течение такого лечения или в период до 6 месяцев после лечения ритуксимабом или лечение по схеме, содержащей ритуксимаб.

Индукционная терапия (в комбинации с бендамустином)

Препарат Газива® следует вводить в течение шести 28-дневных циклов в комбинации с бендамустином.

Поддерживающая терапия

Пациенты, которые полностью или частично ответили на индукционное лечение (то есть начальные 6 циклов лечения) препаратом Газіва® в комбинации с бендамустином или имеют стабильное состояние заболевания, должны продолжать получать препарат Газіва® в дозе 1000 мг как поддерживающую монотерапию однократно каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Таблица 3.

Фолликулярная лимфома: доза препарата Газива®, которую назначают во время индукционной терапии, после чего проводят поддерживающую терапию.

Цикл

День лечения

Доза препарата Газива®

Цикл 1

День 1

1000 мг

День 8

1000 мг

День 15

1000 мг

Циклы 2-6 или 2-8

День 1

1000 мг

Поддерживающая терапия

Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

1000 мг

Продолжительность лечения

Индукционная терапия– примерно 6 месяцев (шесть циклов лечения препаратом Газіва®, каждый продолжительностью 28 дней, в комбинации с бендамустином или восемь 21-дневных циклов в комбинации с CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что наступит раньше).

Отложенное или пропущенное введение

Если запланированную дозу препарата Газива® не было введено, ее необходимо ввести как можно скорее, не пропускать и не ждать времени введения следующей запланированной дозы.

Если токсичность возникает до 8-го дня цикла 1 или до 15-го дня цикла 1, что требует отсрочки лечения, дозы следует вводить после устранения токсичности. В таких случаях все последующие визиты и начало цикла 2 будут смещены в связи с задержкой в цикле 1.

Во время поддерживающей терапии следует придерживаться начальной схемы дозирования для введения следующих доз.

Модификации дозы во время лечения (все Показания)

Уменьшать дозы препарата Газива® не рекомендуется.

Относительно лечения симптоматических побочных явлений (в том числе инфузионных реакций) см. информацию, приведенную ниже, а также раздел «Особенности применения».

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция дозы не нужна (см. раздел «фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина [КК] 30-89 мл/мин) коррекция дозы не нужна (см. раздел «фармакокинетика»). Безопасность и ефективністьпрепаратуГазіва® для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК< 30 мл/мин) не изучались (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Безопасность и ефективністьпрепаратуГазіва® для пациентов с нарушением функции печени не изучались. Конкретные рекомендации по дозе предоставить невозможно.

Способ введения

Препарат Газива®предназначена для внутривенного введения. После разведения препарат вводят в виде внутривенной инфузии через инфузионную систему. ПрепаратГазіва® нельзя вводить внутривенно как быструю инъекцию или болюсно.

Инструкции по разведению

Раствор препарата азива® должен готовить медицинский работник, соблюдая правила асептики. Не встряхивать флакон.

Циклы 26 при ХЛЛ и все циклы при ФЛ

Набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят в инфузионном пакете из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ), в котором міститьсярозчин натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0, 9 %).

Цикл 1 при ХЛЛ

Для дифференциации двух инфузионных пакетов для начальной дозы 1000 мг рекомендуется применять мешки разного размера, чтобы отличить дозу 100 мг для 1-го дня цикла 1 и дозу 900 мг для 1-го дня (продолжение) или 2-го дня цикла 1. Чтобы приготовить 2 инфузионные пакеты, набирают 40 мл концентрата из флакона и разводят 4 мл в 100 мл из инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ), а остальные 36 мл – 250 мл с инфузионного пакета из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не-ПВХ) (в обоих мешках міститьсярозчин натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0, 9 %)). Четко подписывают каждый инфузионный пакет. Условия хранения инфузионных пакетов см. в разделе «Особенности применения».

Таблица 4.

ДозапрепаратуГазіва®, которое необходимо ввести

Необходимое количество концентратупрепаратуГазіва®

Размер инфузионного пакета из ПВХ или полиолефина (не-ПВХ)

100 мг

4 мл

100 мл

900 мг

36 мл

250 мл

1 000 мг

40 мл

250 мл

Не применять другие растворители, такие как раствор глюкозы (5 %) (см. раздел «несовместимость»).

Пакет необходимо осторожно перевернуть несколько раз, чтобы перемешать раствор, но нужно избегать чрезмерного пенообразования. Разведенный раствор нельзя встряхивать или замораживать.

Парентеральные лекарственные средства перед введением необходимо проверять визуально относительно наличия твердых частиц и изменения окраски.

Не установлено несовместимости міжпрепаратомГазіва® в концентрациях от 0, 4 мг/мл до 20, 0 мг/мл после розведенняурозчинінатрію хлорида для инъекций 9 мг/мл (0, 9 %) и:

- пакетами из ПВХ, полиэтилена (ПЭ), полипропилена или полиолефина;

- системами для инфузий из ПВХ, полиуретана (ПУР) или ПЭ;

- дополнительными встроенными фильтрами с контактными поверхностями из полиэфирсульфона (PES), 3-ходовым инфузионным клапаном из поликарбоната (ПК) и катетерами, изготовленными из полиэфироуретана (PEU).

Особенности хранения готового раствора

Химическая и физическая стабильность препарата после разведения в растворе натрия хлорида для инъекций 9 мг/мл (0, 9 %) в концентрации от 0, 4 мг/мл до 20 мг/мл была продемонстрирована в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С, а также в течение последующих 48 часов (включая время инфузии) при температуре ≤ 30 °С.

С микробиологической точки зрения приготовленный инфузионный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используют сразу, то срок и условия хранения препарата являются ответственностью пользователя. Как правило, срок хранения не должен превышать 24 часа при температуре 2-8 °C при условии, что процедура разведения состоялась в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Инструкции по скорости инфузии приведены в таблицах 5, 6.

Таблица 5.

ХЛЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии ИР/реакций гиперчувствительности и рекомендации в случае развития ИР во время предыдущей инфузии

Цикл

День лечения

Скорость инфузии

Скорость инфузии может увеличиваться, если пациент может ее переносить. Относительно контроля инфузионных реакций в течение инфузии см. «Контроль инфузионных реакций».

Цикл 1

День 1

(100 мг)

Вводят со скоростью 25 мг/ч в течение 4 часов. Скорость инфузии не увеличивать.

День 2

(или продолжение 1-го дня)

(900 мг)

Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали, следует вводить препарат со скоростью 50 мг/час.

Скорость инфузии можно увеличить шагами по 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.

Если во время предыдущей инфузии возникали инфузионные реакции, стартовая скорость инфузии должна составлять 25 мг/час. Скорость инфузии можно увеличивать шагами до 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.

День 8

(1000 мг)

Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали, финальная скорость инфузии составляла 100 мг/ч или больше, инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать шагами по 100 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.

Если во время предыдущей инфузии возникали инфузионные реакции, скорость инфузии должна составлять 50 мг/час. Скорость инфузии можно увеличивать шагами по 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.

День 15

(1000 мг)

Циклы 2-6

День 1

(1000 мг)

Таблица 6.

ФЛ: стандартная скорость инфузии при отсутствии Ир / реакций гиперчувствительности рекомендации в случае развития Ир во время предыдущей инфузии

Цикл

День лечения

Скорость инфузии

Скорость инфузии может увеличиваться, если пациент может ее переносить. Относительно контроля инфузионных реакций в течение инфузии см. "Контроль инфузионных реакций".

Цикл 1

День 1

(1000 мг)

Вводят со скоростью 50 мг/ч.

Скорость инфузии можно увеличить шагами по 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.

День 8

(1000 мг)

Если во время предыдущей инфузии инфузионные реакции не возникали или возникали инфузионные реакции 1-й степени, финальная скорость инфузии составляла 100 мг/ч или больше, инфузии можно начинать со скорости 100 мг/ч и увеличивать шагами по 100 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.

Если во время предыдущей инфузии возникали инфузионные реакции степени 2 или более тяжелые, стартовая скорость инфузии должна составлять 50 мг/час. Скорость инфузии можно увеличивать шагами по 50 мг/ч каждые 30 мин, доводя до максимальной скорости 400 мг/час.

День 15

(1000 мг)

Циклы 2-6 или 2-8

День 1

(1000 мг)

Поддерживающая терапия

Каждые 2 месяца в течение 2 лет или до прогрессирования заболевания (в зависимости от того, что произойдет первым).

Контроль инфузионных реакций (все Показания)

Для контроля ИР, возможно, придется временно прервать инфузию, уменьшить скорость инфузии или отменить лечение препаратомГазіва®, как указано ниже (см. также раздел «Особенности применения»).

· Реакции 4-й степени (опасные для жизни): инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом.

· Реакции 3-й степени (тяжелые): инфузию следует временно прекратить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить, но со скоростью, показатель которой не превышает половины значения предыдущей (то есть скорости, на фоне которой возникли IP), если у пациента не возникают другие симптомы ИР, постепенно увеличивать скорость инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы (см. таблицы 5 и 6). Пациентам с ХЛЛ, получающих дозу дня 1 (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова восстановить до 25 мг/ч через 1 час, но в дальнейшем не увеличивать. Инфузию следует прекратить и окончательно отменить лечение препаратом, если у пациента повторно возникает ИР 3-й степени.

· Реакции 1-2-й степени (легкой или средней степени): скорость инфузии необходимо уменьшить и прибегнуть к лечению симптомов. После исчезновения симптомов инфузию можно возобновить и, если у пациента не возникают другие симптомы ИР, снова прибегнуть к постепенному увеличению скорости инфузии с интервалами, которые разрешены для этой лечебной дозы (см. таблицы 5 и 6). Пациентам с ХЛЛ, получающих дозу дня 1 (цикл 1), разделенную на 2 дня, скорость инфузии в день 1 можно снова восстановить до 25 мг/ч через 1 час, но в дальнейшем не увеличивать.

Дети.

Безопасность и эффективность застосуванняпрепаратуГазіва®детям в возрасте до 18 лет) не установлены. Данные отсутствуют.

Передозировка.

Опыт наблюдений за передозировкой препарата у людей отсутствует. В клинических дослідженняхпрепаратуГазіва®пациентам вводили дозы от 50 мг до 2 000 мг/инфузию включительно. Частота и интенсивность побочных реакций, о которых сообщалось в этих исследованиях, очевидно, не зависели от дозы.

Если у пациента возникает передозировка, необходимо немедленно прервать или сократить инфузию и внимательно наблюдать за пациентом. Следует помнить о необходимости регулярного контроля формулы крови и о повышенном риске инфекций, если у пациента наблюдается снижение числа В-лимфоцитов.

Побочные реакции.

Побочные реакции (ПР), описанные в этом разделе, были обнаружены во время индукционной, поддерживающей терапии и последующих наблюдений пациентов с индолентной неходжкинской лимфомой (инхл), включая ФЛ; в течение лечения и последующих наблюдений пациентов с ХЛЛ в трех базовых клинических исследованиях:

• BO21004/CLL11 (N=781): пациенты с ранее не леченным ХЛЛ;

* BO21223 / GALLIUM (n=1390): пациенты с ранее не леченной инхл (86% пациентов имели ФЛ);

• GAO4753g/GADOLIN (N=409): пациенты с іНХЛ (81% пациентов имели ФЛ), в которых не было ответа или заболевание которых прогрессировало во время лечения или в течение 6 месяцев после окончания лечения ритуксимабом или комбинированного лечения с ритуксимабом.

В этих исследованиях изучали применение препарата азива® в комбинации с хлорамбуцилом при ХЛЛ и бендамустином, CHOP или CVP с последующей поддерживающей терапией препаратомгазива® при инхл. В исследовании BO21223 / GALLIUM и GAO4753g / GADOLIN отбирали пациентов из inhl, включая FL. Поэтому с целью предоставления наиболее полной информации по безопасности анализ представленных ПР был выполнен для всей исследуемой популяции (то есть инхл).

Частоту возникновения ПР определяли следующим образом: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000) и очень редко (< 1/10 000). В пределах каждой группы по частоте нежелательные реакции приведены в порядке уменьшения их серьезности.

Ниже суммированы ПР, якіспостерігалися в базовых исследованиях (BO21004/CLL11, BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) и возникали с большей частотой (разница ≥ 2%), чем в соответствующей группе сравнения, по крайней мере в одном базовом исследовании в:

•пациентов с ХЛЛ, которые получали препаратГазіва®хлорамбуцил, в сравнении с пациентами, которые получали хлорамбуцил или ритуксимаб с хлорамбуцилом (исследования BO21004/CLL11);

•пациентов с предварительно не лікованою іНХЛ, которые получали препаратГазіва® и химиотерапию (бендамустин, CHOP, CVP) с последующей поддерживающей терапией препаратомГазіва®пациентов с ответом, в сравнении с пациентами, которые получали ритуксимаб и химиотерапию с последующей поддерживающей терапией ритуксимабом пациентов с ответом (исследования BO21223/GALLIUM);

• пациентов с іНХЛ без ответа или с прогрессированием заболевания в течение лечения или через 6 месяцев после лечения ритуксимабом или лечение по схеме, содержащей ритуксимаб, которые получали препаратГазіва® и бендамустин с последующей поддерживающей терапией препаратомГазіва®некоторых пациентов, в сравнении с пациентами, которые получали только бендамустин (исследования GAO4753g/GADOLIN).

Частота приведенных ПР (Все степени тяжести и степени 3-5) является самой высокой частотой ПР, сообщенной в любом из трех исследований.

Ниже приведен обзор ПР, сообщенных с более высокой частотой (разница ≥2% относительно группы сравнения) у пациентов, получавших препаратгазива® и химиотерапию*.

Инфекции и инвазии: очень часто – инфекции верхних дыхательных путей, синусит§, инфекции мочевыводящих путей, пневмония§, опоясывающий лишай§, назофарингит; часто–оральный герпес, ринит, фарингит, легочные инфекции, грипп; инфекции мочевыводящих путей, пневмония, легочные инфекции, инфекции верхних дыхательных путей, синусит, опоясывающий лишай (3-5 степени тяжести†); нечасто– назофарингит, ринит, грипп, оральный герпес(3-5 степени тяжести†).

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (в том числе кисты и полипы): частые – плоскоклеточная карцинома кожи (в том числе 3-5 степени тяжести†), базальноклеточная карцинома (в том числе 3-5 степени тяжести†).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто –нейтропения§(в том числе 3-5 степени тяжести†), тромбоцитопения (в том числе 3-5 степени тяжести†), анемия, лейкопения; часто – фебрильная нейтропения (в том числе 3-5 степени тяжести†), анемия (3-5 степени тяжести†), лейкопения (3-5 степени тяжести†).

Нарушение обмена веществ и питания: часто – синдром лизиса опухоли (в том числе 3-5 степени тяжести†), гиперурикемия, гипокалиемия (в том числе 3-5 степени тяжести†); нечасто – гиперурикемия (3-5 степени тяжести†).

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто-головная боль (все степени тяжести); нечасто – головная боль (3-5 степени тяжести).

Психические расстройства: очень часто – бессонница; часто – депрессия, тревога(все степени тяжести); нечасто – бессонница, депрессия, тревога 3-5 степени тяжести†.

Нарушения со стороны сердца: часто – фибрилляция предсердий (в том числе 3-5 степени тяжести†).

Нарушения со стороны сосудистой системы: часто-артериальная гипертензия (в том числе 3-5 степени тяжести).

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто-кашель§; часто-заложенность носа, ринорея, орофарингеальная боль; нечасто – кашель, орофарингеальная боль (3-5 степени тяжести†).

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея, запор§ (все степени тяжести); часто – диспепсия, геморрой (все степени тяжести), диарея (3-5 степени тяжести†); нечасто – запор (3-5 степени тяжести†), геморрой (3-5 степени тяжести†).

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – алопеция, зуд (все степени тяжести); часто – экзема (все степени тяжести); нечасто – зуд (3-5 степени тяжести†).

Нарушения со стороны опорно-двигательной системы и соединительной ткани: очень часто – артралгия§, боль в спине, боль в конечностях; часто – костно-мышечная боль в груди, боль в костях, боль в конечностях (3-5 степени тяжести†); нечасто(3-5 степени тяжести†)– артралгия, боль в спине, костно-мышечная боль в груди, боль в костях.

Нарушения со стороны почек и мочевыделительной системы: часто-дизурия, недержание мочи; нечасто(3-5-й степени тяжести)–дизурия, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: очень часто – повышенная температура тела, астения, слабость; часто – боль в груди; повышенная температура тела(3-5 степени тяжести†), астения (3-5 степени тяжести†), слабость (3-5-й степени тяжести†); нечасто – боль в груди (3-5-й степени тяжести†).

Нарушения, выявленные по результатам обследований: часто-уменьшение числа лейкоцитов, уменьшение числа нейтрофилов (в том числе 3-5-й степени тяжести), увеличение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур: очень часто-Ир (в том числе 3-5-й степени тяжести).

#С большей частотой (разница ≥ 2% между группами лечения). Приведены только реакции с наибольшей частотой, которые наблюдались в исследованиях (на основе исследований BO21004/ ранее не леченной ХЛЛ, BO21223 / ранее не леченной распространенной инхл и GAO4753g/инхл, рефрактерной к ритуксимабу).

†Побочные реакции 5-й степени тяжести наблюдались с разницей ≥ 2% между группами лечения.

* Химиотерапия: хлорамбуцил при ХЛЛ; бендамустин, CHOP, CVP при инхл, включая ФЛ.

§ Наблюдалось также во время поддерживающей терапии с частотой, по меньшей мере на 2% выше в группе применения препаратуГазіва® (BO21223).

В исследовании gao4753g / Gadolinпациенты в группе бендамустина получали только индукционное лечение в течение 6 месяцев, тогда как после индукционного периода пациенты в группе лечения препаратом Газива® и бендамустином продолжили получать поддерживающее лечение препаратом Газива®.

Во время периода поддерживающего лечения в дослідженніGAO4753g/GADOLINнайбільш частыми побочными реакциями были: кашель (20 %), нейтропения (13 %), инфекции верхних дыхательных путей (12 %), синусит (10 %), диарея (10 %), бронхит (10 %), тошнота (9 %), слабость (9 %), ИР (8 %), инфекции мочевых путей (7 %), назофарингит (7 %), повышение температуры (7 %), артралгия (6 %), рвота (6 %), сыпь (6 %), пневмония (5 %), одышка (5 %) и боль в конечностях (5%). Наиболее частыми побочными реакциями 3-5-й степени тяжести были: нейтропения (10%), анемия, тромбоцитопения, пневмония, сепсис, инфекция верхних дыхательных путей, инфекция мочевых путей (все с частотой 1%).

Профиль побочных реакций у пациентов с ФЛ был сопоставим с таковым у общей популяции инхл в обоих исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций

Частота ПР, приведенная в следующих разделах, касается пациентов с іНХЛ, и является самой высокой частотой ПР, о которой сообщалось в базовых исследованиях (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN).

Инфузионные реакции

Наиболее частыми (≥ 5%) симптомами, которые ассоциировались с инфузионными реакциями, были: тошнота, рвота, диарея, головная боль, головокружение, слабость, озноб, повышение температуры, артериальная гипотензия, приливы, артериальная гипертензия, тахикардия, одышка и дискомфорт в грудной клетке. Также сообщалось о такие респираторные симптомы, как бронхоспазм, раздражение гортани и горла, свистящее дыхание, отек гортани и кардиологические симптомы, такие как фибрилляция предсердий(см. раздел«Особенности применения»).

Хронический лимфолейкоз

Частота развития Ир была выше в группе применения препарата препаратугазива® с хлорамбуцилом по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом. Частота ІР составляла 66% при инфузии первых 1 000 мгпрепаратугазива® (у 20% пациентов развились ІР 3-4-й степени). В общем, Ир, которые привели к отменипрепаратугазива®, возникли у 7% пациентов. Частота ІР при последующих инфузиях составляла 3% для второй дозы 1 000 мг и 1% − в дальнейшем. За исключением инфузий первых 1 000 мг в цикле 1, Ир 3-5-й степени после дальнейших доз не возникали.

У пациентов, которым проводили рекомендуемые меры для профилактики инфузионных реакций, как описано в разделе «Способ применения и дозы», наблюдали уменьшенную частоту развития инфузионных реакций всех степеней. Частота развития инфузионных реакций 3-4-й степеней тяжести (которые наблюдались у относительно малого количества пациентов) была одинаковой до и после проведения профилактических мероприятий.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

Ир 3-4 степеней тяжести возникли у 12% пациентов. Во время цикла 1 общая частота инфузионных реакций была выше у пациентов, которые получали препаратГазіва®и химиотерапию, чем у пациентов группы сравнения. У пациентов, которые получали лечение препаратомГазіва®и химиотерапию, частота инфузионных реакций была наибольшей в 1 день и постепенно уменьшалась с последующими инфузиями. Эта тенденция к снижению продолжалась во время поддерживающей терапии только препаратомГазіва®. После цикла 1 частота инфузионных реакций при последующих инфузиях была сопоставимой в группе лечения препаратомГазіва® и группе сравнения. В целом, у 4% пациентов возникали инфузионные реакции, которые приводили к отмене препарата азива®.

Нейтропения и инфекции

Хронический лимфолейкоз

Частота развития нейтропении была выше в группе применения препарата препаратугазива® с хлорамбуцилом (41%) по сравнению с группой применения ритуксимаба с хлорамбуцилом, при этом нейтропения исчезала спонтанно или благодаря применению гранулоцитарных колониестимулирующих факторов. Частота инфекций составляла 38 % в групіпрепаратуГазіва®плюс хлорамбуцил и 37 % − в группе ритуксимаб плюс хлорамбуцил (случаи 3-5-й степеней наблюдались у 12 % и 14 % соответственно, о летальных исходах сообщалось в< 1 % случаев в обеих группах лечения). Также сообщалось о случаях длительной нейтропении (2 % − в группе применения препаратуГазіва®с хлорамбуцилом и 4 % − в группе применения ритуксимабу с хлорамбуцилом) и поздней нейтропении(16 % − в группе применения препаратуГазіва®с хлорамбуцилом и 12 % − в группе применения ритуксимабу с хлорамбуцилом) (см. раздел «Особенности применения»).

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

Частота нейтропении1-4 степеней тяжкостибула выше в группе лечения препаратом Газива®с химиотерапией чем в группе сравнения, с повышенным риском в течение индукционного периода (50%). Частота длительной нейтропении и поздней нейтропении составляла 3 % и 8 % соответственно. Частота инфекции составляла 81% в группе лечения препаратом Газива®с химиотерапией (реакции 3-5 степени тяжести наблюдались у 22% пациентов, а явления с летальным исходом наблюдались у 3% пациентов). Пациенты, получавшие профилактику гранулоцитарным колониестимулирующим фактором, имели более низкую частоту возникновения реакций 3-5 степени тяжести (см. раздел«особенности применения»).

Тромбоцитопения и геморрагические события

Хронический лимфолейкоз

Частота развития тромбоцитопении была выше в группе застосуванняпрепаратуГазіва® с хлорамбуцилом (16%) по сравнению с группой применения ритуксимабу с хлорамбуцилом (7%), особенно во время первого цикла. У 4% пациентов, которые получали комбінаціюпрепаратуГазіва®плюс хлорамбуцил, развилась острая тромбоцитопения (которая возникла в течение первых 24 часов после інфузіїпрепаратуГазіва®) (см. раздел «Особенности применения»). Общая частота геморрагических явлений в группе леченияпрепаратомгазива® и в группе лечения ритуксимабом была подобной. Количество летальных геморрагических событий была сбалансированной между группами лечения; однако у пациентов, которые отримувалипрепаратГазіва®, все эти явления возникали только в цикле 1. О тромбоцитопению 5 степени тяжести не сообщалось. Четкая взаимосвязь между тромбоцитопенией и геморрагическими явлениями не установлена.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

Частота тромбоцитопении составляла 15%. Тромбоцитопения чаще возникала в цикле 1 в группе лечения препаратом Газива®с химиотерапией. Тромбоцитопения, возникавшая в течение или через 24 часа после окончания инфузии (острая тромбоцитопения), чаще наблюдалась у пациентов группы лечения препаратом Газива® с химиотерапией, чем в группе сравнения. Частота геморрагических событий была сходной во всех группах лечения. Геморрагические события 3-5 степени тяжести наблюдались у 12 % и 4 % пациентов соответственно. Несмотря на то, что геморрагические события с летальным исходом возникали менее чем у 1% пациентов, никакой побочной реакции с летальным исходом в цикле 1 не возникло.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании 21004 / CLL1146 % (156 из 336) пациентов с ХЛЛ, получавших комбинацию Газива®плюс хлорамбуцил, составляли лица старше 75 лет (медиана возраста – 74 года). У этих пациентов развились более серьезные побочные явления и чаще возникали явления, которые приводили к смерти, чем у пациентов в возрасте до 75 лет.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

В базовых исследованиях при іНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) у пациентов в возрасте от 65 лет возникали более серьезные побочные реакции, которые приводили к прекращению участия в исследовании или к смерти, чем у пациентов в возрасте до 65 лет.

Нарушение функции почек

Хронический лимфолейкоз

В базовом исследовании 21004 / CLL11 у 27% (90 из 336) пациентов, получавших лечение по схеме Газива®плюс хлорамбуцил, наблюдалась почечная недостаточность средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные явления и побочные явления, которые привели к смерти, чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина < 30 мл/мин были исключены из исследования.

Индолентная неходжкинская лимфома, включая фолликулярную лимфому

В базовых исследованиях при іНХЛ (BO21223/GALLIUM, GAO4753g/GADOLIN) 5 % (35 из 698) и 7 % (14 из 204) пациентов соответственно, получавших лечение препаратом Газіва®, имели нарушения функции почек средней степени тяжести (клиренс креатинина < 50 мл/мин). У этих пациентов наблюдались более серьезные побочные реакции 3-5 степени тяжести и побочные реакции, которые привели к прекращению участия в исследовании (только пациенты в исследовании BO21223), чем у пациентов с клиренсом креатинина ≥ 50 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы», «Фармакокинетика»). Пациенты с клиренсом креатинина < 40 мл / мин были исключены из исследований.

Дополнительная информация о безопасности из опыта клинических исследований

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

Сообщалось о случаях развития ПМЛ у пациентов, которые получали препаратГазіва® (см. раздел «Особенности применения»).

Реактивация гепатита В

Сообщалось о случаях реактивации гепатита В у пациентов, получавших препарат Газива® (см. раздел "особенности применения").

Перфорация желудочно-кишечного тракта

Сообщалось о случаях перфорации желудочно-кишечного тракта у пациентов, получавших препарат Газива®, в основном при инхл. В базовых исследованиях при инхл перфорации желудочно-кишечного тракта наблюдались у 1% пациентов.

Ухудшение имеющихся кардиологических заболеваний

У пациентов, которые получали лечение препаратомГазіва®, наблюдались случаи развития аритмии, такие как фибрилляция предсердий и тахиаритмия), стенокардии, острого коронарного синдрома, инфаркта миокарда и сердечной недостаточности (см. раздел «Побочные реакции»). Эти явления могут развиваться как составляющая Ир и заканчиваться летально.

Лабораторные отклонения

Вскоре после завершения первой инфузии препаратуГазіва®наблюдалось транзиторное повышение активности печеночных ферментов (аспартатаминотрансферазы [АСТ], аланинаминотрансферазы [АЛТ], щелочной фосфатазы).

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте. Хранить при температуре от 2 до 8 ºС в оригинальной упаковке с целью защиты от света. Не замораживать.

Несовместимость.

Это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка.

По 40 мл во флаконе; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Вурмісвег, 4303 Кайсераугст, Швейцария