Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Гардасил / Gardasil®

Вакцина против вируса папилломы человека (типов 6, 11, 16, 18) квадривалентная рекомбинантная

Склад:

действующее вещество: papillomavirus (human types 6, 11, 16, 18).

Одна доза (0, 5 мл) содержит:

действующие вещества: рекомбинантные антигены: L1 белок вируса папилломы человека в следующих количествах: тип 6 – 20 мкг, тип 11– 40 мкг, тип 16 – 40 мкг, тип 18 – 20 мкг;

вспомогательные вещества: алюминий в виде адъюванта алюминия гидроксифосфата сульфата, аморфного; натрия хлорид; L-гистидин; полисорбат 80; натрия борат; вода для инъекций.

Лекарственная форма. Суспензия для инъекций.

Основные физико-химические свойства: белая (вследствие наличия в составе квасцов) непрозрачная суспензия.

Фармакотерапевтическая группа. Вакцина против вируса папилломы человека (типов 6, 11, 16, 18) квадривалентна. Код АТХ J07BM01.

Иммунологические и биологические свойства.

Фармакодинамика

Механизм действия

Гардасил представляет собой адъювантную неинфекционную рекомбинантную квадривалентную вакцину, изготовленную из вирусоподобных частиц (ВПЧ) высокой степени очистки основного капсидного белка (L1) вируса папилломы человека (ВПЧ) типов 6, 11, 16 и 18.

Белки L1 продуцируются путем раздельной ферментации культурой дрожжевых клеток (Saccharomyces cerevisiaeCANADE 3C-5 (Штамм 1895)) по технологии рекомбинантной ДНК и образуют ВПЧ путем самосбор. ВПЧ для каждого типа очищаются и адсорбируются на аморфном адъюванте в виде алюминия гидроксифосфата сульфата (0, 225 мг Al).

ВПЧ не содержат ДНК вируса, они не могут инфицировать клетки, не способны к репродукции и не могут вызвать заболевание. ВПЧ заражает только людей, но исследования на животных с аналогичными папилломавирусами показывают, что эффективность вакцин L1 ВПЧ опосредуется развитием гуморального иммунного ответа.

Было определено, что ВПЧ 16 и ВПЧ 18, являются причиной примерно 70 % случаев рака шейки матки и 75-80 % рака анального канала; 80 % случаев аденокарциномы in situ (AIS); 45-70 % случаев внутрішньоепітеліальної неоплазии шейки матки высокой степени градации (CIN 2/3); 25 % случаев внутрішньоепітеліальної неоплазии шейки матки низкой степени градации (CIN 1); примерно 70 % случаев внутрішньоепітеліальної неоплазии вульвы (VIN 2/3) и влагалища (VaIN 2/3) высокой степени градации и 80 % случаев внутрішньоепітеліальної неоплазии анального канала высокой степени градации (AIN 2/3), связанной с ВПЧ. ВПЧ типа 6 и 11 отвечает примерно за 90% случаев генитальных кондилом и 10% случаев внутриэпителиальной неоплазии шейки матки низкой степени злокачественности (CIN 1). CIN 3 и AIS считаются ближайшими предшественниками инвазивного рака шейки матки.

Термин "предраковые поражения половых органов" означает внутриэпителиальную неоплазию шейки матки высокой степени градации (CIN 2/3), внутриэпителиальную неоплазию вульвы высокой степени градации (VаIN 2/3) и внутриэпителиальную неоплазию влагалища высокой степени градации (VаIN 2/3).

Термин "предраковые поражения анального канала«, указанный в разделе» показания", означает внутриэпителиальную неоплазию анального канала высокой степени градации (AIN 2/3).

Показания к применению вакцины базируются на демонстрации эффективности вакцины Гардасил у пациентов женского пола в возрасте от 16 до 45 лет и у пациентов мужского пола в возрасте от 16 до 26 лет, а также на подтверждении иммуногенности вакцины Гардасил у девочек и мальчиков в возрасте от 9 до 15 лет.

Клинические исследования

Эффективность у пациентов женского пола в возрасте 16-26 лет

Эффективность вакцины Гардасил оценивали в рамках 4 плацебо-контролируемых двойных слепых рандомизированных клинических исследований фазы II и III с участием 20541 пациентов женского пола в возрасте от 16 до 26 лет, которым вводили вакцину без предварительного скрининга на наличие инфекции ВПЧ.

Первичные конечные точки эффективности включали: поражение (генитальные бородавки, VIN, VaIN) вульвы и влагалища, CIN любой степени дифференциации и рак шейки матки, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 013, FUTURE I); CIN 2/3, AIS, рак шейки матки, вызванные ВПЧ 16 или 18 (Протокол 015, FUTURE II); персистуючу инфекцию и заболевания, вызванные ВПЧ 6, 11, 16 или 18 (Протокол 007); персистуючу инфекцию, вызванную ВПЧ 16 (Протокол 005).

Первичные анализы эффективности, касавшихся типов ВПЧ вакцины (ВПЧ 6, 11, 16 и 18), проводили в предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности [то есть наличие всех 3 вакцинаций в течение 1 года со времени регистрации для участия в исследовании, отсутствие значительных отклонений от протокола и отсутствие поражения соответствующим(-и) типом(-ами) ВПЧ до введения дозы 1 и в течение 1 месяца после введения дозы 3 (Месяц 7)].

Результаты эффективности представлены в рамках комбинированного анализа протоколов исследования. Эффективность в отношении CIN 2/3или AIS, вызванных ВПЧ 16/18, подтверждается данными Протоколов 005 (только конечные точки, связанные с типом 16), 007, 013 и 015. Эффективность по усімаіншими конечными точками основывается на Протоколах 007, 013 и 015. Средняя продолжительность последующего наблюдения составила 4, 0; 3, 0; 3, 0 и 3, 0 года в Протоколах 005, 007, 013 и 015 соответственно. Средняя продолжительность последующего наблюдения в комбинированных Протоколах (005, 007, 013 и 015) составляла 3, 6 года. Результаты отдельных исследований подтверждают результаты комбинированного анализа. Вакцина Гардасил была эффективна против заболевания, вызванного любым из четырех типов ВПЧ, содержащихся в вакцине. По окончании исследования участники, включенные в два исследования III фазы (Протокол-013 и Протокол-015), наблюдались в течение периода до 4 лет (в среднем 3, 7 года).

Цервикальная внутриэпителиальная дисплазия (CIN) 2/3 степени (средне - или высокодифференцированная дисплазия) и аденокарцинома in situ (AIS) использовались в клинических испытаниях как суррогатные маркеры рака шейки матки.

В долгосрочном расширенном исследовании заПротоколом015у период прививки вакциной Гардасил в рамках основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение за станом2536дівчат и женщин в возрасте 16-23 года. В предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности никаких случаев заболеваний, связанных с ВПЧ (CIN тяжелой степени, связанной с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение периода 14 лет (средняя продолжительность наблюдения 11, 9 года). В этом исследовании длительныйзащита бувстатистичноподтвержден примерно до12лет.

Эффективность у женщин в возрасте 24-45 лет

Эффективность вакцины Гардасил у женщин в возрасте 24-45 лет оценивалась в 1 плацебо-контролируемом двойном слепом рандомизированном клиническом исследовании III фазы (Протокол 019, FUTURE III) с участием 3817 женщин, зарегистрированных и вакцинированных без доскринінгового обследование на ВПЧ.

Первичные конечные точки эффективности включали комбинированную частоту персистирующей инфекции (в течение 6 месяцев), генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, и вызванных ВПЧ 16 или 18. Средняя продолжительность наблюдения составила 4, 0 года.

В продолжительном расширении исследования Протоколом019 в период прививки вакциной Гардасил в рамках основного исследования осуществлялось дальнейшее наблюдение за состоянием 685 женщин в возрасте 24-45 лет. В предусмотренной в протоколе популяции для оценки эффективности ни одного случая заболеваний, связанных с ВПЧ (CIN любой степени и острые кондиломы, связанные с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18), не наблюдалось в течение 10 1года (средняя продолжительность периода последующего наблюдения – 8, 7року).

Эффективность у женщин, неинфицированных соответствующими вакцинными типами ВПЧ

Первичный анализ эффективности проводился в группе популяции эффективности по протоколу (PPE) (то есть все 3 вакцинации проведены в течение 1 года, отсутствие значительных нарушений протокола и неінфікованість соответствующими типами ВПЧ перед введением 1-й дозы и до истечения 1 месяца после введения 3-й дозы (Месяц 7). Эффективность оценивалась, начиная с визита на седьмом Месяце. В целом 67% участников не были инфицированы ни одним из 4 вакцинных типов ВПЧ (отрицательный результат ПЦР (полимеразная цепная реакция) и серонегативность).

Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 или 18, составила 88, 7 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 78, 1; 94, 8).

Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составила 84, 7 % (95 % ДИ: 67, 5; 93, 7).

Эффективность у женщин с/без наличия в анамнезе инфекции или заболевания, вызванного типами ВПЧ 6, 11, 16 или 18

В популяцию полного анализа (также известного, как ITT) были включены пациентки (независимо от статуса ВПЧ в 1 День), которые получили как минимум по 1 дозе вакцины и в которых подсчет случаев начался с 1 Дня. Эта популяция была примерно аналогичной общей популяции женщин по частоте возникновения инфекции или заболевания, вызванного ВПЧ, в момент включения в исследование.

Эффективность вакцины Гардасил относительно частоты комбинированной персистирующей инфекции, генитальных кондилом, поражений вульвы и влагалища, CIN любой степени, AIS и рака шейки матки, вызванных ВПЧ 16 или 18, составила 41, 6 % (95 % ДИ: 24, 3; 55, 2).

Эффективность у пациентов женского пола (16-45 лет), инфицированных вакцинным типом ВПЧ (серопозитивный результат), который не определялся на момент вакцинации (отрицательный результат на ПЦР)

По данным ретроспективного анализа у лиц (которые получили не менее одной дозы вакцины), инфицированных вакцинним типом ВПЧ (серопозитивный результат), который не определялся на момент вакцинации (отрицательный результат ПЦР), эффективность вакцины Гардасил по предупреждению заболеваний, вызванных рецидивом того же типа ВПЧ, составила 100 % (95 % ДИ: 62, 8-100, 0; 0 против 12 случаев [n=2572 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин в возрасте 16-26 лет]) в отношении CIN 2/3, VIN 2/3, VaIN 2/3 и генитальных кондилом, вызванных ВПЧ 6, 11, 16 и 18 у девушек и женщин в возрасте 16-26 лет. Эффективность составила 68, 2 % (95 % ДИ: 17, 9; 89, 5; 6 против 20 случаев [n=832 по результатам объединенных исследований у девушек и женщин в возрасте 16-26 лет и женщин в возрасте 27-45 лет]) в отношении персистирующей инфекции, вызванной ВПЧ 16 и 18 у девушек и женщин в возрасте 16-45 лет.

Эффективность пациентов мужского пола в возрасте от16 до26 лет

Ефективністьоцінювалипротипов'язаних с ВПЧ типов 6, 11, 16, 18зовнішніх шпилястих кондилом, внутрішньоепітеліальної неоплазии пениса/промежности/перианальной зони1-го/2-го/3-го степени таперсистуючоїінфекції.

Эффективность вакциниГардасилоцінюваливплацебо-контролируемом подвійномусліпомурандомізованомуклінічному дослідженніІІІфази(Протокол020) с участием 4055 пацієнтівчоловічої пола в возрасте від16 до26 лет, которым провеливакцинаціюбезпопереднього скрининга на наявністьВПЛ-инфекции. Средняя продолжительность пребывания составляла 2, 9 года.

В исследовании заПротоколом020 в подгруппе из 598 мужчин(Гардасил=299; плацебо=299), имеющих половые отношения с другими мужчинами, оценивали эффективность противнутришнеэпителиального неоплазиианального канала (1-й/2-й/3-й степени)и рака анального канала и внутрианальной персистирующей инфекции.

Эффективность пациентов мужского пола с передней инфекцией или болезнью, вызванной ПЛ типа 6, 11, 16 или 18, или без такой инфекции

Популяция дляповного аналізувключала пацієнтівчоловічої пола, незалежновід начального статусуВПЛу 1 день, которым провели минимум однувакцинаціюта дляяких подсчет возникновение предварительной инфекции или болезни проводили, начиная с 1 дня. Эта популяциянаближаетсядо общего количествочеловекивстосовнопоширеностивпч-инфекции или болезнивмомент включения в исследование.

Эффективность вакциниГардасилпротипов'язаних зВПЛ типів6, 11, 16, 18зовнішніхшпилястих кондиломстановила68, 1 %(95 %ДИ: 48, 8-79, 3).

Эффективность вакциниГардасилпротипов'язаної зВПЛ типів6, 11, 16, 18внутрішньоепітеліальної неоплазии анального канала 2-го/3-го степени и протипов'язаної зВПЛ типу16 або18внутрішньоепітеліальної неоплазии анального канала 2-го/3-го степени у мужчин-гомосексуалистов становилавідповідно 54, 2 %(95 %ДИ: 18, 0, 75, 3; 18 случаев с 275проти 39випадків с 276)та57, 5 % (95 %ДИ: -1, 8, 83, 9; 8 случаев с 275проти19 с 276).

Защита от тяжелых последствий болезни, вызванной ВПЧ, у пациентов мужского пола возрастомвид16 до26 лет

Влияние вакциниГардасил на общий риск развития поражений наружных половых органов оценивалиписливведенияпервой дозы у2545осиб, которые принимали участие в исследовании Ііифазы для оценки эффективности(Протокол020). У пациентов мужского пола, уякихбули відсутнідо 14найбільш распространенных типівВПЛ, введение вакциниГардасил приводило к зменшеннячастотипояви поражений наружных половых органов, викликанихвакцинальнимиабоневакцинальними типами ВПЧ, на 81, 5 % (95 % ДИ: 58, 0-93, 0). Полный анализ ефективностівакцини в популяции определено по загальноючастотою появления поражений наружных половых органов, была ниже, а степень уменьшения частоты составил 59, 3 % (95 % ДИ: 40, 0-72, 9), оскількиГардасилне впливаєнаперебігінфекцій абозахворювань, которые имелись на время вакцинации.

ВИЧ-инфицированные лица

Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались в исследовании у 126 пациентов в возрасте от 7 до 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ), из которых 96 исследуемых получили Гардасил. Сероконверсия по всем четырем антигенам наблюдалась у более 96% пациентов. Уровни СГТ (средний геометрический титр) были несколько ниже, чем те, что наблюдались у неинфицированных (ВИЧ) пациентов той же возрастной категории в других исследованиях. Клиническая значимость более низкого ответа неизвестна. Профиль безопасности очень похож на таковой у неинфицированных (ВИЧ) пациентов в других исследованиях. Вакцинация не влияет на уровни CD4 % или РНК вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) в плазме крови.

Иммунный ответ на применение вакцины Гардасил при двухдозовой схеме вакцинации у лиц в возрасте 9-13 лет

Клиническое исследование показало, что у девушек, которые получили 2 дозы вакцины против ВПЧ в течение 6 месяцев, ответ антител к 4-х типівВПЛ через 1 месяц после введения последней дозы была не менее эффективной, чем у женщин молодого возраста, которые получили 3 дозы вакцины в течение 6 месяцев.

На 7-й месяц в группе согласно протоколу исследований иммунный ответ у девушек в возрасте 9-13 лет (n=241), которые получили 2 дозы вакцины Гардасил (на 0, 6 месяц), была не менее эффективной и номинально выше, чем иммунный ответ у девушек и женщин в возрасте 16-26 лет (n=246), которые получили 3 дозы вакцины Гардасил (на 0, 2, 6 месяц).

Через 36 месяцев периода наблюдения показатель СГТ у девушек (2 дозы, n=86) оставался не менее эффективным, чем СГТ у женщин (3 дозы, n=86) в отношении всех 4 типов ВПЧ.

В этом исследовании у девочек в возрасте 9-13 лет иммунный ответ после двухдозовой схемы введения вакцины был номинально ниже, чем ответ после вакцинации 3-мя дозами (n=248 на 7 месяце; n=82 на 36 месяце). Клиническое значение этих данных неизвестно.

Длительность защитного эффекта после вакцинации 2-мя дозами препарата Гардасил не установлена.

Фармакокинетика.

Не применено.

Клинические характеристики.

Показания.

Вакцина Гардасил показана к применению девочкам и женщинам в возрасте от 9 до 45 лет для предупреждения заболеваний, вызываемых ВПЧ 6, 11, 16, 18 типов, в том числе рака шейки матки, вульвы, влагалища и рака анального канала; предраковых и диспластических состояний; генитальных кондилом; инфекций, вызванных вирусом папилломы человека.

Вакцина Гардасил показана для предупреждения таких заболеваний:

• рак шейки матки, вульвы, влагалища и рак анального канала, вызванный ВПЧ типов 16 и 18;

* генитальные кондиломы (Сondyloma acuminata), вызванные ВПЧ типов 6 и 11, и инфекциии следующие предраковые или диспластические состояния, вызванные ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18;

* цервикальная внутриэпителиальная неоплазия 2 и 3ступеня (СIN 2/3) и аденокарцинома шейки маткиin situ (AIS);

* цервикальная внутриэпителиальная неоплазия 1 степени (СIN 1);

* внутриэпителиальная неоплазия вульвы 2 и 3 степени (VIN 2/3);

* внутриэпителиальная неоплазия влагалища 2 и 3 степени (VaIN 2/3);

* внутриэпителиальная неоплазия вульвы 1 степени (VIN 1) и внутриэпителиальная неоплазия влагалища 1 степени (VaIN 1);

* внутриэпителиальная неоплазия анального канала (AIN) 1, 2 и 3 степеней.

Вакцина Гардасил также показана девушкам и женщинам в возрасте от 9 до 26 лет для предупреждения цервикальной внутриэпителиальной неоплазии (СIN), связанной с ВПЧ типов 31, 33, 52 и 58, или аденокарциномы шейки маткиin situ(AIS).

Вакцина Гардасил показана к применению мальчикам и мужчинам в возрасте от 9 до 26 лет для предупреждения заболеваний и инфекций, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18:

* рак анального канала, вызванный ВПЧ типов 16 и 18;

* генитальные кондиломы (Сondyloma acuminata), вызванные ВПЧ типов 6 и 11.

Вакцина также показана для предупреждения предраковых и диспластических состояний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18:

* внутриэпителиальная неоплазия анального канала (AIN) 1, 2 и 3 степеней.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому компоненту вакцины, включая тяжелые аллергические реакции к дрожжам (см. раздел «Фармакодинамика»).

Лицам, у которых развиваются симптомы, которые свидетельствуют о гиперчувствительность после введения дозы препарата Гардасил, введение следующей дозы вакцины противопоказано.

Как и в отношении других вакцин, применение вакцины Гардасил нужно отложить в случае наличия у пациента острого заболевания, сопровождающегося лихорадкой. Наличие легкой инфекции, такой как незначительная инфекция верхних дыхательных путей или субфебрильной температуры не является противопоказанием для вакцинации.

Особые меры безопасности.

Вакцина поставляется в готовом виде; в ее растворении или разведении нет необходимости. Следует использовать рекомендуемую дозировку в полном объеме.

Перед применением хорошо взболтать. Для сохранения особенностей суспензии перед применением флакон с препаратом следует хорошо взболтать.

Лекарственные средства для парентерального введения перед применением следует проверять визуально на наличие механических частиц и изменения цвета. При наличии механических частиц или при изменении цвета препарат следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Предварительно наполненный вакциной шприц предназначен только для разового использования и только для одного человека. При использовании флаконов с разовой дозой каждому человеку препарат вводят индивидуальными стерильными шприцем и иглой.

Использование флаконов с разовой дозой вакцины

Наберите 0, 5 мл взвеси из флакона с разовой дозой вакцины стерильной иглой в одноразовый шприц, не содержащий консервантов, антисептиков и детергентов. Набранную вакцину следует сразу ввести, а флакон выбросить.

Использование шприцев с разовой дозой вакцины

Введите все содержимое шприца.

Использование одноразовых стерильных предварительно наполненных шприцев с одной дозой в комплекте с защитным устройством

Используйте для введения вакцины вложенную иглу. Если вы хотите использовать другую, убедитесь, что игла надежно присоединяется к шприцу и ее длина не превышает 2, 5 см, что является необходимым условием для правильной работы защитного устройства.

Снимите колпачок с конца шприца. Нажав оба препятствующих вращению выступа, закрепить шприц и присоедините иглу Люэра поворотом по часовой стрелке. Удалите защитный колпачок с иглы.

При проведении инъекции, как указано выше, нажимайте на поршень, крепко удерживая шприцы введите всю дозу. Защитное устройство иглы не сработает, если не будет введена вся доза. Извлеките иглу, отпустите поршень и дайте шприцу переместиться вверх до полного закрытия всей иглы. Для документирования вакцинации отделите этикетку, медленно потянув ее. Поместит использованный прибор в контейнер для острых предметов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Лица, которые получали иммуноглобулин или препараты крови в течение 6-ти месяцев перед назначением первой дозы вакцины, были исключены из клинических исследований.

Применение с другими вакцинами

Одновременное введение вакцины Гардасил (для инъекционных вакцин в разные участки тела) с вакциной против гепатита В (рекомбинантная) не влияло на иммунный ответ типов ВПЧ. Показатели серопротекції (количество пациентов, у которых достигнут серопротекційний уровень антител к вирусу гепатита В ≥ 10 мме/мл) не менялись (96, 5 % при одновременной вакцинации и 97, 5 % при вакцинации только вакциной против гепатита В). Среднегеометрические титры (СГТ) антител к вирусу гепатита В были ниже при одновременном применении, но клиническое значение такого явления не установлено.

Гардасил можно вводить одновременно с комбинированной бустерною вакциной против дифтерии (d) и столбняка (T) с коклюшним [ацелюлярний компонент] (аР) и/или поліомієлітним [инактивированным] (IPV) компонентом (вакцины dTaР, dT-IPV, dTaР-IPV) без значимого влияния на ответ антител на любой из компонентов любой вакцины. Однако наблюдалась тенденция к снижению СГТ антител к ВПЧ в группе, получавшей одновременно несколько вакцин. Клиническое значение этого наблюдения не установлено. Эти данные базируются на результатах клинического исследования, в котором одновременно применяли комбинированную вакцину dTaР-IPV и первую дозу Гардасил (см. раздел «Побочное действие»).

Одновременное применение вакцины Гардасил с другими вакцинами, кроме вышеуказанных, не изучалось.

Применение с гормональными контрацептивами

Во время клинических исследований 57, 5 % пациентов женского пола в возрасте 16-26 лет и 31, 2 % женщин в возрасте 24-45 лет, которые получили Гардасил, применяли гормональные контрацептивы в период вакцинации. Применение гормональных контрацептивов не влияло на качество иммунного ответа при применении вакцины Гардасил.

Особенности применения.

Решение о вакцинации следует принять с учетом риска предыдущего инфицирования ВПЧ и потенциальной пользы от вакцинации.

Как и в случае применения всех инъекционных вакцин, следует обеспечить набор лекарственных средств для неотложной терапии на случай развития анафилактических реакций (развиваются редко) после введения вакцины. На случай развития анафилактических реакций лицо должно быть под наблюдением медицинского работника не менее 30 минут после вакцинации.

Синкопе (обморок), что иногда сопровождается падением, может возникать после или даже перед любой вакцинацией, особенно у подростков, как психогенный ответ на инъекцию иглой. Такое состояние иногда может сопровождаться несколькими неврологическими признаками, например временным нарушением зрения, парестезией и тонико-клоническими движениями конечностей в период восстановления состояния. Таким образом, после введения вакцины Гардасил следует наблюдать за состоянием пациентов в течение 15 минут. Важно проводить процедуру в условиях, позволяющих избежать травмы при обмороке.

Как и в отношении других вакцин, применение препарата Гардасил не гарантирует эффективности во всех вакцинированных.

Гардасил обеспечивает защиту только против заболеваний, вызванных ВПЧ типов 6, 11, 16 и 18, и в меньшей степени – против заболеваний, вызванных родственными типами ВПЧ (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»). Поэтому следует продолжать принимать меры предосторожности против заболеваний, передающихся половым путем.

Гардасил применяется только с профилактической целью и не влияет на активные ВПЧ-инфекции или установленное клиническое заболевание. Установлено, что Гардасил не имеет терапевтического эффекта и поэтому вакцина не предназначена для лечения рака шейки матки, диспластических заболеваний высокой степени градаціїшийки матки, влагалища и вульвы или генитальных кондилом. Вакцина не предназначена для профилактики прогрессирования других поражений, вызванных ВПЧ.

Гардасил не предназначен для профилактики новообразований вследствие вакцинации против типов ВПЧ у пациентов, инфицированных такими типами ВПЧ, которые существовали на время вакцинации (см. раздел «Иммунологические и биологические свойства»).

При применении вакцины Гардасил у взрослых женщин следует учитывать различную Распространенность типов ВПЧ в разных географических зонах.

Вакцинация не является заменой рутинного скрининга заболеваний шейки матки. Поскольку ни одна вакцина не обеспечивает 100% эффективность, а Гардасил не обеспечивает защиту от каждого типа ВПЧ или против существующих инфекций ВПЧ, рутинный скрининг заболеваний шейки матки остается чрезвычайно важным и проводится в соответствии с местными рекомендациями. Лицам, вакцинируются препаратом Гардасил не следует прекращать скрининг рака анального канала, если он был рекомендован врачом.

Безопасность и иммуногенность вакцины оценивались у пациентов в возрасте от 7 до 12 лет, инфицированных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) (см. раздел «иммунологические и биологические свойства»). У лиц с нарушением иммунологической реактивности вследствие применения иммуносупрессантов, генетического дефекта или по другим причинам, реакция на вакцину может отсутствовать.

Следует с осторожностью вводить эту вакцину пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертывания крови из-за повышенного риска развития кровотечения после внутримышечного введения.

Для определения длительности защитной реакции были проведены долгосрочные исследования (см. раздел «иммунологические и биологические свойства»).

Отсутствуют данные о безопасности, иммуногенности и эффективности перехода в течение прививки вакциной Гардасил на другие вакцины, которые не охватывают такие же типы ВПЧ. Поэтому важно назначать одну и ту же вакцину в течение всего периода прививки для установленной схемы введения доз.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль(23 мг) / дозу натрия, то есть практически свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Специальные исследования применения вакцины беременным женщинам не проводились. В течение программы клинической разработки препарата у 3 819 женщин (вакцина n=1 894, плацебо n=1 925) сообщалось как минимум об одном случае беременности. У лиц, применявших препарат Гардасил или плацебо, не было существенных различий в типах врожденных аномалий или количестве беременностей с неблагоприятным исходом. Такие данные в отношении беременных женщин (более 1 000 случаев) указывали на отсутствие мальформаций, токсичности для плода и новорожденного.

Данные применения вакцины Гардасил в период беременности не указывали на проблемы безопасности применения препарата. Однако этих данных недостаточно для того, чтобы рекомендовать применение вакцины Гардасил в период беременности. Следует отложить вакцинацию до завершения беременности.

Кормление грудью.

У женщин, которые кормят грудью, которым вводили Гардасил или плацебо в течение периода вакцинации в ходе клинических исследований, частота побочных реакций у матерей и младенцев, которых кормят грудью, была сопоставимой в группе привитых вакциной и группе привитых плацебо. Кроме этого, иммуногенность вакцины была сравнима у женщин, кормящих грудью, и женщин, которые не кормят грудью, в течение периода вакцинации. Поэтому Гардасил можно применять женщинам, которые кормят грудью.

Фертильность.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное вредное влияние в отношении репродуктивной токсичности. В исследовании на щурахне наблюдалось никакого влияния на фертильность у самцов.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами не проводились.

Способ применения и дозы.

Способ применения

Вакцину следует вводить путем внутримышечной инъекции. Желаемым местом введения является дельтовидная мышца плеча или переднелатеральная область верхней части бедра.

Препарат нельзя вводить внутривенно. Подкожный и внутрикожный способы введения препарата не изучались; такие методы введения не рекомендовано.

Дозировка

Дети в возрасте от 9 до 13 лет включительно

Гардасил можно применять по схеме из двух доз (по 0, 5 мл: 0 и 6 месяцев).

Если вторую дозу вводят раньше, чем через 6 месяцев после первой, то следует обязательно ввести третью дозу.

Альтернативно, Гардасил можно применять по тридозовою схеме (0, 5 мл: 0, 2 и 6 месяцев). Вторую дозу следует вводить по крайней мере через 1 месяц после первой, а третью – как минимум через 3 месяца после второй дозы. Все три дозы следует ввести в течение 1 года.

Дети в возрасте от 14 лет и взрослые

Гардасил следует применять по тридозовою схеме (0, 5 мл: 0, 2 и 6 месяцев). Вторую дозу следует вводить по крайней мере через 1 месяц после первой, а третью – как минимум через 3 месяца после второй дозы. Все три дозы следует ввести в течение 1 года.

Гардасил следует применять в соответствии с официальными рекомендациями.

Лицам, получившим первую дозу вакцины Гардасил, рекомендовано завершить полный курс прививки вакциной Гардасил.

Необходимость применения бустерной дозы не установлена.

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Гардасил детям в возрасте до 9 лет не установлены, данных нет.

Люди пожилого возраста

Исследование эффективности при применении вакцины людям старше 45 лет не проводились, поэтому применение данной категории не рекомендовано.

Передозировка.

Были сообщения о случаях введения вакцины Гардасил в дозах, превышающих рекомендуемые. В целом профиль побочных реакций при передозировке был сопоставим с профилем при введении рекомендованных разовых доз вакцины Гардасил.

Побочные реакции.

A. Резюме профиля безопасности

В 7 клинических исследованиях (6 плацебо-контролируемых)участникам вводили вакцину Гардасил или плацебо в день регистрации в исследовании, и в дальнейшем – примерно через 2 и 6 месяцев. Несколько человек (0, 2 %) прекратили участие в исследовании по причине возникновения побочных реакций. У всех участников исследований (6 исследований) и в заранее определенной подгруппе (1 исследование) безопасность оценивали по записям наблюдения в карточке вакцинации, что регистрировались в течение 14 дней после каждой инъекции вакцины Гардасил или плацебо. По картам вакцинации участников исследования, 10 088 человек получали Гардасил (6 995 девочки и женщины в возрасте 9-45 лет, 3 093 мальчики и мужчины в возрасте 9-26 лет на момент регистрации в исследовании) и 7 995 человек (5 692 девочки и женщины и 2 303 мальчики и мужчины) получали плацебо.

Чаще всего наблюдались такие побочные реакции: побочные реакции в месте инъекции (77, 1 % вакцинированных в течение 5 дней после любого визита для проведения вакцинации) и головную боль (16, 6 % вакцинированных). Эти побочные реакции обычно были легкой или умеренной интенсивности.

B. Таблица побочных реакций

Клинические исследования

В таблице 1 представлены побочные реакции, связанные с введением вакцины, которые наблюдались у пациентов, которым вводили Гардасил, с частотой менее 1,0%, а также с большей частотой, чем в группе привитых плацебо.

Побочные реакции классифицируются по следующей частотой: очень частые (≥1/10), частые (≥1/100 - < 1/10), нечастые (≥1/1000 - < 1/100), единичные (≥1/10 000 - < 1/1 000), редкие (< 1/10 000).

Опыт постмаркетингового применения

Таблица 1 включает дополнительные побочные реакции, которые возникали спонтанно в течение постмаркетингового применения вакцины Гардасил по всему миру. Поскольку об этих реакциях сообщалось добровольноот неустановленного количества людей, не всегда можно точно установить их частоту или причинно-следственную связь с введением вакцины. Как следствие, частоту возникновения этих побочных реакций определена как«неизвестно».

Таблица 1. Побочные реакции после введения вакцины Гардасил по данным клинических исследований и постмаркетингового наблюдения

Класс систем органов	Частота	Побочные реакции
Инфекции и инвазии	Неизвестно	Целлюлит*в месте инъекции
Нарушения со стороны системы крови и лимфатической системы	Неизвестно	Идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лимфаденопатия, аутоиммунная гемолитическая анемия
Нарушения со стороны иммунной системы	Неизвестно	Реакции повышенной чувствительности, включая анафилактические / анафилактоидные реакции*
Нарушения со стороны нервной системы	Очень частые	Головная боль
Неизвестно	Острый диссеминированный энцефаломиелит, запаморочення1, , синдром Гийена–Барре, синкопе, изредка сопровождаемые тонико-клоническими судорогами
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта	Частые	Тошнота
Неизвестно	Рвота*
Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани	Частые	Боль в конечностях
Неизвестно	Артралгия, миалгия
Нарушения общего характера, а также нарушения, возникающие в месте введения	Очень частые	Эритема, боль, отек в месте инъекции
Частые	Лихорадка Гематома, зуд в месте инъекции
Неизвестно	Астения, озноб, слабость, недомогание

* Побочные реакции, возникшие при постмаркетинговом применении (частоту невозможно установить по имеющимся данным).

1 во время клинических исследований головокружение наблюдалось как наиболее распространенная побочная реакция у женщин. У мужчин большая частота возникновения головокружения не наблюдалась в группе прививки вакциной по сравнению с группой прививки плацебо.

Кроме этого, в клинических исследованиях следующие побочные реакции, которые были определены исследователем как связанные с вакциной или плацебо, наблюдались с частотой ниже 1 %.

Нарушения со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: редкие: бронхоспазм.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко: крапивница.

9 случаев (0, 06 %) крапивницы наблюдались в группе Гардасил, а 20 случаев (0, 15 %) – в группе плацебо, содержащий адъювант.

В клинических исследованиях в группе по изучению безопасности участники сообщали о любых новых медицинских состояниях, возникавших в период наблюдения. Серед15706 лиц, которые получали Гардасил, и 13617 человек, которые получали плацебо, обнаружено 39 случаев развития неспецифического артрита/артропатии (24 в группе Гардасил и 15в группе плацебо).

Клиническое исследование с участием 843 здоровых підлітківчоловічої и женской статівіком от 11 до 17 лет введения первой дозы вакцины Гардасил одновременно с комбинированной (инактивированной) бустерною вакциной для профилактики дифтерии, столбняка, коклюша (ацелюлярний компонент) и (инактивированной) вакциной против полиомиелита показало повышение частоты возникновения отека в месте введения и головной боли после одновременного применения вакцин. Разница в частоте возникновении составляла < 10% и у большинства пациентов побочные реакции были слабой или умеренной интенсивности.

Срок годности. 3 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке, и при визуальном изменении физических свойств суспензии.

Условия хранения. Хранить при температуре от 2 до 8 °С в защищенном от света месте. Не замораживать. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

При отсутствии исследований совместимости это лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

Флакон

Первичная упаковка: по 0, 5 мл (1 доза) суспензии во флаконе (объем 3 мл) из трубчатого боросиликатного стекла типа I (USP/Eur. Ph. ). Флакон укупорен хлорбутиловой пробкой с тефлоновым покрытием, под алюминиевой обкаткой, и закрыт зеленой пластиковой крышкой.

Вторичная упаковка: по 1 или 10 флаконов вкладывают в картонную коробку вместе с Инструкцией о медицинском применении.

Предварительно наполненный шприц

Первичная упаковка: по 0, 5 мл (1 доза) суспензии в предварительно заполненном шприце (объем 1, 5 мл) из боросиликатного стекла типа 1 (USP/Eur. Ph. ). Шприц с устройством для безопасного ввода (или без него), оснащен поликарбонатным защитным бромбутиловым колпачком и поршнем, закрыт пробкой из бутилкаучука и покрыт силиконом. Предварительно наполненный шприц выпускается в комплекте с 1 иглой.

1 предварительно наполненный шприц в комплекте с 1 иглой, помещен в контурную ячеистую упаковку. 6 предварительно наполненных шприцев, каждый в комплекте с 1 иглой, помещены в контурную ячеистую упаковку.

Вторичная упаковка: по 1 или 6 предварительно наполненных шприцев в комплектіз 1 иглой, помещенных в контурную ячеистую упаковку, вкладывают в картонную коробку вместе с инструкцией о медицинском применении.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Мерк Шарп и Доум Б. В., Нидерланды / MerckSharp & Dohme B. V. , the Netherlands.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ваардервег 39, 2031 БН Хаарлем, Нидерланды/Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.