ИНСТРУКЦИЯ

по медицинскому применению лекарственного средства

ФТОРАФУР

(FTORAFUR®)

Состав:

действующее вещество:

egafurum;

1 капсула твердая содержит 400 мг тегафура;

вспомогательное вещество: кислота стеариновая;

капсула:

корпус: хинолиновый желтый (Е 104), железаоксид красный (Е 172), титана диоксид (Е 171), желатин;

крышечка: пунцовый 4R (Е 124), хинолиновый желтый (Е 104), титана диоксид (Е 171), желатин.

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства: твердые желатиновые капсулы. Корпус капсул желтого цвета, крышечка оранжевого цвета. Содержимое капсул – порошок белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Антиметаболиты. Аналоги пиримидина.

Код АТХ L01B C03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Тегафур и его натриевая соль имеют противоопухолевое действие и по биологическим признакам во многом напоминают 5-фторурацил. Тегафур можно рассматривать как транспортную форму 5-фторурацила, который образуется в организме вследствие активации тегафура микросомальными ферментами печени. Метаболит долго циркулирует в организме, обеспечивая таким образом высокую эффективность препарата.

В процессе метаболизма 5-фторурацила образуется 5-фтор-2’-дезоксиуридин-5’-монофосфат, который значительно уменьшает активность тимидилсинтетазы. В таких условиях образуется дефицит тимидин-5’-монофосфата [который можно считать специфическим предшественником дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК)], что останавливает процессделения клеток, в том числе злокачественных. К тому же, другой метаболит 5-фторурацил-5-фторуридин-5’-трифосфат включается в цепь рибонуклеиновой кислоты (РНК) и замещает урацил, что сопровождается также и нарушениями действия РНК. Тегафур вызывает более выраженные нарушения биосинтеза, чем 5-фторурацил. Это указывает на то, что тегафур действует не только как транспортная форма 5‑фторурацила, но и самостоятельно. В основе цитостатического эффекта тегафура лежит его способность вмешиваться в метаболизм РНК медленно растущих опухолевых клеток (с небольшой пролиферацией). К таким опухолям относятся аденокарциномы пищеварительного тракта.

Самые лучшие результаты получены при применении тегафура для лечения опухолей желудочно-кишечного тракта (желудка, толстой и прямой кишки) и рака молочной железы. Длительность ремиссии у большинства больных раком желудка составляет 1, 5–2 месяца. Длительность ремиссии в случае рака прямой и толстой кишки составляет 5–8 месяцев; при раке молочной железы – 10–19 месяцев.

Тегафур обладает положительным лечебным эффектом в случаях злокачественных опухолей желчевыводящих протоков, поджелудочной железы, мочевыводящей системы, а также при кожной лимфоме и диффузном нейродермите.

Тегафур эффективен в комплексной терапии рака шейки матки [в сочетании с лучевой терапией и химиотерапией (цисплатин, кселода и лаферон)].

В экспериментах с животными выявлена высокая противоопухолевая эффективность тегафура. Большую чувствительность к тегафуру выявили у многих экспериментальных опухолей (например, в опухоли молочной железы, саркомы 180, карциносаркомы Вокера, меланомы Гардинга – Пасси). Тегафуру свойственно сильное противоопухолевое действие в отношении лейкемииL-1210, гемацитобластоза Ла и лимфолейкоза, в то время как лимфосаркома Плиса, саркома Енсена, карциномаNК и аденокарцинома 755 менее чувствительны. Лейкемия Р-388, L-5178, лёгочная карцинома Люиса, меланома В16 и саркома 45 резистентны к тегафуру.

Лекарственное средство имеет также противовоспалительное и аналгетическое действие, уменьшает зуд.

Фармакокинетика.

В основе фармакокинетических свойств тегафура лежит его высокая липофильность (в 250 раз превышает липофильность 5-фторурацила).

Всасывание: при приеме внутрь тегафур быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), максимальной концентрации достигает через 3 часа и обнаруживается в крови по крайней мере в течение 24 часов после его однократного введения.

Распределение: препарат быстро проходит через биологические мембраны и распостраняется по всему организму, в том числе и в ткань мозга. Биодоступность тегафура в пищеварительном тракте в 3 раза больше, чем у 5-фторурацила. Биодоступность перорально и внутривенно применяемого тегафура похожа (площадь под кривой концентрации и времени соответственно 668 и 510 нг/мл/ч).

Метаболизм и выведение: тегафур метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Выделение 5-фторурацила из молекулы тегафура зависит от дозы и пути введения; концентрация в плазме крови 0, 1‑1 мг/мл сохраняется в течение 48–96 часов. Биоактивация осуществляется не только в печени, но может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающейся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Тегафур главным образом выводится из организма с мочой и только 0, 8 % – с фекалиями. В экспериментах доказано, что в моче 60 % приходится на неизмененный тегафур, 10 %–на 5-фторурацил и всего лишь 5 % – на активные метаболиты тегафура. Через 12 часов происходит значительное уменьшение количества активного вещества, поэтому рекомендуется применять тегафур с интервалом 12 часов.

Фармакокинетика в особых группах пациентов

Пожилым пациентамтегафур следует применять с осторожностьюв связи с возможным нарушением деятельности печени, почек и сердца, а также с возможным наличием сопутствующих заболеваний.

Для детей и подростковбезопасность и эффективность применения тегафура не установлена.

У пациентов снарушением функций почек и/или печени при применении тегафура следует контролировать деятельность этих органов. При тяжелой почечной и/или печеночной недостаточности тегафур применять не следует.

Клинические характеристики.

Показания.

Рак толстой и прямой кишки, желудка, молочной железы, рак шейки матки, кожные лимфомы.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к компонентам лекарственного средства;

- терминальная стадия болезни;

- острые профузные кровотечения;

-тяжелые функциональные нарушения печени и/или почек;

- лейкопения (менее 3 × 109/л), тромбоцитопения (менее 100 × 109/л) и анемия (уровень гемоглобина менее 30 ед. ).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Высокая эффективность и относительно хорошая переносимость позволяет включать тегафур в схемы комбинированной терапии. В случае комбинированной химиотерапии тегафур успешно замещает 5-фторурацил.

Комбинированная химиотерапия более эффективна для тех пациентов, которые до этого не получали специфическое лечение тегафуром. В результате комбинированной химиотерапии неоперабельные опухоли могут стать операбельными, к тому же во время длительной ремиссии метастазы регрессируют.

Цитостатическому действию тегафура способствуют урацил, тимидин, метотрексат, цисплатин, Н-(фосфатацетил)-Л-аспаргиновая кислота, лейковорин, тамоксифен и другие противоопухолевые препараты, у которых нет перекрестной резистентности к тегафуру.

Комбинация тегафура с лейковорином обеспечивает у пациентов с раком желудочно-кишечного тракта большую эффективность терапии и лучшую переносимость побочных явлений.

Одновременное применение тегафура, неспецифических иммуномодуляторов и средств, повышающих защитные способности организма (левомизола, интерферона) оказывает благоприятное действие.

В определенных условиях тегафур можно применять в качестве вспомогательного средства при лучевой терапии. Наилучшие результаты от терапии получены у пациентов с небольшими ограниченными опухолями желудка и прямой кишки.

При одновременном применении тегафура и фенитоина может усилиться действие фенитоина.

Тегафур нельзя одновременно применять с противовирусным препаратом соривудином и его химическим аналогом бривудином, так как эти вещества увеличивают токсичность тегафура.

Одновременное применение тегафура и кумаринов (варфарин) может усилить антикоагулянтный эффект варфарина, поэтому у пациентов, применяющих тегафур и варфарин, следует регулярно контролировать протромбиновое время или МНО (международное нормализованное отношение).

Одновременное применение филграстима и тегафура может усилить тяжесть нейтропении.

Метронидазол может увеличить риск развития токсических эффектов тегафура.

Тегафур, который является цитотоксическим препаратом, нельзя назначать одновременно с клозапином (риск развития агранулоцитоза).

Особенности применения.

При назначении тегафура следует обращать особое внимание на пациентов с нарушениями функций кроветворения, печени и почек, метаболизма глюкозы, с язвой желудка идвенадцатиперстной кишки, со склонностью к геморрагиям, инфекционным заболеваниям. Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек. При длительном применении лекарственного средства его побочное действие усиливается.

Частым побочным явлением применения тегафура является диарея. Пациентов с выраженной диареей следует тщательно наблюдать и назначать жидкость и электролитно-заместительную терапию, чтобы предотвратить возможное летальное обезвоживание.

Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при фракционировании суточной дозы. При развитии серьезных побочных эффектов необходимо прекратить применение препарата.

Следует иметь в виду, что препарат угнетает репродуктивную функцию пациента.

В состав крышечки капсулы входит краситель –пунцовый 4R(E 124), который может вызвать аллергические реакции.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Нет клинических исследований о применении тегафура в период беременности. Тегафур, подобно другим цитостатическим средствам, может неблагоприятно влиять на плод, поэтому его применение в период беременности противопоказано.

Женщинам репродуктивного возраста и мужчинам в период применения препарата и в течение 3 месяцев после прекращения применения необходимо пользоваться эффективным противозачаточным средством.

Неизвестно, проникает ли тегафур в грудное молоко. Если терапия тегафуром действительно необходима для матери, кормление ребёнка грудью должно быть прекращено.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Если при применении тегафура возникают сонливость или головокружение, следуетвоздержаться от управления транспортным средством и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Капсулы применять внутрь за 1 час до или после еды. Дозу подбирать индивидуально в зависимости от переносимости препарата пациентом.

Монотерапия тегафуром

При пероральном применении суточная доза тегафура составляет 20–30 мг/кг массы тела (1, 2–1, 6 г или 3–4 капсулы), но ее можно увеличить до 2 г (5 капсул); дозу поделить на 2 приема и принимать ежедневно каждые 12 часов или 2–4 раза в сутки. Курсовая доза при приеме внутрь составляет 30–40 г. Продолжительность лечебного курса обычно составляет 28 дней, интервал между курсами – 7 дней.

Пациентам пожилого возраста, пациентам с печеночной и/илипочечной недостаточностью, в случае длительной терапии, а также на поздних стадиях заболевания дозутегафуранеобходимо уменьшить.

В схемах комбинированной химиотерапии и как дополнение при лучевой терапии тегафур применять в дозе, которая равна или меньше дозы, применяемой в монотерапии.

При химиолучевой терапии рака шейки матки применять 800–1200 мг тегафура 2 раза в день. В зависимости от индивидуальной переносимости химиолучевой терапии суточную дозу тегафура увеличивать на протяжении курса лечения с 800 до 1200 мг за 2 приема (12–20 мг/кг тегафура в сутки при средней массе пациента 60 кг). Точную дозу тегафура при радиомодификации устанавливает врач в зависимости от массы тела и сопутствующих заболеваний пациента.

Дети.

Безопасность применения тегафура детям и подросткам не доказана, поэтому его применение противопоказано.

Передозировка.

Симптомы: усиление токсических явлений со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), центральной нервной системы и угнетение гемопоэза (лейкопения, анемия).

Лечение: контроль функции кроветворения в течение не менее 4 недель, при необходимости проводить симптоматическую терапию.

Специфический антидот неизвестен.

Следует также учитывать нарушение деятельности некоторых ферментных систем, которые принимают участие в метаболизме тегафура, вследствие чего в организме накапливаются активные метаболитытегафура, что приводит к увеличению токсических эффектов лекарственного средства.

В следующих курсах терапии тегафур хуже метаболизируется, о чем свидетельствует выведение из организма значительного количества тегафура в неизмененном виде. К тому же опухоль становится более резистентной к тегафуру.

Побочные реакции.

Побочные действия классифицированы по системам органов и частоте: очень часто (> 1/10), часто (> 1/100 до < 1/10), нечасто (> 1/1000 до < 1/100), редко (> 1/10000 до < 1/1000), очень редко (> 1/10000), в том числе отдельные случаи.

Инфекции и инвазии

Редко: симптомы лейкоэнцефалита.

Со стороны крови и лимфатической системы

Очень часто: угнетение кроветворения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения.

Редко: фебрильная нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Часто: реакции повышенной чувствительности.

Фторафур®при применении в дозах терапевтического курса оказывает небольшое иммунодепрессивное действие на общую реактивность организма, на показатели неспецифического клеточного и гуморального иммунитета.

Со стороны метаболизма и питания

Часто: дегидратация организма.

Со стороны нервной системы

Часто: головокружение, сонливость, потеря обоняния, изменения вкуса.

В случае применения препарата внутрь констатирована меньшая токсичность и более слабая интенсивность побочных действий, особенно нежелательных симптомов со стороны ЦНС по сравнению с внутривенным применением.

Со стороны сердечной деятельности

Очень редко: стенокардия, также стенокардия покоя.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Редко: интерстициальная пневмония.

Со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто: тошнота, рвота, анорексия, диарея, кишечные колики, особенно в начале терапии.

Если токсическое действие препарата усиливается, необходимо либо корректировать суточную дозу Фторафура®, либо прекратить его применение.

Часто: стоматит.

Особенно тяжёлыми побочными действиями являются стоматит и диарея, которые обычно развиваются на конечном этапе терапии, когда достигается общая доза Фторафура®50 г и больше.

Редко: в особенно тяжёлых случаях развивается язвенный эзофагофарингит, дуоденит или язва двенадцатиперстной кишки.

Очень редко: острый панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Часто: нарушения функции печени.

Редко: острый гепатит.

Со стороны кожи и подкожной ткани

Часто: дерматит с зудящимися макулопапулёзными высыпаниями, выпадение волос, повреждение ногтей, сухая кожа.

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Редко: нарушения функции почек.

В случае нарушений функции почек в организме могут накапливаться метаболиты тегафура, которые иногда вызывают увеличение токсического действия препарата.

Лабораторные исследования

Часто: повышение уровня аланинаминотрасферазы (АлАТ) и аспартатаминотрансферазы (АсАТ).

Фторафуру®не свойственна кумуляция токсического действия.

Срок годности. 4 года.

Не применять после окончания срока годности.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке для защиты от действия света.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По100 капсул в контейнере; по 1 контейнеру в коробке из картона.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АО «Гриндекс», Латвия.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Тел. /факс: +371 67083205 / +371 67083505

Электронная почта:

grindeks@grindeks. lv

Заявитель.

АО «Гриндекс».

Местонахождение заявителя.

Ул. Крустпилс, 53, Рига, LV-1057, Латвия.

Дата последнего пересмотра.