ФРАГМИН раствор 2,5 тис. МО (анти-Ха)/0,2 мл

Пфайзер Инк.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 2,5 тис. МО (анти-Ха)/0,2 мл
Раствор, 5 тис. МО (анти-Ха)/0,2 мл
Раствор, 10 тис. МО (анти-Ха)/мл

Раствор, 2,5 тис. МО (анти-Ха)/0,2 мл

Упаковка

Шприц предварительно заполненный 0,2 мл №10x1

Шприц предварительно заполненный 0,2 мл №10x1

Аналоги

Rp

ФРАГМИН 2,5 тис. МО (анти-Ха)/0,2 мл

Вэттер Фарма(DE)

Раствор

Классификация

Классификация эквивалентности

A

info

Действующее вещество

ДАЛЬТЕПАРИН НАТРИЯ

Производитель:

Пфайзер Инк., США

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/1581/01/02

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 0, 2 мл (1 шприц) раствора для инъекций содержат далтепарина натрия 2 500 МЕ (анти-Ха)
  • Торговое наименование: ФРАГМИН®
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антитромботические средства. Группа гепарина.

Упаковка

Шприц предварительно заполненный 0,2 мл №10x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ФРАГМИН раствор 2,5 тис. МО (анти-Ха)/0,2 мл инструкция

И Н С Т Р У К Ц И Я

для медицинского применения лекарственного средства

Фрагминâ

(FRAGMINâ)

Состав:

действующее вещество: далтепарин натрия.

0, 2 мл (1 шприц) раствора для инъекций содержат далтепарина натрия 2 500 МЕ (анти-Ха) или 5 000 МЕ (анти-Ха);

1 мл (1 ампула) раствора для инъекций содержит далтепарина натрия 10 000 МЕ (анти-Ха);

вспомогательные вещества: для дозировок2500 МЕ (анти-Ха)/0, 2 мл и 10 000 МЕ (анти-Ха)/мл: натрия хлорид, вода для инъекций; для дозировка 5000 МЕ (анти-Ха)/0, 2 мл: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или соломенного цвета раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Далтепарин натрия — это низкомолекулярная фракция гепарина (средняя молекулярная масса 6000 дальтон (диапазон от 5600 до 6400 дальтон)), полученная из гепарина натрия, выделенного из слизистых оболочек свиньи.

Механизм действия

Далтепарин натрия — это антитромботический препарат, механизм действия которого заключается главным образом в способности усиливать ингибирование Ха-фактора и тромбина вследствие связывания антитромбина. Он обладает относительно более высокой способностью усиливать ингибирование Ха-фактора, чем удлинять время свертывания плазмы.

Фармакодинамическое действие

По сравнению со стандартом, нефракционированным гепарином, далтепарин натрия оказывает незначительное негативное влияние на функцию и адгезию тромбоцитов и, таким образом, минимально влияет на первичный гемостаз. Считается, что некоторые из антитромботических свойств далтепарина натрия опосредованы его действием на стенки сосудов или фибринолитическую систему.

Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 2 500 МЕ/0, 2 мл и 5 000 МЕ/0, 2 мл)

В ходе рандомизированного, контролируемого активным препаратом, двойного слепого исследования с участием 1 500 пациентов, которые перенесли операцию по эндопротезированию тазобедренного сустава (Североамериканское исследование препарата Фрагмін®), применение препарата Фрагмін®как до, так и после хирургического вмешательства характеризовалось более высокой эффективностью, чем применение варфарина (см. таблицу 1). Показатели эффективности при применении препарата Фрагмин®до хирургического вмешательства имели количественное преимущество над показателями эффективности препарата Фрагмин®при применении после хирургического вмешательства. Таким образом, пациентам, которым применение препарата Фрагмин®до хирургического вмешательства невозможно из-за слишком высокого риска кровотечения, следует прибегнуть к другим средствам снижения риска тромбоэмболии, например к применению препарата Фрагмин®после хирургического вмешательства.

Таблица 1

Частота развития подтвержденной тромбоэмболии в популяции ITT в течение 6 ± 2 дней после хирургического вмешательства

Фаза 1

Далтепарин до хирургического вмешательства

Далтепарин после хирургического вмешательства

Варфарин

n/N

%

n/N

%

n/N

%

ТГВ и / или легочная эмболия

37/338*

10, 9

44/336*

13, 1

81/338

24, 0

Проксимальный ТГВ

3/354

0, 8

3/358

0, 8

11/363

3, 0

*p < 0, 001 по сравнению с варфарином (критерий Кохрана‑Мантеля‑Хензеля, двусторонний).

Сокращения: n/N ‑ количество пациентов с явлением/количество пациентов, пригодных для оценки эффективности; после хирургического вмешательства ‑ введение препарата по крайней мере через 4 часа после хирургического вмешательства; до хирургического вмешательства ‑ введение препарата не более чем за 2 часа до хирургического вмешательства.

В ходе рандомизированного, плацебо-контролируемого, двойного слепого исследования (PREVENT) с участием 3 700 пациентов с острым терапевтическим заболеванием, прогнозируемо требует пребывания в стационаре в течение > 4 дней, и недавним (< 3 дня) ограничением подвижности (определяются как пациенты, прикованные к постели большую часть периода бодрствования) частота возникновения клинически значимых тромбоэмболических явлений у пациентов, рандомизированных в группы получения препарата Фрагмін®, была на 45 % ниже, чем у пациентов, которые получали плацебо. Частота возникновения явлений, определялись как первичная конечная точка, составляла 2, 77% по сравнению с 4, 96 % у пациентов, получавших плацебо (разница: - 2, 19; 95 % ДИ: от - 3, 57 к - 0, 81; p=0, 0015. ) Таким образом, в ходе этого исследования было продемонстрировано клинически значимое снижение риска венозной тромбоэмболии.

В ходе рандомизированного, открытого, контролируемого, мультицентрового исследования CLOT (RandomizedComparison ofLow-Molecular Weight Heparin VersusOral Anticoagulant Therapy for Long Term Anticoagulation in Cancer patients with VenousThomboembolism) далтепарин сравнивался со стандартным пероральным антикоагулянтом при длительном применении по поводу венозной тромбоэмболии (ВТЭ) у 676 пациентов с активным онкологическим заболеванием и острой симптоматической ВТЭ (тромбоз глубоких вен и/или легочная эмболия) в анамнезе.

Пациенты были рандомизированы в две группы:

- группа получения далтепарина в дозе 200 МЕ/кг/сут в виде подкожных инъекций (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 1 месяца и в дозе примерно 150 МЕ / кг / сут со 2-го по 6-й месяц;

- группа получения антагониста витамина К в течение 6 месяцев (целевой показатель МНО 2-3) с предварительным подкожным введением далтепарина в дозе 200 МЕ/кг/сут один раз в сутки (максимум 18 000 МЕ/сут) в течение 5-7 дней.

Наиболее распространенными диагнозами были опухоли желудочно-кишечного тракта и поджелудочной железы (23, 7 %), опухоли мочеполовой системы (предстательной железы, яичка, шейки матки, матки, яичников и мочевого пузыря) (21, 5 %), молочной железы (16, 0 %), легких (13, 3 %). 10, 4% пациентов имели гематологические злокачественные опухоли; у 75, 1% пациентов была обнаружена метастатическая форма рака.

Показатели частоты возникновения ВТЭ распределились таким образом: ТГВ развился у около 70 %, а легочная эмболия с или без ТГВ ‑ у 30% пациентов.

В качестве первичной конечной точки использовалось время до первого рецидива симптоматической ВТЭ (ТГВ и/или легочная эмболия) в течение 6 месяцев.

В целом в 27 из 338 пациентов (8 %) из группы получения далтепарину и у 53 из 338 пациентов (15, 7 %) из группы получения антагониста витамина К возникло по крайней мере одно явление, которое входило в состав композитной конечной точки. Через 6 месяцев применения далтепарина отмечалось значительное (на 52 %) снижение риска рецидива ВТЭ (RR= 0, 48, 95% Ди [0, 30-0, 77], p=0, 0016).

По крайней мере один эпизод массивного кровотечения наблюдался у 19 пациентов (5, 6 %) из группы получения далтепарину и у 12 пациентов (3, 6 %) из группы получения антагониста витамина К. Суммарная вероятность развития массивного кровотечения через 6 месяцев лечения составила 6, 5 % и 4, 9 % соответственно. Частота возникновения любых кровотечений была более высокой в группе получения антагониста витамина К (18, 5 % при применении антагониста витамина К и 13, 6 % при применении далтепарину). Сравнение суммарной вероятности возникновения первого эпизода кровотечения при применении 2 препаратов было статистически значимым в пользу далтепарина (Р = 0, 0487).

Показатели смертности через 6 и 12 месяцев после начала лечения в обеих группах не имели существенных различий (131 и 137 и 190 и 194 в группе применения далтепарина и антагониста витамина К соответственно).

Результаты оценки качества жизни пациентов из двух групп лечения не имели существенных различий.

Клиническая эффективность и безопасность (при применении в дозах 10 000 МЕ / мл)

В ходе проспективно рандомизированного исследования с участием 3 489 пациентов (FRISC II) с острым коронарным синдромом было установлено, что ранняя инвазивная стратегия является значительно более эффективной, чем неинвазивная стратегия.

Результаты ретроспективного анализа свидетельствуют о том, что длительное применение препарата Фрагмин®(в течение периода до 45 дней) приводило к снижению частоты случаев смерти и/или им по сравнению с плацебо в группе соблюдения неинвазивной стратегии (реваскуляризацию выполняли только в случае необходимости).

Применение препарата Фрагмин®в течение более 8 дней не приводило к существенному снижению частоты случаев смерти и / или им по сравнению с плацебо у пациентов, которым проведение ранней ангиографии и реваскуляризации было противопоказано.

Дети

Данные о безопасности и эффективности применения далтепарина детям ограничены. При применении далтепарина этой категории пациентов следует контролировать уровни анти-Ха.

В рамках наиболее масштабного проспективного открытого одноцентрового исследования оценивали эффективность, безопасность и связь дозы далтепарину с активностью анти-Ха в плазме при применении препарата с целью профилактики и лечения артериального и венозного тромбоза, ЛВОХ, ПЛГ у 48 пациентов детского возраста (от 31 недели до 18 лет; 32 – мужского пола, 16 – женского пола) /ссылка на источник: Ное и др. , 1999 год/.

Таблица2

Показания

Профилактика (n = 10)

Первичная терапия

(n = 25)

Вторичная терапия

(n = 13)

Доза препарата Фрагмин®

95 ± 52 анти-Xa МЕ / кг подкожно 1 раз в сутки

129 ± 43 анти-Xa МЕ / кг подкожно

1 раз в сутки

129 ± 43 анти-Xa МЕ / кг подкожно

1 раз в сутки

Целевой уровень анти-Ха

от0, 2 до 0, 4 МЕ/мл

от0, 4 до 1, 0 МЕ/мл

от0, 4 до 1, 0 МЕ/мл

Продолжительность лечения

3-6 месяцев

6-12 месяцев

6-12 месяцев

В ходе этого исследования у 10 пациентов, получавших далтепарин с целью профилактики, не возникло ни одного тромбоэмболического явления. Из 23 пациентов, получавших далтепарин как первичную антитромботическую терапию по поводу артериального или венозного тромбоза, полная реканализация отмечалась у 7 (30 %), частичная реканализация — у 7 (30 %) и отсутствие реканализации — у 9 (40 %) пациентов. У 8 пациентов, которым далтепарин вводился как вторичная антитромботическое терапия после успешного тромболизиса, реканализация сохранялась или улучшилась. У 5 пациентов, получавших далтепарин как вторичную терапию после неудачного тромболизиса, реканализации не отмечалось. Незначительное кровотечение, наблюдавшееся у 2 из 48 детей (4 %), прекратилось после снижения дозы. Количество тромбоцитов колебались от 37 000/мкл до 574 000 / мкл. Вероятно, причиной снижения количества тромбоцитов ниже уровня нормы (150 000/мкл) было применение иммуносупрессивной терапии. Ни у одного пациента не наблюдалось снижения количества тромбоцитов на ≥50% начального показателя − признаки вызванной гепарином тромбоцитопении 2-го типа (ВГТ 2). И в группе применения препарата в качестве профилактики, и в группе применения препарата с целью лечения дозы далтепарину (анти-Ха МЕ/кг), необходимые для достижения целевого уровня анти-Ха (МЕ/мл), характеризовались обратимой зависимостью от возраста (r2=0, 64, P=0, 017;
r2=0, 13, P=0, 013). Предсказуемость антикоагулянтного эффекта при применении препарата в дозах, скорректированных на основании массы тела, у детей более низкая, чем у взрослых, вероятно, из-за изменения показателей связывания в плазме (см. раздел «Фармакокинетика»).

Фармакокинетика.

Вывод

Период полувыведения после внутривенного и подкожного введения составляет 2 часа и 3, 5-4 часа соответственно — вдвое больше, чем период полувыведения нефракционированного гепарина.

Биодоступность

Биодоступность после подкожного введения составляет примерно 87%, а фармакокинетические показатели препарата не зависят от дозы. У пациентов с уремией период полувыведения более длительный, поскольку далтепарин натрия выводится главным образом почками.

Особые популяции пациентов

Гемодиализ

У пациентов с хронической почечной недостаточностью, требующих гемодиализа, средний конечный период полувыведения анти-Ха после однократного внутривенного введения 5 000 МЕ далтепарину составил 5, 7 ± 2, 0 часа, то есть был значительно длиннее, чем период полувыведения, что наблюдался у здоровых добровольцев; таким образом, у этой категории пациентов можно ожидать более выраженное накопление далтепарину.

Дети

Младенцы в возрасте до 2-3 месяцев или младенцы, масса тела которых < 5 кг, нуждаются в более высокой дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела, вероятно, через более высокий объем распределения. Необходимость введения более высокой дозы низкомолекулярного гепарина на килограмм массы тела у детей младшего возраста можно объяснить измененной фармакокинетикой гепарина и/или снижением антикоагулянтной активности гепарина у детей вследствие снижения концентрации антитромбина в плазме.

Клинические характеристики.

Показания.

* Профилактика тромбообразования в пред - и послеоперационный период.

· Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима, включая среди других застойную сердечную недостаточность (III или IV класса по классификации NYHA), острую дыхательную недостаточность или острые инфекции, при наличии провоцирующего фактора риска венозной тромбоэмболии (таких как возраст 75 лет, ожирение, рак или венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в анамнезе).

* Лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов у больных раком.

· Профилактика свертывания крови в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа или гемофильтрации у пациентов с хронической или острой почечной недостаточностью.

· Лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.

· Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ишемической болезни сердца), препарат применяют одновременно с аспирином.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к препарату Фрагмін®или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепаринов, например вызванная гепарином иммунная тромбоцитопения (II типа) в анамнезе (подтвержденная или подозреваемая); аллергия на свинину; острая язва гастродуоденальной; кровоизлияние в мозг; кровоизлияние в склисте тело; установлен геморрагический диатез или другое активное кровотечение; тяжелые нарушения свертываемости крови, тяжелые заболевания печени, почек, поджелудочной железы; тяжелая тромбоцитопения, гиперменорея; язва кишечника; острый или подострый септический эндокардит; геморрагический перикардит и геморрагический плеврит; травмы или оперативные вмешательства на органах центральной нервной системы, органах зрения и слуха; аневризма сосудов мозга; неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия; ретинопатия; угроза выкидыша; легочное кровотечение или туберкулез в активной стадии.

Пациентам, которые получают Фрагмін® с целью лечения, а не профилактики, противопоказана местная и/или региональная анестезия во время проведения плановых хирургических процедур (это касается высоких доз далтепарину, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).

Применение эпидуральной анестезии во время родов строго противопоказано беременным, которым проводят лечение антикоагулянтами.

Пациентам с онкологическими заболеваниями и массой тела < 40 кг на момент развития венозной тромбоэмболии не следует применять Фрагмин®для длительного лечения симптоматической ВТЭ и профилактики ее рецидива из-за отсутствия соответствующих данных.

Далтепарин не следует применять пациентам, которые недавно (менее чем 3 месяца назад) перенесли инсульт, кроме случаев, когда инсульт развился вследствие системной эмболии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует принять во внимание возможность таких взаимодействий с препаратом Фрагмин®:

- усиление антикоагулянтного эффекта при применении антикоагулянтов/антиагрегантов, например аспирина/дипиридамола, антагонистов рецепторов IIb/IIIa, антагонистов витамина К, НПВП, например индометацина, цитостатиков, декстрана, тромболитиков, сульфінпіразону, пробенецида и этакриновой кислоты;

- снижение антикоагулянтного эффекта возможно при одновременном применении препаратов, сердечных гликозидов, тетрациклина и аскорбиновой кислоты;

- замещения из соединений с белками плазмы таких веществ, как фенитоин, хинидин, пропранолол, бензодиазепин и билирубин;

- связывание с лекарственными средствами, содержащими щелочные соединения, и угнетение их действия (хинин и трициклические антидепрессанты).

Поскольку нестероидные противовоспалительные препараты и ацетилсалициловая кислота, что принимаются как обезболивающие/противовоспалительные средства, снижающие выработку сосудорасширяющих простагландинов, что, в свою очередь, приводит к снижению почечного кровотока и почечной экскреции, применять далтепарин одновременно с нестероидными противовоспалительными препаратами или высокими дозами ацетилсалициловой кислоты пациентам с почечной недостаточностью следует с особой осторожностью.

Однако при отсутствии особых противопоказаний пациенты с нестабильным течением ишемической болезни сердца (нестабильная стенокардия и инфаркт без Q-зубца) могут получать низкие дозы ацетилсалициловой кислоты.

Поскольку известно, что гепарин взаимодействует с внутривенным нитроглицерином, не исключается возможность взаимодействия с далтепарином при применении высоких доз пенициллина, хинина и при курении табака.

Дети

Исследование взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Особенности применения.

Не следует применять препарат пациентам с уретро - и нефролитиазом, хроническим алкоголизмом из-за риска кровотечений.

С осторожностью препарат следует применять пациентам со злокачественными новообразованиями с тенденцией к кровотечениям; с печеночной или почечной недостаточностью или пептической язвой в анамнезе; пациентам с повышенным риском развития кровотечения, например, после операции или травмы, геморрагического инсульта, тромбоцитопении или нарушении функции тромбоцитов, неконтролируемой артериальной гипертензии, гипертонической или диабетической ретинопатии, пациентам, которые получают сопутствующие антикоагулянты/антиагреганты (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Кроме того, следует с осторожностью применять далтепарин в высоких дозах (например в дозах, необходимых для лечения острого тромбоза глубоких вен, легочной эмболии и нестабильного течения ишемической болезни сердца).

Если у пациентов с нестабильными коронарными заболеваниями, такими как нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца, развивается трансмуральный инфаркт миокарда, нужно назначить тромболитическое лечение. Нет необходимости в прекращении применения препарата Фрагмин®, но усиливается риск кровотечений.

Существуют лишь ограниченные данные о безопасности и эффективности антитромботической терапии для пациентов с первичными или метастатическими опухолями головного мозга и тромбоэмболиями. При применении антикоагулянтов у этой категории больных существует риск внутричерепных кровоизлияний с летальным исходом. Таким образом, при применении препарата Фрагмин®необходимо тщательно контролировать состояние таких пациентов и регулярно оценивать статус опухолевого процесса в головном мозге и другие индивидуальные риски. Тромбоцитопения обычно развивается в течение трех недель после начала терапии. Учитывая это количество тромбоцитов рекомендуется определить перед началом применения препарата Фрагмин®, тщательно контролировать в течение первых трех недель и регулярно проверять в течение всего периода лечения. С особой осторожностью следует применять препарат пациентам с тромбоцитопенией, что быстро развивается, и тяжелой тромбоцитопенией (< 100 000/мкл) и положительными или неизвестными результатами лабораторных исследований с целью выявления образования антитромбоцитарных антител в присутствии Фрагміну®или других низкомолекулярных гепаринов и/или гепарина.

Применение препарата Фрагмин®приводит к умеренному удлинению АЧТВ и протромбинового времени. Соответственно, повышение дозы препарата с целью удлинения АЧТВ может привести к передозировке и кровотечению. Таким образом, удлинение АЧТВ следует рассматривать только как показатель передозировки.

Мониторинг уровней анти-Ха

Мониторинг уровня анти-Ха для пациентов, которые получают Фрагмін®, обычно не нужен, однако возможен для отдельных популяций пациентов, например, для детей, для пациентов с почечной недостаточностью, пациентов с массой тела ниже нормы или пациентов с ожирением, для беременных или пациентов с повышенным риском кровотечения или повторного тромбоза

В случае необходимости мониторинга методом выбора для определения активности анти-Ха являются лабораторные анализы, в которых используется хромогенный субстрат. Не следует проводить анализы для определения АЧТВ и протромбинового времени, поскольку эти анализы относительно нечувствительны к активности далтепарина натрия. Повышение дозы далтепарина с целью удлинения АЧТВ может привести к кровотечению (см. раздел «передозировка»).

Пациенты, которые находятся на хроническом гемодиализе и получают далтепарин, как правило, нуждаются в менее частой коррекции дозы и, как результат, не таких частых проверок уровней анти-Ха. Состояние пациентов, которые требуют кратковременного гемодиализа, может характеризоваться меньшей стабильностью, поэтому мониторинг уровня анти-Ха у таких пациентов должен быть более тщательным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с тяжелыми нарушениями функции печени, в значительной почечной недостаточностью или тромбоцитопенией на фоне химиотерапии могут потребовать снижения дозы; состояние таких пациентов необходимо контролировать соответствующим образом.

Трансмуральный инфаркт миокарда у пациентов, нуждающихся в тромболитической терапии, не является основанием для прекращения применения препарата Фрагмин®, но может повысить риск кровотечения.

Поскольку низкомолекулярные гепарины имеют различные индивидуальные характеристики, нужно избегать перехода к применению альтернативного низкомолекулярного гепарина. Следует придерживаться инструкций по применению каждого отдельного препарата, поскольку не исключена необходимость изменения дозировки.

Взаимозаменяемость с другими антикоагулянтами

Далтепарин не может взаимозаменяться (единица за единицу) с нефракционированным гепарином, другими низкомолекулярными гепаринами или синтетическими полисахаридами. Каждый из этих препаратов отличается от других в плане исходного сырья, производственного процесса, физико-химических, биологических и клинических свойств, что приводит к различиям их биохимических характеристик, особенностей дозирования и, возможно, клинической эффективности и безопасности. Каждый из этих препаратов является уникальным и имеет свою собственную инструкцию по применению.

Гепарин может угнетать секрецию альдостерона надпочечниками, что может привести к гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, имеющимся ранее метаболическим ацидозом, а также у пациентов с повышенным уровнем калия в плазме или у тех, кто принимает калийсберегающие препараты. Риск развития гиперкалиемии повышается пропорционально продолжительности терапии, однако это состояние обычно имеет обратимый характер. У пациентов с риском развития гиперкалиемии уровень калия в плазме нужно определять до начала терапии гепарином, а затем регулярно контролировать, особенно если лечение длится более 7 дней.

При применении нейроаксиальной анестезии (эпидуральной/спинальной анестезии) или при выполнении спинномозговой пункции существует риск развития эпидуральной или спинальной гематомы, которая может привести к длительному или постоянному параличу. Риск возникновения таких явлений повышается при использовании постоянных эпидуральных катетеров или сопутствующем применении препаратов, влияющих на гемостаз, например нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), ингибиторов тромбоцитов или других антикоагулянтов. Кроме того, риск повышается при травмах или повторных эпидуральных или спинномозговых пункциях. Если антикоагулянтную терапию применяют вместе с эпидуральной / спинальной анестезией, необходимо регулярно обследовать пациентов с целью выявления признаков и симптомов неврологических нарушений.

Введение или удаление эпидурального или спинального катетера следует отложить на 10-12 часов после введения далтепарина с целью профилактики; у пациентов, которые с терапевтической целью получают более высокие дозы далтепарина (например, 100-120 МЕ/кг каждые 12 часов или 200 МЕ/кг один раз в сутки), этот интервал должен составлять не менее 24 часов.

Если врач в результате клинической оценки принимает решение о применении антикоагулянтов в контексте эпидуральной или спинальной анестезии, следует уделять особое внимание и осуществлять постоянный контроль с целью обнаружения признаков и симптомов неврологических нарушений, таких как боль в спине, сенсорные или моторные дефекты (онемение и слабость в нижних конечностях) и дисфункция кишечника или мочевого пузыря. Медсестры должны быть способны проявлять такие признаки и симптомы. Пациентам следует дать указания немедленно сообщать врачу или медицинской сестре о любых из этих признаков и симптомов.

При появлении признаков или симптомов спинальной или эпидуральной гематомы неотложная диагностика и лечение могут включать декомпрессию спинного мозга. Исследования по безопасности и эффективности препарата Фрагмин®для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца не проводились. Профилактических доз препарата Фрагмин®недостаточно для предотвращения тромбоза клапанов у пациентов с искусственными клапанами сердца. Применение препарата Фрагмин®с этой целью не может быть рекомендовано.

В случае длительного применения препарата при нестабильном течении ишемической болезни сердца, например, перед реваскуляризацией пациентам с пониженной функцией почек ( уровень S-креатинина > 150 мкмоль/л) следует рассмотреть необходимость снижения дозы.

Дети

Клинический опыт применения препарата детям ограничен. При применении далтепарина у детей следует контролировать уровни анти-Ха.

Применение препаратов, содержащих бензиловый спирт в качестве консерванта, у недоношенных новорожденных сопровождалось развитием синдрома летальной асфиксии новорожденных (см. раздел «Применение в период беременности и кормления грудью»).

У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте восемьдесят лет и больше) может быть повышен риск кровотечения при применении препарата в дозах, находящихся в пределах терапевтического диапазона. Рекомендуется тщательный клинический мониторинг.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Далтепарин не пересекает плацентарный барьер. Значительное количество данных по применению препарата беременным (результаты применения более чем 1 000 пациенткам) подтверждает отсутствие мальформативного эффекта или фето-/неонатальной токсичности. При наличии клинических показаний Фрагмин®можно применять во время беременности.

При применении далтепарина во время беременности возможность нежелательного эмбрионального действия маловероятна. Однако поскольку возможность нежелательного воздействия на плод нельзя полностью исключить, применять далтепарин во время беременности следует только при наличии четких показаний к применению.

Опубликованы данные о применении далтепарина более 2 000 беременных женщин (исследования, серии случаев и отдельные случаи). При применении этого препарата наблюдалась более низкая склонность к кровотечениям и более низкий риск остеопоротических переломов, чем при применении нефракционированного гепарина. В ходе самого масштабного проспективного исследования «Эффективность профилактики тромбозов в виде вмешательства во время беременности» (Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity, EThIG) с участием 810 беременных женщин исследовалась специально разработана для беременных схема стратификации риска (низкий, высокий, очень высокий риск развития венозной тромбоэмболии) при ежедневном применении далтепарину в дозе 50-150 МЕ/кг массы тела (в редких случаях до максимальной – 200 МЕ/кг массы тела). Однако применение низкомолекулярных гепаринов во время беременности изучалось в ходе лишь незначительного количества рандомизированных контролируемых исследований.

Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии у далтепарина тератогенных или фетотоксических свойств.

Применение эпидуральной анестезии во время родов категорически противопоказано женщинам, получающим высокие дозы антикоагулянтов (см. раздел «противопоказания»). Препарат следует с осторожностью применять при лечении больных с повышенным риском кровотечения, например женщин в предродовом, родильном и послеродовом периодах (см. раздел «Особенности применения»). Установлено, что у беременных в последнем триместре период полувыведения анти-Ха далтепарина составляет от 4 до 5 часов.

Сообщалось об отсутствии реакции на лечение у беременных женщин с искусственными клапанами сердца во время получения полных доз низкомолекулярных гепаринов. Учитывая отсутствие четкой информации о дозировке, эффективности и безопасности применения препарата в этой категории больных, не рекомендуется применять Фрагмин®беременным с искусственными клапанами сердца.

Кормление грудью.

Существуют ограниченные данные о проникновении далтепарина в грудное молоко женщины. В ходе одного исследования у 15 женщин (в период с 3-го по 5-й день лактации и через 2-3 часа после получения далтепарину с профилактической целью) в грудном молоке были обнаружены незначительные уровни анти-Ха составляли от 2 до 8 % уровня в плазме и были эквивалентны соотношению концентраций в молоке/плазме < 0, 025-0, 224. Антикоагулянтная действие на организм новорожденных является маловероятной.

Наличие риска для грудного ребенка не исключается. Решение о продлении / прекращении кормления грудью или продолжение/прекращение терапии препаратом Фрагмин®нужно принимать с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии препаратом Фрагмин®для женщины.

Фертильность.

Учитывая имеющиеся клинические данные, нет доказательств того, что далтепарин натрия влияет на фертильность. В ходе исследований далтепарина натрия на животных не было выявлено влияния препарата на фертильность, спаривание или пери - и постнатальное развитие.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Фрагмин®не влияет на способность управлять автомобилем или работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Применять взрослым.

Нельзя вводить препарат внутримышечно. Из-за риска возникновения гематомы следует избегать внутримышечного введения других медицинских препаратов, если суточная доза далтепарина превышает 5 000 МЕ.

Путь введения.

Фрагмин®в предварительно наполненных шприцах-для подкожного введения;

Фрагмин®в ампулах-для подкожного и внутривенного введения.

В случае введения препарата Фрагмін®подкожно, преимущественно в подкожную ткань переднебоковой или задньобокової зоны брюшной стенки или боковой части бедра, пациент должен находиться в положении лежа на спине; иглу вводят на полную длину вертикально (не под углом) в объемную кожную складку, образованную путем защемления кожи между большим и указательным пальцами; складку кожи следует удерживать до конца инъекции.

Фрагмин®, раствор для инъекций в ампулах, совместим с 0,9% раствором натрия хлорида (9 мг / мл) или 5% раствором глюкозы (50 мг/мл) для инфузий, выпускаемых в стеклянных бутылках и пластиковых контейнерах, в течение 24 часов после приготовления. Совместимость препарата Фрагмин® с другими растворами не исследовалась.

· Профилактика тромбообразования в пред - и послеоперационный период.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с умеренным риском тромбоза. Вводят 2 500 МЕ подкожно за 1-2 часа до хирургического вмешательства, а затем по 2 500 МЕ подкожно каждое утро в течение всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, обычно 5-7 дней или более.

Профилактика тромбообразования при хирургических вмешательствах у пациентов с высоким риском тромбоза. Вводят 2 500 МЕ подкожно за 1-2 часа до хирургического вмешательства и еще 2 500 МЕ подкожно через 8-12 часов. В дальнейшем вводят по 5 000 МЕ подкожно каждое утро.

В качестве альтернативы вводят 5 000 МЕ подкожно вечером накануне хирургического вмешательства и по 5 000 МЕ подкожно каждый вечер после хирургического вмешательства.

Препарат применяют на протяжении всего периода, пока пациент соблюдает постельный режим, обычно 5-7 дней или более.

Длительная профилактика тромбообразования при эндопротезировании тазобедренного сустава.

Вводят 5 000 МЕ подкожно вечером накануне операции и по 5 000 МЕ подкожно каждый вечер после операции. Препарат применяют в течение пяти недель после операции.

Если введение препарата Фрагмин®перед проведением хирургического вмешательства считается нецелесообразным из-за высокого риска кровотечения во время операции, возможно послеоперационное введение препарата Фрагмин®(см. раздел «Фармакодинамика»).

· Профилактика проксимального тромбоза глубоких вен у пациентов с заболеваниями, требующими постельного режима.

Рекомендуемая доза далтепарина натрия-5 000 МЕ один раз в сутки. Применение далтепарина натрия длится до 14 дней.

· Лечение тромбоза глубоких вен, а также длительная профилактика рецидивирующих венозных тромбоэмболических процессов вбольных на рак.

Венозные тромбоэмболические процессы.

Рекомендуемые дозы:

200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки.

Однократная доза не должна превышать 18 000 МЕ.

Дозы можно корректировать в соответствии с данными, приведенными в таблице 3.

Таблица 3

Масса тела (кг)

Доза (МО)

< 46

7500

46–56

10 000

57–68

12 500

69–82

15 000

> 83

18 000


Для пациентов с повышенным риском возникновения кровотечения или тех, кто находится в тяжелом состоянии (например, в связи с эмболией легочной артерии), рекомендуемая доза составляет 100 МЕ/кг массы тела подкожно дважды в сутки. Мониторинг противосвертывающего действия преимущественно не нужен, однако можно проводить анализ уровня анти-Ха в плазме крови. Забор образцов крови нужно проводить через 3-4 часа после подкожной инъекции, когда достигается максимальный уровень концентрации препарата в плазме крови. Уровень анти-Ха в плазме крови должен быть в пределах от 0, 5 до 1, 0 МЕ / мл.

Продолжительность лечения.

Обычно продолжительность лечения составляет от 5 до 10 дней. При переходе на лечение пероральными антикоагулянтами введение препарата Фрагмин®следует осуществлять и далее до достижения терапевтических значений МНО (международного нормализованного отношения) и протромбинового времени (проба Квика).

Длительная профилактика рецидивирующих тромбоэмболических процессов у пациентов с онкопатологией.

1-ый месяц:

В течение первых 30 дней лечения – по 200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки. Максимальная суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.

2 – ый-6-ый месяцы:

Рекомендуемая доза составляет примерно 150 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки, которую вводят, используя предварительно наполненные шприцы. Рекомендуемые суточные дозы приведены в таблице 4.

Таблица 4

Масса тела (кг)

Доза (МО)

≤ 56

7 500

57–68

10 000

69–82

12 500

83–98

15 000

≥99

18000

Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 6 месяцев (с учетом первого месяца лечения). Решение о целесообразности более длительной терапии основано на оценке соотношения риск/польза, принимая во внимание прогрессирование онкологического заболевания. В исследовании данные о продолжительности терапии далтепарином более 6 месяцев отсутствуют.

Рекомендуемое снижение дозы при тромбоцитопении, обусловленной химиотерапией.

Если количество тромбоцитов ниже 50 000/мм3, лечение препаратом Фрагмин®следует приостановить до восстановления показателей до уровня выше 50 000/мм3.

Если количество тромбоцитов составляет 50 000-100 000 / мм3, начальную дозу следует уменьшить на 17-33 % (таблица 5) в соответствии с массой тела пациента. После восстановления показателей, то есть когда количество тромбоцитов будет превышать 100 000/мм3, лечение можно возобновить по предыдущей схеме.

Таблица 5

Снижение дозы препарата Фрагмин®при количестве тромбоцитов 50 000-100 000 / мм3

Масса тела (кг)

Начальная доза (МЕ)

Сниженная доза (МЕ)

Среднее снижение (%)

≤ 56

7 500

5 000

33

57–68

10 000

7 500

25

69–82

12 500

10 000

20

83–98

15 000

12 500

17

≥ 99

18 000

15 000

17

· Профилактика свертывания крови во время гемодиализа или гемофильтрации.

Пациенты с хронической почечной недостаточностью без известного дополнительного риска кровотечения.

Длительный гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью более 4 часов: применяют внутривенно болюсно 30-40 МЕ/кг массы тела с последующим внутривенным інфузійним введением по 10-15 МЕ/кг массы тела/час.

Короткий гемодиализ или гемофильтрация — гемодиализ/гемофильтрация продолжительностью менее 4 часов: применяют, как указано выше или в виде однократной болюсной инъекции Фрагмина® в дозе 5 000 МЕ (анти-Xa).

В случае как длительного, так и короткого гемодиализа и гемофильтрации уровни анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0, 5-1, 0 МЕ (анти-Ха)/мл.

Пациенты с острой или хронической почечной недостаточностью с высоким риском кровотечения.

Применяют внутривенно болюсно 5-10 МЕ / кг массы тела с последующим внутривенным инфузионным введением из расчета 4-5 МЕ/кг массы тела/час.

Уровни анти-Ха в плазме должны находиться в пределах 0, 2-0, 4 МЕ (анти-Ха)/мл.

При необходимости рекомендуется контролировать антитромботическое действие препарата Фрагмин®путем определения активности анти-фактора Ха, используя определение количественного содержания соответствующего хромогенного концентрата. Проведение этих анализов необходимо ввиду того, что Фрагмин®оказывает только умеренное действие на такие показатели свертываемости крови, как АЧТВ (активированное частичное тромбопластиновое время) или протромбиновое время.

· Лечение венозной тромбоэмболии с клиническими проявлениями тромбоза глубоких вен (ТГВ), легочной эмболии или обоих этих заболеваний.

Фрагмин®можно вводить в виде подкожной инъекции один раз или два раза в сутки.

Введение один раз в сутки.

Вводят 200 МЕ/кг массы тела подкожно один раз в сутки. Мониторинг антикоагулянтной активности не является необходимым. Однократная суточная доза не должна превышать 18 000 МЕ.

Введение два раза в сутки.

Доза 100 МЕ/кг массы тела подкожно два раза в сутки может быть применена для пациентов с повышенным риском кровотечения. Такое лечение обычно не требует мониторинга, однако можно провести функциональный анализ активности анти-фактора Ха. Отбор образцов для анализа следует осуществлять через 3-4 часа после подкожной инъекции, когда достигается максимальный уровень препарата в плазме. Рекомендуемые уровни анти-фактора Ха в плазме крови составляют 0, 5-1, 0 МЕ (анти-Ха)/мл.

Одновременно можно немедленно начинать антикоагулянтную терапию с применением пероральных антагонистов витамина К. Применение препарата Фрагмін®продолжают, пока уровни факторов протромбинового комплекса (фактор II, VII, IX и X) не снизятся до терапевтических. Обычно продолжительность комбинированной терапии должна составлять не менее пяти дней.

· Нестабильная стенокардия и инфаркт миокарда без зубца Q (нестабильное течение ишемической болезни сердца).

120 МЕ/кг массы тела вводят подкожно каждые двенадцать часов в течение 8 дней, если, по мнению врача, такой режим применения оказывает благоприятное терапевтическое действие. Максимальная доза составляет 10 000 МЕ/12 часов.

Пациенты, требующие применения препарата в течение более чем 8 дней в ожидании ангиографии/реваскуляризации, должны получать фиксированную дозу 5 000 МЕ (женщины с массой тела < 80 кг и мужчинам с массой тела < 70 кг) или 7 500 МЕ (женщины с массой тела ≥ 80 кг и мужчинам с массой тела ≥ 70 кг) каждые 12 часов. Препарат рекомендуется применять до дня проведения процедуры реваскуляризации (чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (ЧТКА) или аорто-коронарного шунтирования (АКШ)), но не дольше чем в течение 45 дней.

Почечная недостаточность.

В случае тяжелой почечной недостаточности, которая определяется как клиренс креатинина < 30 мл / мин, дозу препарата Фрагмин® нужно скорректировать на основе активности анти-Ха. Если уровень анти-Ха находится за пределами желаемого диапазона, дозу препарата Фрагмин®следует соответствующим образом повысить или снизить, а определение уровня анти-Ха повторить после введения 3-4 откорректированных доз. Такую коррекцию дозы следует осуществлять до достижения желаемого уровня анти-Ха.

По данным, полученным в ходе исследования CLOT, наблюдаемые средние уровни (минимум, максимум) через 4 и 6 часов после введения препарата пациентам без тяжелой почечной недостаточности составили 1, 11 МЕ/мл (0, 6; 1, 88) и 1, 03 МЕ анти-Ха/мл (0, 54; 1, 70) соответственно на 1-м и на 4-й неделе применения далтепарину в дозе 200 МЕ/кг один раз в сутки. Определение активности анти-Ха осуществляли с применением хромогенного метода.

Пациентам с повышенным риском кровотечения Фрагмин®рекомендуется вводить два раза в сутки согласно режиму, описанному выше в этом разделе (абзац «введение два раза в сутки»).

Пациенты с печеночной недостаточностью.

Нет необходимости в коррекции дозы.

Пациенты пожилого возраста.

Применение препарата Фрагмин ® пациентам пожилого возраста не требует коррекции дозы.

Дети.

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия для детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе "фармакологические свойства", однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Мониторинг уровней анти-Ха у детей.

Определение максимальных уровней анти-Ха примерно через 4 часа после введения препарата должно быть рассмотрено в определенных особых популяциях пациентов, получающих Фрагмин®, например у детей. При терапевтическом применении с введением препарата один раз в сутки максимальные уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне от 0, 5 до 1, 0 МЕ/мл через 4 часа после введения препарата. У пациентов со сниженной и измененной физиологической функцией почек, например у новорожденных, рекомендуется тщательный мониторинг уровня анти-Ха. При применении препарата с целью профилактики уровни анти-Ха, как правило, должны находиться в диапазоне 0, 2-0, 4 МЕ/мл.

Дети.

Безопасность и эффективность применения далтепарина натрия для детей не установлены. Имеющиеся на сегодня данные приведены в разделе "фармакологические свойства", однако рекомендации по дозировке отсутствуют.

Передозировка.

Антикоагулянтное действие (т. е. удлинение АЧТВ) препарата Фрагмин®ингибируется протамином. Поскольку протамин ингибирует первичный гемостаз, его следует применять только в экстренных случаях. Продление времени свертывания крови под действием препарата Фрагмин®можно полностью нейтрализовать протамином, однако активность анти-Ха нейтрализуется лишь до 25-50 %. 1 мг протамина ингибирует действие 100 МЕ (анти-Xa) препарата Фрагмин®.

Побочные реакции.

Около 3 % пациентов, которые применяли препарат с профилактической целью, сообщали о возникновении побочных эффектов.

Побочные реакции, о которых сообщалось и которые расценены как возможно связанные с применением далтепарина натрия, указано в соответствии с классом систем органов и частоты возникновения: частые(≥1/100, < 1/10), нечастые (≥1/1 000, < 1/100), редкие(≥1/10 000).

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: частые– легкая форма тромбоцитопении (I типа), которая в случае получения лечения обычно имеет обратимый характер; неизвестно* – тяжелая иммунноопосредованная тромбоцитопения (II типа), может быть ассоциирована с тромбозом, тромбоэмболией или диссеминированным внутрисосудистым свертыванием и уменьшением антикоагулянтного эффекта. В этих случаях терапию препаратом Фрагмин®следует прекратить немедленно и пациентов проинформировать, что им больше никогда не следует применять препараты, содержащие гепарин.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечастые – гиперчувствительность; крайне редко – анафилактический шок; неизвестно* – анафилактические реакции; аллергические реакции с такими проявлениями, как тошнота, головная боль, повышение температуры, боль в конечностях, рвота, ринит, слезотечение, одышка, бронхоспазм, гипотензия.

Нарушения со стороны нервной системы: неизвестно * - сообщалось о внутричерепных кровотечениях, некоторые с летальным исходом.

Нарушения со стороны сердца: неизвестно * - тромбоз искусственного клапана сердца.

Нарушения со стороны сосудистой системы; частые –кровотечение; неизвестно* – брадикардия, единичные случаи приапизма и вазоспазма.

Нарушения со стороны органов ЖКТ: редкие–метаболический ацидоз; неизвестно* – сообщалось о ретроперитонеальные кровотечения, некоторые с летальным исходом.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: частые–преходящее повышение активности трансаминаз; неизвестно* – мелена.

Нарушения со стороны кожи и подкожной ткани: нечастые-крапивница, зуд; редкие–некроз кожи, преходящая алопеция; неизвестно* – высыпания, петехия, пурпура.

Нарушения со стороны мочевыделительной системы: неизвестно * - кровотечение урогенитального тракта.

Нарушение общего характера и реакции в месте введения: частые–подкожная гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции; нечасто – локальные реакции в месте инъекции, такие как склероз, покраснение, изменение цвета кожи; редкие–кровотечение в месте введения; неизвестно* – возможно повышение уровня тироксина, обратимая задержка калия, ложные показатели уровней холестерола, глюкозы крови и результатов бромсульфалеїнового теста.

Травмы, отравления и осложнения процедур: неизвестно* – спинальная или эпидуральная гематома.

* Невозможно установить на основании имеющихся данных.

Риск кровотечения зависит от дозы. Большинство кровотечений были легкой интенсивности. Сообщалось о тяжелых кровотечениях, некоторые с летальным исходом.

Препараты гепарина могут вызывать гипоальдостеронизм, что может привести к повышению уровня калия в плазме. В редких случаях возможно развитие клинически значимой гиперкалиемии, особенно у пациентов с хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом (см. раздел «Особенности применения»).

Длительное применение гепарина сопровождалось риском развития остеопороза. Несмотря на то, что при применении далтепарина это явление не наблюдалось, риск развития остеопороза не исключается.

Дети.

Ожидается, что частота, тип и тяжесть побочных реакций у детей будут такими же, как и у взрослых. Безопасность длительного применения далтепарина не установлена.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Отчет о подозреваемых побочных реакциях после регистрации препарата имеет важное значение. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения между пользой и рисками, связанными с применением лекарственного средства. Медицинских работников просят отчитываться о любых подозреваемых побочных реакциях в соответствии с локальной системой отчетности.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить в недоступном для детей месте при температуре не выше 25 °С.

Несовместимость. Для дозировок 2500 ME (анти-Ха)/0, 2 мл и 5000 МЕ (анти-Ха)/0, 2 мл: данные отсутствуют. Для дозирования 10000 МЕ (анти-Ха)/мл: совместимость препарата Фрагмин® с препаратами, кроме указанных в разделе «способ применения и дозы» не была изучена.

Упаковка. раствор для инъекций 2500 МЕ (анти-Ха)/0, 2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блістерив картонной коробке;

раствор для инъекций 5000 МЕ (анти-Ха)/0, 2 мл в одноразовых шприцах, по 5 шприцев в блистере, по 2 блістерив картонной коробке;

раствор для инъекций 10000 МЕ (анти-Ха)/млпо 1 млв ампулах, по 10 ампул в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Пфайзер Менюфекчуринг Бельгия НВ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Рейксвег 12, Пуурс, 2870, Бельгия.