ФОРКСИГА таблетки 10 мг

АстраЗенека АБ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 5 мг
Таблетки, 10 мг

Таблетки, 10 мг

Упаковка

Блистер №10x3

Блистер №10x3

от 952.74 грн

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ДАПАГЛИФЛОЗИН

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13302/01/02

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит 12, 30 мг дапаглифлозина пропандиола моногидрата в пересчете на дапаглифлозин 10 мг
  • Торговое наименование: ФОРКСИГА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.
  • Фармакологическая группа: Средства, применяемые при сахарном диабете, ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (инзктг2).

Упаковка

Блистер №10x3

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ФОРКСИГА таблетки 10 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ФОРКСИГА

(FORXIGA®)

Состав:

действующее вещество: дапаглифлозин;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 6, 15 мг или 12, 30 мгдапаглифлозина пропандиола моногидрата в пересчете на дапаглифлозин 5 мг или 10 мг;

вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая, лактоза безводная, кросповидон, кремния диоксид, магния стеарат, опадрай II желтый.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки по 5 мг: желтые круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 5 на одной стороне и 1427 на другой стороне;

таблетки по 10 мг: желтые двояковыпуклые таблетки ромбовидной формы, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой 10 на одной стороне и 1428 на другом боку.

Фармакотерапевтическая группа. Средства, применяемые при сахарном диабете, інгібіторинатрійзалежногокотранспортера глюкозы 2 типа (іНЗКТГ2). Код АТХ А10ВК01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Дапаглифлозин-высокомощный (Ки: 0, 55 нМ), селективный и обратный ингибитор натрийзависимого котранспортера глюкозы 2 типа (инзктг2).

НЗКТГ2селективно экспрессируется в почках при отсутствии экспрессии в 70 других тканях, включая печень, скелетные мышцы, жировую ткань, молочную железу, мочевой пузырь и мозг. НЗКТГ2є основным переносчиком, отвечающего за реабсорбцию глюкозы из клубочкового фильтрата обратно в кровообращение. Несмотря на наличие гипергликемии при сахарном диабете 2 типа, реабсорбция отфильтрованной глюкозы продолжается. Дапаглифлозин улучшает уровни глюкозы натощак и после приема пищи в плазме крови с помощью уменьшения реабсорбции глюкозы в почках, что приводит к выводу глюкозы с мочой. Это выведение глюкозы (глюкуретический эффект) наблюдается после первой дозы препарата, продолжается в течение 24-часового интервала дозирования и сохраняется в течение лечения. Количество глюкозы, выводимой почками с помощью этого механизма, зависит от концентрации глюкозы в крови и показателя скорости клубочковой фильтрации (ШКФ). Дапаглифлозин не нарушает нормальное продуцирование эндогенной глюкозы в ответ на гипогликемию. Дапаглифлозин действует независимо от секреции и действия инсулина. В клинических исследованиях лекарственного средства Форксига наблюдалось улучшение функции бета-клеток (бета-клетки НОМА) при оценке модели гомеостаза.

Выведение глюкозы с мочой (глюкурез), индуцированное дапаглифлозином, ассоциировано с потерей калорий и снижением массы тела. Угнетение совместной транспортировки глюкозы и натрия дапаглифлозином также ассоциируется с незначительным диурезом и временным выделением натрия с мочой.

Дапагліфлозин не подавляет другие переносчики глюкозы, что является важным для транспортировки глюкозы в периферические ткани, и в > 1400 раз является более селективным відносноНЗКТГ2порівняно зНЗКТГ1, главного переносчика в кишечнике, который отвечает за абсорбцию глюкозы.

Фармакодинамические эффекты

У здоровых участников исследования и пациентов с сахарным диабетом 2 типа после применения дапаглифлозина наблюдалось увеличение количества глюкозы, выведенной с мочой. Примерно 70 г глюкозы в сутки выводилось с мочой (что соответствует 280 ккал/сутки) при применении дапаглифлозина в дозе 10 мг в сутки пациентам с сахарным диабетом 2 типа в течение 12 недель. У пациентов с сахарным диабетом 2 типа, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг/сут в течение периода до 2 лет, наблюдались признаки длительной экскреции глюкозы.

Такая экскреция глюкозы с мочой при применении дапаглифлозина также приводит к осмотическому диурезу и увеличению объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Увеличение объема мочи у пациентов с сахарным диабетом 2 типа достигает примерно 375 мл в сутки. Увеличение объема мочи было ассоциировано с незначительным и временным увеличением экскреции натрия с мочой, что не сопровождалось изменениями концентрации натрия в сыворотке крови.

Экскреция мочевой кислоты с мочой также временно была повышена (в течение 3-7 дней) и сопровождалась стойким уменьшением концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови. На 24 неделе уменьшение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови варьировало от -48, 3 до -18, 3 мкмоль/л (от -0, 87 до -0, 33 мг/дл).

Клиническая эффективность и безопасность

Сахарный диабет 2 типа

Как улучшение гликемического контроля, так и снижение сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности являются неотъемлемой частью лечения диабета типа 2.

Было проведено четырнадцать двойных слепых, рандомизированных, контролируемых клинических исследований с участием 7056 пациентов с сахарным диабетом 2-го типа с целью оценки гликемической эффективности и безопасности лекарственного средства Форксига; 4737 пациентов в этих исследованиях получали лечение дапаглифлозином. В двенадцати исследованиях период лечения составил 24 недели, в 8 долгосрочных продолжениях – от 24 до 80 недель (к общей продолжительности исследования 104 недели), в одном исследовании период лечения был 28 недель, а еще в одном исследовании продолжительность лечения составляла 52 недели с долгосрочным продолжением продолжительностью 52 и 104 недели (общая продолжительность исследования – 208 недель). Средняя продолжительность заболевания участников диабетом составляла от 1, 4 до 16, 9 года. У 50% наблюдалось легкое нарушение функции почек, а у 11% – нарушение функции почек средней степени. 51 % участников составляли мужчины, 84 % принадлежали к европеоидной расе, 8 % – к монголоидной, 4 % – к негроидной и 4 % – в других расовых групп. 81 % участников имели индекс массы тела (ИМТ) ≥ 27. Кроме этого, проведено два 12-недельные плацебо-контролируемые исследования с участием пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2-го типа и артериальной гипертензией.

Было проведено клиническое исследование оценки сердечно-сосудистых событий (DECLARE) с дапаглифлозином в дозировке 10 мг по сравнению с плацебо с участием 17160 пациентов с сахарным диабетом 2 типа С или без установленных сердечно-сосудистых заболеваний для оценки влияния на сердечно-сосудистые события и события связанные с почками.

Гликемический контроль

Монотерапия

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование продолжительностью 24 недели (с дополнительным периодом продления) проводилось с целью оценки безопасности и эффективности монотерапии препаратом Форксига у пациентов с недостаточным контролем сахарного диабета 2 типа. Прием дапаглифлозина 1 раз в сутки обусловил статистически значимое (p < 0, 0001) снижение уровня HbA1c по сравнению с плацебо (Таблица 1).

В периоде продолжения снижение уровня HbA1c сохранялось до недели 102 включительно (Среднее изменение от исходного уровня с поправкой -0, 61% и -0, 17% для дапаглифлозина 10 мг и плацебо соответственно).

Таблица 1. Результаты через 24 недели (ПВДОСа) плацебо-контролируемого исследования применения дапагліфлозину как монотерапии

Монотерапия

Дапаглифлозин

10 мг

Плацебо

Nб

70

75

HbA1c (%)

Исходный уровень (средний)

8, 01

7, 79

Изменение от исходного ровнял

–0, 89

–0, 23

Разница по сравнению с плацебо

(95% Ди)

–0, 66*

(–0, 96; –0, 36)

Пациенты ( % ), у которых достигнуто:

HbA1c (%) ˂ 7%

Откорректировано для исходного уровня

50, 8§

31, 6

Масса тела (кг)

Исходный уровень (средний)

94, 13

88, 77

Изменение от исходного ровнял

–3, 16

–2, 19

Разница по сравнению с плацебо

(95% Ди)

–0, 97

(–2, 20; 0, 25)

аПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения (перед лечением пролеченных пациентов).

буси рандомизированные пациенты, получившие по крайней мере одну дозу лекарственного средства, исследуемого в кратковременном двойном слепом периоде исследования.

внутри по методу наименьших квадратов скорректировано начальное значение.

* р-значение 0, 0001 по сравнению с плацебо.

§Не оценивалось относительно статистической значимости в результате последовательной процедуры тестирования для вторичных конечных точек.

Дополнительная комбинированная терапия

В ходе 52-недельного активно-контролируемого исследования по доказыванию не более низкой эффективности исследуемого препарата (с периодами продления 52 и 104 недели) действие лекарственного средства Форксига оценивали при добавлении к метформину по сравнению с сульфонилмочевиной (глипизид) при добавлении к метформину у пациентов с недостаточным гликемическим контролем (HbA1c 6, 5% и ≤ 10 %). Результаты свидетельствовали о подобном среднем снижении HbA1c от исходного уровня через 52 недели по сравнению с глипизидом, что продемонстрировало не более низкую эффективность исследуемого препарата. Через 104 недели откорректирована средняя змінаHbA1c от исходного уровня составляла -0, 32 % для дапагліфлозину и -0, 14 % для глипизида. Через 208 недель скорректированное Среднее изменение HbA1c от исходного уровня составляло -0, 10% для дапаглифлозина и 0, 20% для глипизида. Через 52, 104 и 208 недель у значительно меньшей доли пациентов в группе лечения дапаглифлозином (3, 5 %, 4, 3 % и 5, 0% соответственно) наблюдался по крайней мере один эпизод гипогликемии по сравнению с группой, получавшей глипизид (40, 8 %, 47, 0 % и 50, 0% соответственно). Доля пациентов, которые продолжали принимать участие в исследовании на момент 104 и 208 недель, составляла 56, 2 % и 39, 7 % для группы лечения дапагліфлозином и 50, 0 % и 34, 6 % для группы лечения гліпізидом.

Дапагліфлозин как дополнение к метформина, глимепирида, метформина и сульфонилмочевины, ситагліптину (с метформином или без) или инсулина обусловило статистически значимое уменьшение HbA1c через 24 недели по сравнению с плацебо (p < 0, 0001).

Уменьшение HbA1c, которое наблюдалось на 24 недели, сохранялось в исследованиях дополнительной комбинированной терапии (глимепирид и инсулин) до 48 недель (глимепирид) и до 104 недель (инсулин). Через 48 недель при добавлении к ситагліптину (с метформином или без) откорректирована среднее изменение от исходного уровня для дапагліфлозину в дозе 10 мг и плацебо составляла -0, 30 % и 0, 38 % соответственно. В исследовании с добавлением метформина уменьшения HbA1c сохранялось через 102 недели (откорректированная среднее изменение от исходного уровня -0, 78 % и 0, 02 % для препарата в дозе 10 мг и плацебо соответственно). Через 104 недели при применении инсулина (с дополнительным применением пероральных сахароснижающих лекарственных средств или без) откорректирована среднее изменение от исходного уровня уменьшение HbA1c составляла -0, 71% и -0, 06 % для дапагліфлозину в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Через 48 и 104 недели доза инсулина оставалась стабильной по сравнению с исходным уровнем у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, и составляла в среднем 76 МЕ/сутки. В группе плацебо среднее увеличение дозы составляло 10, 5 МЕ/сут и 18, 3 МЕ/сут от исходного уровня (средняя доза составляла 84 и 92 МЕ/сут) через 48 и 104 недели соответственно. Доля пациентов, которые продолжали участвовать в исследовании через 104 недели, составляла 72, 4% в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и 54, 8% в группе плацебо.

Применение комбинации с метформином ранее нелеченным больным

В общем, 1 236 ранее нелеченых больных с недостаточно контролируемым диабетом 2 типа (HbAlc ≥ 7, 5 % и ≤ 12 %) принимали участие в двух исследованиях с активным контролем, которое длилось 24 недели, для оценки эффективности и безопасности дапагліфлозину (5 мг или 10 мг) в комбинации с метформином для ранее нелеченных пациентов по сравнению с терапией монокомпонентными препаратами.

Лечение дапагліфлозином в дозе 10 мг в комбинации с метформином (2000 мг в сутки) обеспечило значительное улучшение HbAlc по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами (Таблица 2) и вызвало большее снижение уровня глюкозы в плазме крови натощак (ГПН) (по сравнению с лечением отдельными монокомпонентными препаратами) и массы тела (по сравнению с метформином).

Таблица2: Результаты на неделе 24 (ПВДОСа) в активно-контролируемом исследовании комбинированной терапии дапаглифлозином и метформином у ранее нелеченных пациентов

Дапаглифлозин

10мг

+

Метформин

Дапаглифлозин10мг

Метформин

Параметр

Nb

211b

219 b

208b

HbAlc (%)

Исходно (среднее)

Изменение от начального

Разница по сравнению с дапагліфлозиномс

(95% Ди)
Разница по сравнению с метформіномс

(95% Ди)

9, 10
–1, 98

–0, 53*
(–0, 74, –0, 32)

–0, 54*
(–0, 75, –0, 33)

9, 03

–1, 45

–0, 01
(–0, 22, 0, 20)

9, 03

–1, 44

аПВДОС – перенос вперед данных последнего наблюдения.

b все рандомизированные пациенты, получившие по крайней мере одну дозу препарата двойного слепого исследования во время кратковременного двойного слепого периода.

c среднее по методу наименьших квадратов скорректировано на начальное значение.

* p-значение < 0, 0001.

Комбинированная терапия с эксенатидом пролонгированного высвобождения

В 28-недельном двойном слепом активно-контролируемом исследовании комбинация дапаглифлозина и эксенатида пролонгированного высвобождения (агонист рецептора ГПП-1) сравнивалась с лечением дапаглифлозином отдельно и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно у пациентов с недостаточно контролируемым диабетом на монотерапии метформином (HbAlc ≥ 8% и ≤12%). Во всех группах лечения уменьшился уровень HbAlc по сравнению с первоначальным. Комбинированная терапия дапаглифлозином в дозе 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значительное снижение уровня HbAlc по сравнению с первоначальным показателем по сравнению с лечением дапаглифлозином и эксенатидом пролонгированного высвобождения отдельно (Таблица 3).

Таблица 3. Результаты одного 28-недельного исследования дапагліфлозину и ексенатиду пролонгированного высвобождения в сравнении с лечением дапагліфлозином отдельно и ексенатидом пролонгированного высвобождения отдельно в комбинации с метформином (совокупность всех рандомизированных пациентов в соответствии с назначенным лечением)

Параметр

Дапаглифлозин

10мг 1 р / д

+

Эксенатид пролонгированного высвобождения 2 мг

1 р / т

Дапаглифлозин

10 мг 1 р / д

+

Плацебо 1 р / т

ЭКсенатид пролонгированного высвобождения

2 мг 1 р / т

+

Плацебо 1 р / д

N

228

230

227

HbAlc(%)

Исходно (среднее)

Изменение от начального

9, 29

–1, 98

9, 25

–1, 39

9, 26

–1, 60

Средняя разница изменения от первоначального между комбинацией и отдельными препаратами (95% Ди)

–0, 59*

(–0, 84, –0, 34)

–0, 38**

(–0, 63, –0, 13)

Пациенты ( % ), достигшие HbAlc < 7 %

44, 7

19, 1

26, 9

Масса тела (кг)

Исходно (среднее)

Изменение от начального

92, 13
–3, 55

90, 87

–2, 22

89, 12

–1, 56

Средняя разница изменения от первоначального между комбинацией и отдельными препаратами (95% Ди)

–1, 33*

(–2, 12, –0, 55 )

–2, 00*

(–2, 79, –1, 20)

1 р/д = один раз в сутки. 1 р/т = один раз в неделю. N = количество пациентов. Ди = доверительный интервал

аСереднє по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение и разница между группами лечения в изменении от начальных значений на неделе 28 моделируются с помощью смешанной модели с повторяющимися измерениями, включая лечение, регион, начальный уровень HbAlc (< 9, 0 % или ≥ 9, 0 %), неделю и потижневе лечение как фиксированные факторы и начальное значение как коваріату.

* p < 0, 001.

** p < 0, 01.

р-значение - все скорректированные р-значения для множественности.

Анализы исключают измерения после терапии спасения и после досрочного прекращения применения исследуемого препарата.

В специальном исследовании у пациентов, больных диабетом зрШКФ ≥45 до < 60 мл/мин/1, 73 м2, лечения дапагліфлозином продемонстрировало снижение ГПН на 24 недели: -1, 19 ммоль/л (- 21, 46 мг/дл) по сравнению с -0, 27 ммоль/л (-4, 87 мг/дл) для плацебо (р=0, 001).

Уровни глюкозы в плазме крови натощак

Применение дапагліфлозину в дозе 10 мг в виде монотерапии или как дополнение к метформина, глимепирида, метформина и сульфонилмочевины, ситагліптину (с метформином или без) или инсулина обусловило статистически значимое снижение уровня глюкозы плазмы крови натощак (от 1, 90 до -1, 20 ммоль/л [от -34, 2 в -21, 7 мг/дл]) по сравнению с плацебо (от -0, 33 до 0, 21 ммоль/л [от -6, 0 до 3, 8 мг/дл]). Этот эффект наблюдался в неделю 1 лечения и сохранялся в исследованиях с продолжением до недели 104 включительно.

Комбинированная терапия дапагліфлозином 10 мг и ексенатидомпролонгованоговивільнення привела к существенного снижению уровня глюкозы в плазме натощак на 28 неделе: -3, 66 ммоль/л (-65, 8 мг/дл), в сравнении–2, 73 ммоль/л (-49, 2 мг/дл) в случае применения дапагліфлозину отдельно (г < 0, 001) и–2, 54 ммоль/л (-45, 8 мг/дл) в случае применения ексенатиду отдельно (г < 0, 001).

Уровни глюкозы в плазме крови после приема пищи

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг дополнительно к лечению глимепиридом повлекло статистически значимое снижение уровней глюкозы в плазме крови через 2 часа после приема пищи через 24 недели с сохранением этих показателей до недели 48.

Лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг в виде дополнения к ситаглиптину (с метформином или без) обусловило снижение уровня глюкозы через 2 часа после приема пищи на 24-й неделе, что сохранялось до недели 48.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидом пролонгированного высвобождения обусловила значимое снижение уровня глюкозы в 2-часовом постпрандиальном тесте на 28 неделе по сравнению с отдельными препаратами.

Масса тела

Дапагліфлозин в дозе 10 мг как дополнение к метформина, глимепирида, метформина и сульфонилмочевины, ситагліптину (с метформином или без) или инсулина обусловило статистически значимое уменьшение массы тела через 24 недели (p < 0, 0001). Эти эффекты сохранялись в долгосрочных исследованиях. Через 48 недель отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина как дополнение к ситаглиптину (с метформином или без) составляла -2, 22 кг. Через 102 недели отличие от плацебо в случае применения дапаглифлозина в качестве дополнения к метформину или инсулину составляла -2, 14 и -2, 88 кг соответственно.

В активно-контролируемом исследовании по доказыванию не более низкой эффективности исследуемого препарата дапаглифлозин как дополнение к метформину обусловил статистически значимое уменьшение массы тела по сравнению с глипизидом: -4, 65 кг через 52 недели (p < 0, 0001), что сохранялось через 104 и 208 недель (-5, 06 кг и -4, 38 кг соответственно).

Комбинация дапаглифлозина 10 мг и эксенатидупролонгованого высвобождения продемонстрировала существенное снижение массы тела по сравнению с терапией каждым из препаратов отдельно (Таблица 3).

Результаты 24-недельного исследования с участием 182 пациентов с сахарным диабетом, в котором использовали двоенергійну рентгеновскую абсорбціометрію для оценки состава тела, показали большее уменьшение массы тела и жировой массы тела, уменьшение безжировой массы тела или потерю жидкости, у пациентов в группе лечения дапагліфлозином в дозе 10 мг и метформином по сравнению с группой плацебо и метформина. Лечение препаратом Форксига и метформином обусловило численное уменьшение висцеральной жировой ткани по сравнению с лечением плацебо и метформином, по данным субисследования с использованием магнитно-резонансной томографии.

Артериальное давление

Согласно данным предварительно запланированного объединенного анализа 13 плацебо-контролируемых исследований, лечение дапаглифлозином в дозе 10 мг обусловило изменение систолического артериального давления от исходного уровня -3, 7 мм рт. ст. и диастолического артериального давления -1, 8 мм рт. ст. по сравнению с -0, 5 мм рт. ст. для систолического и -0, 5 мм рт. ст. для диастолического артериального давления в группе плацебо в неделю 24. Подобное снижение наблюдалось в течение всего периода длительностью до 104 недель.

Комбинированная терапия дапаглифлозином 10 мг и эксенатидомпролонгованного высвобождения привела к существенному снижению систолического давления на 28 неделе (-4, 3 мм рт. ст.) по сравнению с применением дапаглифлозина отдельно (-1, 8 мм рт. ст., Р < 0, 05) и применением эксенатидупролонгованного высвобождения отдельно (-1, 2 мм рт. ст., Р < 0, 01).

В двух 12-недельных плацебо-контролируемых исследованиях всего 1062 пациенты с недостаточно контролируемым сахарным диабетом 2 типа и артериальной гипертензией (несмотря на постоянное лечение ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (іАПФ) или блокатором рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА) в одном исследовании и іАПФ или БРА с добавлением одного антигипертензивного препарата в другом исследовании) получали лечение дапагліфлозином в дозе 10 мг или плацебо. К неделе 12 в обоих исследованиях дапагліфлозин в дозе 10 мг в комбинации с обычным антидиабетическим лечением обеспечил улучшение уровня HbA1c и снижение (с поправкой на плацебо) систолического артериального давления в среднем на 3, 1 и 4, 3 мм рт. ст. соответственно.

В специальном исследовании у пациентов с диабетом с рШКФ от ≥45 до < 60 мл/мин/1, 73 м2 лечение дапаглифлозином продемонстрировало снижение систолического артериального давления на 24 недели: - 4, 8 мм. рт. ст. по сравнению с плацебо -1, 7 мм. рт. ст. (Р< 0, 05).

Гликемический контроль у пациентов с нарушением функции почек средней степени (хроническая болезнь почек 3А)(рассчитанная скорость клубочковой фильтрации (рШКФ) от ≥ 45 до < 60 мл/мин/1, 73м2)

Эффективность дапаглифлозина оценивали также отдельно в ходе специального исследования с участием пациентов с сахарным диабетом с рШКФ ≥ 45 мл / мин / 1, 73м2 к < 60 мл/мин/1, 73 м2, которые имели недостаточный гликемический контроль при обычном лечении. Лечение дапаглифлозином привело к снижению HbA1c и массы тела по сравнению с плацебо (Таблица 4).

Таблица 4. Результаты плацебо-контролируемого исследования дапаглифлозина у пациентов с сахарным диабетом с рШКФ от ≥45 до < 60 мл / мин / 1, 73м2 на24 неделе

Дапаглифлозина

10 мг

Плацебоа

159

161

HbA1c(%)

Исходный уровень (средний)

Изменение от исходного рівняб

Разница по сравнению с плацебоб

(95% Ди)

8, 35

-0, 37

-0, 34*

(-0, 53, -0, 15)

8, 03

-0, 03

Масса тела (кг)

Исходный уровень (средний)

Процентное изменение от исходного ровнял

Разница в процентах по сравнению с плацебо

(95% Ди)

92, 51

-3, 42

-1, 43*

(-2, 15, -0, 69)

88, 30

-2, 02

аметформин или метформин гидрохлорид были частью обычного лечения у 69, 4% и 64, 0% пациентов для группы дапаглифлозина и плацебо соответственно.

бСереднєзначення по методу наименьших квадратов, скорректированное на начальное значение.

вПохідні от среднего значения по методу наименьших квадратов, скорректированные на начальное значение.

* Р< 0, 001

Пациенты с исходным уровнем HbA1с ≥ 9 %

В ходе предварительно запланированного анализа у пациентов с исходным уровнем HbA1с ≥ 9, 0 % монотерапия дапагліфлозином в дозе 10 мг (откорректированная среднее изменение от исходного уровня: -2, 04 % и 0, 19 % при применении дапагліфлозину в дозе 10 мг и плацебо соответственно) и применение дапагліфлозину дополнительно к лечению метформином (откорректированная среднее изменение от исходного уровня: -1, 32 % и -0, 53 % при применении дапагліфлозину и плацебо соответственно) приводило к статистически значимого снижения уровней HbA1с на неделе 24.

Сердечно-сосудистые и почечные результаты

Влияние дапаглифлозина на сердечно - сосудистые события (DECLARE)-это международное, многоцентровое, рандомизированное, двойное слепое, плацебо-контролируемое клиническое исследование, проведенное для определения влияния дапаглифлозина по сравнению с плацебо на сердечно-сосудистые результаты, при добавлении к текущей базовой терапии. Все пациенты имели диабет 2 типа и другие по меньшей мере два дополнительных фактора риска сердечно-сосудистых заболеваний (возраст ≥55 лет для мужчин или ≥ 60 лет для женщин и одно или более с дислипидемия, артериальная гипертонии или текущего употребления табака) или установленных сердечно-сосудистых заболеваний.

Среди 17160 рандомизированных пациентов 6974 (40, 6 %) имели выявленные сердечно-сосудистые заболевания и 10186 (59, 4 %) не имели установленного сердечно-сосудистого заболевания. 8582 пациента были рандомизированы до дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 8578 до плацебо, и за ними наблюдали в течение медианы в 4, 2 года.

Средний возраст исследуемой популяции составлял 63, 9 года, 37, 4% были женщинами. Всего 22, 4 % имели диабет в течение≤ 5 лет, средняя продолжительность диабета была 11, 9 лет. Среднее значение HbA1c было 8, 3 % и среднее значение индекса массы тела 32, 1 кг/м2.

В начале исследования 10, 0 % пациентов имели в анамнезе сердечную недостаточность. Среднее значение рШКФ было 85, 2 мл/мин/1, 73 м2, 7, 4 % пациентов имели рШКФ < 60 мл/мин/1, 73 м2, и 30, 3 % пациентов имели микро - или макроальбумінурію (соотношение альбумин/креатинин в моче [UACR1] ≥ 30 до ≤ 300 мг/г или > 300 мг/г соответственно).

Большинство пациентов (98 %) использовали один или более диабетических препаратов в начале исследования, в частности метформин (82 %), инсулин (41 %) и сульфонилмочевину (43 %).

Комбинированными первичными конечными точками было время до первого возникновения одного из таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркт миокарда или ишемического инсульта (большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события (MACE)) и времени до первого события, что включает в себя госпитализацию через сердечную недостаточность или сердечно-сосудистая смерть. Вторичными конечными точками была почечная комбинированная конечная точка и смерть по любой причине.

Большие неблагоприятные сердечно-сосудистые события

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал результат не хуже плацебо для таких последствий как сердечно-сосудистая смерть, инфаркта миокарда или ишемического инсульта (односторонний Р < 0, 001).

Сердечная недостаточность или сердечно-сосудистая смерть

Дапаглифлозин в дозировке 10 мг продемонстрировал преимущество по сравнению с плацебо в предотвращении госпитализации из-за сердечной недостаточности или сердечно-сосудистой смерти. Разница в эффекте лечения была обусловлена госпитализацией из-за сердечной недостаточности, нет разницы в смерти вследствие сердечно-сосудистой смерти.

Эффективность лечения дапагліфлозином над плацебо наблюдалась как у пациентов с, так и без установленного сердечно-сосудистого заболевания, как с так и без сердечной недостаточности на начальном этапе, и была последовательной в разных подгруппах, в частности возраст, пол, функцию почек (рШКФ) и регион.

Преимущество дапаглифлозина над плацебо не было продемонстрировано для MACE (p = 0, 172). Почечную комбинированную конечную точку и смерть по какой-либо причине не проверяли как часть процедуры подтверждающего тестирования.

Нефропатия

Дапагліфлозин снижал частоту событий компонентов подтвержденного стойкого снижения рШКФ, терминальной стадия хронической почечной недостаточности, почечной смерти и смерти вследствие сердечно-сосудистой патологии. Разница между группами была обусловлена снижением почечных событий компонентов; стойкое снижение рШКФ, терминальная стадия хронической почечной недостаточности и почечной смерти.

Отношение риска к времени возникновения нефропатии (стойкое снижение рШКФ, терминальная стадия хронической почечной недостаточности и почечной смерти было 0, 53(95 % ДИ 0, 43, 0, 66) для дапагліфлозину в сравнении с плацебо.

Кроме того, дапаглифлозин уменьшил новые эпизоды устойчивой альбуминурии (отношение границ функций риска 0, 79[95% Ди 0. 72, 0, 87]) и привел к большей регрессии макроальбуминурии (отношение границ функций риска 1, 82[[95% Ди 1, 51, 2, 20]) по сравнению с плацебо.

Дети

Европейское агентство по лекарственным средствам отсрочило обязательства по предоставлению результатов исследований дапаглифлозина в одной или нескольких подгруппах детей при лечении диабета 2 типа (О применении детям см. раздел «способ применения и дозы»).

Фармакокинетика.

Всасывание

Дапаглифлозин быстро и хорошо всасывался после перорального применения. Максимальные концентрации дапаглифлозина в плазме крови (Cmax) обычно достигались в течение 2 часов после применения препарата натощак. Средние геометрические значения Смахи Aucτдапаглифлозина при достижении равновесной концентрации после применения дапаглифлозина в дозах 10 мг один раз в сутки составляли 158 нг/мл и 628 нг ч/мл соответственно. Абсолютная биодоступность дапаглифлозина после перорального применения препарата в дозе 10 мг составляет 78 %. Применение препарата с пищей с высоким содержанием жиров снижало Смахдапагліфлозину на 50 % и удлиняло показатель Тмахприблизно на 1 час, но не изменяло показатель AUC по сравнению с приемом препарата натощак. Эти изменения не считаются клинически значимыми. Таким образом, препарат Форксига можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Дапаглифлозин связывается с белками примерно на 91%. При различных заболеваниях связывание с белками не менялось (например при нарушении функции почек или печени). Средний объем распределения дапаглифлозина при достижении равновесной концентрации составлял 118 л.

Биотрансформация

Дапаглифлозин широко метаболизируется, в первую очередь с образованием дапаглифлозина 3-O-глюкуронида, являющегося неактивным метаболитом. Дапаглифлозин 3-O-глюкуронид или другие метаболиты не обеспечивают глюкозоснижающее действие. Образование дапаглифлозина 3-O-глюкуронида опосредовано 1а9, ферментом в печени и почках, а метаболизм, опосредованный CYP, у людей не играл значительной роли в клиренсе.

Вывод

Средний конечный период полувыведения из плазмы крови (t1/2) дапаглифлозина у здоровых участников исследования составлял 12, 9 часа после однократного перорального приема дапаглифлозина в дозе 10 мг. Средний общий системный клиренс дапаглифлозина, введенного внутривенно, составлял 207 мл / мин.

Дапаглифлозин и связанные с ним метаболиты в основном выводятся путем экскреции с мочой, причем менее 2% дапаглифлозина выводится в неизмененном виде. После применения дозы 50 мг [14С] - дапаглифлозина выводилось 96% дозы: 75% – с мочой и 21% – с калом. Примерно 15 % дозы выводилось с калом в неизмененном виде.

Линейность

Влияние дапаглифлозина увеличивалось пропорционально увеличению дозы дапаглифлозина в диапазоне от 0, 1 до 500 мг, а его фармакокинетика не менялась со временем при повторной суточной дозировке в течение до 24 недель.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Средняя системная экспозиция дапагліфлозину в равновесном состоянии (20 мг дапагліфлозину один раз в сутки в течение 7 сут) у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степеней (что определяется по плазменным клиренсом йогексолу) была на 32 %, 60 % и 87 % соответственно выше такой у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с нормальной функцией почек. Суточная экскреция глюкозы с мочой при равновесному концентрации препарата в значительной степени зависела от функции почек и составила 85, 52, 18 и 11 г глюкозы в сутки у пациентов с сахарным диабетом 2 типа и нормальной функцией почек или с нарушением функции почек легкой, средней или тяжелой степени соответственно. Влияние гемодиализа на экспозицию дапаглифлозина неизвестно.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени (класс А и класс В по классификации Чайлда–пью) средние значения Смахи AUC дапаглифлозина были выше на 12% и 36% соответственно по сравнению с соответствующими показателями у здоровых участников исследования в контрольной группе. Такие различия не считаются клинически значимыми. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлда–пью) средние показатели Смахи AUC дапаглифлозина были на 40% и 67% соответственно выше чем те же показатели у здоровых участников исследования в контрольной группе.

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

У пациентов в возрасте до 70 лет клинически значимого увеличения экспозиции препарата в зависимости только от возраста не наблюдается. Однако можно ожидать повышенной экспозиции препарата в связи со снижением функции почек с возрастом. Недостаточно данных для того, чтобы сделать выводы относительно экспозиции у пациентов в возрасте 70 лет.

Дети

Фармакокинетика у популяции пациентов детского возраста не изучалась.

Пол

Средний показатель AUCssдапагліфлозину у женщин, по оценкам, был примерно на 22 % выше, чем у мужчин.

Расовая принадлежность

Никаких клинически значимых различий в системной экспозиции препарата между представителями европеоидной, негроидной или монголоидной расы не наблюдалось.

Масса тела

Экспозиция дапаглифлозина снижалась при увеличении массы тела. Следовательно, пациенты с низкой массой тела могут иметь несколько повышенную экспозицию препарата, а пациенты с высокой массой тела-несколько сниженную экспозицию препарата. Однако различия в экспозиции не считались клинически значимыми.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат "Форксига" показан взрослым для лечения недостаточно контролируемого

сахарного диабета 2 типа как дополнение к диете и физическим нагрузкам;

- в качестве монотерапии, когда применение метформина считается невозможным из-за непереносимости препарата;

- в сочетании с другими лекарственными средствами для лечения диабета 2 типа.

Результаты исследований по изучению соединения препаратов, влияний на гликемический контроль и сердечно-сосудистые события, а также исследования популяций, см. разделы «особенности применения», «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «фармакодинамика».

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

Диуретики

Применение дапаглифлозина может увеличить диуретический эффект тиазидных и петлевых диуретиков, а также может увеличить риск развития дегидратации и артериальной гипотензии (см. раздел«особенности применения»).

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина

Инсулин и средства, усиливающие секрецию инсулина, такие как препараты сульфонилмочевины, вызывают развитие гипогликемии. Таким образом, для снижения риска развития гипогликемии при применении в комбинации с дапагліфлозином может быть целесообразным применение более низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. раздел«Способ применения и дозы» и«Побочные реакции»).

Фармакокинетические взаимодействия

Метаболизм дапаглифлозина проходит в основном путем конъюгации с глюкуронидом, опосредованной УДФ-глюкуронилтрансферазой 1а9 (UGT1A9).

В ходе проведения исследований в условияхin vitroдапагліфлозин не угнетал изоферменты цитохромуР450 (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 и не индуцировал CYP1A2, CYP2B6 или CYP3A4. Таким образом, неожидаеться, что дапаглифлозин будет изменять метаболический клиренс одновременно применяемых лекарственных средств, метаболизируются этими ферментами.

Влияние других лекарственных средств на дапаглифлозин

Исследования по изучению взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, свидетельствуют о том, что фармакокинетика дапаглифлозина не изменяется под действием метформина, пиоглитазона, ситаглиптина, глимепирида, воглибоза, гидрохлоротиазида, буметанида, валсартана или симвастатина.

После одновременного применения дапагліфлозину с рифампицином (индуктором различных активных переносчиков и ферментов, которые метаболизируют лекарственные средства)наблюдалось снижение на 22% системной экспозиции (АUC) дапагліфлозину, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозиіз мочой. Корректировка дозы не рекомендуется. Клинически значимого эффекта при применении препарата с другими индукторами (например, карбамазепином, фенитоином, фенобарбиталом) не ожидается.

После одновременного применения дапаглифлозина с мефенамовой кислотой (ингибитором UGT1A9) наблюдалось увеличение системной экспозиции дапаглифлозинуна 55 %, но без клинически значимого действия на суточную экскрецию глюкозы с мочой. Корректировка дозы не рекомендуется.

Влияние дапаглифлозина на другие лекарственные средства

В исследованиях по изучению взаимодействия, проведенных с участием здоровых добровольцев с использованием в основном одной дозы препарата, дапагліфлозин не изменял фармакокинетику метформина, пиоглитазона, ситагліптину, глимепирида, гидрохлоротиазида, буметаніду, валсартана, дигоксина (субстрата P-gp) и варфарина (S‑варфарин, субстрата CYP2C19) или антикоагулянтные эффекты варфарина, что оценивались заміжнародним нормализованным отношением(МНО). Сочетание разовой дозы дапаглифлозина 20 мг и симвастатина (субстрата CYP3A4) приводило к увеличению AUC симвастатинуна 19% и увеличению AUC симвастатиновой кислотина 31%. Увеличение экспозиции симвастатина и симвастатиновой кислоты не считается клинически значимым.

Влияние на результаты анализа на 1, 5-ангідроглуцитол (1, 5-AG)

Мониторинг гликемического контроля с помощью анализа на 1, 5-AG не рекомендуется, поскольку показатели 1, 5-AG являются недостоверными для оценки контроля гликемии у пациентов, которые принимают інгібіториНЗКТГ2. Для мониторинга гликемического контроля рекомендуется воспользоваться альтернативными методами.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только с участием взрослых пациентов.

Особенности применения.

Применение пациентам с нарушением функции почек

Эффективность применения дапагліфлозину зависит от функции почек; эффективность препарата снижается у пациентов с нарушением функции почек средней степени и, вероятно, отсутствует у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (см. раздел «Способ применения и дозы»). Среди пациентов с нарушением функции почек средней степени (пациентов с клиренсом креатинина рШКФ < 60 мл/мин побочные реакции в виде повышения уровней креатинина, фосфора, паратиреоидного гормона (ПТГ) и появления артериальной гипотензии наблюдались чаще у пациентов, которые получали дапагліфлозин, чем у тех, которые получали плацебо.

Не следует начинать прием Форксиги пациентам с СКФ < 60 мл / мин, необходимо прекратить применение при стойком снижении СКФ ниже 45 мл/мин.

Применение препарата Форксига не изучалось у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (с рШКФ < 30 мл / мин) или терминальной стадией почечной болезни.

Мониторинг почечной функции рекомендуется в таких случаях:

* перед началом лечения дапаглифлозином и по крайней мере один раз в год после начала лечения (см. разделы "способ применения и дозы», "побочные реакции", "Фармакодинамика" и " фармакокинетика»);

· перед началом применения сопутствующих лекарственных средств, которые могут ухудшить почечную функцию, а также периодически после начала применения препаратов;

* при почечной функции с СКФ< 60 мл / мин, по крайней мере от 2 до 4 раз в год.

Применение пациентам с нарушением функции печени

Опыт применения препарата в клинических исследованиях с участием пациентов с нарушением функции печени ограничен. Экспозиция дапаглифлозина увеличивается у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (см. разделы "способ применения и дозы»и "фармакокинетика").

Применение пациентам с риском развития уменьшения объема межклеточной жидкости и/или артериальной гипотензии.

Благодаря своему механизму действия дапагліфлозин увеличивает уровень диуреза, что может привести к умеренному снижением артериального давления, что наблюдается в клинических исследованиях (см. раздел «Фармакодинамика»), это может быть более выражено у пациентов с очень высокими уровнями глюкозы в крови.

Следует соблюдать осторожность пациентам, для которых падение артериального давления, вызванное применением дапагліфлозину, может представлять опасность, например, пациентам с артериальной гипотензией в анамнезе, которые принимают антигипертензивные лекарственные средства, или пациентам пожилого возраста.

В случаях сопутствующих заболеваний, которые могут привести к развитию уменьшения объема межклеточной жидкости (например, заболевания желудочно-кишечного тракта), рекомендуется проводить тщательный мониторинг степени уменьшения объема межклеточной жидкости (например, физикальное обследование, измерение артериального давления, лабораторные анализы, включая уровень гематокрита) и уровней электролитов. Пациентам, у которых возникает уменьшение объема межклеточной жидкости, рекомендуется временное прекращение лечения дапаглифлозином до того времени, пока уменьшение объема межклеточной жидкости не будет устранено (см. раздел «Побочные реакции»).

Диабетический кетоацидоз

Были получены сообщения о редкие случаи диабетического кетоацидоза (ДКА), в том числе угрожающего и роковой для жизни, у пациентов, которые получали ингибиторы натрійзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа (іНЗКТГ2), в том числе дапагліфлозин. В ряде случаев состояние проявлялось атипично, только умеренным повышением уровня глюкозы в крови не более чем до 14 ммоль/л (250 мг/дл). Неизвестно, возникает ли ДКА чаще при применении более высоких доз дапаглифлозина.

Если у пациента наблюдаются неспецифические симптомы, такие как тошнота, рвота, анорексия, боль в животе, чрезмерная жажда, затрудненное дыхание, спутанность сознания, повышенная утомляемость или сонливость, следует учитывать риск развития диабетического кетоацидоза. При возникновении таких симптомов, независимо от уровня глюкозы крови, необходимо немедленно обследовать пациента на предмет наличия кетоацидоза.

При наличии подозрения на ГКА или при его диагностировании лечение дапаглифлозином следует немедленно временно прекратить.

Пациентам, госпитализированным для проведения обширных хирургических вмешательств или по поводу серьезных острых заболеваний, лечение следует приостановить. В обоих случаях лечение дапаглифлозином можно восстановить после стабилизации состояния пациента.

Перед началом лечения дапаглифлозином следует рассмотреть факторы в анамнезе пациента, которые могут способствовать развитию кетоацидоза.

К пациентам, которые могут иметь повышенный риск развития ДКА, относятся пациенты с низким функциональным резервом бета-клеток (например, пациенты с сахарным диабетом 2 типа с низким уровнем С-пептида или с латентным аутоиммунным диабетом взрослых (LADA) или пациенты с панкреатитом в анамнезе), пациентам с состояниями, которые могут приводить к ограниченного употребления еды или тяжелого обезвоживания, пациенты, дозы инсулина для которых снижены, и пациенты с увеличенной потребностью в инсулине вследствие острого заболевания, хирургического вмешательства или злоупотребления алкоголем. Применять ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (инзктг2) таким пациентам следует с осторожностью.

Возобновлять лечение ингибиторами натрійзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа (іНЗКТГ2) пациентам с предварительно перенесенным ДКА, возникший во время лечения ингибиторами натрійзалежного котранспортера глюкозы 2-го типа (іНЗКТГ2), не рекомендуется, кроме случаев, когда четко выявлены и устранены другой фактор развития ДКА.

Некротический фасциит промежности

(гангрена Фурнье)

Сообщалось о случаях некротического фасциита промежности (также известного как гангрена Фурнье) у женщин и мужчин, получавших ингибиторы SGLT2 в послерегистрационный период. Это редкое, но серьезное явление, что потенциально может угрожать жизни, требует хирургического вмешательства и антибиотикотерапии.

Пациентам следует рекомендовать обращаться за медицинской помощью, если у них возникла комбинация таких симптомов, как боль, чувствительность, эритема или отек в области половых органов или промежности, которые сопровождаются лихорадкой или ознобом.

Надо знать, что некротическому фасцииту может предшествовать урогенитальная инфекция или перинеальный абсцесс. Если подозревают гангрену Фурнье, применение препарата Форксига необходимо отменить и начать лечение (в т. ч. с антибиотиками и хирургическим удалением некротических масс).

Сахарный диабет 1 типа

Безопасность и эффективность применения дапаглифлозина пациентам с сахарным диабетом 1 типа установлены не были, а потому не следует применять дапаглифлозин для лечения пациентов с сахарным диабетом 1 типа. Некоторые данные, полученные в ходе клинических исследований, свидетельствуют о том, что ГКА возникает с общей частотой у пациентов с сахарным диабетом 1 типа, которые получают ингибиторы натрийзависимого котранспортера глюкозы 2-го типа (инзктг2).

Инфекции мочевыводящих путей

Экскреция глюкозы с мочой может быть связана с повышенным риском развития инфекции мочевыводящих путей; таким образом, при лечении пиелонефрита или уросепсиса может быть целесообразным временное прекращение применения дапаглифлозина.

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет)

Пациенты пожилого возраста имеют больший риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости, а также чаще получают лечение диуретиками.

Пациенты пожилого возраста чаще имеют нарушения почечной функции и / или получают лечение антигипертензивными лекарственными средствами, которые могут вызывать изменения почечной функции, такими как ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II первого типа (БРА). Для пациентов пожилого возраста предоставляются те же самые рекомендации в отношении почечной функции, как и для всех пациентов (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Сердечная недостаточность

Опыт применения дапаглифлозина в рамках клинических исследований пациентам IV классом сердечной недостаточности по классификации NYHA отсутствует.

Ампутации нижних конечностей

В долгосрочных текущих клинических исследованиях с другими іНЗКТГ2 наблюдался рост количества случаев ампутации нижних конечностей (главным образом, пальца стопы). Неизвестно, является ли это эффектом класса препаратов. Важно советовать пациентам стандартный профилактический уход за стопой, как и всем больным сахарным диабетом.

Оценка лабораторных анализов мочи

Пациенты, получающие лекарственное средство Форксига, будут иметь положительные результаты анализа на глюкозу в моче, учитывая механизм действия препарата.

Лактоза

Таблетки содержат лактозу безводную. Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует применять это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данных по применению дапаглифлозина беременными нет. Исследования на крысах выявили токсическое влияние препарата на почки в ходе их развития в период времени, что соответствует второму и третьему триместру беременности у человека. Таким образом, применение дапаглифлозина не рекомендуется во время второго и третьего триместров беременности.

При установлении факта беременности лечение дапаглифлозином следует прекратить.

Кормление грудью

Неизвестно, выделяется ли дапаглифлозин и / или его метаболиты в грудное молоко человека. Имеющиеся данные, полученные в ходе фармакологических / токсикологических исследований, продемонстрировали экскрецию дапаглифлозина / метаболитов в молоко, а также фармакологически-опосредованные эффекты у потомства во время грудного вскармливания. Риск для новорожденных/младенцев не может быть исключен. Дапаглифлозин не следует применять при прикормке грудью.

Репродуктивная функция

Влияние дапаглифлозина на репродуктивную функцию у человека не изучалось. У самцов и самок животных применение дапаглифлозина не влияло на фертильность при применении препарата в любой исследуемой дозе.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Препарат Форксига не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Пациентов следует предупредить о риске развития гипогликемии во время применения дапаглифлозина в сочетании с сульфонилмочевиной или инсулином.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Монотерапия и дополнительная комбинированная терапия

Рекомендуемая доза дапаглифлозина составляет 10 мг один раз в сутки. При применении дапагліфлозину в комбинации с инсулином или средствами, усиливают секрецию инсулина, такими как сульфонілсечовина, с целью снижения риска развития гипогликемии следует рассмотреть возможность применения низких доз инсулина или средств, усиливающих секрецию инсулина (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Побочные реакции»).

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Не следует назначать пациентам со скоростью клубочковой фильтрации [ШКФ] < 60 мл/мин, необходимо прекратить применение при стойком снижении ШКФ ниже 45 мл/мин (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции», «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»).

Коррекция дозы в зависимости от функции почек не требуется.

Нарушение функции печени

Пациентам с нарушением функции печени легкой или средней степени коррекция дозы не нужна. Пациентам с тяжелым нарушением функции печени препарат рекомендуется в начальной дозе 5 мг. Если препарат хорошо переносится, дозу можно увеличить до 10 мг (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

В общем, коррекция дозы препарата в связи с возрастом пациента не нужна. Следует учитывать функцию почек и риск развития уменьшения объема межклеточной жидкости (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Дети

Безопасность и эффективность дапаглифлозина для детей в возрасте от 0 до 18 лет) в настоящее время еще не установлены. Данные отсутствуют.

Способ применения

Лекарственное средство Форксига нужно принимать внутрь один раз в сутки в любое время суток, независимо от приема пищи. Таблетки следует глотать целыми.

Передозировка.

Дапаглифлозин не продемонстрировал никаких признаков токсичности у здоровых участников исследования при пероральном применении разовых доз до 500 мг (в 50 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека). У этих участников исследования можно было обнаружить глюкозу в моче в течение дозозависимого периода времени (не менее 5 дней для дозы 500 мг) без случаев дегидратации, артериальной гипотензии или электролитного дисбаланса, а также без клинически значимого действия на интервал QTc. Частота развития гипогликемии была сходной с частотой в группе применения плацебо. Поклинических исследованиях, в которых применялись дозы до 100 мг один раз в сутки (в 10 раз выше максимальной рекомендуемой дозы для человека) в течение 2 недель здоровым участникам исследования и пациентам с сахарным диабетом 2 типа, частота возникновения гипогликемии была немного выше, чем в группе применения плацебо, и не была дозозависимой. Частотапобічних явлений, включая дегидратацию или артериальную гипотензию, была подобной частотиугрупі применения плацебо; клинически значимые дозозависимые изменения в лабораторных показателях, включая уровни электролитов и биомаркеров функции нирокусироватці крови, не отмечались.

В случае передозировки следует начать соответствующее поддерживающей лечения определяется клиническим состоянием пациента. Выведение дапаглифлозина с помощью гемодиализа не изучалось.

Побочные реакции

Резюме профиля безопасности

Сахарный диабет 2 типа

В клинических исследованиях диабета 2 типа более 15 000 пациентов получали лечение дапаглифлозином.

Проведена первичная оценка безопасности и переносимости в предварительно запланированном объединенном анализе 13 краткосрочных (до 24 недель)плацебо-контролируемых исследованиях, при участии 2360 пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и 2295, получавших плацебо.

В клинических исследованиях влияния дапаглифлозина на сердечно-сосудистые события с оценкой результатов вмешательства для сердечно-сосудистой системы (см. раздел «Фармакодинамика» 8574 пациентов получали дапаглифлозин в дозе 10 мг и 8569 пациентов получали плацебо для среднего времени экспозиции 48 месяцев. Всего было 30623 пациенто-лет экспозиции дапаглифлозина.

Наиболее частоюпобічною реакцієюпротягом клинических дослідженьбулигенітальні инфекции.

Приведенные ниже побочные реакции были идентифицированы уплацебо-контролируемых клинических исследованиях. Установлено, что ни одна из них не была дозозависимой. Побочные реакции классифицируются по частоте тасистемами органов. Категории частоты определялись согласно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных).

Таблица5. Побочные реакции в плацебо-контролируемых исследованияха

Система органов

Очень часто

Часто*

Нечасто**

Очень редко

Редко

Частота неизвестна

Инфекции и инвазии

Вульвовагинит, баланит и сопутствующие инфекции половых органов*, б, в

Инфекция мочевыводящих путей*, б, г

Грибковая инфекция**

Некротический фасциит промежности (гангрена Фурнье)же

Нарушения со стороны обмена веществ и питания

Гипогликемия (в случае применения в комбинации с СС или инсулином)б

Уменьшение объема внеклеточной жидкости, г

Жажда**

Диабетический кето-

ацидозб, ж, и

Нарушения со стороны нервной системы

Головокружение

Нарушения со стороны пищеварительной системы

Запор**

Сухость во рту**

Нарушения со стороны кожи и ее производных

Сыпь

Ангиодема

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Боль в спине*

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Дизурия

Полиурия*, д

Никтурия**

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Зуд в области вульвы и влагалища**

Зуд в области половых органов**

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований

Повышенный гематокрите

Сниженный почечный клиренс креатинінупротягом начального лікуванняб

Дислипидемия

Повышенной ный уровень креатинина кровіпротягом начала-воголікування, бПідвищений уровень мочевины крови**Уменьшение массы тела**

аУ таблицы представлены данные за период продолжительностью до 24 недель (краткосрочные данные), независимо от оказания неотложной помощи в случае повышения или снижения уровня глюкозы крови.

дополнительную информацию можно найти в соответствующих подразделах ниже.

вДо вульвовагинита, балонита и сопутствующих инфекций половых органівналежать, например, предварительно установленные сроки преимущественного использования: вульвовагінальна грибковая инфекция, вагинальная инфекция, баланит, грибковая инфекция половых органов, вульвовагинальный кандидоз, вульвовагинит, кандидозный баланит, кандидоз половых органов, инфекция половых органов, инфекция мужских половых органов, инфекция пениса, вульвит, бактериальный вагинит, абсцесс вульвы.

гДо инфекций мочевыводящих путейнажать такие термины преимущественного использования, приведенные в порядке частоты: инфекция мочевыводящих путей, цистит, эшерихиозная инфекция мочевыводящих путей, инфекция мочеполовых путей, пиелонефрит, тригонит, уретрит, инфекция почек и простатит.

ГДО уменьшение объема внеклеточной жидкости зависит, например, такие предварительно определенные сроки преимущественного использования: дегидратация, гиповолемия, артериальная гипотензия.

дДо полиуриинависат следующие сроки преимущественного использования: поллакиурия, полиурия, увеличение объема мочеиспускания.

еСередня изменение от исходного уровня гематокрита составляла 2, 30 % в случае применения дапагліфлозину в дозе 10 мг по сравнению с -0, 33 % в случае применения плацебо. Показатели гематокрита > 55% наблюдались у 1, 3% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг по сравнению с 0, 4% пациентов, получавших плацебо.

єСередня изменение в процентах от исходного уровня в случае применения дапагліфлозину в дозе 10 мг по сравнению с плацебо составляла соответственно: общий холестерин 2, 5 % против 0, 0 %; холестерин липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) 6, 0 % против 2, 7 %; холестерин липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) 2, 9 % против–1, 0 %; триглицериды -2, 7 % против -0, 7 %.

жДив. раздел «Особенности применения».

зПобічна реакция была установлена в ходе послерегистрационного наблюдения. Приведенные ниже сроки преимущественного применения, касающиеся сыпи, перечисленные в порядке частоты повторяемости в клинических исследованиях: сыпь, генерализованная сыпь, сыпь с зудом, макульозний сыпь, макуло-папулезная сыпь, пустулезный сыпь, везикулезные высыпания и эритематозная сыпь. В активно - и плацебо-контролируемых клинических исследованиях (дапагліфлозин, N= 5936; все контроли, N= 3403) частота сыпи была сходной в случае применения дапагліфлозину (1, 4 %) и всех контрольных препаратов (1, 4%).

иПро это сообщалось в клиническом исследовании по оценке сердечно-сосудистых событий у пациентов с диабетом 2 типа. Частота основывается на годовом показателе.

* Наблюдались у ≥ 2% пациентов и на ≥ 1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

** Оцененные исследователем как возможно связанные Или связанные с исследуемым лечением наблюдались у ≥ 0, 2% пациентов и на ≥ 0, 1% и по крайней мере на 3 случая чаще у пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг, по сравнению с плацебо.

Описание отдельных побочных реакций

Клинические исследования сахарного диабета 2 типа

Вульвовагинит, баланит и связанные инфекции половых органов

В 13 Объединенных исследованиях безопасности, вульвовагинит, баланит тапо'связанные инфекции половых органов наблюдались у 5, 5% и 0, 6% субъектов, получавших дапаглифлозин в дозировке 10 мг и плацебо соответственно. В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин (8, 4% и 1, 2% в случае применения дапаглифлозина и плацебо соответственно), а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании дапаглифлозинуз оценки сердечно-сосудистых событий, количество пациентов с серьезными побочными явлениями генитальных инфекций была малой и сбалансированной: 2 пациента в каждой группе дапаглифлозина и плацебо.

Гипогликемия

Частота гипогликемии зависела от типа базовой терапии, которая применялась в каждом из исследований.

В исследованиях применения дапагліфлозину как монотерапии, как дополнение к метформину или дополнения к ситагліптину (с метформином или без) частота незначительных эпизодов гипогликемии была сходной (< 5 %) в различных группах лечения, включая плацебо, в течение периода лечения продолжительностью до 102 недель. Во всех исследованиях значительные эпизоды гипогликемии случались нечасто и с сопоставимой частотой в группах лечения дапаглифлозином и плацебо. В исследованиях комбинации с сульфонилмочевиной и инсулином частота гипогликемии была выше (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В исследовании комбинации с глимепиридом в неделе 24 и 48 незначительные эпизоды гипогликемии чаще наблюдались в группе лечения дапаглифлозином в дозе 10 мг и глимепиридом (6, 0% и 7, 9% соответственно), чем в группе плацебо и глимепирида (2, 1% и 2, 1% соответственно).

В исследовании комбинации с инсулином сообщали о эпизоды выраженной гипогликемии в 0, 5 % и 1, 0 % пациентов, которые получали дапагліфлозин в дозе 10 мг и инсулин в неделе 24 и 104 соответственно, и в 0, 5 % пациентов, которые получали плацебо и инсулин, в неделе 24 и 104. В неделе 24 и 104 незначительные эпизоды гипогликемии наблюдались соответственно у 40, 3 % и 53, 1 % пациентов, которые получали дапагліфлозин в дозе 10 мг и инсулин, и в 34, 0 % и 41, 6 % пациентов, которые получали плацебо и инсулин.

В исследовании комбинации с метформином и сульфонилмочевиной продолжительностью до 24 недель эпизодов выраженной гипогликемии не наблюдалось. Незначительные эпизодигипогликемии наблюдались у 12, 8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и метформин и сульфонилмочевину, и у 3, 7% пациентов, получавших плацебо и метформин и сульфонилмочевину.

В клиническом исследовании дапаглифлозина изоценки сердечно-сосудистых событий, не наблюдалось повышения риска тяжелой гипогликемии при терапии дапаглифлозином по сравнению с плацебо. Сообщали об эпизодах тяжелой гипогликемии у 58 (0, 7 %) пациентов, получавших дапагліфлозин и 83 (1, 0 %) пациентов, получавших плацебо.

Уменьшение обобъема внеклеточной жидкости

В 13 объединенных исследованиях реакции, щосвідчать прозменшенням объема внеклеточной жидкости (учитывая сообщения о случаях дегидратации, гиповолемии и артериальной гипотензии), наблюдались в 1, 1 % и 0, 7 % пациентов, которые получали дапагліфлозин в дозе 10 мг и плацебо, соответственно; серьезные реакции возникали в < 0, 2 % пациентов и распределились по частоте поровну между группами лечения дапагліфлозином в дозе 10 мг и плацебо (см. раздел«Особенности применения»).

В клиническом исследовании дапагліфлозинуз оценки сердечно-сосудистых событий, количество пациентов с эпизодами, которые свидетельствуют об уменьшении объема внеклеточной жидкости распределились поровну между группами лечения: 213 (2, 5 %) и 207 (2, 4 %) в группах дапагліфлозину и плацебо соответственно. Серьезные побочные реакции наблюдались у 81 (0, 9 %) и 70 (0, 8 %) в группах дапаглифлозина и плацебо соответственно. В основном эпизоды распределились поровну между группами лечения в подгруппах по возрасту, использованию диуретиков, ровно артериального давления и использованию ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ)/блокаторов рецепторов ангиотензина (БРА). У пациентов с исходной рассчитанной скоростью клубочковой фильтрации рШКФ < 60 мл / мин / 1 , 73 м2 наблюдалось 19 эпизодов серьезных побочных реакций, свидетельствующих об уменьшением объема внеклеточной жидкости для группы дапаглифлозина и 13 эпизодов в группе плацебо.

Диабетический кетоацидоз

В клиническом исследовании дапаглифлозинуз оценки сердечно-сосудистых событий, со средним временем экспозиции 48 месяцев, эпизоды ДКА наблюдались у 27 пациентов в группе дапаглифлозина в дозировке 10 мг и 12 пациентов в группе плацебо. Наблюдаемые эпизоды равномерно распределились в течение периода исследования. Среди 27 пациентов с эпизодами ДКА в группе дапаглифлозина 22 имели сопутствующее лечение инсулином во время эпизода. Провоцирующие факторы для ГКА были такими, как ожидалось, у популяции сахарного диабета 2 типа (см. раздел «особенности применения»).

Инфекции мочевыотних путей

В 13 объединенных исследованиях безопасности інфекціїсечовивідних путей чаще наблюдались у пациентов, которые получали дапагліфлозин в дозе 10 мг по сравнению с теми, кто получал плацебо (4, 7 % против 3, 5 % соответственно; см. раздел«Особенности применения»). В большинстве случаев инфекции были легкой или средней степени тяжести, у пациентов отмечался ответ на начальный курс стандартного лечения, и такие явления редко становились причиной досрочного прекращения лечения дапаглифлозином. Эти инфекции чаще наблюдались у женщин, а вероятность рецидива инфекции была выше у пациентов с подобными проблемами в анамнезе.

В клиническом исследовании дапагліфлозинуз оценки сердечно-сосудистых событий, серьезные эпизоды инфекций мочевыводящих путей наблюдались реже для дапагліфлозину в дозировке по 10 мг, чем для плацебо, 79 (0, 9 %) эпизодов по сравнению с 109 (1, 3 %) эпизодов соответственно.

Повышение уровня креатинина

Побочные реакции на препарат, связанные с повышением уровня креатинина, были сгруппированы (например, снижение рыночного клиренса креатинина, нарушение функции почек, повышение уровня креатинина крови и снижение скорости клубочковой фильтрации). Реакции этой группы наблюдались у 3, 2% и 1, 8% пациентов, получавших дапаглифлозин в дозе 10 мг и плацебоответственно. У пациентов с нормальной функцией почек или нарушением функции почек легкой степени (исходная рШКФ ≥ 60 мл/мин/1, 73м2) реакции этой группы наблюдались в 1, 3 % и 0, 8 % пациентов, которые получали дапагліфлозин в дозе 10 мг и плацебо соответственно. Эти реакции чаще наблюдались у пациентов с исходной рШКФ ≥ 30 и < 60 мл/мин/1, 73м2 (18, 5% в случае применения дапаглифлозина в дозе 10 мг и 9, 3% в случае применения плацебо).

Дополнительное обследование пациентов с побочными явлениями со стороны почек показало, что в большинстве из них изменение уровня креатинина сыворотки крови по сравнению с исходным значением составляло ≤ 0, 5 мг/дл. Повышение уровня креатинина в большинстве случаев было транзиторным на фоне продолжения лечения препаратом или прошло после его отмены.

В клиническом исследовании дапагліфлозинуз оценки сердечно-сосудистых событий, в том числе пациентов пожилого возраста и пациентов с нарушением функции почек (рШКФ меньше чем 60 мл/мин/1, 73 м2), рШКФ снижается с течением времени в обеих группах лечения.

Через 1 год среднее значение рШКФ было несколько ниже, а через 4 года среднее значение рШКФ было несколько выше в группе дапаглифлозина по сравнению с группой плацебо.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это дозволяєконтролюватиспіввідношенням пользу/ризикзастосуваннялікарського средства. Просьба к медицинским работникам сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить в недоступном для детей месте при температуре до 25 °С.

Упаковка. По10таблеток в блистере, по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NA, Великобритания.