ФЛУДАРАБИН-ВИСТА порошок 50 мг

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Порошок, 50 мг

Порошок, 50 мг

Упаковка

Флакон №1x1

Флакон №1x1

Аналоги

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ФЛУДАРАБИН

Форма товара

Порошок для приготовления раствора для инъекций и инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/14389/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг
  • Торговое наименование: ФЛУДАРАБИН-ВИСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.
  • Фармакологическая группа: Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пурина. Флударабин.

Упаковка

Флакон №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ФЛУДАРАБИН-ВИСТА порошок 50 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ФЛУДАРАБИН-ВИСТА

(FLUDARABINE-VISTA)

Состав:

действующее вещество: фосфат флударабина;

1 флакон содержит флударабина фосфата 50 мг;

вспомогательное вещество: маннит (Е 421).

Лекарственная форма. Порошок для приготовления раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналогипурину. Флударабин. Код АТХ L01B B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Препарат Флударабин-Виста содержит флударабина фосфат, водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-а), который является относительно устойчивым к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-а, который поглощается клетками и затем внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата, 2Ф-ара-АТФ. Было показано, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ - и ε-ДНК-примазу и ДНК-лігазу, ингибируя таким образом синтез ДНК. Кроме того, происходит частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ все еще остаются неясными, считается, что действие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток и ингибирование синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследованиеin vitroпродемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на ХЛЛ-лимфоциты вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю погибших через апоптоз клеток.

В 3-й фазідослідження, которое осуществлялось с привлечением пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в якомупорівнювалося лечения препаратом флударабін с лечением хлорамбуцилом(40 мг/м2кожні 4 недели)в 195та 199пацієнтів соответственно, был получен такой результат: статистически значительно больший общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение после здійсненнятерапії первого ряда препаратомфлударабінпорівняно с лікуваннямхлорамбуцилом(61, 1%vs 37, 6% и 14, 9%vs 3, 4% соответственно); статистически значительно более длительная продолжительность ответа на лечение (19vs12, 2мес. ) и время прогрессирования заболевания (17vs. 13, 2мес. ) у пациентов из группы, где осуществлялось лечение флударабином. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56, 1 месяца для группы, где применяли флударабін, и 55, 1місяцядля группы, где применяли хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована относительно общего состояния пациентов. Процент пациентов, у которых наблюдалось развитие токсических реакций, был сопоставимым с таковым у пациентов, которых лечили флударабіном (89, 7%), и пациентов, которых лечили хлорамбуцилом (89, 9%). Тогда как разница в общем проценте гематологической токсичности не была существенной между двумя группами, у значительно большего процента пациентов, которым применяли препарат флударабін, возникла токсичность лейкоцитов (p=0, 0054)и лимфоцитов (p=0, 0240), по сравнению с пациентами группы, где применяли хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, где применяли препарат флударабін (p< 0, 0001, p< 0, 0001тар=0, 0489відповідно), чем в группе, где применяли хлорамбуцил. Сообщалось также о значительно меньшем проценте токсического поражения печени (p=0, 0487) у пациентов из группы, где применяли флударабин, по сравнению с группой, где применяли хлорамбуцил.

У пациентов, которые с самого начала хорошо реагировали на лечение препаратом флударабин, вероятна хорошая реакция на монотерапию препаратом флударабин в дальнейшем.

В процессе рандомизированного исследования препарата флударабин по сравнению сциклофосфамидом, адриамицином и преднизоном (ЦАП)с привлечением 208пациентов из ХЛЛ (хроническим лимфолейкозом) в стадии В или С заBinet в подгруппе зі103пацієнтів, которым ранее осуществляли лечение, были получены следующие результаты: общий показатель реакции на лечение (эффективности терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении препарата флударабін сравнению с ЦАП (45%vs 26% и 13%vs6% соответственно); продолжительность ответа на лечение общий показатель выживаемости были сходными при применении препарата флударабин и ЦАП. В пределах предусмотренного периода лечения, составлявшего 6 месяцев, количество летальных исходов составляло 9 (флударабин)vs 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором были использованы только данные за 6 месяцев после начала лечения, выявлено различие между кривыми выживаемости в группе с применением препарата флударабін и группе с применением ЦАП на пользу группы с применением ЦАП − в подгруппе пациентов со стадией С заBinet, которые предварительно получали лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабина (2Ф-ара-а) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2Ф-ара-а) изучалась после внутривенного введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата (флударабин, 2Ф-ара-АМФ).

Не установлено какой-либо четкой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективности лечения пациентов, больных раком.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависящее от дозы угнетение гемопоэза из-за цитотоксичности флударабина фосфата.

Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми проликами флударабина (2Ф-ара-а), которые быстро и количественно дефосфорилюються в организме человека до нуклеозида флударабина (2Ф-ара-а).

Другой метаболит, 2Ф-ара-гипоксантин, который является основным метаболитом вещества у собак, наблюдался у людей лишь в незначительных количествах.

После осуществления инфузии однократной дозы 2Ф-ара-АМФ, составлявшей 25 мг / м2пациентам с ХЛЛ, в течение 30 мин среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме составляло 3, 5-3, 7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляции со средним значением максимальных уровней 4, 4-4, 8 мкМ в конце инфузии. В течение лечения по пятидневной схеме самые низкие уровни 2Ф-ара-а в плазме крови увеличиваются примерно вдвое. Накопление 2Ф-ара-А через несколько циклов лечения не происходит. Постмаксимальні уровни снижаются на протяжении трех фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, что составляет примерно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения – 1-2 ч и конечным периодом полувыведения – около 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-а, полученных во время различных исследований, дало возможность определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы, что составляет 79±40 мл/мин/м2(2, 2±1, 2 мл/мин/кг) и среднее значение объема распределения, что составляет 83±55 л/м2 (2, 4±1, 6 л/кг).

Данные показывают высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабіну фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме и площадь под фармакокинетической кривой зависимости уровня в плазме от времени (AVC) увеличиваются линейно вместе с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы и объем распределения остаются постоянными вне зависимости от дозы, что свидетельствует о линейный характер зависимости от дозы.

После перорального применения флударабина фосфата максимальный уровень 2Ф-ара-а в плазме увеличивается примерно на 20-30% от соответствующего внутривенного уровня в конце инфузии и сохраняется в течение 1-2 часов после применения. Средняя системная доступность 2Ф-ара-А находится в пределах от 50 % до 60 % после однократной и повторных доз и является подобной после применения раствора или таблетки с немедленным высвобождением. После перорального применения 2Ф-ара-АМФ во время употребления пищи наблюдалось незначительное увеличение (< 10 %) AUC, незначительное снижение максимального уровня 2Ф-ара-А в плазме (Смах) и задержка в достижении Смах; конечный период полувыведения не изменился.

Выведение из организма

Вывод 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно путем почечной экскреции.

40-60 % введенной внутривенно дозы выводится вместе с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с помощью 3н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушениями функции почек снижен общий клиренс в организме, что свидетельствует о необходимости уменьшения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили отчетливой тенденции связывания 2Ф-ара-а с белками.

Фармакокинетические параметры трифосфата флударабина в клетке

2Ф-ара – а активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилируется до монофосфата, а после этого - до ди-и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, имеет цитотоксическую активность. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах ХЛЛ-пациентов наблюдался в среднем через 4 часа и значительно отличался при средней пиковой концентрации, которая составляла примерно 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках был всегда значительно выше, чем максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме, что указывает на кумуляции в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитовin vitroнаблюдался линейный взаимосвязь между внеклеточной действием 2Ф-ара-А (вследствие концентрации 2Ф-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточным обогащением 2Ф-ара-АТФ. Вывод 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, равный 15 и 23 часа.

Доклинические данные по безопасности

Системная токсичность

При осуществлении исследований острой токсичности применение однократных доз флударабина фосфата, которые вдвое превышали терапевтическую дозу, приводило к появлению симптомов тяжелой интоксикации или летальных исходов. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применение этого препарата негативно влияет на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Побочные реакции тяжелой степени у пациентов наблюдались при применении дозы, приближалась к рекомендованной терапевтической дозы (фактор 3-4) и включали в себя тяжелую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозировка»).

Исследования системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстрой пролиферацией тканей при применении дозы, превышавшей пороговую дозу. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с увеличением дозы и длительности применения, и изменения, которые наблюдались, в целом рассматривались как обратимые. Опыт терапевтического применения флударабина указывает на подобный токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные нежелательные реакции, такие как нейротоксичность (см. раздел «Побочные реакции»).

Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина фосфата, которая проявлялась в мальформациях скелета, потере массы плода и послеимплантационной гибели зародыша (выкидыш). Несмотря на небольшую границу безопасности между тератогенними дозами в животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогии с другими антиметаболітами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференциации, терапевтическое применение препарата Флударабін-Виста связывается с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Генотоксическое действие, онкогенность

Было обнаружено, что флударабина фосфат приводит к ДНК-повреждения во время исследования сестринского хроматического обмена, вызывает хромосомные аберрации во время цитогенетического исследованияin vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тестеinvivo на мышах. Мутагенное действие флударабина фосфата не обнаружилось в процессе исследований мутации генов, а также в тесте доминантных леталей у мышей-самцов. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не обнаружено в половых клетках.

Известна активность флударабина фосфата на ДНК-уровне, а результаты исследований на мутагенность лежат в основе подозрения на онкогенность препарата. Никаких исследований на животных, которые бы непосредственно были направлены на определение онкогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение относительно большего риска возникновения других опухолей вследствие терапии препаратом флударабина фосфат можно верифицировать (проверить) исключительно с помощью эпидемиологических данных.

Местная переносимость

Согласно результатам, полученных в процессе исследований на животных с внутривенным введением флударабина фосфата, никакого значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже в случае несоответствующего ввода никаких релевантных местных раздражений после паравенозного, внутриартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7, 5 мг флударабіну фосфата/мл не наблюдалось.

Сходство природы поражений, наблюдавшихся в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в процессе исследований на животных, поддерживает предположение, что энтерит, вызванный флударабіну фосфатом, является системным эффектом.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечения В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Терапию первого ряда препаратом флударабин следует осуществлять только пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадиииии / IV за Райя (стадия С за Бине) или стадии І/ІІ за Райя (стадия А/В за Бине), при которых пациент имеет симптомы, связанные с заболеванием, или признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из компонентов препарата.

Почечная недостаточность с клиренсом креатинина < 30 мл / мин.

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Период кормления грудью.

Особые меры безопасности.

Флударабин следует применять только в отделениях, специализирующихся на применении потенциально токсичных онкологических препаратов, под контролем квалифицированного врача, который имеет опыт проведения химиотерапии при лечении раковых заболеваний.

Обращение с этим потенциально токсичным веществом требует от медицинского персонала соблюдения всех мер предосторожности для гарантии защиты работника и его окружения.

Приготовление растворов потенциально токсичных веществ должен осуществлять опытный специалист, осведомленный с вопросами применения этих лекарственных средств, с соблюдением условий, гарантирующих защиту окружающей среды и, прежде всего персонала, который работает с этими лекарственными средствами. Необходимо наличие специально предназначенного места для осуществления подготовительных операций, где запрещено курить, употреблять пищу или напитки.

Персонал должен быть обеспечен соответствующими защитными средствами, например стерильными одноразовыми перчатками, контейнерами и пакетами для сбора отходов.

С флударабином не должны работать беременные медработники.

Особая осторожность необходима при контакте с экскрементами и рвотными массами больного.

Следует предупредить беременных о необходимости избежания работы с лекарственным средством.

С любой поврежденной упаковкой необходимо обращаться с соблюдением этих оговорок и считать ее загрязненными отходами.

При попадании флударабина приготовленного раствора для инфузий или инъекций на кожу или слизистые оболочки следует немедленно тщательно промыть водой с мылом пораженный участок. В случае контакта с глазами тщательно промыть их большим количеством воды. Следует избегать ингаляционного попадания флударабина.

Утилизация

Лекарственное средство предназначено только для одноразового использования.

Любые остатки препарата и все предметы, которые применялись для растворения и введения флударабина, необходимо уничтожить в соответствии со стандартной процедурой утилизации потенциально токсичных отходов, согласно действующим нормативным актам по уничтожению токсичных отходов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В процессе клинических исследований при применении флударабина вместе с пентостатином (дезоксикоформицином) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий процент летальной легочной токсичности. Ввиду этого, не рекомендуется применять препарат флударабин в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может уменьшаться при применении дипиридамола и других ингибиторов поглощения аденозина.

Результаты клинических исследований и экспериментовinvitroпродемонстрировали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличить внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию CTP(активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. Влияния на концентрацию C в плазме и скорость элиминации не отмечалось.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о миелосупрессии тяжелой степени, особенно анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, которых лечили флударабином. В 1-й фазе исследования внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями среднее время достижения низкого количества гранулоцитов составил 13 дней (в пределах от 3 до 25 дней), тромбоцитов – 16 дней (в пределах от 2 до 32 дней). Большинство пациентов имели гематологические нарушения в начале лечения, вследствие заболевания или в результате предыдущего лечения, которое повлекло миелосупрессию.

Может наблюдаться кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто обратима, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабина фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациентов, которые лечатся препаратом флударабин, необходимо тщательно обследовать для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности.

Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови.

Сообщалось о несколько случаев гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, что вызывает панцитопению, якаінколипризводила долетального следствия. Продолжительность клиническоназначныхэпизодов цитопении в случаях, о которых сообщалось, составляла от2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, которые предварительно получали лечение, так и у тех, кто ранее не лечился.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует внимательно подходить к вопросу о дальнейшем взятии образцов гематопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления

Независимо от любых аутоиммунных процессов в анамнезе или результата реакции Кумбса сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений во время или после лечения препаратом флударабін. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом флударабінспостерігався рецидив гемолитического процесса.

В случае выявления гемолиза рекомендуется прекратить лечение препаратом флударабин. Самым распространенным лечением аутоиммунной гемолитической анемии является переливание крови (облученной, см. ниже) и применение адренокортикоїдних препаратов.

Нейротоксичность

Влияние длительного применения препарата флударабин на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты выдерживали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациентов необходимо тщательно обследовать для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз во время исследований с введением различных доз у пациентов с острым лейкозом внутривенное введение флударабіну сопровождалось серьезными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21-60 дней с момента введения последней дозы. Такое тяжелое токсическое поражение центральной нервной системы произошло у 36% пациентов, которым вводили внутривенно дозы, что примерно в четыре раза превышали дозу (96 мг/м2/сутки в течение 5-7 дней), рекомендованную для ХЛЛ. У пациентов, которым вводили дозы препарата, рекомендуемые для лечения ХЛЛ, тяжелые токсические поражения центральной нервной системы случались редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания).

Постмаркетинговый опыт применения флударабина свидетельствует о случаях нейротоксичности, которые случались раньше или позже по сравнению со случаями, зарегистрированными во время клинических исследований.

Введение флударабина может быть связано с возникновением лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатией или синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Это может произойти:

- при соблюдении рекомендуемой дозы:

* когда флударабин вводят после или в комбинации с препаратами, которые, как известно, связаны с возникновением лейкоэнцефалопатии, с острой токсической лейкоэнцефалопатией или с синдромом обратимой задней лейкоэнцефалопатии;

* когда флударабин вводят пациентам с другими факторами риска, такими как облучение черепа или тела в целом, гемопоэтической клеточной трансплантации, болезни "трансплантат против хозяина", почечной недостаточности или печеночной энцефалопатии;

– при дозах выше чем рекомендуемая доза.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения (потеря зрения, измененное светоощущение, неврологических расстройств). Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез, мышечную спастичность и недержание мочи.

Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия или синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут быть необратимыми, опасными для жизни или летальными. При подозрении на возникновение этих заболеваний следует прекратить лечение флударабином.

Пациентов следует контролировать путем сканирования мозга, преимущественно с использованием МРТ. Если диагноз подтвердится, терапию флударабином следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у ХЛЛ-пациентов с большой массой опухоли. Поскольку применение препарата флударабін может вызвать такую реакцию уже на первой неделе лечения, необходимо принимать меры предосторожности при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а во время первого курса лечения таким пациентам можно рекомендовать госпитализацию.

Реакция " трансплантат против хозяина»

Реакция "трансплантат против хозяина «(реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм» хозяина") наблюдалась после переливания необлученной крови пациентам, которых лечили флударабином. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. Несмотря на это, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которые нуждаются в переливании крови и проходят или прошли лечение флударабіном, необходимо переливать только облученную кровь.

Рак кожи

Сообщалось об усилении или внезапное обострение уже существующих раковых поражений кожи, а также о впервые выявлен рак кожи у некоторых пациентов во время или после лечения препаратом флударабін.

Ослабленное состояние здоровья

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья необходимо назначать препарат флударабин с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риск / польза. Это особенно касается пациентов с серьезными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с оппортунистической инфекцией в анамнезе.

Нарушение функции почек

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что свидетельствует о важности почечного пути экскреции для вывода этого соединения. У пациентов с пониженной функцией почек наблюдалось большее общее влияние на организм (AUC 2Ф-ара-A). Существует ограниченное количество клинических данных относительно пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 70 мл / мин).

Пациентам с почечной недостаточностью необходимо с осторожностью применять флударабин. Пациентам с почечной недостаточностью умеренной степени тяжести (клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин) дозу препарата следует уменьшить до 50 % и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение препаратом флударабин противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл / мин.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные по применению флударабина пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел«Пациенты с нарушениями функции почек»).

Беременность

Флударабин не следует применять во время беременности, если применение не является необходимым (например, опасная для жизни ситуация, ни одно альтернативное безопасное лечение невозможно без вреда для терапевтической пользы, лечения нельзя избежать). Флударабин имеет потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. разделы «фармакологические свойства» и «применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам следует избегать беременности во время терапии флударабином.

Женщин репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Контрацепция

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Прививки

Во время и после лечения флударабином следует избегать прививок живыми вакцинами.

Повторное лечение после начального лечения препаратомфлударабин

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом флударабин на лечение хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, которые были резистентными к лечению препаратом флударабин, продемонстрировали также резистентность к терапии хлорамбуцилом.

Вспомогательные вещества

Флакон препарата содержит менее 5 мг (а значит, менее 1 моль) ионов натрия, то есть флударабин является безнатриевым препаратом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Репродуктивная функция

Пациентов репродуктивного возраста необходимо проинформировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Особенности применения»).

Беременность

Данные доклинических исследований, которые осуществлялись на крысах, продемонстрировали прохождение флударабина фосфата и метаболитов через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном применении у крыс и кроликов указывают на эмбриолетальное и тератогенное действие препарата при применении рекомендованных терапевтических доз (см. раздел «фармакологические свойства»).

Существуют очень ограниченные данные по применению флударабина беременным женщинам в I триместре беременности.

Флударабин не следует применять во время беременности, если применение не является необходимым (например, опасная для жизни ситуация, ни одно альтернативное безопасное лечение невозможно без вреда для терапевтической пользы, лечения нельзя избежать). Флударабин имеет потенциальное негативное влияние препарата на плод (см. разделы «фармакологические свойства» и «применение в период беременности или кормления грудью»). Применять флударабин беременным можно только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает препарат или его метаболиты в грудное молоко.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабина фосфат и/или его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко.

Из-за возможности возникновения серьезных побочных реакций у новорожденных, находящихся на грудном вскармливании, препарат противопоказан к применению женщинам, которые кормят грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или с другими механизмами.

Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления, как усталость, слабость, нарушение зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы.

Взрослые.

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на1 м2 площади поверхности тела и вводится внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней. Содержимое 1 флакона растворяют в 2 мл воды для инъекций. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата.

Необходимое количество раствора (рассчитано соответственно к площади поверхности тела пациента)набирают в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузий, набранную в шприц и разводят в 100 мл 0, 9 % раствора натрия хлорида и вводят в течение примерно 30 мин.

Длительность лечения зависит от переносимости препарата и эффективности лечения.

Пациентам с ХЛЛ препарат Флударабин-Виста следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается через 6 курсов), после этого следует прекратить применение препарата.

Особенности группировок

Пациенты с нарушениями функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30-70 мл/мин, дозу препарата следует уменьшить до 50 %, а для оценки токсичности необходимо осуществлять тщательный мониторинг гематологических показателей (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел«противопоказания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

Нет никаких данных по применению препаратуфлударабин пациентамиз нарушениями функции печени, поэтому следует с осторожностью применять препарат цийгрупипациентов.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные по применению флударабина пациентам пожилого возраста (>75 лет) ограничены, следует с осторожностью применять препарат этой категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет следует определять клиренс креатинина (см. раздел «Особенности применения», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Способ применения

Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настоятельно рекомендуется применять препаратфлударабин-Виста только внутривенно.

О случаях, которые бы привели к тяжелым местных побочных реакций при применении препаратуфлударабинупаравенозно, не сообщалось. Однако необходимо предотвращать випадковомупаравенозномувведеннюпрепарату.

Растворение

Для приготовления раствора препарата Флударабин-Вистадля парентерального применения флакон, соблюдая правила асептики, добавляют 2 мл стерильной воды для инъекций. Содержимое флакона должно полностью раствориться в течение 1 минуты. 1 мл полученного раствора содержит 25 мг флударабина фосфата, 25 мг маннита и натрия гидроксид (для доказательства рН). Значение рН готового раствора составляет от 7, 2 до 8, 2.

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывают соответственно к площади поверхности тела пациента) набирают в шприц.

Для внутривенного болюсного введения цюдозупотім разводят в 10 мл 0, 9% раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0, 9% раствора натрия хлорида и вводить в течение примерно 30 мин.

В процессе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5% раствора декстрозы или 0,9% раствора натрия хлорида.

Проверка перед применением

Так же, как и другие препараты для парентерального введения, полученный раствор следует визуально осмотреть перед применением. Раствор должен быть прозрачным и бесцветным, без видимых механических включений. Раствор, не соответствующий указанным требованиям или в котором обнаружен осадок, нужно уничтожить.

Не следует применять препарат, если он хранился в поврежденном контейнере.

Дети.

Безопасность и эффективность применения флударабина детям не установлены, поэтому не следует назначать препарат этой категории пациентов.

Передозировка.

Применение больших доз лекарственного средства сопровождалось лейкоэнцефалопатией, острой токсической лейкоэнцефалопатией или обратимым синдромом задней лейкоэнцефалопатии. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменение сенсориума и фокальный неврологический дефицит. Дополнительные эффекты могут включать неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, агитации, парапарез/квадрипарезис, спастичность мышц, недержание мочи.

Применение больших доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, что вызывало замедленную слепоту, кому и летальный исход.

Большие дозы препарата могут также приводить к появлению тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабина до сих пор неизвестен.

Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Учитывая опыт применения флударабіну, наиболее распространенными побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими побочными реакциями, о которых часто сообщается, является простуда, отеки, недомогание, периферическая невропатия, нарушение зрения, анорексия, мукозит, стоматит и высыпания на коже. У пациентов, которых лечили флударабином, случались случаи серьезных оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах при развитии серьезных побочных реакций.

Побочные реакции, которые приведены ниже в таблице, классифицированы по органам и системам и по частоте их возникновения.

Системы и органы

Очень частые

(≥ 1/10)

Частые

(≥ 1/100 –

< 1/10)

Нечастые

(≥ 1/1000 –

< 1/100)

Одиночные

(≥ 1/10000 –

< 1/1000)

Частота неизвестна

Инфекционные и паразитарные заболевания

Инфекционные заболевания/ оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных Виру-Сив, например мультифокаль-на прогрессирующая лейкоэнцефа-лопатия, опери-зувальный лишай (Herpes zoster), вирус

Эпштейна–

Барр),

пневмония

Лимфопроли-феративные заболевания (ассоциированные с вирусом Эпштейна–

Барр)

Доброкачественных неоплазм, злокачественные и неопределенные новообразования (включая кисты и полипы)

Миелодис-пластический синдром и острый миелоидный лейкоз (что главным образом ассоциируется с предыдущей, сопутствующей или подаль-шой терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией)

Со стороны кровеносной и лимфатической систем

Нейтропения,

анемия, тромбоцито-пения

Мієлосупре-сия

Со стороны иммунной системы

Аутоиммунные заболевания (включая ауто-иммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцито-пеническую пурпуру, приобретенную гемофилию, пузырчатку)

Метаболические и алиментарные нарушения

Анорексия

Синдром лизиса опухоли (включая почечную недостат-ность, мета-болический ацидоз, гиперкалие-Мию, гипер-урикемию, гипокальцие-Мию, гема-Турию, урат-ну криста-лурию, гиперфосфа-темию)

Со стороны нервной системы

Периферическая невропатия

Спутанность сознания

Кома, судороги, тревожное возбуждение

Кровоизлияние в мозг.

Лейкоенце-фалопатия,

острая токсическая лейкоенце-фалопатия, синдром обратимой задней лейкоенце-фалопатии

Со стороны органов зрения

Нарушение зрения

Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная невропатия

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Сердечная недостаточность, аритмия

Со стороны дыхательной системы, нарушения торакальнітамедіастинальні

Кашель

Легочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, диспноэ)

Легочное кровотечение

Со стороны ЖКТ

Рвота, диарея, тошнота

Стоматит

Желудочно-кишечные кровотечения,

изменения уровня ферментов поджелудочной железы

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Изменения уровня ферментов печени

Со стороны кожи и подкожных тканей

Высыпания

Рак кожи, синдром Стивенса–

Джонсона, токсический эпидермаль-ный некролиз (типа Лайелла)

Со стороны почек и мочевыводящих путей

Геморрагический цистит

Расстройства общего характера и состояния, связанные с местом введения

Лихорадка, усталость, слабость

Отеки, мукозит, недомогание, простуда

Срок годности. 4 года.

Приготовленный раствор

Стабильность химических и физических показателей после растворения (в воде для инъекций, 0, 9 % растворе натрия хлорида, в 5 % растворе глюкозы) была продемонстрирована в течение 7 дней при температуре 5+3 °C и 8 часов при температуре 25 °C.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать сразу же после разведения. Если препарат не используется после разведения, ответственность за условия и время хранения препарата несет пользователь. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 часов при температуре от 2 до 8°С или 8 часов при температуре 25 °C.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 50 мг во флаконе; 1 флакон с порошком в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель. Синдан Фарма С. Р. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

бул. Иона Михалаче, 11, сектор 1, 011171, Бухарест, Румыния.