ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА таблетки 2,5 мг

ООО ФК Виста

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 2,5 мг
Таблетки, 5 мг
Таблетки, 10 мг

Таблетки, 2,5 мг

Упаковка

Блистер №5x6

Блистер №5x6

Аналоги

Rp

АФИНИТОР 2,5 мг

Новартис Фарма АГ(CH)

Таблетки

Rp

СЕРТИКАН 0,75 мг

Новартис Фарма АГ(CH)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭВЕРОЛИМУС

ATX

-

Производитель:

ООО ФК Виста, Украина

Форма товара

Таблетки

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17149/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 02.01.2024
  • Состав: 1 таблетка содержит 2, 5 мг эверолимуса
  • Торговое наименование: ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы.

Упаковка

Блистер №5x6

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА таблетки 2,5 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЭВЕРОЛИМУС-ВИСТА

(EVEROLIMUS-VISTA)

Состав:

действующее вещество: everolimus;

1 таблетка содержит 2, 5 мг или 5 мг, или 10 мг эверолимуса;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (е 321), гипромеллоза, лактоза безводная, лактоза, моногидрат, кроссповидон, магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства: от белого до почти белого цвета овальные двояковыпуклые таблетки;

2, 5 мг: таблетки с тиснением E9VS с одной стороны и 2, 5 с другой стороны;

5 мг: таблеткиз тиснением Е9VS 5 с одной стороны;

10 мг: таблеткиз тиснением Е9VS 10 с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Другие антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Код АТХ L01X E10.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эверолимус-селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой основную серин-треонінкіназу, активность которой повышается при развитии многих видов онкологических заболеваний человека.

Еверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса 1 mTOR (mTORC1). Подавление сигнального пути mTORC1 препятствует трансляции и синтеза белков путем снижения активности рибосомальної протеинкиназы S6 (S6K1) и еукаротичного фактора элонгации 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующего белки, задействованные в клеточном цикле, ангіогенезі и гликолизе. Считается, что s6k1 фосфорилирует домен 1 активационной функции рецептора эстрогена, который отвечает за лиганд-независимую активацию рецепторов. Еверолимус снижает уровни фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), который усиливает процессы ангиогенеза опухоли. У пациентов с туберозно-склерозным комплексом (ВСК) лечение эверолимусом приводит к повышению концентрации VEGF-A и снижению VEGF-D. Еверолимус – сильнодействующий ингибитор роста и пролиферации опухолевых клеток, клеток эндотелия, фибробластов и гладкомышечных клеток кровеносных сосудов, он снижает гликолиз в солидных опухоляхin vitro иin vivo.

Фармакокинетика.

Абсорбция

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии максимальные концентрации (Cmax) эверолимуса достигаются через медиану времени, равного 1 часу, после ежедневного применения 5 или 10 мг эверолимуса натощак или с легкой нежирной пищей. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Эверолимус относится к субстратам и умеренным ингибиторам PgP.

Влияние пищи

У здоровых добровольцев пища с высоким содержанием жиров снижала системную экспозицию 10 мг эверолимуса (измеренную с помощью AUC) на 22 %, а Cmax– на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 %, а Cmax – на 42 %. Однако пища не оказала очевидного влияния на профиль "концентрация-время" для постабсорбционной фазы.

Относительная биодоступность / биоэквивалентность

В исследовании относительной биодоступности значение auc0-infпри приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде водной суспензии было эквивалентно соответствующему значению при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг. Значение при приеме таблеток эверолимуса в дозе 5 × 1 мг в виде суспензии составляло 72% от соответствующего значения при приеме интактных таблеток эверолимуса в дозе5 × 1 мг.

Распределение

Соотношение кровь / плазма для эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет от 17 до 73 %. Количество еверолімусу, что содержится в плазме составляет примерно 20 % от общей концентрации в крови, что наблюдается у больных раком, которые применяют еверолимус по 10 мг/сутки. Связывание с белками плазмы составляет примерно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени.

У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями Vd составля191 лдля видимых центральных частей и517 л-для видимых периферических частей.

Метаболизм

Эверолимус-субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина (PgP). После перорального применения Эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека были обнаружены 6 основных метаболитов эверолимуса, включая 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидроксилированные продукты с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также обнаружены у животных, на которых проводились исследования токсичности. Активность этих метаболитов была почти в 100 раз меньше активности эверолимуса. Итак, еверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Элиминация

Среднее значение CL / F эверолимуса после ежедневной дозы 10 мг у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равнялось 24, 5 л/час. Средний элиминационный период полувыведения эверолимуса составляет примерно 30 часов.

Специальных исследований выведения с участием онкопациентов не проводилось, однако есть данные исследований с участием пациентов, перенесших трансплантацию. После применения однократной дозы эверолимуса, меченного радиоактивным изотопом, вместе с циклоспорином 80% радиоактивности выводилось с фекалиями, а 5% – с мочой. В кале и моче исходное вещество обнаружено не было.

Фармакокинетика равновесного состояния

После применения эверолимуса у пациентов с солидными опухолями на поздней стадии равновесное значение AUC0-τ было пропорционально дозе в диапазоне дневных доз от 5 до 10 мг. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Значение Cmax пропорционально дозе в диапазоне от 5 до 10 мг. Значение tmax наблюдается через 1-2 часа после применения дозы. Значение AUC0-τ и минимальная концентрация перед применением дозы значительно коррелировали.

Особые группы пациентов

Нарушение функции печени

Безопасность, переносимость и фармакокинетика эверолимуса оценивались в двух исследованиях одноразовых пероральных доз эверолимуса с участием 8 и 34 взрослых пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени.

В первом исследовании среднее значение AUC эверолимуса у 8 человек с умеренным нарушением функции печени (класс В по Чайлду–пью) вдвое превышало показатель, зафиксированный у 8 человек с нормальной функцией печени.

Во втором исследовании с участием 34 человек с различной степенью нарушения функции печени экспозиция еверолімусу (тобтоAUC0‑inf) у пациентов с легкими (класс А по Чайлдом–Пью), умеренным (класс В по Чайлдом–Пью) и тяжелыми (класс С по Чайлдом–Пью) нарушениями печени была соответственно в 1, 6, 3, 3 и 3, 6 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Результаты моделирования фармакокинетики эверолимуса при многократном применении свидетельствуют в пользу дозирования эверолимуса пациентам с нарушениями функции печени в зависимости от их статуса по классификации Чайлда–пью.

Исходя из результатов двух исследований, пациентам с нарушениями функции печени рекомендована коррекция дозы.

Нарушение функции почек

У пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25-178 мл/мин) на значение CL/F эверолимуса обнаружено не было. Нарушение функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11-107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию.

Педиатрическая популяция. Дети

У пациентов изсубепендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА) равновесные концентрации эверолимуса были дозопропорциональными в суточных дозах от 1, 35 до 14, 4 мг/м2.

У пациентов с СЕГА возрасте до 10 лет и пациентов в возрасте 10-18 лет средние геометрические значенняСміп, нормализованные по дозе в мг/м2, были меньше соответственно на 54 % и 40 %по сравнению с таковыми у взрослых (от 18 лет), что позволяет предположить, что значение клиренса еверолімусу выше у молодых пациентов. Ограниченные данные о пациентах в возрасте до 3 лет (n=13) указывают на то, что нормализованный относительно площади поверхности тела ( ППТ) клиренс у пациентов с малой ППТ (ППТ =0, 556 м2) примерно в 2 раза выше, чем у взрослых. Таким образом, считается, что равновесного состояния у пациентов в возрасте до 3 лет можно достичь быстрее.

Фармакокинетика эверолимуса не исследовалась у пациентов в возрасте до 1 года. Однако сообщалось, что активность CYP3A4 снижается при рождении и увеличивается в течение первого года жизни, что негативно влияет на клиренс в этой группе пациентов.

Результаты исследований фармакокинетического анализа популяции с участием 111 пациентов в возрасте от 1, 0 до 27, 4 года (включая 18 пациентов в возрасте от 1 до 3 лет с ППТ 0, 42– 0, 74 м2) показали, что нормализованный по ППД клиренс в целом выше у молодых пациентов. Имитационные модели, используемые для фармакокинетического анализа популяции, показали, что начальная доза 7 мг/м2необхідна для достижения значения Cmin в пределах от 5 до 15 нг/мл у пациентов в возрасте до 3 лет. Таким образом, более высокая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется для пациентов в возрасте от 1 до 3 лет.

Пациенты пожилого возраста

При фармакокинетической оценке онкологических больных значительного влияния возраста (27-85 лет) на клиренс эверолимуса при пероральном применении выявлено не было.

Этническая принадлежность

Клиренс эверолимуса при пероральном применении (CL/F) одинаковый у пациентов монголоидной и европеоидной расы с одинаковой функцией печени. Учитывая анализ популяционной фармакокинетики, клиренс при пероральном применении (CL/F) у пациентов негроидной расы, которые перенесли трансплантацию, в среднем на 20 % выше.

Клинические характеристики.

Показания.

- Лечение в комбинации с экземестаном прогрессирующего гормон-рецептор-положительного, HER2–отрицательного рака молочной железы у женщин в постменопаузном периоде, у которых отсутствуют быстропрогрессирующие заболевания внутренних органов, если предыдущая терапия нестероидными ингибиторами ароматазы привела к рецидиву или прогрессированию.

- Лечение пациентов с почечноклеточной карциномой на поздней стадии, у которых заболевание прогрессирует на фоне или после VEGF-терапии (направленной на фактор роста эндотелия сосудов).

- Лечение неоперабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей поджелудочной железы у взрослых пациентов с прогрессирующим заболеванием.

-Лечение пациентов с субэпендимальной гигантоклеточной астроцитомой (СЕГА), связанной с туберозно-склерозным комплексом (ВСК), требующим терапевтического вмешательства, за исключением хирургического.

Доказательством эффективности лечения являются изменения в объеме СЕГА. Последующий клинический результат, такой как улучшение связанных с заболеванием симптомов, не обнаружен.

- Лечение взрослых пациентов с почечной ангиомиолипомой, связанной изтск, у которых существует риск осложнений (например, размер опухоли, наличие аневризмы, наличие нескольких опухолей или двусторонние опухоли), которые не требуют хирургического вмешательства.

Доказательством эффективности лечения является анализ изменений в суммарном объеме ангиомиолипомы.

- Лечение пациентов с нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких. Препарат Еверолимус-Виста предназначен для лечения неоперабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степени 1 или степени 2) нефункционирующих нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких у взрослых с прогрессивным заболеванием.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу препарата. Чувствительность к сиролімусу.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro Эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6.

Известные и потенциальные взаимодействия с некоторыми ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP указаны в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса

Вещества, ингибирующие CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови, замедляя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса

Вещества, индуцирующие CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови, ускоряя метаболизм или эфлюкс эверолимуса из клеток кишечника.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат Pg).

Однократное применение еверолімусу здоровыми добровольцами одновременно с аторвастатином или правастатином не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатину іеверолімусу и на общую біореактивність HMG-Co-редуктазы в плазме крови в клинически значимой степени. Однако эти результаты не могут экстраполироваться на другие ингибиторы HMG-Co-редуктазы.

Пациентов необходимо проверить относительно развития рабдомиолиза и других побочных эффектов.

Мидазолам (субстратCYP3A4A).

В процессе двоперіодного перекрестного исследования лекарственного взаимодействия фиксированной последовательности 25 здоровых добровольцев применяли перорально разовую дозу 4 мг мидазолама в период 1. В период 2 они применяли еверолимус 10 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней и однократную дозу 4 мг мидазолама с последней дозой еверолімусу. Смах мидазолама увеличилась в 1, 25 раза (90 % ДИ, 1, 14-1, 37), AUC∞ увеличилась в 1, 30 раза (1, 22-1, 39). Период полувыведения мидазолама оставался неизменным. Это исследование показало, что Эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на Эверолимус

Активное вещество по виду взаимодействия

Взаимодействие-изменение AUC / Cmax эверолимуса.

Коэффициент значений среднего геометрического (наблюдаемый диапазон)

Рекомендации по одновременному

применение

Мощные ингибиторы CYP3A4 / PgP

Кетоконазол

Значение AUC увеличилось в 15, 3 раза (диапазон 11, 2-22, 5).

Значение было увеличено в 4, 1 раза (диапазон 2, 6-7).

Не рекомендовано одновременное

применение эверолимуса и мощных ингибиторов.

Итраконазол,

позаконазол,

вориконазол

Не исследовалось. Возможно значительное

повышение

концентрации эверолимуса.

Телитромицин,

кларитромицин

Нефазодон

Ритонавир, атазанавир,

саквинавир, дарунавир,

Индинавир, нелфинавир

Умеренные ингибиторы CYP3A4 / PgP

Эритромицин

Значение AUC увеличилось в 4, 4 раза (диапазон 2-12, 6).

Значение увеличилось в 2 раза (диапазон 0, 9-3, 5).

Если применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP избежать нельзя, следует проявлять осторожность.

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК: если пациент нуждается в одновременном применении умеренного CYP3A4 или PGP ингибитора, можно рассмотреть целесообразность снижения дозы до 5 или 2, 5 мг в сутки.

Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. В связи с межсубъектной вариабельностью рекомендуемая коррекция дозы может не быть оптимальной для всех пациентов, поэтому рекомендуется проводить тщательный мониторинг побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (средний период выведения для большинства умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять препарат Еверолимус‒Виста в дозе, которую пациент приймавдо начала сопутствующей терапии.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК: если пациентам необходимо одновременное применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PGP, дозу снижают на 50%. Дальнейшее снижение дозы рекомендовано для устранения нежелательных реакций. Минимальная концентрация эверолимуса в цельной крови должна оцениваться примерно через 2 недели после сопутствующего применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP. В случае отмены применение умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (средний период выведения для большинства умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять препарат в дозе, что была до начала применения умеренных ингибиторов CYP3A4 или PgP, а минимальную концентрацию еверолімусу в крови нужно оценить примерно через 2 недели после любого изменения дозы.

Пациенты спочечно- клеточнойкарциномой(НКК), нейроэндокринными опухолями поджелудочной железы (НЭП) и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы:

если пациент требует одновременного применения умеренного ингибитора CYP3A4 или PgP, дозу снижают до 5 или 2, 5 мг 1 раз в сутки.

Однако клинических данных относительно такой коррекции дозы нет. Из-за межсубъектной вариабельности рекомендуемая коррекция дозы может оказаться не приемлемой для всех пациентов, поэтому рекомендовано пристально следить за возникновением побочных эффектов. Если применение умеренного ингибитора прекращают, следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет минимум 2-3 дня (средний период выведения для большинства умеренных ингибиторов), и только после его окончания можно снова применять еверолимус в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.

Иматиниб

Значение AUC увеличилось в 3, 7 раза.

Значение увеличилось в 2, 2 раза.

Верапамил

Значение AUC увеличилось в 3, 5 раза (диапазон 2, 2-6, 3).

Значение Cmax увеличилось в 2, 3 раза (диапазон 1, 3-3, 8).

Циклоспорин для орального применения

Значение AUC увеличилось в 2, 7 раза (диапазон 1, 5-4, 7).

Значение было увеличено в 1, 8 раза (диапазон 1, 3-2, 6).

Флуконазол

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Дилтиазем

Дронедарон

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Ампренавир,

фозампренавир

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса.

Грейпфрутовый сок или другие пищевые продукты, влияющие на CYP3A4/PgP

Не исследовалось. Возможно повышение концентрации эверолимуса (варианты эффекта могут быть разными).

Следует избегать этой комбинации.

Мощные и умеренные индукторы CYP3A4

Рифампицин

Значение AUC снизилось на 63% (диапазон 0-80 %).

Значение Смахзнизилося на 58 % (диапазон 10-70 %).

Не следует одновременно применять мощные индукторы CYP3A4.

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК: если пациент требует одновременного применения мощного индуктора CYP3A4, следует рассмотреть целесообразность повышения дозы препарата с 10 мг в сутки до 20 мг в сутки, поэтапно повышая дозу на 5 мг на 4-и 8-е сутки после начала применения индуктора.

Предполагается, что такая доза препарата корректирует показатель AUC до диапазона, наблюдаемого без применения индукторов. Однако клинические данные по такой коррекции дозы отсутствуют. При прекращении применения индуктора, следует учитывать, что период выведения препарата из організмустановить 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только после окончания этого периода можно снова применять препарат в дозе, которую применяли до начала одновременного применения препаратов.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК: пациенты, которые применяют мощные индукторы CYP3A4, могут нуждаться в повышении дозы эверолимуса для достижения такой же экспозиции, как и у пациентов, которые не применяют мощных индукторов. Дозировку следует титровать до достижения концентраций 5-15 нг/мл. Если концентрации меньше 5 нг / мл, суточную дозу можно увеличивать на 2, 5 мг каждые 2 недели, проверяя концентрацию эверолимуса и оценивая его переносимость перед увеличением дозы.

При прекращении применения мощного индуктора следует учитывать, что период выведения препарата из організмустановить 3-5 дней (достаточный срок, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и только после окончания этого периода можно снова применять препарат Еверолимус-Виста, доза должна быть такой же, как и до применения мощного индуктора CYP3A4. Концентрацию эверолимуса нужно оценить примерно через 2 недели после любого изменения дозы.

Пациенты с NCC, NP и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы: если пациент требует одновременного применения мощного индуктора CYP3A4 дозу еверолімусу повышают от 10 мг до 20 мг в сутки, добавляя по 5 мг на 4-в сутки и 8-в сутки от начала применения индуктора. Считается, что такая доза эверолимуса приведет к значению AUC, наблюдаемому без применения индукторов. Однако клинических данных по такой коррекции дозы нет. При прекращении лечения индуктором следует учитывать, что период выведения препарата из организма составляет 3-5 дней (достаточный период, чтобы стимуляция ферментов значительным образом прошла), и лишь после его окончания снова можно применять еверолимус в дозе, которую пациент принимал до начала сопутствующей терапии.

Дексаметазон

Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.

Противоэпилептические средства (например, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин)

Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.

Эфавиренц, невирапин

Не исследовалось. Возможно снижение концентрации.

Зверобой(Hypericum perforatum)

Не исследовалось. Возможно значительное снижение концентрации.

Во время терапии эверолимусом не следует применять препараты, содержащие зверобой.

Препараты, на плазменную концентрацию которых может повлиять еверолимус

Учитывая результатыin vitro маловероятно , что системные концентрации, полученные после ежедневного перорального применения препарата Еверолимус-Виста в дозе 10 мг, приведут в угнетение PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако не исключается угнетение CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследования взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременное применение перорального мидазолама, чувствительного субстратного зондаСУР3А, с еверолімусом приводило к зростанняСмах мидазолама на 25 %, AUC(0‑inf)– на 30 %. Это влияние, вероятно, обусловлено угнетением кишечногосур3а4 под действием эверолимуса. Итак, еверолимус может влиять на биодоступность при одновременном применении с препаратами, которые являются субстратами CYP3A4 и/или PgP.

Однако клинически значимого влияния на экспозицию субстратов CYP3A4, применяемых системно, не ожидается.

- Пациенты с NCC, NP и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы

Одновременное применение еверолімусу и депо октреотида увеличило минимальную концентрацию Сміпоктреотиду со средним геометрическим соотношением (еверолимус/плацебо) 1, 47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на еверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось.

Сопутствующее применение эверолимуса и экземестана увеличивало Смипи C2h экземестана на 45% и 64% соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) не отличались в двух группах лечения. Увеличение частоты нежелательных эффектов, связанных с применением экземестана, не наблюдалось среди пациенток с гормон-рецептор-положительным прогрессирующим раком молочной железы, получавших комбинацию препаратов. Увеличение уровней экземестана вряд ли будет влиять на эффективность или безопасность.

Сопутствующее применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Пациенты, которые сопутствующе применяют ингибитор АПФ (например, Рамиприл), имеют повышенный риск возникновения ангионевротического отека.

Вакцинация

Иммунный ответ на вакцины может меняться, поэтому в течение лечения эверолимусом эффективность вакцинации может снизиться. Во время лечения эверолимусом следует избегать

прививка живыми вакцинами. Примеры живых вакцин: інтраназальна вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, БЦЖ (бацилла Кальметта–Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и тифозные вакцины TY21a.

Особенности применения.

Неинфекционный пневмонит

Неинфекционный пневмонит является класс-эффектом для производных рапамицина, включая Эверолимус. Неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких) наблюдался у пациентов, которые применяли еверолимус, в частности у пациентов, которые применяли еверолимус по показаниям (НКК) на поздней стадии. Некоторые случаи были тяжелыми, редко наблюдались летальные исходы. У пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и симптомами, такими как гипоксия, выпот в плевральную полость, кашель или диспноэ, в которых в результате соответствующих исследований были исключены причины инфекционного, опухолевого или иного немедицинского генеза, возможен неинфекционный пневмонит. У пациентов с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы следует исключитьиз дифференциальной диагностики неинфекционного пневмонита оппортунистические инфекции, такие как пневмония, вызваннаяPneumocystis jirovecii(carinii)(PJP, PCP). Пациентам рекомендуется немедленно сообщать обо всех новых и усилении уже имеющихся респираторных симптомов.

Пациенты, у которых на рентгеновских снимках обнаружены изменения, указывающие на неинфекционный пневмонит, и которые имеют незначительное количество симптомов или вовсе их не имеют, могут продолжать применение эверолимуса без коррекции дозы.

Если симптомы умеренные (степень 2) или тяжелые (степень 3), может быть показано применение кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов.

Пациенты с зангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

В случае развития тяжелых симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды к регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинают с уменьшенной на 50% суточной дозы, которая была назначена в зависимости от индивидуальной клинической картины.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

В случае развития тяжелых или средней тяжести симптомов неинфекционного пневмонита терапию эверолимусом отменяют и назначают кортикостероиды до регрессии клинических симптомов. Повторное применение эверолимуса начинают с дозы 5 мг в сутки.

Для пациентов, нуждающихся в применении кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, может быть целесообразно проведение профилактики пневмонии, вызваннойPneumocystis jirovecii(carinii)(PJP, PCP).

Инфекции

Еверолимус имеет иммуносупрессивные свойства и может способствовать развитию у пациента бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции, вызванные условно-патогенными микроорганизмами. У пациентов, которые применяли еверолимус, наблюдалось развитие местных и системных инфекций, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмония, вызваннаяPneumocystis jirovecii(carinii)(PJP, PCP) и вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (например, привели к сепсиса, дыхательной или печеночной недостаточности), а иногда летальными.

Врачи и пациенты должны помнить об усиленном развитии инфекций при применении эверолимуса. Пациентам с инфекциями следует назначить соответствующую терапию, и эти инфекции должны полностью регрессировать до начала лечения эверолимусом. Во время применения веролимуса следует внимательно наблюдать за возможным появлением признаков и симптомов развития инфекций. В случае диагностирования инфекционного заболевания немедленно назначают адекватное лечение, а также прерывают применения или вовсе отменяют еверолимус.

В случае инвазивной диагностики системной грибковой инфекции еверолимус немедленно отменяют, а пациенту назначают соответствующую противогрибковую терапию.

Были сообщения о случаях пневмонии, вызваннойPneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным исходом, у пациентов, применявших Эверолимус. Развитие PJP / PCP может быть связано с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может требоваться проведение профилактики PJP/PCP в случае необходимости одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

- Пациенты с NCC, NP и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы

Были сообщения о случаях пневмонии, вызваннойPneumocystis jirovecii(carinii) (PJP, PCP), у пациентов, применявших Эверолимус. РазвитиеPJP/PCPможет быть связан с сопутствующим применением кортикостероидов или других иммунодепрессантов. Может быть нужна профилактикаPJP/PCP в случае одновременного применения с кортикостероидами или другими иммунодепрессантами.

Серьезные и оппортунистические инфекции

Пациенты, которые применяют иммунодепрессанты, в том числе еверолимус, имеют повышенный риск оппортунистических инфекций (бактериальных, грибковых, вирусных и протозойных), среди них BK-вірусасоційована нефропатия и JC-вірусасоційована прогрессирующая рассеянная лейкоенцефалопатія. Эти инфекции часто связаны с высоким общим імуносупресивним нагрузкой и могут привести к серьезным осложнениям или к летальному исходу, что должны учитывать врачи при дифференциальной диагностике пациентов с ослабленным иммунитетом и ухудшением функции почек или неврологическими симптомами.

Лимфомы или другие злокачественные новообразования

У пациентов, которые применяют иммунодепрессанты, включая еверолимус, может быть повышен риск развития лимфом или других злокачественных новообразований, особенно кожи. Предполагается, что абсолютный риск скорее связан с продолжительностью и интенсивностью иммуносупрессии, чем с применением определенного лекарственного средства. Пациентам необходимо регулярно обследоваться на наличие новообразований кожи, рекомендуется ограничивать воздействие солнечного света и ультрафиолетовых лучей, следует использовать соответствующий солнцезащитный крем.

Гиперлипидемия

Совместное применение эверолимуса и микроэмульсии циклоспорина или такролимуса пациентам, перенесшим трансплантацию, было связано с увеличением уровня холестерина и триглицеридов в сыворотке крови, что может потребовать соответствующего лечения. Пациентам, которым назначен еверолимус, нужно контролировать уровень липидов и в случае необходимости провести терапию, включающую препараты, снижающие уровень липидов, и назначить соответствующую диету. В отношении пациентов с имеющейся гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, включая еверолимус, следует взвесить потенциальную пользу от лечения препаратом и возможный риск. Так же необходимо еще раз взвесить пользу и риск продолжения терапии эверолимусом для пациентов с тяжелой стойкой гиперлипидемией.

Пациентам, которые применяют Эверолимус в сочетании с ингибитором ГМК-КоА-редуктазы и / или фибратом, следует контролировать возможное развитие побочных эффектов.

Тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром

Одновременное применение эверолимуса с ингибитором кальциневрина (ИКН) увеличивает риск ИКН-индуцированного гемолитического уремического синдрома/тромботической тромбоцитопенической пурпуры/тромботической микроангиопатии.

Мужское бесплодие

В медицинской литературе сообщается об обратимой азооспермии и олигоспермии у пациентов, которые применяли ингибиториmtor. Доклинические токсикологические исследования показали, что еверолимус может уменьшить сперматогенез, необходимо учитывать риск мужского бесплодия вследствие длительной терапии.

Реакции повышенной чувствительности

При применении эверолимуса наблюдались реакции повышенной чувствительности, которые проявлялись, но не были ограничены такими симптомами, как анафилаксия, диспноэ, приливы,

гиперемия, боль в груди или ангионевротический отек (например, отек дыхательных путей или языка с нарушением дыхания или без него).

Совместное применение с ингибиторами АПФ

Пациенты, которые параллельно принимают ингибитор АПФ (например Рамиприл), имеют повышенный риск развития ангионевротического отека (проявляется в виде отека дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без такового).

Образование язв в ротовой полости

У пациентов, получавших лечение эверолимусом, наблюдались язвы во рту, стоматит и мукозит ротовой полости. Стоматит чаще возникает на протяжении первых 8 недель лечения. В таких случаях рекомендуется назначать профилактически и/или с целью лечения средства для местного применения, таких как пероральный раствор кортикостероидов без спирта в качестве жидкости для полоскания рта. Однако следует избегать ополаскивателей, содержащих спирт или перекись водорода, йод и производные чабреца, поскольку они могут ухудшить состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковой инфекции, особенно у пациентов, получающих препараты на основе стероидов. Противогрибковые средства не применяют до установления диагноза грибковой инфекции.

Случаи почечной недостаточности

Случаи почечной недостаточности (в том числе острой почечной недостаточности), некоторые из них‒с летальным исходом, наблюдались у пациентов, которые применяли еверолимус. Следует проводить мониторинг функции почек у пациентов с дополнительными факторами риска, которые могут еще больше ухудшить функцию почек.

Лабораторные анализы и мониторинг

Функция почек

В процессе клинических исследований сообщалось о повышении сывороточного уровня креатинина, обычно незначительное. До начала терапии эверолимусом и периодически после проводят мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови( BUN), белков в моче или сывороточного креатинина.

Уровень глюкозы в крови

В клинических исследованиях сообщалось о развитии гипергликемии. До начала терапии эверолимусом и периодически после проводят мониторинг сывороточного уровня глюкозы в крови натощак. Более частый мониторинг рекомендуется, если еверолимус применяют параллельно с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности пациент должен достичь оптимального гликемического контроля до начала применения эверолимуса.

Уровень липидов в крови

Зарегистрированы случаи дислипидемии (в том числе гиперхолестеринемии и гипертриглицеридемии). До начала терапии эверолимусом и периодически во время его применения рекомендуется контролировать уровни холестерина и триглицеридов в крови, а также регулировать их с помощью надлежащей медикаментозной терапии.

Показатели крови

В ходе клинических исследований сообщалось о снижении уровня гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. До начала терапии эверолимусом и периодически после рекомендуется проводить мониторинг показателей общего клинического анализа крови.

Взаимодействия

Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или ефлюксним насосом PgP. Если совместного применения умеренного ингибитора или индуктора CYP3A4 и / или PgP избежать невозможно, дозу эверолимуса корректируют на основе прогнозируемой AUC.

Одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 приводит к существенному повышению плазменных концентраций эверолимуса. До сих пор нет достаточного количества данных о режиме дозирования в такой ситуации. Поэтому одновременное лечение эверолимусом и мощными ингибиторами CYP3A4 не рекомендовано.

Следует с осторожностью применять еверолимус в комбинации с субстратамиСУР3А4 для перорального применения, которые имеют узкий терапевтический индекс, из-за возможного взаимодействия между этими лекарственными средствами. Если еверолимус применяют с субстратамиСУР3А4 для перорального применения с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), за пациентом следует наблюдать относительно появления нежелательных явлений, описанных в инструкции по применению субстратівСУР3А4 для перорального применения.

Нарушение функции печени

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Не рекомендуется применять препаратеверолимус-Виста пациентам:

* с почечной ангиомиолипомой, связанной с ВСК, и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду–пью), кроме случаев, когда потенциальная польза преобладает риск;

* в возрасте ≥18 лет с СЕГА и сопутствующими тяжелыми нарушениями функции печени (класс C по Чайлду-пью);

* в возрасте < 18 лет с СЕГА и сопутствующими нарушениями функции печени (классы A, B и C по Чайлду–пью).

Пациенты с NCC, NP и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы

Экспозиция эверолимуса росла у пациентов с легкими(класс а по Чайлду–пью), средней тяжести (класс В по Чайлду–пью) и тяжелыми (класс С по Чайлду–пью) нарушениями функции печени.

Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–пью) Эверолимус рекомендуется применять только тоды, когда возможная польза превышает риск.

Нет никаких данных клинических исследований эффективности или безопасности, которые бы позволили рекомендовать коррекцию дозы для лечения нежелательных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация

Во время лечения эверолимусом вакцинацию живыми вакцинами не проводят.

Пациентам детского возраста с СЕГА в случае отсутствия потребности в немедленном лечении рекомендуется до начала терапии пройти серию детских прививок живыми вирусными вакцинами в соответствии с местными рекомендациями.

Лактоза

Пациентам с редкими наследственными состояниями, такими как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение всасывания глюкозы-галактозы нельзя назначать это лекарственное средство.

Осложнения при заживлении ран

Нарушение заживления ран является характерным для такого класса препаратов, как производные рапамицина, включая Эверолимус. Поэтому в течение предоперационного периода Эверолимус следует применять с осторожностью.

- Пациенты с NCC, NP и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы

Карциноидные опухоли

Во время рандомизированного, двойного слепого, многоцентрового исследования с участием пациентов с карциноидными опухолями Эверолимус плюс октреотид-депо был сопоставим с плацебо плюс октреотид-депо. Результаты исследования не удовлетворяли первичную конечную точку эффективности применения эверолимуса( выживаемость без прогрессирования), а промежуточный анализ общей выживаемости в числовом отношении отдавал предпочтение группе плацебо плюс октреотид-депо. Поэтому безопасность и эффективность применения эверолимуса для пациентов с карциноидными опухолями не были доказаны.

Прогностические факторы развития нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легких

У пациентов с нефункционирующими нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легких и хорошими прогностическими базовыми факторами, например подвздошной

кишкой как первичной опухоли и нормальными значениями хромогранина A или без

поражение костного мозга, индивидуальную оценку соотношения польза/риск следует проводить до начала терапии препаратом Еверолимус-Виста. Ограниченные доказательства преимуществ оценки выживаемости без прогрессирования были получены в подгруппе пациентов с подвздошной кишкой в качестве первичной опухоли.

– Пациенты зангіоміоліпомою почки, связанной с ТСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Кровотечения

Серьезные случаи кровотечений, некоторых с летальным исходом, были зарегистрированы у пациентов, которые применяли еверолимус при наличии онкологической патологии. Серьезных случаев почечного кровотечения не было зарегистрировано при применении при ВСК.

Следует быть осторожными пациентам, которые применяют препаратЕВЕРОЛІМУС-ВИСТА, особенно во время одновременного применения с действующими веществами, влияющими на функцию тромбоцитов или могут увеличить риск кровотечения, а также пациентам с нарушениями свертываемости крови в анамнезе. Врачи и пациенты должны быть внимательны в отношении признаков и симптомов кровотечения в течение всего периода лечения, особенно в случае комбинирования факторов риска кровотечений.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Контрацепция

Женщины репродуктивного возраста во время применения еверолімусу и до 8 недель после окончания лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантационный гормональный, без содержания эстрогенов, метод контроля рождаемости, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязывание маточных труб, полное воздержание от половых связей, барьерные методы, внутриматочные средства или женскую/мужскую стерилизацию).

Беременность

Данные по применению эверолимуса беременным женщинам отсутствуют или ограничены. Опыты на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для человека неизвестен. Еверолимус не назначают во время беременности, если потенциальная польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Еверолимус не рекомендован женщинам репродуктивного возраста, которые не используют средств контрацепции.

У пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли Эверолимус в грудное молоко. Однако исследования действия эверолимуса и / или его метаболитов на животных обнаружили, что эти вещества попадают в молоко лактирующих животных. Поэтому женщины, применяющие Эверолимус, не должны кормить ребенка грудью.

Фертильность

Неизвестно, может ли Эверолимус приводить к бесплодию, однако у пациентов женского пола под влиянием эверолимуса наблюдалась аменорея (вторичная аменорея и другие нарушения менструального цикла) и ассоциированный с ней дисбаланс лютеинизирующего гормона (ЛГ)/ фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). На основе данных доклинических исследований установлено, что существует риск нарушения фертильности у мужчин и женщин, которые применяют Еверолимус-Виста.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Еверолимус может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом и работать с другими механизмами. Если во время лечения эверолимусом пациенты чувствуют усталость, то они должны воздерживаться от управления автомобилем и работы с механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом ЕВЕРОЛИМУС-ВИСТА следует начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт применения противораковой терапии, с целью проведения необходимого клинического мониторинга применения лекарственного средства.

Доза

– Пациенты с НКК на поздней стадии, неоперабельными или метастатическими, хорошо или умеренно дифференцированными НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение должно продолжаться до тех пор, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата был пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

Коригуваннядоз в звсвязи с возникновением побочных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может потребоваться изменение дозировки. Дозу препарата Эверолимус-Виста можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакцияхступеня 1 в коррекции доз обычно нет необходимости. Если требуется уменьшение дозы, то предлагается доза 5 мг в сутки, но не менее.

В таблице 2 кратко изложены рекомендации по снижению дозы, приостановлению или прекращению применения препарата Эверолимус-Виста вследствие побочных реакций. Предоставляются также общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Коррекция дозы препарата Эверолимус-Виста и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Нежелательная реакция

Тяжкість1

Коррекция дозы препарата Эверолимус-Виста и рекомендации по ведению пациентов

Неинфекционный пневмонит

степень 2

Рассмотреть целесообразность приостановления лечения, до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Эверолимус-Виста в дозе 5 мг в сутки.

Прекратить лечение в случае отсутствия восстановления в течение 4 недель.

степень 3

Приостановить лечение препаратом Эверолимус-Виста до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Эверолимус-Виста в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 3 рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

степень 4

Прекратить применение препарата Эверолимус-Виста

Стоматит

степень 2

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Эверолимус-Виста в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений стоматита степени 2 приостановить применение препарата до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Эверолимус-Вистау дозе 5 мг в сутки.

степень 3

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Эверолимус-Виста в дозе 5 мг в сутки.

степень 4

Прекратить применение препарата Эверолимус-Виста .

Другие проявления негематологической токсичности (за исключением метаболических нарушений)

степень 2

В случае умеренных проявлений токсичности коррекция дозы не требуется.

Если проявления токсичности усиливаются, следует временно приостановить применение препарата до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Эверолимус-Вистау той же дозе.

В случае повторного развития проявлений токсичности степени 2 приостановить применение препарата Эверолимус-Виста до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

степень 3

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препарата Эверолимус-Виста в дозе 5 мг в сутки. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 3 рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

степень 4

Прекратить применение препарата Эверолимус-Виста

Метаболические нарушения (например, гипергликемия, дислипидемия)

степень 2

Коррекция дозы не требуется.

степень 3

Временное приостановление применения препарата.

Повторно начать применение препарата Эверолимус-Виста в дозе5 мг в сутки.

степень 4

Прекратить применение препарата Эверолимус-Виста

Тромбоцитопения

степень 2
(< 75, ≥50×109 / л)

Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до £1 степени (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.

степень 3 и 4
(<50×109 / л)

Временно прекратить применение препарата до улучшения симптомов до£1 степени (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

Нейтропения

степень 2
(≥1×109 / л)

Коррекция дозы не требуется.

степень 3
(< 1, ≥0, 5×109/л)

Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до £2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.

степень 4
(<0, 5×109 / л)

Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до £2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

Фебрильная нейтропения

степень 3

Тимчасовоприпинити применения препарата допослабленнясимптомів до£2ступеня(≥1, 25×109/л) и исчезновения лихорадки.

Возобновить применение препарата в дозе 5 мг в сутки.

степень 4

Прекратите применение.

1степени тяжести соответствуют общей терминологии критериев нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3. 0

Национального института рака США (USNCI))

- Пациенты с нирковой ангиомиолипомой, связанной с ВСК

Рекомендуемая доза препаратуеверолимус-Виста составляет 10 мг 1 раз в сутки.

Лечение должно продолжаться пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности. Если прием препарата был пропущен, не следует применять дополнительную дозу, но необходимо принять обычную назначенную следующую дозу.

- Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Для получения оптимального терапевтического эффекта может потребоваться проведение точного титрования препарата. Дозы хорошо переносятся и имеют эффективность, варьируют у разных пациентов. Сопутствующая противоэпилептическая терапия может влиять на метаболизм эверолимуса и может способствовать такому варьированию.

Дозы рассчитываются индивидуально на основе ППТ, что определяется по формуле Дюбуа, где масса (W) выражена в килограммах, а рост (Н) - в сантиметрах:

ППТ = (W0, 425× H0, 725) × 0, 007184

Рекомендуемая начальная доза Эверолимус-Виста для лечения пациентов с СЕГА составляет 4, 5 мг/м2. Высшая начальная доза 7 мг/м2 рекомендуется пациентам в возрасте от 1 до 3 лет на основании фармакокинетических симуляций. Для получения желаемой дозы можно сочетать таблетки Эверолимус-Виста с различной дозировкой.

Минимальные концентрации эверолимуса в цельной крови следует измерять не позднее чем через 1 неделю от начала лечения пациентов в возрасте < 3 лет и примерно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥3 лет. Дозу необходимо титровать для достижения минимальных концентраций от5 до 15 нг/мл. Дозу можно увеличивать для получения высших остаточных концентраций в целевом диапазоне с целью достижения оптимальной эффективности с учетом переносимости пациента.

Рекомендации по дозировке лекарственного средства при терапии детей из СЕГА подобны таковым для взрослых пациентов из СЕГА, за исключением пациентов возрастом от 1 до 3 лет и пациентов с нарушениями функции печени.

Объем СЕГА следует оценить примерно через 3 месяца после начала терапии препаратомЕВЕРОЛІМУС-ВИСТА и соответственно откорректировать дозу препарата, учитывая изменения объема СЕГА, соответствующую минимальную концентрацию препарата и переносимость пациентом.

После достижения стабильной дозы следует проводить мониторинг низких концентраций каждые 3-6 месяцев у пациентов с изменениями ППТ или каждые 6-12 месяцев у пациентов со стабильной ППТ в течение всего периода лечения.

Лечение должно продолжаться, пока наблюдается клинический эффект или до появления неприемлемых проявлений токсичности.

Если прием препарата пропущен, пациент не должен применять дополнительную дозу, а должен принять обычную назначенную ему следующую дозу.

Коррекция дозыв звсвязи с возникновением нежелательных реакций

Для устранения тяжелых побочных реакций и / или при подозрении на непереносимость может быть

требуется изменение дозировки. Дозу препарата Эверолимус-Виста можно уменьшить или препарат можно временно отменить. При нежелательных реакциях степени 1у коррекции доз обычно нет надобности. Если необходимо снизить дозу, рекомендуемая доза должна быть примерно на 50 % меньше, чем предварительно назначенная суточная доза. При уменьшении дозы ниже наименьшего доступного дозировки лекарственного средства следует рассмотреть целесообразность перехода на применение препарата ЕВЕРОЛИМУС-ВИСТА 1 раз в двое суток.

В таблице 3 изложены рекомендации по коррекции доз при определенных побочных реакциях.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата Эверолимус-Виста и рекомендации по ведению пациентов в связи с побочными реакциями

Нежелательная реакция

Тяжкість1

Коррекция дозипрепаратуЕВЕРОЛІМУС-ВИСТА

Неинфекционный пневмонит

степень 2

Рассмотреть целесообразность приостановления лечения доуменьшение симптомов до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препаратуеверолимус-Вистау дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Прекратить лечение в случае отсутствия восстановления в течение 4 недель.

степень 3

Приостановить лечение препаратомеверолимус-Виста до уменьшения симптомов до ≤ 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препаратуеверолимус-Вистау дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 3 рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

степень 4

Прекратить применение препаратуеверолимус-Виста.

Стоматит

степень 2

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препарата Эверолимус-Виста в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений стоматита степени 2 приостановить применение препарата до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препаратуеверолимус-Виста в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

степень 3

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Повторно начать применение препаратуеверолимус-Вистау дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

степень 4

Прекратить применение препаратуеверолимус-Виста.

Другие реакции негематологической токсические реакции

(за исключением метаболических явлений)

степень 2

В случае умеренных проявлений токсичности коррекция дозы не требуется.

Если проявления токсичности усиливаются, следует временно приостановить применение препарата до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата Эверолимус-Виста в той же дозе.

В случае повторного развития проявлений токсичности степени 2 приостановить применение препаратуеверолимус-Виста до улучшения до ≤ 1 степени. Повторно начать применение препарата в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

степень 3

Временное приостановление применения препарата до улучшения до ≤ 1 степени.

Рассмотреть целесообразность повторного применения препаратуеверолимус-Виста в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза. В случае повторного развития проявлений токсичности степени 3 рассмотреть целесообразность прекращения лечения.

степень 4

Прекратить применение препаратуеверолимус-Виста.

Метаболические явления

(например, гипергликемия, дислипидемия)

степень 2

степень 3

Коррекция дозы не требуется.

Временное приостановление применения препарата.

Повторно начать применение препаратуеверолимус-Вистау дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

степень 4

Прекратить применение препаратуеверолимус-Виста.

Тромбоцитопения

степень 2
(< 75, ≥ 50× 109 / л)

Временно прекратить применение препаратудопослабленнясимптомів к≤1степени(≥75×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.

ступени 3та 4
(<50 x 109 / л)

Временно прекратить применение препарата до ослабления симптомов до≤1ступеня (≥75×109/л). Возобновить применение препарата в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Нейтропения

степень 2
(≥1× 109 / л)

Коррекция дозы не требуется.

степень 3
(< 1, ≥ 0, 5× 109/л)

Временно прекратить применение препаратудопослабленнясимптомов до£ 2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в той же дозе.

степень 4
(<0, 5× 109 / л)

Временно прекратить применение препаратудопослабленнясимптомов до£ 2 степени (≥1×109/л). Возобновить применение препарата в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

Фебрильная нейтропения

степень 3

Временно прекратить применение препаратудопослабленнясимптомів до£ 2 степени (≥1, 25×109/л)и исчезновения лихорадки.

Возобновить применение препарата в дозе, примерно на 50% меньшей, чем предварительно назначенная суточная доза.

степень 4

Прекратить применение.

1 Степени тяжести: 1 – легкий; 2 – средний; 3 – тяжелое; 4 – угрожающий для жизни (по общим

критериями оценки тяжести нежелательных явлений (СТСАЕ) версии 3. 0 Национального института рака США

(USNCI)).

Терапевтический мониторинг лекарственного средства

У пациентов, которые проходят лечение по поводу СЕГА, необходимо проводить терапевтический мониторинг концентрации эверолимуса в крови, используя валидированный метод анализа. Минимальные концентрации следует оценивать примерно через 2 недели после введения первой дозы, после любого изменения дозы, после начала или изменения одновременного применения индукторов CYP3A4 или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлда–Пью). У пациентов в возрасте < 3 лет следует проводить мониторинг самых низких концентраций не позднее чем через 1 неделю от начала лечения и после любых изменений дозировки или изменений лекарственных форм.

Терапевтический лекарственный мониторинг концентрации еверолімусу в крови с применением утвержденной аналитической методики может быть нужен для пациентов, которые проходят лечение по поводу ангіоміоліпоми почки, связанной с ТСК, после начала или изменения одновременного применения индукторов CYP3A4 или ингибиторов и после любых изменений в характеристиках функции печени (по шкале Чайлда–Пью).

По возможности не следует менять валидированный метод анализа и лабораторию для проведения терапевтического врачебного мониторинга в течение всего периода лечения.

Особые популяции

Пациенты пожилого возраста (≥ 65 лет)

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени

Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы, пациенты зангіоміоліпомою почки, связанной с ВСК

* Легкие нарушения функции печени (класс а по Чайлду‒пью): рекомендуемая доза составляет 7, 5 мг в сутки.

* Нарушение функции печени средней тяжести (класс B по Чайлду–пью): рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки.

* Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду–пью): рекомендуется применять препарат Эверолимус-Виста только тогда, когда ожидаемая польза перевешивает риск. В таком случае доза должна составлять не более 2, 5 мг в сутки.

Следует проводить коррекцию дозы в случае изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлда-пью) у пациента в течение лечения.

Пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Пациенты в возрасте ≥18 лет

* Нарушение функции печени легкой степени (класс а по Чайлду–пью): 75% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).

* Нарушение функции печени средней степени (класс B по Чайлду–пью): 25% рекомендуемой начальной дозы, рассчитанной на основе ППТ (округляется до ближайшей дозы препарата).

* Тяжелые нарушения функции печени (класс C по Чайлду–пью): не рекомендуется.

Cmin эверолимуса в цельной крови следует определять примерно через 2 недели после начала лечения или после любых изменений характеристик функции печени (по шкале Чайлда-пью).

Пациенты в возрасте < 18 лет

Препарат ЕВЕРОЛИМУС-ВИСТА не рекомендуется применять пациентам (в возрасте до 18 лет) с ВСК, которые имеют СЕГА и нарушение функции печени.

Способ применения

Препарат ЕВЕРОЛИМУС-ВИСТА следует применять перорально 1 раз в сутки в одно и то же время независимо от употребления пищи. Таблетки следует глотать целыми, запивая стаканом воды. Таблетки не следует разжевывать или измельчать.

Для пациентов с ВСК, которые имеют СЕГА и которые не могут глотать таблетки из клинических причин, таблетки препарата ЕВЕРОЛИМУС-ВИСТА непосредственно перед применением можно

полностью диспергировать в стакане с примерно 30 мл воды путем осторожного перемешивания до полного распадения таблеток (примерно 7 минут). После приема диспергированного препарата остаток необходимо повторно размешать в таком же объеме воды и проглотить.

Дети.

Пациенты с NCC, NP и гормон-рецептор-положительный рак молочной железы

Безопасность и эффективность применения препаратуеверолимус-Виста детям (в возрасте до 18 лет) не установлено. До сих пор данных нет.

Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Безопасность и эффективность применения препарата Эверолимус-Виста детям (в возрасте до 18 лет) с ангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, при отсутствии СЕГА не установлены. Никаких данных нет.

Безопасность, эффективность и фармакокинетический профиль применения препаратуеверолимус-Виста детям в возрасте до 1 года с СЕГА, связанной с ВСК, не установлены. Никаких данных нет.

Рекомендуемые дозы препарата для детей с СЕГА соответствуют рекомендуемым дозам для взрослых пациентов с СЕГА, за исключением пациентов с нарушениями функции печени.

Данные о влиянии эверолимуса на задержку роста / развития при длительном лечении пациентов этой возрастной категории отсутствуют.

Передозировка.

Опыт передозировки у человека очень ограничен. У взрослых пациентов однократные дозы до 70 мг приводили к восприимчивому профилю острой переносимости.

В случае подозрения на передозировку важно измерить концентрацию эверолимуса в крови. Во всех случаях передозировки следует начать общие поддерживающие мероприятия. Считается, что Эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы препарата).

- Дополнительно пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

Считается, что Эверолимус не поддается диализу до какого-то существенного уровня (в течение 6 часов гемодиализа было выведено менее 10% принятой дозы эверолимуса).

Дети.

Ограниченное количество педиатрических пациентов подверглись действию доз эверолимуса, превышавших 10 мг/м2/сут. Никаких признаков острой токсичности в этих случаях зарегистрировано не было.

Побочные реакции.

Согласно объединенным данным по безопасности, наиболее распространенными нежелательными реакциями (частота ≥1/10) были (в порядке уменьшения): стоматит, сыпь, усталость, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, нарушение вкусовых ощущений, пневмонит, гипергликемия, снижение массы тела, зуд, астения, периферические отеки, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее распространенными нежелательными реакциями 3-4 степени тяжести (частота ≥1/100 и < 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, усталость, инфекции, пневмонит, диарея, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, лимфопения, протеинурия, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, артериальная гипертензия, пневмония, повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ), повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сахарный диабет. Степени тяжести указанные заСТСАЕ версии 3. 0 и 4. 03.

Самыми частыми нежелательными реакциями (количество случаев составляла ≥ 1/10, последние расценивались исследователем как такие, что имеют отношение к лечению) из общих объединенных данных по безопасности были (в порядке уменьшения частоты): стоматит, аменорея, инфекции верхних дыхательных путей, гиперхолестеринемия, назофарингит, акне, нарушения менструального цикла, синусит, отит среднего уха и пневмонии.

Самыми частыми нежелательными реакциями 3-4 степени (частота ≥1 %) были стоматит, пневмония, нейтропения, аменорея, пирексия и вирусный гастроэнтерит и целлюлит. Степени отвечают общей терминологии критериев нежелательных явлений (CTCAE) версии 3. 0.

Таблица 4 содержит данные, которые охватывают побочные реакции, зарегистрированные с самой высокой частотой в процессе клинических исследований у пациентов, которые применяли Эверолимус по 10 мг в сутки, по сравнению с группой пациентов, которые применяли плацебо. Таблица 5 содержит данные, которые охватывают побочные реакции по количеству случаев на основе объединенных данных пациентов, которые принимали еверолимус в рамках трех исследований ВСК (включая оба двойных слепых и открыто дополнительное исследование). Побочные реакции в таблицах 4 и 5 приведены в соответствии с классификацией систем и органов MedDRA и по частоте возникновения. Категория частоты визначаєтьсятаким образом: очень часто(≥ 1/10); часто (≥ 1/100 до< 1/10); нечасто (≥ 1/1 000 до< 1/100); редко (≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (невозможно установить по имеющимся данным). В рамках каждой группы по частоте побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Таблица 4

Инфекции и инвазии

очень часто

инфекции*

Со стороны крови и лимфатической системы

очень часто

анемия

часто

тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения

нечасто

панцитопения

редко

истинная эритроцитарная аплазия

Со стороны иммунной системы

нечасто

повышенная чувствительность

Со стороны обмена веществ и питания

очень часто

снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия

часто

гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия

Со стороны эндокринной системы

нечасто

гипогонадизм у мужчин (пониженный уровень тестостерона, повышение ФСГ и ЛГ)

Психические расстройства

часто

бессонница, тревожность

Со стороны нервной системы

очень часто

нарушение вкусовых ощущений, головная боль, судороги

часто

сонливость

нечасто

агрессия, агевзия

Со стороны органов зрения

часто

отек век, гіпереміяока

нечасто

конъюнктивит

Со стороны сердца

очень часто

перикардиальный выпот

нечасто

застойная сердечная недостаточность

Со стороны сосудистой системы

часто

кровотечениb, артериальная гипертензия, лимфоцеле, тромбоэмболия вен, тромбоз трансплантата

нечасто

приливы, тромбоз глубоких вен

редко

лейкоцитокластический васкулит

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

очень часто

пневмонитс, эпистаксис, кашель, плевральный выпот

часто

диспноэ, тромбоэмболия легочной артерии, глоточные воспаления, инфекции нижних дыхательных путей

нечасто

кровохарканье, легочная эмболия, легочный альвеолярный протеиноз

редко

острый респираторный дистресс-синдром

Со стороны ЖКТ

очень часто

стоматитd, диарея, тошнота

часто

рвота, ощущение сухости во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в ротовой полости и гортани, диспепсия, дисфагия, панкреатит, снижение аппетита

Со стороны печени

часто

повышение уровней АЛТ и АСТ, повышение уровня билирубина

нечасто

гепатит, нарушение функции печени, желтуха

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

высыпания, зуд, угревой дерматит

часто

сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, ладонно-подошвенный эритродизестезийный синдром, кожная эксфолиация, поражение кожи, розовый лишай, раневая инфекция, хирургическое осложнение раны

редко

ангионевротический отек

Со стороны скелетной системы и соединительных тканей

часто

боль в суставах

нечасто

миалгия

Со стороны почек и мочевыводящих путей

часто

протеинурия*, повышение уровня креатинина, почечная недостаточность*, инфекции мочевыводящих путей

нечасто

повышенная частота мочеиспускания в дневное время, острая почечная недостаточность*, некроз почечных канальцев, пиелонефрит

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

часто

вторичная аменорея/дисбаланс ФСГ/ЛГ , повышение уровня ЛГ, нерегулярные менструаціїе, менструации с задержкой, меноррагия, вагинальные кровотечения, кисты яичника, эректильная дисфункция

нечасто

аменореяе

Общие расстройства

очень часто

утомляемость, астения, периферические отеки, грыжа послеоперационного рубца

часто

лихорадка

нечасто

боль в груди некардиологического происхождения, нарушение походки, нарушение заживления ран

Исследование

очень часто

уменьшение массы тела, снижение уровня иммуноглобулина в крови, повышение уровня лактатдегидрогеназы, нарушение уровня печеночных ферментов

* См. также подраздел "описание отдельных нежелательных реакций"»

a Включаєвсі реакции в пункте «Инфекции и инвазии» системы по классу органа, включая (часто) пневмонию, инфекции мочевых путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий лишай, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмоцистная пневмония (вызваннаяPneumocystis carinii) (PJP, PCP)и гепатит B (см. также раздел 4. 4)] и (редко) вирусный миокардит.

b включая различные случаи кровотечений из разных мест, не указанные отдельно.

c Включая (часто) пневмонит, интерстициальные заболевания легких, легочные инфильтрации и (редко) легочные альвеолярные кровотечения, легочную токсичность и альвеолит.

d включая (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, появление язв на слизистой оболочке рта и на языке и (нечасто) боль десен, глоссит, глоссодиния.

E Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет, указанных в обобщенных данных.

Таблица 5

Нежелательные реакции, о которых сообщалось в исследованиях ВСК

Инфекции и инвазии

очень часто

инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, синусит, отит, пневмонияа

часто

инфекции мочевыделительной системы, фарингит, целлюлит, стрептококковый фарингит, вирусный гастроэнтерит, гингивит, опоясывающий герпес

нечасто

вирусный бронхит

Со стороны крови и лимфатической системы

часто

лейкопения, анемия, лимфопения, нейтропения, тромбоцитопения

Со стороны иммунной системы

нечасто

повышенная чувствительность

Со стороны обмена веществ и питания

очень часто

гиперхолестеринемия

часто

гиперлипидемия, снижение аппетита, гипофосфатемия, гипертриглицеридемия, гипергликемия

Психические нарушения

часто

раздражение, агрессия

нечасто

бессонница

Со стороны нервной системы

часто

головная боль, дисгевзия

Со стороны сосудистой системы

часто

артериальная гипертензия, лимфатический отек

Респираторные, торакальные и медиастинальные нарушения

часто

кашель, носовые кровотечения, пневмонит

Со стороны ЖКТ

очень часто

стоматитb

часто

диарея, тошнота, рвота, боль в животе, боль в ротовой полости, метеоризм, запор, гастрит

Со стороны кожи и подкожных тканей

очень часто

угри

часто

сыпь, угревидный дерматит, сухость кожи, зуд, алопеция

нечасто

ангионевротический отек

Со стороны скелетной системы и соединительных тканей

нечасто

рабдомиолиз

Со стороны почек и мочевыводящих путей

часто

протеинурия

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

очень часто

аменорея d, нарушение регулярности менструаций d

часто

вагинальные кровотечения, меноррагия, киста яичника, задержка менструаций

Общие расстройства

часто

утомляемость, пирексия

Исследование

часто

повышение концентрации лактатдегідрогеназиу крови, повышение концентраціїЛГ в крови, потеря массы тела

нечасто

повышение концентрации ФСГ в крови

a Включает пневмонию, вызваннуюpneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

b Включает (очень часто) стоматит, появление язв в ротовой полости, афтозный стоматит и (нечасто) боли в деснах, глоссит, появление язв на губах, появление язв на языке.

c включает (часто) высыпания, эритематозные высыпания, эритему и (нечасто) макулезные высыпания, макулопапулезные высыпания, генерализованные высыпания

d Частота указана для группы женщин в возрасте от 10 до 55 лет, находящихся на лечении, по объединенным данным.

Описание отдельных нежелательных реакций

Применение эверолимуса во время клинических исследований приводило к серьезным случаям реактивации вируса гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемым явлением в течение периода иммуносупрессии.

В процессе клинических исследований и в постмаркетинговых спонтанных сообщениях применение эверолимуса было связано со случаями почечной недостаточности (в том числе с летальным исходом), протеинурии и повышенной концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек.

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, были случаи ангионевротического отека как при сопутствующем применении ингибиторов АПФ, так и без него.

- Пациенты сангиомиолипомой почки, связанной с ВСК, пациенты с СЕГА, связанной с ВСК

В ходе клинических исследований при применении эверолимуса наблюдались случаи кровотечений.

Редко наблюдались летальные случаи при применении при онкологических показаниях. Серьезные случаи почечных кровотечений при ВСК-показаниях отсутствовали.

Дополнительными побочными реакциями, которые наблюдались в процессе онкологических клинических исследований и в постмаркетинговый период, были сердечная недостаточность, легочная эмболия, тромбоз глубоких вен, нарушение заживления ран и гипергликемия.

- Пациенты с НКК, НЭП и гормон-рецептор-положительным раком молочной железы

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в послерегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичной аменореи и других нарушений менструального цикла).

По данным клинических исследований и спонтанных сообщений во время постмаркетингового наблюдения, применение эверолимуса было связано со случаями пневмонии, вызваннойPneumocystis jirovecii(carinii)(PJP, PCP), иногда с летальным исходом.

Пациенты пожилого возраста

В объединенной популяции для оценки безопасности 37% пациентов, принимавших Эверолимус, были в возрасте ≥65 лет. Частота нежелательных реакций, которые приводили к прекращению применения препарата, была больше у пациентов в возрасте ≥65 лет (20% против 13%). Самыми частыми нежелательными реакциями, которые приводили к прекращению применения препарата, были пневмонит (в том числе интерстициальное заболевание легких), стоматит, усталость и одышка.

Дети.

В фазе базового исследования 22 из 28 исследованных пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет, а в базовом исследовании фазы III 101 из 117 пациентов с СЕГА были в возрасте до 18 лет. В обоих исследованиях частота, тип и тяжесть нежелательных реакций у детей и подростков в целом соответствовали таковым у взрослых, за исключением инфекций, наблюдавшихся с большей частотой, особенно у детей в возрасте до 3 лет.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке для защиты от света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По5 таблеток в блистере, по6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. по рецепту.

Производитель.

Синтон Хиспания, С. Л.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. К/Кастелло, no1, Сант Боі де Ллобрегат, Барселона, 08830, Испания.