ЭТОПОЗИД-МИЛИ концентрат 20 мг/мл

Мили Хелскере Лимитед

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

(ETOPOSIDE-MILI)

Состав:

действующее вещество: etoposide;

1 мл раствора содержит 20 мг этопозида;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый*, полиэтиленгликоль 300, кислота лимонная, безводная; полисорбат 80, этанол 96%**.

* содержание спирта бензилового в препарате составляет 30 мг.

**содержание этанола в препарате составляет 30, 5 % по объему.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или немного желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Производные подофиллотоксина.

Код АТХL01CB01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Этопозид является полусинтетической производной подофилотоксина. Он оказывает выраженное цитотоксическое действие, которое в значительной степени зависит от доз и схемы лечения. Этопозид влияет на функцию топоизомеразы II (фермент, разрезающий ДНК) и ингибирует синтез ДНК в терминальной фазе. В результате образуются однониточные и двухниточные разрывы в ДНК. Цитотоксическое действие зависит от концентрации и длительности экспозиции этопозида. Препарат блокирует митоз, вызывая гибель клеток в S-фазе и ранней G2-фазе клеточного цикла. В отличие от других известных подофілотоксинів, он не вызывает накопления клеток в стадии метафазы.

Фармакокинетика.

Наблюдается значительная межсубъектная вариабельность фармакокинетических показателей. Этопозид быстро распределяется в организме. Связывание с белками плазмы крови составляет примерно 94%. Фармакокинетика этопозида при внутривенном введении соответствует биэкспоненциальной двухкамерной модели. Период полураспределения в первой фазе составляет примерно 1, 5 часа, а период полувыведения в терминальной фазе ― от 4 до11 часов. Этопозид относительно плохо проникает в цереброспинальную жидкость. Примерно 45 % дозы выводится с мочой, две трети от этого количества экскретируется в течение 72 часов в виде неизмененного исходного соединения. Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут вытеснять этопозид, связанный с белками плазмы крови.

Клинические характеристики.

Показания.

- Мелкоклеточный рак легких.

- Несеминомная карцинома яичка.

- Острый миеломоноцитарный и миелоцитарный лейкоз (ГМЛ, подтипы M4 или M5 по классификации FAB) в составе комбинированной терапии в случае неэффективности индукционной терапии.

- Паллиативная терапия немелкоклеточного рака легких, реиндукционная терапия болезни Ходжкина, индукционная терапия неходжкинской лимфомы и острого миелоцитарного лейкоза, а также индукционная и реиндукционная терапия хориокарцином.

Противопоказания.

* Повышенная чувствительность к этопозиду или других компонентов препарата.

* Тяжелые нарушения функции печени.

* Тяжелые нарушения функции почек (клиренс креатинина < 15 мл / мин).

* Выраженное угнетение функции костного мозга.

* Этопозид нельзя вводить внутриартериально или внутриполостно (в плевральную, брюшную или другие полости).

* Острые инфекции.

· Применение вакцины от желтой лихорадки или других живых вакцин в период лечения препаратом для пациентов с иммуносупрессией.

Особые меры безопасности.

При работе с препаратом необходимо соблюдать общие правила безопасности при обращении с цитотоксическими веществами.

Готовить растворы для инфузий следует в изолированном боксе или вытяжном шкафу для работы с цитостатическими препаратами. При этом необходимо пользоваться защитной одеждой (одноразовыми перчатками, масками, очками, халатами и шапочками или комбинезонами). Необходимо принимать меры для предотвращения попадания растворов этопозида на кожу и слизистые оболочки. Если препарат все же попал на кожу или слизистые оболочки, пораженный участок немедленно промывать большим количеством воды.

Беременном медицинскому персоналу нельзя работать с препаратом.

Неиспользованные остатки препарата, а также все инструменты и материалы, которые использовались при приготовлении растворов для инфузий и их введении, следует уничтожать в соответствии с утвержденной процедурой утилизации отходов цитотоксических веществ.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Этопозид может потенцировать цитотоксическое и миелосупрессивное действие других препаратов (в частности циклоспорина). При сопутствующей терапии высокими дозами циклоспорина наблюдается повышение экспозиции и снижение клиренса этопозида.

Сопутствующая лучевая терапия или химиотерапия препаратами с миелосупрессивным действием может усиливать угнетение функции костного мозга, вызванное этопозидом.

Этопозид может потенцировать действие пероральных антикоагулянтов.

Фенилбутазон, натрия салицилат и салициловая кислота могут уменьшать связывание этопозида с белками плазмы крови.

Экспериментально было установлено наличие перекрестной резистентности между антрациклинами и этопозидом.

Информация о применении этопозида в сочетании с препаратами, которые ингибируют активность фосфатазы (например левамизола гидрохлоридом), отсутствует.

Комбинированная терапия с цисплатином связана с уменьшением общего клиренса этопозида. Применение с фенитоином, наоборот, связано с увеличением общего клиренса этопозида и уменьшением его эффективности.

Сопутствующая терапия варфарином может вызвать увеличение международного нормализованного соотношения (МНС). Рекомендуется тщательное отслеживание протромбинового времени.

Вакцинация живыми вакцинами пациентов с ослабленным иммунитетом после химиотерапии может вызвать развитие тяжелых и летальных инфекций.

Потенциально благоприятные взаимодействия

При применении этопозида в сочетании с другими цитотоксическими препаратами (в частности метотрексатом и цисплатином) наблюдается синергический терапевтический эффект.

Особенности применения.

Концентрат для раствора для инфузий Этопозид-Мили нельзя вводить неразбавленным.

Этопозид-Мили можно разводить 5 % раствором глюкозы или 0, 9 % раствором натрия хлорида. Концентрация этопозида в растворе для инфузий не должна превышать 0, 4 мг/мл из-за риска образования осадка.

Можно вводить лишь прозрачные растворы для инфузий, которые практически не содержат механических включений.

Лечение этопозидом осуществляют под наблюдением врача-онколога.

Если до терапии этопозидом проводилась лучевая и/или химиотерапия, лечение этопозидом нельзя начинать до восстановления нормальной функции костного мозга.

Во время применения могут возникать реакции в месте инъекции. Когда этопозид применяют внутривенно, следует быть осторожными, чтобы избежать экстравазации. Рекомендуется внимательно наблюдать за местом введения на предмет возможной инфильтрации во время применения препарата. Пока неизвестно специфическое лечение реакций экстравазации.

Препарат этопозид не рекомендуется применять у пациентов с количеством нейтрофилов < 1 500/мм3(1, 5 × 109/л) или с количеством тромбоцитов < 100 000/мм3(100 × 109/л), если это снижение не вызвано злокачественным образованием. Следует провести модификацию дозирования после применения начальной дозы, если количество нейтрофилов менее 500/мм3(0, 5 × 109/л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25 000/мм3(25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса ниже 50 мл/мин.

Развитие острой лейкемии, которая может сопровождаться миелодиспластическим синдромом, был зарегистрирован у пациентов, проходивших химиотерапию с применением этопозидо-содержащих препаратов.

Может возникнуть тяжелая миелосупрессия с последующим развитием инфекций или возникновением кровотечений. Были зарегистрированы случаи развития миелосупрессии с летальным исходом после введения препарата этопозид. Пациентов, которые проходят терапию препаратом этопозид, необходимо регулярно и тщательно проверять на наличие миелосупрессии, как во время, так и после терапии.

Необходимо контролировать количество форменных элементов в периферической крови и проводить функциональные печеночные тесты. При снижении количества лейкоцитов до уровня менее 2000/мм3, а тромбоцитов ― менее 50000/мм3лікування необходимо приостановить до нормализации гематологических показателей (количества лейкоцитов > 4000/мм3, тромбоцитов > 100000/мм3). Время, необходимое для восстановления функции костного мозга, зависит от того, этопозид применяется в виде монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Обычно гематологические показатели нормализуются в течение 21 дня.

Бактериальные инфекции необходимо вылечить до начала терапии этопозидом.

При введении этопозида возможны анафилактические реакции (приливы, тахикардия, бронхоспазм, артериальная гипотензия).

Тошнота и рвота отмечаются у 30-40 % пациентов. Применение антиэметиков позволяет уменьшить интенсивность этих побочных реакций.

Этопозид следует с осторожностью назначать пациентам с сердечными аритмиями, инфарктом миокарда в анамнезе, нарушениями функции печени или почек, периферической нейропатией, нарушениями мочеиспускания, эпилепсией или повреждениями головного мозга, воспалением слизистой оболочки ротовой полости, а также больным, которые ранее получали лучевую или химиотерапию.

В редких случаях у пациентов, которые лечились этопозидом в сочетании с другими антинеопластическими препаратами, может развиться острый лейкоз (с предлейкозной фазой или без нее). Риск развития вторичного острого нелимфобластного лейкоза возрастает при кумулятивной дозе этопозида > 2000 мг/м2.

Кумулятивный риск или факторы, способствующие развитию вторичной лейкемии, пока неизвестны. Роль обеих схем лечения и накопления препарата этопозид были указаны, но не описаны четко. В некоторых случаях вторичной лейкемии у пациентов, проходивших терапию епіподофілотоксинами, наблюдалась аномалия хромосомы 11q23. Эта аномалия также наблюдалась у пациентов с вторичной лейкемией после химиотерапии с применением схем лечения, что не включали препаратов-епіподофілотоксинів, и с лейкемией, которая развиваласьde novo. Другим фактором, связанным с вторичной лейкемией среди пациентов, проходивших терапию епіподофілотоксинами, был короткий латентный период ― медианный время развития лейкемии был примерно 32 мес.

Врачи должны учитывать возможное возникновение анафилактических реакций на препарат этопозид, симптомами которых являются озноб, лихорадка, тахикардия, остановка дыхания и понижение давления, которые могут привести к летальному исходу. Лечение является симптоматическим. Необходимо сразу прекратить инфузию препарата, ввести вазопрессорные препараты, кортикостероиды, антигистамины или плазмозаменители, на выбор врача. Введение препарата этопозид должно происходить только путем медленных внутривенных инфузий (обычно в течение 30-60 мин. ), поскольку гипотензия является возможным побочным эффектом быстрых внутривенных инъекций. Во всех случаях, когда применение препарата этопозид выбрано для химиотерапии, врач должен оценить потребность и пользу от препарата по сравнению с риском нежелательных реакций. Большинство таких реакций поддаются коррекции, если их обнаружить вовремя. Если возникают тяжелые реакции, надо уменьшить дозу препарата или прекратить его прием, а также применить корректирующие меры в соответствии с клинической оценки врача. Повторное назначение препарата надо проводить осторожно, с надлежащей оценкой дальнейшей потребности в приеме препарата, а также с учетом возможного повторного возникновения токсичности. Пациенты с низким уровнем сывороточного альбумина имеют повышенный риск возникновения токсичности, связанной с приемом препарата этопозид. У пациентов с печеночной и почечной недостаточностью нужно регулярно проводить диагностику функций указанных органов из-за риска накопления.

В 1 мл препарата этопозид-мили содержится 260, 6 мг этанола. При дозе 120 мг/м2пациент с площадью поверхности тела 1, 6 м2 содержит 2, 5 г этанола. Это следует учитывать, назначая препарат пациентам с алкогольной зависимостью в анамнезе или тем, которые принимают дисульфирам. Также этот факт следует принимать во внимание при лечении беременных и кормящих грудью женщин, детей, пациентов с особым риском, таких как пациенты с заболеванием печени или эпилепсией. Инъекции препарата этопозид содержит полисорбат 80. В группе недоношенных детей применение инъекционного продукта витамина Е, также содержит полисорбат 80, вызывало такие опасные для жизни явления, как синдром печеночной и почечной недостаточности, нарушения функций легких, тромбоцитопении и асцит.

Поскольку в состав препарата входит бензиловый спирт, его не следует назначать детям в возрасте до 6 месяцев из-за риска развития метаболического ацидоза. Также бензиловый спирт может вызвать токсические и аллергические реакции у детей до 3 лет.

Этопозид является мутагенным и канцерогенным. Это следует учитывать при длительной терапии.

Поскольку этопозид может оказывать генотоксическое действие, мужчинам не рекомендуется зачинать детей в процессе лечения и в течение 6 месяцев после окончания терапии этопозидом.

Учитывая возможность развития необратимого бесплодия, пациентам-мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации их спермы до начала терапии этопозидом.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Есть основания полагать, что при применении в период беременности этопозид может вызвать серьезные пороки развития плода, поэтому препарат не следует назначать в период беременности, кроме как по жизненным показаниям.

Во время лечения препаратом женщинам репродуктивного возраста необходимо пользоваться эффективными контрацептивными средствами для предотвращения беременности. Если беременность установлена, следует тщательно оценить целесообразность продолжения терапии с учетом потенциальной пользы для матери и возможного риска для плода.

До сих пор неизвестно, экскретируется ли этопозид в грудное молоко, поэтому нельзя исключить развитие нежелательных эффектов у детей, которых кормят грудью. Во время лечения этопозидом кормление грудью необходимо прекратить.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния этопозида на скорость реакции при управлении автотранспортом и другими механизмами не проводилось.

Поскольку этопозид может вызвать повышенную утомляемость и транзиторную слепоту, пациентам не рекомендуется управлять автотранспортом или другими механизмами после введения препарата.

Способ применения и дозы.

Этопозид-Мили следует вводить только путем медленной внутривенной инфузии (обычно в течение 30-60 минут), поскольку при быстрых внутривенных инфузиях может возникнуть гипотензия.

Непосредственно перед применением необходимое количество препарата разводят 5 % раствором глюкозы или 0, 9% раствором натрия хлорида до концентрации этопозида 0, 2-0, 4 мг/мл (обычно не более 0, 25 мг/мл). Затем разведенный раствор вводят путем внутривенной инфузии продолжительностью не менее 30 минут.

Необходимо принимать меры для предотвращения экстравазации.

Этопозид-Мили рекомендуется вводить в дозе 60-120 мг/м2 поверхности тела в сутки в течение

5 дней подряд. Поскольку этопозид подавляет функцию костного мозга, курсы лечения повторяют с интервалами не менее 10-20 дней.

При лечении негематологических онкологических заболеваний интервалы между курсами должны быть не менее 21 дня. Начинать следующий курс терапии этопозидом можно только после нормализации количества форменных элементов крови.

Дозировка препарата этопозид следует модифицировать в соответствии с миелосупрессивных эффектов других препаратов в комбинации или результатов предыдущей лучевой терапии или химиотерапии, что может уменьшать резерв костного мозга.

Стоит начинать новый курс терапии препаратом этопозид только если количество нейтрофилов не менее 1500/мм3(1, 5 × 109/л), а количество тромбоцитов ― 100 000/мм3(100 × 109/л), кроме случаев, когда падение показателей вызвано новообразованиями.

Модификацию дозирования после применения начальной дозы следует проводить, если количество нейтрофилов менее 500/мм3(0, 5 × 109/л) в течение 5 и более дней или снижение связано с лихорадкой или инфекцией, если количество тромбоцитов меньше 25 000/мм3(25 × 109/л), если возникают другие признаки токсичности степеней тяжести 3 или 4, а также если скорость почечного клиренса ниже 50 мл/мин.

Лечение пациентов пожилого возраста

Для пациентов пожилого возраста коррекция доз не нужна.

Лечение пациентов с нарушениями функции почек

Пациентам с нарушениями функции почек, но нормальной функцией печени следует назначать более низкие дозы и тщательно контролировать главные гематологические показатели и показатели функции почек. Коррекция доз этопозида в зависимости от клиренса креатинина осуществляется в соответствии с приведенными ниже рекомендациями.