ЭСТИВА 600 таблетки 600 мг

Гетеро Лабз Лимитед

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 600 мг

Таблетки, 600 мг

Упаковка

Контейнер №30x1

Контейнер №30x1

Аналоги

Rp

АРВЕРЕНЗ 200 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

ЭФАВИРЕНЗ 200 мг

СТРАЙДС СиАйЭс ЛИМИТЕД(CY)

Таблетки

Rp

ЭФАВИРЕНЗ 600 мг

Ауробиндо Фарма Лимитед(IN)

Таблетки

Rp

ЭФАМАТ 200 мг

МАЙЛАН ЛАБОРАТОРИЗ ЛИМИТЕД(IN)

Таблетки

Rp

ЭФЕРВЕН 600 мг

Сан Фармасьютикал Индастриз Лимитед(IN)

Таблетки

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭФАВИРЕНЗ

Форма товара

Таблетки, покрытые оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/1590/02/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 таблетка содержит: эфавирензу 600 мг
  • Торговое наименование: ЭСТИВА 600
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы.

Упаковка

Контейнер №30x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭСТИВА 600 таблетки 600 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применениялилекарственного средства

ЭСТИВА 600

(ESTIVA 600)

Состав:

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка содержит эфавирензу 600 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, Opadry желтый 03В52155.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: желтого цвета, капсулоподобной формы таблетки, покрытые оболочкой с гравировкой «Н» с одной стороны и «4» – с другой стороны.

Фармакотерапевтина группа. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05A G03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренз представляет собой ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренз является неконкурентным ингибитором ВИЧ-1 обратной транскриптазы и существенно не ингибирует ВИЧ-2 обратную транскриптазу или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ).

Сердечная электрофизиология. Эффект эфавиренза на интервал QTc оценивали в контролируемом исследовании у 58 здоровых лиц с полиморфизмом CYP2B6. Среднее значение Смахефавірензу у лиц с генотипом CYP2B6 *6/*6 после применения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней в 2, 25 раза превышало среднее значение Cmax, что наблюдалось у лиц с генотипом CYP2B6 *1/*1. Наблюдалась положительная зависимость между концентрацией ефавірензу таподовженням інтервалуQTc. На основании соотношения концентрация-QTc среднее значение удлинение интервала QTc и его верхний предел 90% доверительного интервала составляет 8, 7 мс и 11, 3 мс у лиц с генотипом CYP2B6 *6/*6 после применения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90-95% ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятовin vitro, находится в пределах диапазона от 0, 46 до 6, 8 нм на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против разновидностей вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазе на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против разновидностей с замещением аминокислот в протеазе была аналогична той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наивысшей устойчивости к ефавірензу в клеточной культуре, является замена лейцина на изолейцин в позиции 100 (L100I, с 17 до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин в позиции 103 (К103N, с 18 до 33-кратной устойчивости). Потеря восприимчивости, превышающая 100-кратную, наблюдалась против разновидностей ВИЧ, экспрессирующих К103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптазе.

К103N представляет собой наиболее часто наблюдаемое замещение в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90% пациентов, получающих эфавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазі на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в сочетании с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавирензу, не зависела от других противовирусных препаратов, которые применяли в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина на клеточных культурах показали, что замещение К103N приводит к потере восприимчивости ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследуемых делавирдинстойких клинических изолятов имели перекрестную резистентность с эфавирензом и содержали замещение К103N. Третий изолят, имеющий замещение в обратной транскриптазе на позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавирензом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование ефавірензу, в которых наблюдались признаки неэффективности терапии (скачок вирусной нагрузки), были исследованы относительно чувствительности к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, которые предварительно характеризовались устойчивостью к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. Оказалось, что пять из этих устойчивых к ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы изолятов содержали замещение K103N или замещение валина на изолейцин в позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазі. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу на клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность вследствие различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавирензом и NRTIs имеет также низкую вероятность вследствие различных участков связывания на мишени и различного механизма действия.

Фармакодинамические эффекты.

Контролируемых исследований применение эфавиренза больным на выраженной стадии ВИЧ-инфекции, а именно – пациентам с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм3, а также пациентам, которые получали терапию ингибиторами протеазы или ранее принимали ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводили.

Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен.

Два контролируемые исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью примерно в 1 год, во время которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение количества CD4 лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследования 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавирензом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

Дети. В неконтролируемом исследовании ACTG 382, в котором принимали участие 57 детей в возрасте 3-16 лет, которые ранее принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, определяли фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность ефавірензу в комбинации с нелфинавиром (20-30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидним ингибитором обратной транскриптазы. Стартовая доза эфавиренза была эквивалентна 600 мг (рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определенный на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови после 48 нед, составил 60 % (95 %, Др. И. 47, 72) и 53 % (Д. И. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее число CD 4-клеток увеличилось на 63 ± 34, 5 клеток/мм3порівняно с начальным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответа у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Абсорбция: связанное с приемом препарата увеличение Смахи площади под кривой "концентрация-время" отмечалось при дозировке до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось – результат оказался меньше, из чего можно предположить, что при высших дозах всасывание уменьшается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3-5 часов) не изменилось после многократного приема препарата, и стойкие концентрации в плазме кровоподтекались через 6-7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стойкого состояния фармакокинетики средние показатели, Смип и площади под кривой "концентрация-время" имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг.

При приеме однократной дозы 600 мг с пищей с высоким содержанием жира Смах и AUC повышаются по сравнению с приемом той же дозы натощак.

Распределение: эфавиренз обладает высокой способностью связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином (примерно 99, 5-99, 75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение минимум одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости имели значения от 0, 26 % до 1, 19 % (среднее 0, 69 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация: исследования у человека иin vitroс использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз превращается в гидроксилированные производные, преимущественно с участием системы цитохрома Р450, с последующей глюкуронизацией, образовавшиеся из гидроксилированных метаболитов. Эти метаболиты являются неактивными в отношении ВИЧ-1. На основании исследованийin vitroбыло сделано предположение о том, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, отвечающими за метаболизм ефавірензу, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованияхin vitroэфавиренз не ингибировал CYP2E1 и ингибировал CYP206 и CYP1A2 только при концентрациях, намного превышающих концентрации, достигаемые в клинических условиях.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может вырасти у пациентов, гомозиготных по G516T варианту изофермента CYP2B6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере, не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приемом эфавиренза. Было обнаружено, что эфавиренз индуцирует ферменты CYP3A4 и CYP2B6, а следовательно, приводит к индукции его собственного метаболизма, который может быть клинически значимым у некоторых пациентов. Показано также, что эфавиренз индуцирует UGT1A1. Экспозиции ралтегравира (субстрата UGT1A1) уменьшаются в присутствии эфавиренза.

Хотя данныеin vitroсвидетельствуют о том, что эфавиренз ингибирует CYP2C9 и CYP2C19, наблюдались противоречивые сообщения как о повышенных, так и об уменьшенных влияниях субстратов этих ферментов при одновременном применении с эфавирензомin vivo. Чистый эффект одновременного применения не ясен.

Вывод: эфавиренз имеет относительно большой предельный период полувыведения, что составляет не менее 52 часов после однократной дозы и 40-55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается примерно 14-34% меченой изотопом дозы эфавиренза и менее 1% дозы эфавиренза выделяется с мочой в неизменном состоянии.

Печеночные нарушения: в исследовании с однократной дозой период полураспада был удвоен у одного пациента с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду-пью), что указывает на возможность гораздо большего накопления. Исследование многократных доз не выявило значительного влияния на фармакокинетику эфавирензу у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (класс а по Чайлду-пью) по сравнению с контрольными. Не было достаточно данных для определения того, влияет ли умеренное или тяжелое нарушение функции печени (класс B или C по Чайлду-пью) на фармакокинетику эфавиренза.

Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой, как фармакокинетика у взрослых. У пациентов пожилого возраста фармакокинетические исследования не проводили.

Пол и раса: фармакокинетические свойства эфавиренза у пациентов схожи у мужчин и женщин, а также среди изученных расовых групп.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых, подростков и детей с массой тела ≥ 40 кг.

Противопоказания.

Эстива 600 противопоказана пациентам с клинически значимой повышенной чувствительностью к активному веществу или к другим компонентам, которые входят в состав препарата.

Тяжелые нарушения функции печени (стадия Сза Чайлдом-пью).

Одновременный прием вместе с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, тріазоламом, пимозидом, бепридилом, в связи с конкуренцией ефавірензу за CYP3A4 (он может привести к торможению метаболизма этих лекарственных средств или создать возможность серьезных и/или тяжелых осложнений – сердечных аритмий, длительного седативного эффекта, угнетение дыхания) или алкалоидамиSekale Cornutum(например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином метилерготамином). Одновременный прием с препаратами растительного происхождения, содержащими зверобой(Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза.

Одновременное применение с элбасвиром (EBR) и гразопревиром (GZR) из-за потенциального снижения концентрации в плазме крови EBR и GZR.

Препарат противопоказан пациентам с:

‒ случаями внезапного летального исхода или врожденным удлинением интервала QTc на электрокардиограмме или любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc, в семейном анамнезе;

‒ симптоматической сердечной аритмией или клинически значимой брадикардией, или застойной сердечной недостаточностью, что сопровождается уменьшением выброса крови левым желудочком, в анамнезе;

‒ тяжелым нарушением электролитного баланса, например гипокалиемией или гипомагниемией.

Одновременный прием с препаратами, продлевающими интервал QTc, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики, антидепрессанты, некоторые антибиотики (макролиды, фторхинолоны, имидазоловые и триазольные противогрибковые средства, некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, Астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства, метадон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эфавиренз естьin vivo индуктором CYP3A4, CYP2B6 и 1A1. При одновременном применении Эфавирензу с другими препаратами, которые являются субстратами для этих энзимов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавирензin vitro является также ингибитором CYP3A4. Теоретически эфавиренз может исходно повысить влияние на субстраты цитохрома CYP3A4 и поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. раздел «противопоказания»).

Эфавиренз может быть индуктором СУР2С19 и СУР2С9; однако ингибирование наблюдалосьin vitro но общий эффект совместного применения с субстратами этих энзимов не определен.

Действие эфавиренза может повыситься с одновременным применением медицинских препаратов (например ритонавира) или с пищей (например грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 абоСУР2В6. Вещества или растительные препараты (например, экстракты гинкго билобы и зверобой обыкновенный), индуцирующие эти энзимы, могут привести к уменьшению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение эфавиренза со зверобоем обычным противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Одновременное применение эфавиренза с экстрактами гинкго билобы не рекомендуется (см. раздел «особенности применения»).

Препараты, продлевающие интервал QT

Эфавиренз противопоказан при одновременном применении препаратов (они могут вызывать удлиненный интервал QTc и Torsade de Pointes), таких как: антиаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, імідазолові и тріазольні противогрибковые средства, некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон (см. раздел«Противопоказания»).

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказания к совместимому применению:

Эфавиренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилом или алкалоидами спорыньи (например эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилергоновином), потому что ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, опасным для жизни последствиям(см. раздел«противопоказания»).

Елбасвір/гразопревір

Одновременное применение эфавиренза с элбасвиром / гразопревиром противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на элбасвир / гразопревир. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации елбасвіру и гразопревіру в плазме крови, вызванной индукцией CYP3A4 (см. раздел«Противопоказания»).

Зверобой (St. Johnswort) – (Hypericum perforatum)

Сопутствующее применение эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможно уменьшение концентрации эфавиренза в плазме при одновременном применении со зверобоем, что связано с индукцией метаболизирующих энзимов препарата и / или транспорта протеинов зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, применение его следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренза. Уровень эфавиренза может увеличиться после прекращения применения зверобоя и, возможно, понадобится коррекция дозы эфавиренза. Индуцирующий эффект зверобоя может продолжаться менее 2 недель после прекращения его применения.

Другие взаимодействия

Взаємодіїефавірензуз ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровірусними медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление указано как «», уменьшения как «», без изменений как ««» и один раз каждые 8 или 12 часов как «через каждые 8 часов» или«через каждые 12 часов»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иначе, исследования проводились с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между эфавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых

Лекарственный препарат в пределах каждой терапевтической группы (доза)

Влияние на концентрацию препарата

Среднее относительное изменение AUC, Смах, Смипз доверительными интервалами по их наличию (механизм)

Рекомендация по одновременному применению с эфавирензом

ПРОТИВОИНФЕКЦИОННЫЕ СРЕДСТВА

Антиретровирусные средства

Ингибиторы протеазы

Атазанавир/ритонавир/ Эфавиренз

(400 мг 1 раз в сутки/100 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды)

Атазанавир (после еды):

AUC: « (от9 до10)

Смах: 17% * (от8 до27)

Cmin: 42% * (от31 до51)

Эфавиренз не рекомендуется применять вместе с атазанавиром/ритонавиром. Если атазанавир нужно применять вместе с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, то в комбинации с Эфавирензом рекомендуется увеличить дозу как атазанавира, так и ритонавира в соответствии с 400 мг и 200 мг, и при этом нужно обеспечить тщательный клинический контроль.

Атазанавир/ритонавир/ Эфавиренз

(400 мг 1 раз в сутки/200 мг 1 раз в сутки/600 мг 1 раз в сутки, все препараты вводились во время еды)

Атазанавир (после еды):

AUC: « */** (от10 до26)

Смах: "* / * * (от5 до26)

Cmin: 12 %*/** (от16 до49)

(индукция CYP3A4).

* При сравнении с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг один раз в сутки вечером без эфавиренза. Это уменьшение Смипатазанавира может негативно влиять на эффективность атазанавира.

** на основании результатов предыдущего сравнения.

Дарунавир/ритонавир/ Эфавиренз

(300 мг 2 раза в сутки*/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

* меньше, чем рекомендуемые дозы, похожие результаты ожидаются при рекомендуемых дозах.

Дарунавир:

AUC: ¯13 %

Смах: 31 %

Cmin: ¯15 %

(индукция CYP3A4)

Эфавиренз:

AUC: ­21 %

Смах: 17 %

Cmin: ­15 %

(ингибирование CYP3A4)

Эфавиренз в комбинации с дарунавиром / ритонавиром

800/100 мг один раз в сутки может приводить к субоптимальной Сміпдарунавіру. Если Эфавиренз нужно применять в комбинации с дарунавиром/ритонавиром, то нужно использовать схему дарунавир/ритонавир 600/100 мг дважды в сутки ежедневно. Такую комбинацию нужно использовать с осторожностью.

Фосампренавир / ритонавир / Эфавиренз (700 мг 2 раза в сутки / 100 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Клинически незначимое фармакокинетическое взаимодействие.

Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир / нелфинавир / Эфавиренз

Взаимодействие не изучали

Коррекция дозы не требуется.

Фосампренавир / саквинавир/

Эфавиренз

Взаимодействие не изучали

Не рекомендуется, поскольку системное действие обоих ингибиторов протеазы значительно уменьшается.

Индинавир / Эфавиренз

(800 мг через каждые 8 часов/ 200 мг 1 раз в сутки)

Индинавир:

AUC: 31 % (от8 до47)

Cmin: ¯40 %

Похожее уменьшение системного действия индинавира наблюдалось при введении индинавира в дозе 1000 мг через каждые 8 часов вместе с Эфавирензом по 600 мг ежедневно.

(индукция CYP3A4)

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Клинически значимое снижение концентрации индинавира не наблюдалось, однако нужно учитывать степень наблюдаемой фармакокинетического взаимодействия при выборе схемы, в состав которой входит как Эфавиренз, так и индинавир.

При введении эфавиренза вместе с индинавиром или индинавиром / ритонавиром коррекция дозы не требуется.

Индинавир/ритонавир/ Эфавиренз

(800 мг 2 раза в сутки/

100 мг 2 раза в сутки/

600 мг 1 раз в сутки)

Индинавир:

AUC: 25% (от16 до32)b

Смах: 17% (от6 до26)b

Cmin: 50% (от40 до59)b

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия

Среднегеометрическая величина Смипдля индинавира (0, 33 мг/л) при введении вместе с ритонавиром и Эфавирензом была выше чем средняя предыдущая величина Cmin (0, 15 мг/л) при введении одного индинавира в дозе 800 мг через каждые 8 часов. У пациентов с инфекцией ВИЧ-1 (n = 6) фармакокинетика индинавира и эфавиренза в целом не отличалась от данных, полученных для неинфицированных добровольцев.

См. также ниже данные по ритонавира.

Лопинавир/ритонавир в виде капсул или перорального раствора /Эфавиренз

Лопинавир/ритонавир в виде таблеток/ Эфавиренз

(400/100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

(500/125 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Значительное снижение системного действия лопинавира.

Концентрация лопинавира:

¯30-40 %

Концентрация лопинавира: подобна концентрации лопинавира / ритонавира в дозе 400/100 мг дважды в сутки без эфавиренза

При соединенном применении Ефавірензу нужно увеличивать дозы лопінавіру/ритонавира в виде капсул или перорального раствора на 33 % (4 капсулы /~6, 5 мл дважды в сутки вместо 3 капсул/5 мл дважды в сутки). Такое лечение нужно проводить с осторожностью, поскольку такая коррекция дозы может быть недостаточной для некоторых пациентов.

При введении вместе с Эфавирензом в дозе 600 мг один раз в сутки дозу лопинавира/ритонавира в виде таблеток нужно увеличить до 500/125 мг дважды в сутки.

См. также ниже данные по ритонавира.

Нелфинавир / Эфавиренз

(750 мг через каждые 8 часов/600 мг 1 раз в сутки)

Нелфинавир:

AUC: 20% (от8 до34)

Смах: 21 %(от10 до33)

Такая комбинация хорошо переносилась.

Коррекция дозы не требуется.

Ритонавир / Эфавиренз

(500 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Ритонавир:

AUC утром: 18 %(от6 до33)

AUC вечером: «

Смахвранцы: 24% (от12 до38)

Смахввечері: «

Смипвранцы: 42 % (от9 до86)b

Сміпввчери: 24 % (от3 до50)b

Эфавиренз:

AUC: 21 % (от10 до34)

Смах: 14% (от4 до26)

Cmin: 25% (от7 до46)b

(торможение CYP-опосредованного окислительного метаболизма)

Когда введении Ефавірензу вместе с ритонавиром в дозе 500 мг или 600 мг дважды в сутки эта комбинация плохо переносилась (например, возникали головокружение, тошнота, парестезия и увеличение уровня ферментов печени).

Достаточные данные о переносимости эфавиренза в комбинации с ритонавиром в низкой дозе (100 мг один или два раза в сутки) отсутствуют.

При применении Эфавирензу вместе с ритонавиром в низкой дозе нужно учитывать возможность увеличения частоты побочных явлений, связанных с Эфавирензом, через возможное фармакодинамическое взаимодействие.

Саквинавир/ритонавир /Эфавиренз

Взаимодействие не изучали.

Было получено недостаточно данных, чтобы можно было составить рекомендации относительно дозы. Использовать Эфавиренз в комбинации с саквинавиром, как единственным ингибитором протеазы, не рекомендуется.

Антагонист хемокинового рецептора CCR5

Маравирок/Эфавиренз (100 мг 2 раза в сутки/600 мг 1 раз в сутки)

Маравирок:

AUC12: 45 %(от38 до51)

Смах: 51% (от37 до62)

Концентрацию эфавиренза не определяли, никакие эффекты не ожидается.

См. информацию относительно лекарственных средств, в которых содержится маравирок.

Ингибитор переноса цепи интегразой

Ралтегравир / Эфавиренз (400 мг 1 раз в сутки/-)

Ралтегравир:

AUC: ¯36 %

C12: ¯21 %

Cmax: 36% (индукция UGT1A1)

Коррекция дозы ралтегравира не требуется.

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы/ Эфавиренз

Специальные исследования для эфавиренза в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы не проводились за исключением ламивудина, зидовудина и тенофовира, дизопроксила фумарата. Клинически значимые взаимодействия не ожидаются, поскольку нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы метаболизируются другим путем, чем Эфавиренз, и вряд ли будут конкурировать за одинаковые метаболические ферменты и пути выведения из организма.

Коррекция дозы не требуется.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы / Эфавиренз

Взаимодействие не изучали.

Поскольку применение двух ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы оказалось неполезным в отношении эффективности и безопасности, то не рекомендуется Эфавиренз вводить вместе с другим ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы.

Противовирусные препараты для лечения гепатита С

Боцепревир / Эфавиренз

(800 мг 3 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Боцепревир:

AUC: «19 %*

Смах: "8 %

Cmin: ¯44 %

Эфавиренз:

AUC: «20 %

Смах: "11 %

(индукция CYP3A-эффект по боцепревиру)

* 0-8 часов

Отсутствие эффекта («) равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤20 % или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤25 %.

Концентрация боцепревира в плазме уменьшилась после применения с Эфавирензом.

Наблюдение снижения концентрации боцепревира в плазме, являющееся клиническим следствием этого, не было оценено напрямую.

Телапревир / Эфавиренз

(1, 125 мг каждые 8 часов / 600 мг 1 раз в день)

Телапревир (в отношении до 750 мг через каждые 8 часов):

AUC: ¯18% (¯8 -¯27)

Смах: 14% (3 -24)

Cmin: ¯25 % (¯14 -¯34) %

Эфавиренз:

AUC: ¯18 % (¯10 -¯26)

Смах: 24% (15 -32)

Cmin: ¯10% (¯1 -¯19)

(CYP3A индукция Эфавирензом)

Если эфавиренз и телапревир используются вместе, телапревир используется по 1, 125 мг каждые 8 часов.

Симепревир / Эфавиренз

(150 мг 1 раз в сутки/ 600 мг1 раз в сутки)

Симепревир

AUC: ↓71 % (↓67- ↓74)

Cmax: ↓51 % (↓46 - ↓56)

Cmin: ↓91 % (↓88- ↓92)

Эфавиренз:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Отсутствие эффекта («) равна уменьшению средней оценки отношения примерно на ≤ 20 % или увеличению средней оценки отношения примерно на ≤ 25 %

(индукция энзима CYP3A4)

Одновременное введение симепревира с эфавирензом приводит к значительному повышению концентрации симепревира в плазме крови, в связи с чем происходит индукция CYP3A эфавирензом, которая может привести к потере терапевтического эффекта симепревира. Одновременное введение симепревира с эфавирензом не рекомендуется.

Софосбувир / Велпатасвир

↔Софосбувир

↓велпатасвір

↔эфавиренз

Одновременное введение софосбувира / велпатасвира с эфавирензом привело к снижению (примерно на 50 %) системного влияния велпатасвира. Механизм воздействия на Велпатасвир-это индукция CYP3A и CYP2B6 эфавирензом. Не рекомендуется одновременное применение софосбувира / велпатасвира с эфавирензом. Для получения дополнительной информации см. информацию о применении софосбувира / велпатасвира.

Велпатасвир / Софосбувир/ воксилапревир

↓велпатасвір

↓воксилапревір

Не рекомендуется одновременное применение Велпатасвир / Софосбувир / воксилапревир с эфавирензом, поскольку оно может снижать концентрации велпатасвира и воксилапревира. Для получения дополнительной информации см. Информацию о применении для велпатасвір/софосбувір/ воксилапревір.

Ингибиторы протеазы:

Елбасвір/гразопревір

↓елбасвір

↓гразопревір

↔эфавиренз

Одновременное применение эфавиренза с элбасвир / гразопревир противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на элбасвир / гразопревир. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации елбасвіру и гразопревіру в плазме крови, вызванной индукцией CYP3A4. Для получения дополнительной информации см. Информацию о применении елбасвіру/гразопревіру.

Глекапревір/пібрентасвір

↓глекапревір

↓пібрентасвір

Сопутствующее введение глекапревира / пибрентасвира с эфавирензом может значительно уменьшить плазменные концентрации глекапревира и пибрентасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира / пибрентасвира с эфавирензом. Для получения дополнительной информации обратитесь к информации о применении комбинации глекапревір/пібрентасвір.

Антибиотики

Азитромицин/Эфавиренз (600 мг1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Кларитромицин / Эфавиренз

(500 мг через каждые 12 часов/ 400 мг 1 раз в сутки)

Кларитромицин:

AUC: 39% (от30 до46)

Смах: 26% (от15 до35)

14-гидроксиметаболит кларитромицина:

AUC: 34% (от18 до53)

Смах: 49% (от32 до69)

Эфавиренз:

AUC: «

Смах: 11% (от3 до19)

(индукция CYP3A4)

Сыпь возникала у 46% неинфицированных добровольцев, получавших эфавиренз и Кларитромицин.

Клиническое значение этих изменений концентрации кларитромицина в плазме неизвестно. Вместо кларитромицина можно применять другой препарат (например, азитромицин). Корректировать дозу эфавиренза не нужно.

Другие макролидные антибиотики (например, эритромицин)/Эфавиренз

Взаимодействие не изучали.

Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации относительно дозы.

Антимикобактериальные средства

Рифабутин/Эфавиренз

(300 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Рифабутин:

AUC: 38 % (від28 до47)

Смах: 32% (от15 до46)

Cmin: 45% (от31 до56)

Эфавиренз:

AUC: «

Смах: «

Cmin: 12% (от24 до1)

(индукция CYP3A4)

Суточную дозу рифабутина при введении вместе с Эфавирензом нужно увеличить на 50 %.

При введении рифабутина 2 или 3 раза в неделю в комбинации с Эфавирензом можно удвоить дозу рифабутина в схеме лечения.

Рифампицин/Эфавиренз (600 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Эфавиренз:

AUC: 26% (от15 до36)

Cmax: 20% (от11 до28)

Cmin: 32% (от15 до46)

(индукция CYP3A4 и CYP2B6)

У пациентов с массой тела 50 кг и более увеличение суточной дозы эфавиренза до 800 мг при его применении вместе с рифампицином может обеспечивать такое же системное действие, как и суточная доза 600 мг без сопутствующего введения рифампицина. Клинический эффект такой коррекции дозы детально не оценивали. При коррекции дозы нужно учитывать индивидуальную переносимость и вирусологическую реакцию корректировать дозу рифампицина не нужно.

Противогрибковые средства

Итраконазол / Эфавиренз (200 через каждые 12 часов/ 600 мг 1 раз в сутки)

Итраконазол:

AUC: 39% (от21 до53)

Cmax: 37% (от20 до51)

Cmin: 44% (от27 до58)

(уменьшение концентрации итраконазола: индукция CYP3A4)

Гидроксиитраконазол:

AUC: 37 % (від14 до55)

Cmax: 35% (от12 до52)

Cmin: 43% (от18 до60)

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического изменения.

Поскольку нельзя составить рекомендаций относительно дозы итраконазола, то нужно рассмотреть возможность применения другого противогрибкового средства.

Посаконазол/Эфавиренз

(- /400 мг 1 раз в сутки)

Посаконазол:

AUC: ¯50 %

Cmax: ¯45 %

(индукция UDP-g)

Нужно избегать сопутствующего применения посаконазола и эфавиренза, если только преимущества для пациента не перевешивают риск.

Вориконазол/Эфавиренз (200 мг 2 раза в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)

Вориконазол/Эфавиренз

(400 мг 2 раза в сутки/300 мг 1 раз в сутки)

Вориконазол:

AUC: ¯77 %

Cmax: ¯61 %

Эфавиренз:

AUC: ­44 %

Cmax: ­38 %

Вориконазол:

AUC: 7% (от23 до13)*

Cmax: 23% (от1 до53)*

Эфавиренз:

AUC: 17% (от6 до 29)**

Cmax: «**

* по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 200 мг дважды в сутки

** по сравнению с применением одного эфавиренза в дозе 600 мг дважды в сутки

(конкурентное торможение окислительного метаболизма)

Когда Эфавиренз применяют вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу вориконазола нужно увеличить до 400 мг дважды в сутки, а дозу Эфавирензу нужно уменьшить на 50 %, то есть до 300 мг один раз в сутки. После прекращения лечения вориконазолом нужно восстановить начальную дозу эфавиренза.

Флуконазол/Эфавиренз

(200 мг 1 раз в сутки/ 400 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Кетоконазол и другое имидазоловое противогрибковое средство

Взаимодействие не изучали.

Из-за отсутствия данных нельзя составить рекомендации относительно дозы.

Противомалярийные средства

Артеметер/лумефантрин/ эфавиренз

(таблетки по 20/120 мг, 6 раз по 4 таблетки каждые 3 дня/

600 мг 1 раз в сутки)

Артеметер:

AUC: ¯51 %

Cmax: ¯21 %

Дигидроартемизинин:

AUC: ¯46 %

Cmax: ¯38 %

Лумефантрин:

AUC: ¯21 %

Cmax: «

Эфавиренз:

AUC: ­17 %

Cmax: «

(индукция CYP3A4)

Снижение концентрации артеметера, дигидроартемизинина, лумефантрина может привести к уменьшению антималярийной эффективности. Рекомендуется контролировать одновременное применение эфавиренза и артеметера / лумефантрина в таблетках.

Атоваквон и прогуанила гидрохлорид / Эфавиренз

(250/100 мг однократно / 600 мг 1 раз в сутки)

Атоваквон:

AUC: 75% (от62 до84)

Смах: 44% (от20 до61)

Прогуанил:

AUC: 43% (от7 до65)

Смах: «

В случае возможности нужно избегать сопутствующего применения атоваквона и прогуанила вместе с Эфавирензом.

Антацидные средства

Антацид гидроокись алюминия – гидроокись магния – симетикон/ Эфавиренз

(30 мл однократно / 400 мг однократно)

Фамотидин/Эфавиренз (40 мг однократно/ 400 мг однократно)

Ни гидроокись алюминия / гидроокись магния, ни фамотидин не изменяет абсорбцию эфавиренза.

Сопутствующее введение эфавиренза с лекарственными препаратами, которые изменяют рН в желудке, не должно влиять на абсорбцию эфавиренза.

Успокаивающие средства

Лоразепам/Эфавиренз

(2 мг однократно/

600 мг 1 раз в сутки)

Лоразепам:

AUC: 7% (от1 до14)

Cmax: 16% (от2 до32)

Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Для любого лекарственного средства коррекция дозы не нужна.

Антикоагулянты

Варфарин/Эфавиренз

Аценокумарол/Эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Эфавиренз может увеличивать или уменьшать концентрацию в плазме и эффекты варфарина или аценокоумаролу.

Может потребоваться коррекция дозы варфарина или аценокоумаролу.

Противосудорожные средства

Карбамазепин / Эфавиренз

(400 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Карбамазепин:

AUC: 27% (от20 до33)

Смах: 20% (от15 до 24)

Cmin: 35% (от24 до 44)

Эфавиренз:

AUC: 36% (от32 до40)

Смах: 21% (от15 до 26)

Cmin: 47% (от41 до 53)

(уменьшение концентрации карбамазепина: индукция CYP3A4; уменьшение концентрации эфавиренза: индукция CYP3A4 и CYP2B6).

Величины AUC, Cmax и Cmin для активного эпоксидного метаболита карбамазепина при равновесном состоянии оставались неизменными. Эффекты при сопутствующем введении высших доз эфавиренза или карбамазепина не изучали.

Нельзя составить рекомендации относительно дозы. Нужно рассмотреть возможность применения другого противосудорожного средства.

Нужно периодически определять концентрацию карбамазепина в плазме.

Фенитоин, фенобарбитал и другие противосудорожные средства, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450

Взаимодействие не изучали. При сопутствующем применении Эфавирензу может уменьшаться или увеличиваться концентрация в плазме фенитоина, фенобарбитала и других против судорог-ных средств, которые являются субстратами для изоферментов системы CYP450.

При сопутствующем введении эфавиренза с противосудорожным средством, который является субстратом для изоферментов системы CYP450, нужно периодически определять концентрацию противосудорожного средства.

Вальпроевая кислота/Эфавиренз

(250 мг 2 раза в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого влияния на фармакокинетику Эфавирензу. Ограниченные данные свидетельствуют об отсутствии клинически значимого влияния на фармакокинетику вальпроевой кислоты.

Коррекция дозы эфавиренза не требуется. За пациентами нужно провести наблюдение для контроля припадков.

Вигабатрин/Эфавиренз Габапентин/Эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Клинически значимое взаимодействие маловероятно, поскольку вигабатрин и габапентин выводятся с мочой исключительно в неизмененной форме, и вряд ли они будут конкурировать с Эфавирензом за метаболические ферменты и пути выведения.

Коррекция дозы не требуется.

Антидепрессанты

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина

Сертралин/Эфавиренз (50 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Сертралин:

AUC: 39% (от27 до50)

Смах: 29% (от15 до40)

Cmin: 46% (от31 до58)

Эфавиренз:

AUC: «

Смах: 11% (от6 до16)

Cmin: «

(индукция CYP3A4)

Увеличивать дозу сертралина нужно в зависимости от клинической реакции. Для эфавирена коррекция дозы не нужна.

Пароксетин/Эфавиренз (20 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Флуоксетин/Эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Поскольку флуоксетин имеет такой же метаболический профиль, как и пароксетин, то есть оказывает сильный ингибиторный влияние на CYP2D6, то для флуоксетина можно ожидать такую же отсутствие взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

Норэпинефрин и ингибиторзворотногозахвата дофамина

Бупропион/Эфавиренз [150 мг однократно (задержанное высвобождение)/ 600 мг 1 раз в сутки]

Бупропион:

AUC: 55% (от48 до62)

Смах: 34% (от21 до47)

Гидроксибупропион:

AUC: «

Смах: 50% (от20 до80)

(индукция CYP2B6)

Увеличивать дозы бупропиона нужно в зависимости от клинической реакции, но не нужно превышать максимальную рекомендованную дозу бупропиона. Коррекция дозы эфавиренза не требуется.

АНТИГИСТАМИННЫЕ СРЕДСТВА

Цетиризин/Эфавиренз (10 мг однократно/ 600 мг 1 раз в сутки)

Цетиризин:

AUC: «

Cmax: 24% (от18 до30)

Эти изменения не считаются клинически значимыми.

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Коррекция дозы не требуется.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫЕ СРЕДСТВА

Блокаторы кальциевых каналов

Дилтиазем / Эфавиренз

(240 мг 1 раз в сутки/ 600 мг1 раз в сутки)

Дилтиазем:

AUC: 69% (от55 до79)

Смах: 60% (от50 до68)

Cmin: 63% (от44 до75)

Дезацетилдилтіазем:

AUC: 75% (от59 до84)

Смах: 64% (от57 до69)

Cmin: 62% (от44 до75)

N-монодезметилдилтіазем:

AUC: 37% (от17 до52)

Смах: 28% (от7 до44)

Cmin: 37% (от17 до52)

Эфавиренз:

AUC: 11% (от5 до18)

Смах: 16% (от6 до26)

Cmin: 13% (от1 до26)

(индукция CYP3A4)

Увеличение фармакокинетических параметров эфавиренза не считается клинически значимым.

Коррекцию дозы дилтиазема нужно проводить в зависимости от клинической реакции.

Коррекция дозиЕфавірензуне нужна.

Верапамил, фелодипин, нифедипин и никардипин

Взаимодействие не изучали. При сопутствующем введении эфавиренза с блокатором кальциевых каналов, который является субстратом для фермента CYP3A4, может уменьшаться концентрация блокатора кальциевых каналов в плазме крови.

Коррекцию дозы блокатора кальциевых каналов нужно проводить на основании клинической реакции.

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ ЛИПИДОВ

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы

Аторвастатин/Эфавиренз

(10 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Аторвастатин:

AUC: 43% (от34 до50)

Смах: 12% (от1 до26)

2-гидроксиаторвастатин:

AUC: 35% (от13 до40)

Смах: 13% (от0 до23)

4-гидроксиаторвастатин:

AUC: 4% (от0 до31)

Смах: 47% (от9 до51)

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: 34% (от21 до41)

Смах: 20% (от2 до26)

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы.

Коррекция дозы для эфавиренза не нужна.

Правастатин/Эфавиренз

(40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Правастатин:

AUC: 40% (от26 до57)

Смах: 18% (от59 до12)

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы правастатина. Коррекция дозы для эфавиренза не нужна.

Симвастатин/Эфавиренз

(40 мг 1 раз в сутки/ 600 мг 1 раз в сутки)

Симвастатин:

AUC: 69% (от62 до73)

Смах: 76% (от63 до79)

Симвастатинова кислота:

AUC: 58% (от39 до68)

Смах: 51% (от32 до 58)

Ингибиторы гидроксиметилглутарил-кофермент А-редуктазы с полной активностью:

AUC: 60% (от52 до68)

Смах: 62% (от55 до78)

(индукция CYP3A4)

Сочетанное введение эфавиренза и аторвастатина, правастатина или симвастатина не влияет на величины AUC или Смах для эфавиренза.

Нужно периодически контролировать уровень холестерина. Может потребоваться коррекция дозы симвастатина.

Коррекция дозы для эфавиренза не нужна.

Розувастатин/Эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Розувастатин в значительной степени выделяется с калом в неизмененной форме, поэтому взаимодействие с Эфавирензом маловероятно.

Коррекция дозы не требуется.

ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Для перорального введения:

Этинилэстрадиол + норгестимат / Эфавиренз (0, 035 мг + 0, 25 мг 1 раз в сутки/

600 мг 1 раз в сутки)

Этинилэстрадиол:

AUC: «

Смах: «

Сміп: 8 % (від14 до25)

Норелгестромин (активный метаболит):

AUC: 64% (от62 до67)

Смах: 46% (от39 до52)

Смип: 82% (от79 до85)

Левоноргестрел (активный метаболит):

AUC: 83% (от79 до87)

Смах: 80% (от77 до83)

Смип: 86% (от80 до90)

(индукция метаболизма)

Эфавиренз: отсутствие клинически значимого взаимодействия. Клиническое значение этих эффектов неизвестно.

В дополнение к гормональным контрацептивам нужно применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Инъекция: депо-медроксипрогестерон-ацетат (DMPA) / Эфавиренз

(DMPA в дозе 150 мг однократно внутримышечно)

В 3-месячном исследовании для оценки лекарственного взаимодействия не отмечались значительные расхождения фармакокинетических параметров медроксипрогестерон-ацетата между пациентками, которым проводили антиретровирусную терапию, в состав которой входил Эфавиренз, и пациентами, которым не проводили антиретровирусную терапию. Похожие результаты были получены другими исследователями, хотя во втором исследовании отмечались более вариабельные величины концентрации медроксипрогестеронацетата в плазме крови. В обоих исследованиях концентрация прогестерона в плазме крови у пациенток, которые применяли Эфавиренз и DMPA, оставалась низкой, что указывает на угнетение овуляции.

Из-за наличия ограниченной информации нужно в дополнение к гормональным контрацептивам применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Имплантат:

этоногестрел / Эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие этоногестрела (индукция CYP3A4).

Были получены единичные постмаркетинговые сообщения о неэффективности контрацепции при применении этоногестрела пациентками, которым проводили лечение Эфавирензом.

В дополнение к гормональным контрацептивам нужно применять надежное барьерное противозачаточное средство.

Иммунодепрессанты

Иммунодепрессанты, метаболический распад которых осуществляется с помощью CYP3A4 (например, циклоспорин, такролимус, Сиролимус) / Эфавиренз

Взаимодействие не изучали. Может уменьшаться системное действие иммунодепрессанта (индукция CYP3A4). Такие иммунодепрессанты не должны влиять на системное действие эфавиренза.

Может потребоваться коррекция дозы иммунодепрессанта. В начале или после прекращения лечения Эфавирензом рекомендуется проводить тщательное контролирование концентрации иммунодепрессанта в течение минимум 2 недель (до достижения стабилизации концентрации).

ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА

Метадон / Эфавиренз

(стабильная поддерживающая доза 35-100 мг 1 раз в сутки / 600 мг 1 раз в сутки)

Метадон:

AUC: 52% (от33 до66)

Смах: 45% (от25 до59)

(индукция CYP3A4)

В исследовании с участием пациентов с ВИЧ-инфекцией, которым проводили внутривенное введение препаратов, Соединенное введение эфавиренза вместе с метадоном приводило к снижению концентрации метадона в плазме крови и появлению признаков синдрома отмены опиатов. Для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены дозу метадона увеличивали в среднем на 22 %.

Нужно наблюдать за пациентами для выявления признаков синдрома отмены и, в случае необходимости, увеличение дозы метадона для уменьшения выраженности признаков синдрома отмены.

Бупренорфин/налоксон/ Эфавиренз

Бупренорфин:

AUC: ¯50 %

Норбупренорфин:

AUC: ¯71 %

Эфавиренз:

Отсутствие клинически значимого фармакокинетического взаимодействия.

Несмотря на уменьшение системного действия бупренорфина у пациентов не отмечались признаки синдрома отмены. При Соединенном введении коррекция дозы бупренорфина или эфавиренза не требуется.

а если не указано иначе, то приводятся 90-% доверительные интервалы.

b 95 - % доверительные интервалы.

Особенности применения. Нет достаточных клинических данных о применении эфавиренза больным на выраженной стадии ВИЧ-инфекции, а именно: у пациентов с количеством CD4-клеток < 50 В1 мм3, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы не отмечалась, однако в настоящее время нет достаточных данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы при условии отсутствия клинического эффекта от применения комбинированной терапии, в состав которой входит эфавиренз.

Эстива 600 не следует использовать в качестве единственного средства для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять в качестве единственного средства к неэффективной терапии. Каки в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус проявляется очень быстро, когда эфавиренз применять в качестве монотерапии. При выборе нового антиретровирусного средства, которое будут использовать в комбинации с эфавирензом, необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

Одновременное применение эфавиренза с фиксированной комбинацией эфавиренза, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендовано, кроме случаев необходимости корректировки дозы (например, с рифампицином).

Одновременное применение эфавиренза с Софосбувиром / велпатасвиром не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение эфавиренза с велпатасвиром/Софосбувиром / воксилапревиром не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении глекапревира / пибрентасвира с эфавирензом можно значительно уменьшить плазменные концентрации глекапревира и пибрентасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира / пибрентасвира с эфавирензом (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение экстрактов гинкго билобы не рекомендовано (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При назначении препаратов одновременно с Эстивой 600 врачи должны обратиться к инструкции для применения этих препаратов.

Пациентов необходимо предупредить о том, что получаемая ими антиретровирусная терапия, включающая эфавиренз, не предотвращает риск передачи ВИЧ через половые контакты и кровь. Пациенты должны продолжать принимать соответствующих мер.

В случае, когда прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется в связи с подозрением на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть восстановлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Иммунотерапия с частыми перерывами и последующими повторными приемами антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенной вероятности возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Высыпания.

В ходе клинических исследований эфавиренза сообщалось о случаях легкой или умеренной сыпи, которая обычно проходит по мере продолжения терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. У менее чем 1% пациентов, получавших эфавиренз, сообщалось о случаях тяжелой сыпи с образованием волдырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0, 1 % пациентов. Эфавиренз следует отменить при возникновении тяжелой сыпи с образованием волдырей, шелушением кожи, поражением слизистой оболочки или с появлением лихорадки. Если лечение эфавирензом прекращено, также следует принять решение о прекращении лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии.

Опыт применения эфавиренза пациентам, прекратившим лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренза не рекомендуется для пациентов, которые ранее имели кожную реакцию, которая представляла угрозу для жизни (например синдром Стивенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдали у больных, получавших эфавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия возникала чаще у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного применения протяженную депрессию, летальный суицид, бред, психозоподобное поведение, кататонию. Пациентов необходимо предупреждать о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки вероятной связи этих симптомов с применением ефавірензу и, если эта связь будет установлена, для определения того, перевешивают ли риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались такими симптомами как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, которые возникали у пациентов, получающих эфавиренз 600 мг в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1-2 дня лечения и, как правило, проходят после первых 2-4 недель. Пациентов следует проинформировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, уменьшатся по мере продолжения терапии и не являются предвестниками развития любых менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги.

Судороги наблюдались у взрослых и детей, получавших эфавиренз, как правило, при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо осуществлять периодический контроль концентраций в плазме крови. В исследовании лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавирензом. Следует с осторожностью назначать препарат пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

Заболевания печени

Имеется небольшое количество сообщений о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболевания печени в анамнезе или других идентифицируемых факторов риска. Контроль ферментов печени также может быть целесообразным у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска.

Удлинение интервала QT

При применении эфавиренза наблюдалось удлинение интервала QTc (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует рассмотреть альтернативы эфавирензу для одновременного применения препарата с известным риском Torsade de Pointes или когда его следует вводить пациентам с повышенным риском Torsade de Pointes.

Прием пищи.

Применение препарата во время приема пищи может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Эстиву 600 натощак, преимущественно перед сном.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев инициации КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловірусний ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызваннаяPneumocystis jiroveci(обычно известная какPneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; в случае необходимости необходимо назначать лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), которые возникали в условиях иммунной реактивации; однако время появления этого заболевания нестабильное, и такие расстройства могут связываться через много месяцев после начала лечения.

Липодистрофия и нарушение метаболизма.

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем за болезнью и стилем жизни. Для липидов есть в некоторых случаях доказательство влияния терапии, тогда как для увеличения массы тела не существует сильных доказательств, которые бы связывали это с какой-либо конкретной терапией. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Решение нужно принимать на основе измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Липидные нарушения необходимо устранить соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиологию следует считать мультифакторною (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекрозу было сообщено преимущественно у пациентов с выраженной стадией ВИЧ-инфекции и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них жалобы на суставную боль, скованность в суставах или затруднение при ходьбе.

Уролитиаз / нефролитиаз.

Серьезные и несерьезные случаи образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз; в основном такие реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых были мочекаменная болезнь и/или сопутствующее применение препаратов, обладающих литогенный потенциал. По данным научной литературы, были обнаружены почечные камни, в своем составе содержащие метаболиты эфавиренза. Сообщения о летальных исходах отсутствуют. Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию эфавирензом. Поскольку эти случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно.

Злокачественные новообразования.

Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с применением эфавиренза, не выше, чем в случае применения других антиретровирусных препаратов. Повышение риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, применяющих эфавиренз, не выявлено. У пациентов, применяющих антиретровирусные лекарственные средства, отсутствует повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Специальные группы.

Заболевания печени: эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел "противопоказания") и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за недостаточности данных для определения необходимости корректировки дозы. Поскольку метаболизм ефавірензу происходит преимущественно с участием системы цитохрома Р450, а также в связи с тем, что есть только ограниченный клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени, следует с осторожностью назначать эфавиренз пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. Пациентов следует тщательно наблюдать относительно предмета выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность эфавиренза у пациентов с серьезными нарушениями функции печени не установлена. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушение функции печени, в том числе хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени во время получения комбинированной антиретровирусной терапии существенно повышается и должна наблюдаться в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, в этом случае необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии ефавірензом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. В случае сопутствующей антивирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации об этих препаратах.

Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизменном состоянии в мочу выделяется менее 1% количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста: сказать о том, отличается ли реакция пациентам пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, невозможно, поскольку исследований с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводилось.

Педиатрическая популяция: эфавиренз не изучали у детей в возрасте до 3 лет, поэтому эфавиренз не надо назначать этой категории пациентов. Эфавиренз в форме таблеток не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Сообщалось о высыпаниях у 59 из 182 детей (32 %), получавших эфавиренз, сыпь была тяжелой у шести пациентов. Может быть рассмотрена профилактика соответствующими антигистаминными препаратами до начала терапии эфавирензом у детей.

Препарат Эфавир 600 содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Эфавиренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Перед началом лечения эфавирензом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность. Во время терапии они должны всегда применять методы барьерной контрацепции вместе с другими методамиконтрацепции (например с пероральными или другими гормональными контрацептивами, см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с длительным периодом полувыведения эфавирензу рекомендуется применять адекватные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренза.

Женщинам, принимающим эфавиренз, нужно предотвращать беременность (в опытах на приматах препарат проявлял тератогенное действие).

Беременность

Поступило 7 ретроспективных отчетов о дефектах нервной трубки у плода, в том числе менингомиелоцеле, все у женщин, для лечения которых применяли эфавиренз (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу ефавірензу) в i триместре. Также сообщали о 2 случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), связанных с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренз, емтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат. Причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренза не установлена, а знаменатель неизвестен. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, которые применяют эфавиренз в течение i триместра беременности.

По состоянию на июль 2013 года в реестр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были предоставлены перспективные отчеты о 904 беременности с применением эфавиренза С и триместра беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были подобны тем, которые наблюдаются у детей, которые подверглись влиянию режимов лечения, в число которых не входит эфавиренз. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей совокупности населения составляет 0, 5-1 случай на 1000 живорожденных.

Кормление грудью

Показано, что эфавиренз попадает в молоко матери. Однако нет достаточной информации о влиянии эфавиренза на новорожденных / младенцев. Нельзя исключать риск воздействия на младенцев. Во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. Во избежание передачи ВИЧ-инфекции рекомендуется, чтобы при любых обстоятельствах ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью младенцев.

Фертильность

Влияние эфавиренза на фертильность крыс мужского и женского пола оценивали при системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже той, что достигается в организме человека при приеме рекомендованных доз эфавиренза. В этих исследованиях эфавиренз не ухудшал спаривания или плодовитость самцов и самок крыс (дозы до 100 мг/кг 2 раза в сутки) и не влиял на сперматозоиды или потомство крыс мужского пола (дозы до 200 мг 2 раза в сутки). Репродуктивный потенциал потомства самок крыс, получавших эфавиренз, не был нарушен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренза на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами не проводились. Эфавиренз может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы о том, что если у них появляются подобные симптомы, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля и управления сложными механизмами.

Способ применения лозы.

Лечение должен проводить только врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Эфавиренз следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Эстиву 600 рекомендовано принимать натощак. Установлен рост концентрации эфавиренза в плазме крови в случае приема эфавиренза с пищей, что может привести к росту частоты возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать лекарственное средство перед сном.

Взрослые и подростки с массой тела более 40 кг.

Рекомендуемая дозировка эфавиренза в сочетании с нуклеозидным аналогом ингибиторов обратной транскриптазы (НИЗТ) и ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Препарат Эстива 600 не подходит для детей с массой тела менее 40 кг.

Коррекция дозировки.

Если ЕСТІВУ 600 назначать вместе с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего нужно увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу ЭСТОВ 600 нужно уменьшить на 50 %, например до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом начальную дозировку ЭСТИВЫ 600 следует восстановить.

При сопутствующем введении ЭСТОВ 600 с рифампицином у пациентов с массой тела 50 кг или более рекомендуется повышение дозы ЭСТОВ 600 до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность: фармакокинетику эфавирензу у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, однако в связи с тем, что в неизмененном состоянии с мочой выделяется менее 1% количества эфавиренза, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесселиминации эфавиренза.

Заболевания печени: пациенты с заболеваниями печени легкой степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу эфавиренза. Пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Дети.

Применениеэфавирензу не изучали у детей в возрасте до 3 лет, поэтому эфавиренз не надо назначать этой категории пациентов. Таблетки Эстива 600 не подходят для детей с массой тела менее 40 кг.

Передозировка. У пациентов, ошибочно принявших 600 мг эфавиренза дважды в день, возникали симптомы нарушения нервной системы (один пациент имел непроизвольные сокращения мышц).

Лечение: состоит из мониторинга основных показателей жизнедеятельности и общих методов поддержки пациента. Специфического антидота эфавиренза не существует. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Поскольку эфавиренз легко связывается с белками, маловероятно, что диализ может удалить из крови существенное количество препарата.

Побочные реакции.

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренз. В подгруппе с 1008 взрослых пациентов, которые получали 600 мг ефавіренру на сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях наиболее частыми побочными реакциями, по крайней мере средней степени тяжести (по меньшей мере у 5% пациентов) были высыпания (11, 6 %), головокружение (8, 5 %), тошнота (8, 0 %), головная боль (5, 7 %) и усталость (5, 5 %). Наиболее заметными побочными реакциями, связанными с применением эфавиренра, являются сыпи и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно возникают вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2-4 недель. Во время применения эфавиренза у пациентов также сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса-Джонсона и мультиформная эритема, побочные реакции со стороны психики, включая тяжелую депрессию, самоубийство, психоз и судороги. Прием эфавиренза с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «особенности применения»).

Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренз, оценивали в контролируемом исследовании, где пациенты получали эфавиренз + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренз + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренза в этом исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности.

Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавирензу в рекомендованной дозе в складикомбинированной терапии, указанные ниже. Также курсивом указаны побочные реакции, наблюдаемые в постмаркетинговых условиях в связи с антиретровирусной схемой лечения, содержащей эфавиренз. Частота явлений определяется как: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко(≥ 1/10000, < 1/1 000); очень редко (< 1/10000).

Со стороны иммунной системы

нечасто

гиперчувствительность

Метаболические нарушения

часто

гипертриглицеридемия*

нечасто

гиперхолестеринемия*

Со стороны психики

часто

патологические сновидения, беспокойство, депрессия, бессонница*

нечасто

склонность к состоянию аффекта, агрессия, смущение, эйфорическое настроение, галлюцинации, мания, паранойя, психоз†, попытки самоубийства, суицидальное мышление, кататония*

редко

бред‡, неврозы‡, самоубийство‡*

Со стороны нервной системы

часто

нарушение мозжечковой координации и равновесия†, расстройство внимания (3, 6 %), головокружение (8, 5 %), головная боль (5, 7 %), сонливость (2, 0 %)*

нечасто

чувство беспокойства, амнезия, атаксия, нарушение координации, судороги, патологическое мышление, *тремор

Со стороны органов зрения

нечасто

расплывчатое видение

Со стороны органов слуха и лабиринта

нечасто

шум в ушах†, головокружение

Со стороны сосудов

нечасто

приливы†

Со стороны ЖКТ

часто

боль в животе, диарея, тошнота, рвота

нечасто

панкреатит

Гепатобилиарные нарушения

часто

повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ)*, повышение уровня аланин - аминотрансферазы (АЛТ)* повышения уровня гаммаглутамінтрансферази (ГГТ)*

нечасто

острый гепатит

редко

печеночная недостаточность‡*

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

очень часто

высыпания (11, 6%)*

часто

зуд

нечасто

экссудативная мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона*

редко

фотоаллергический дерматит†

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

нечасто

гинекомастия

Общие нарушения

часто

повышенная утомляемость

* ,†, ‡ Более подробно см. раздел " описание отдельных побочных реакций»

Описание отдельных побочных реакций

Информация о постмаркетингового наблюдения

† Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения; однако относительно частоты были использованы данные из 16 клинических исследований (n = 3969).

‡ Побочные реакции были определены путем постмаркетингового наблюдения, но они не наблюдались в 16 клинических исследованиях. Категория частоты "редко" была определена, основываясь на определенной верхней границе 95% доверительного интервала при 0 случаев у количества пациентов, проходивших лечение эфавирензом в этих клинических исследованиях (n = 3969).

Высыпания

В клинических исследованиях у 26% пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, наблюдалось высыпания на коже по сравнению с 17% пациентов, получавших лечение в контрольных группах. Считается, что у 18% пациентов, получавших эфавиренз, сыпь связана с лечением. Тяжелые случаи высыпания наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз, и 1, 7 % пациентов прекратили лечение из-за высыпания. Случаи мультиформной эритемы или синдрома Стивенса–Джонсона составляли примерно 0, 1 %.

Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные сыпи легкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение одного месяца. Возможно повторное назначение эфавиренза пациентам, которые прекратили его прием из-за сыпи. При повторном назначении эфавирензу рекомендуется также назначать и соответствующие антигистаминные и / или кортикостероидные препараты.

Опыт применения эфавиренза пациентам, которые прекратили принимать другие антиретровирусные препараты класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (NNRTI), ограничен.

Зафиксированы случаи повторных высыпаний после перехода с невирапина к ефавірензу составляют от 13 до 18 % по сравнению с показателями, которые наблюдались у пациентов, принимавших эфавиренз в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Симптомы со стороны психики

Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях частота конкретных серьезных психических расстройств составляла:

Курс лечения эфавирензом

(n = 1, 008)

Контрольный курс лечения

(n = 635)

Тяжелая депрессия

1, 6 %

0, 6 %

Мысли о самоубийстве

0, 6 %

0, 3 %

Попытки суицида

0, 4 %

0 %

Агрессивное поведение

0, 4 %

0, 3 %

Параноидальные реакции

0, 4 %

0, 3 %

Маниакальные реакции

0, 1 %

0 %

Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития данных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из вышеперечисленных явлений от 0, 3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидальных мыслей. Были также пост-маркетинговые сообщения о летальном исходе от самоубийства, бреда, психозоподобного поведения и кататонии.

Со стороны нервной системы

В клинически контролируемых испытаниях часто сообщалось о побочных реакциях, которые включали, но не ограничивались головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации тапатологічнимисновидіннями. Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19 % пациентов (тяжелые случаи 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжелые случаи 1 %), которые получали контрольный курс лечения. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренз, прекратили терапию в связи с появлением таких симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в течение первого или второго дня терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2-4 недель. В исследованиях неинфицированных добровольцев типичные симптомы со стороны нервной системы в среднем появляются через 1 час после введения дозы и длятся около 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, когда эфавиренз принимать вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови. Для того чтобы улучшить переносимость этих симптомов, в течение первых недель терапии рекомендуется принимать лекарственное средство перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться эти симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы обычно не дают благоприятного эффекта.

Анализ многолетних данных показал, что за 24 недели терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы среди пациентов, принимавших эфавиренз, в целом были подобны тем, которые наблюдались в контрольной группе пациентов.

Печеночная недостаточность

Некоторые из постмаркетинговых сообщений о печеночной недостаточности, в том числе у пациентов, которые ранее не имели печеночных заболеваний или других определенных факторов риска, содержали данные о внезапной болезни и болезнь быстро прогрессирует, и в некоторых случаях приводит к необходимости трансплантации или смерти.

Синдром реактивации иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены могут участиться. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом во время начала комбинированной антиретровирусной терапии могут возникнуть воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время появления этого заболевания нестабильное, и такие расстройства могут появиться через много месяцев после начала лечения (см. раздел «особенности применения»).

Остеонекроз

В клинических исследованиях есть сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с общеизвестными факторами риска, выраженной стадией ВИЧ-инфекции или у тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна(см. раздел «особенности применения»).

Отклонение лабораторных показателей

Печеночные ферменты: повышение уровня АСТ и АЛТбільш чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, которые получали 600 мг ефавірензу (5-8 % после длительного лечения в клиническом исследовании). Подобные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольный курс лечения (5% после длительного лечения). Повышение Ггтболее чем в 5 раз выше ВМН наблюдалось у 4% всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза и 1,5-2% пациентов, получавших контрольный курс лечения (7% пациентов, получавших эфавиренз, и 3% пациентов, получавших контрольный курс после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, получающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов. Во время длительного исследования 1% пациентов в каждой группе лечения прекращали терапию из-за расстройства печени или желчевыделительной системы.

Амилаза: в подгруппе с 1008 пациентов клинического дослідженнябезсимптомнепідвищення концентрации амилазы в сыворотке кровібільше чем в 1, 5 раза выше ВГН наблюдалось у 10% пациентов, получавших эфавиренз, и 6 % пациентов, которые отримуваликонтрольний курс лечения. Клиническое значение асимптоматичного повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липодистрофия и нарушение метаболизма

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови(см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей сыпь возникает чаще (59 пациентов из 182(32 %), которые проходили лечение ефавірензом), чем у взрослых, и чаще бывает более тяжелым [тяжелые случаи сыпи наблюдались у 6 детей из 182 (3, 3 %)]. Назначение детям до начала терапии эфавирензом соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики сыпей может быть целесообразным.

Другие особые группы

Ферменты печени у пациентов, коинфицированных гепатитом В или С: в данных долговременного исследования 137 пациентов, для лечения которых применяли эфавиренз (средняя продолжительность терапии 68 недель), и 84 пациенты, которые отримуваликонтрольний курс лечения(средняя продолжительность 56 недель), были серопозитивным на скрининг на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и/или гепатит C (антитела гепатита С положительные). Среди коинфицированныхпациентов в этом исследовании обнаружили повышение уровня АСТ более чем в 5 раз выше ВМН у 13% пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7% пациентов, получавших контрольный курс лечения, а повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше ВМН ‒ в 20% и 7% соответственно. Среди коинфицированныхпациентов 3 % из группы пациентов, получавших эфавиренз, и 2 % из контрольной группы прекратили лечение из-за нарушения функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3годы.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД (HETERO LABS LIMITED).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ИДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Индия.

Unit III, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, Индия.