ЭРТИНОБ таблетки 100 мг

Нобель ИЛАЧ САНА ВЕ ТИДЖАРЕТ А.Ш.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 100 мг
Таблетки, 150 мг

Таблетки, 100 мг

Упаковка

Блистер №15x2

Блистер №15x2

Аналоги

Rp

ТАРЦЕВА 100 мг

Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд(CH)

Таблетки

от 44410 грн

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭРЛОТИНИБ

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17213/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.01.2024
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниб гидрохлорида эквивалентно эрлотинибу 100 мг
  • Торговое наименование: ЕРТІНОБ
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб.

Упаковка

Блистер №15x2

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭРТИНОБ таблетки 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЕРТІНОБ

(ERTINOB)

Состав:

действующее вещество: erlotinib;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит эрлотиниб гидрохлорида эквивалентно эрлотинибу 100 мг или 150 мг;

вспомогательные вещества: PanExcea MHC 300 G*, кремния диоксид коллоидный безводный, натрия крахмалгликолят (тип А), магния стеарат, покрытие Opadry II White 85F18422**;

* состав PanExcea MHC 300 G: целлюлоза микрокристаллическая, кросповидон, гидроксипропилметилцеллюлоза.

** состав покрытия opadry II White 85F18422: спирт поливиниловый, полиэтиленгликоль, тальк, титана диоксид (Е 171).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства:

таблетки 100 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с линией разлома с обеих сторон;

таблетки 150 мг: круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от белого до почти белого цвета, с линией разлома с обеих сторон.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Ингибиторы протеинкиназы. Эрлотиниб.

Код АТХ L01X E03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эрлотиниб-ингибитор тирозинкиназы рецептора эпидермального фактора роста / рецептора 1 типа эпидермального фактора роста человека (EGFR, также известного как HER1). Эрлотиниб вызывает выраженное угнетение внутриклеточного фосфорилирования EGFR. EGFR экспрессируется на клеточной поверхности как нормальных, так и раковых клеток. На доклинических моделях ингибирование фосфотирозина EGFR приводит к остановке роста/гибели клеток.

EGFR-активирующие мутации могут приводить к постоянной активации антиапоптозных и пролиферационных сигнальных путей. Высокая эффективность эрлотиниба для блокирования EGFR-опосредованного передачи сигналов в таких положительных на мутацию EGFR опухолях, объясняется прочным связыванием эрлотиниба с участком связывания АТФ в мутированном домене киназы EGFR. Благодаря блокированию нисходящей передачи сигналов пролиферация клеток останавливается и происходит индукция гибели клеток путем естественного апоптоза. На мышиных моделях усиленной экспрессии этих мутаций, активирующих EGFR, наблюдается регрессирования опухолей.

Фармакокинетика.

Всасывание.

Максимальная концентрация эрлотиниба в плазме крови достигается примерно через 4 часа после перорального приема. Исследование с участием здоровых добровольцев позволило оценить абсолютную биодоступность препарата, составляющую 59%. Экспозиция после перорального приема может повышаться под воздействием пищи.

Распределение.

Эрлотиниб имеет средний мнимый объем распределения 232 л и распределяется в опухолевые ткани человека. В исследовании с участием четырех пациентов (трое с немелкоклеточным раком легких [НДКРЛ] и один с раком гортани), которые принимали ерлотиніб в дозе 150 мг в сутки, образцы опухоли, полученные во время операции на 9-й день, содержали в ткани ерлотиніб в среднем в концентрации 1185 нг/г ткани. Это соответствует в целом в среднем 63% (диапазон от 5 до 161 %) максимальной плазматической концентрации в равновесном состоянии. Первичные активные метаболиты присутствовали в опухоли в среднем в концентрации 160 нг/г ткани, что соответствует общему среднему значению 113 % (диапазон 88-130 %) равновесной максимальной устойчивой плазматической концентрации. Связывание с белками плазмы составляет около 95%. Эрлотиниб связывается с сывороточным альбумином и альфа-1-кислым гликопротеином (ААG).

Метаболизм.

Эрлотиниб метаболизируется в печени под влиянием печеночных цитохромов системы цитохрома, главным образом с участием ферментов СУР3А4, в меньшей степени – СУР1А2. Внепеченочный метаболизм эрлотиниба происходит под влиянием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и СУР1В1 в опухолевой ткани также могут быть задействованы в метаболическом клиренсе эрлотиниба. Метаболизм происходит тремя путями: 1) О-диметилювання одного или обоих боковых цепей с последующим окислением до карбоновых кислот; 2) окисление ацетиленовой части молекулы с последующим гидролизом до арил-карбоновых кислот; 3) ароматическое гидроксилирование фенил-ацетиленовой группы. Первичные метаболиты эрлотиниба OSI-420 и OSI-413, образующиеся в результате о-деметилирования одной из боковых цепей, сопоставимы с эрлотинибом по активности у доклиническихin vitroанализах и наin vivoмоделях опухолей. Они присутствуют в плазме крови в концентрациях, составляющих < 10% концентрации эрлотиниба, их фармакокинетика подобна фармакокинетике эрлотиниба.

Вывод.

Метаболиты эрлотиниба выводятся преимущественно с калом (>90 %), почками – небольшое количество перорально принятой дозы (примерно 9 %). Менее 2 % перорально принятой дозы выводится в виде исходного вещества. Популяционный фармакокинетический анализ с участием 591 пациента при применении эрлотиниба в виде монотерапии показал, что средний мнимый клиренс составляет 4, 47 л/ч с медианой периода полувыведения 36, 2 часа. Следовательно, можно ожидать, что время до достижения равновесной плазматической концентрации составит примерно 7-8 дней.

Фармакокинетика в особых популяциях больных.

По данным популяционного фармакокинетического анализа не было выявлено клинически значимых зависимостей между прогнозируемым мнимым клиренсом и возрастом, массой тела, полом или этнической принадлежности пациента. Фармакокинетика эрлотиниба зависела от таких показателей как концентрации общего билирубина сыворотки крови, альфа-1-кислого гликопротеина (AAG) и курение в настоящее время. Снижение клиренса эрлотиниба отмечено при повышении концентрации общего билирубина и альфа-1-кислого гликопротеина. Клиническое значение этого явления неизвестно. Однако у курильщиков наблюдается ускоренный клиренс эрлотиниба, что было подтверждено в ходе фармакокинетического исследования применения однократной дозы эрлотиниба 150 мг пациентам, которые не курят, и курящим курильщикам в настоящее время. Среднее геометрическое максимальной концентрации составляло 1056 нг/мл у лиц, которые не курят, и 689 нг/мл у лиц, которые курят, а среднее соотношение у лиц, которые не курят и у курильщиков – 65, 2 % (95 % ДИ: 44, 3 – 95, 9; р = 0, 031). Среднее геометрическое AUC0-infстановило 18726 нг ч/мл у лиц, которые не курят и 6718 нг ч/мл у лиц, которые курят, с средним соотношением 35, 9% (95 % ДИ: 23, 7 – 54, 3; г < 0, 0001). Среднее геометрическое концентрації24 годинистановило 288 нг/мл у лиц, которые не курят, и 34, 8 нг/мл у курильщиков со средним соотношением 12, 1% (95 % ДИ: 4, 82 – 30, 2; р = 0, 0001).

В базовом исследовании III фазы у курящих пациентов с немелкоклеточным раком легких, минимальная равновесная плазматическая концентрация составила 0, 65 мкг/мл (n=16), что в 2 раза ниже, чем у пациентов, которые курили ранее/в лиц, которые не курят (1, 28 мкг/мл, n=108). Это сопровождалось увеличением плазматического клиренса эрлотиниба на 24%.

В исследовании фазы И с повышением дозы с участием пациентов с НДКРЛ, которые курили во время исследования, фармакокинетический анализ в равновесном состоянии показал дозопропорційне рост экспозиции ерлотинібу после увеличения дозы от 150 мг до максимально переносимой дозы 300 мг. Равновесная минимальная плазматическая концентрация после приема дозы 300 мг у тех, кто продолжает курить, в этом исследовании была равна 1, 22 мкг/мл (n=17).

Учитывая результаты фармакокинетических исследований, курящим рекомендуется прекратить курить во время приема препарата, поскольку иначе возможно уменьшение плазматической концентрации препарата.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, в присутствии опиоидных препаратов экспозиция эрлотиниба увеличивалась примерно на 11%.

Второй популяционный фармакокинетический анализ проводили с привлечением данных по эрлотинибу, полученные у 204 пациентов с раком поджелудочной железы, которые принимали эрлотиниб в комбинации с гемцитабином. Этот анализ показал, что коварианты, которые влияли на клиренс эрлотиниба у пациентов с раком поджелудочной железы, были практически такими же, как и в предыдущих фармакокинетических анализах в условиях монотерапии. Новых эффектов ковариант обнаружено не было. Одновременный прием гемцитабина не влияет на плазматический клиренс эрлотиниба.

Дети.

Специальных исследований с участием детей не проводили.

Пациенты пожилого возраста.

Специальных исследований с участием пациентов пожилого не проводили.

Нарушение функции печени.

У пациентов с солидными опухолями и умеренным нарушением функции печени (оценка 7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) средние геометрические значения AUC0-tта Смахерлотинібу составляли 27000 нг•ч/мл и 805 нг/мл соответственно по сравнению с 29300 нг•ч/мл и 1090 нг/мл у пациентов с нормальной функцией печени, в том числе у пациентов с первичным раком печени или печеночными метастазами. Хотя Cmax была статистически значимо ниже у пациентов с умеренным нарушением функции печени, это различие не считается клинически значимым. Нет данных о влиянии тяжелой дисфункции печени на фармакокинетику эрлотиниба. В ходе популяционного фармакокинетического анализа повышение концентрации общего билирубина в сыворотке крови ассоциировалось с замедленной скоростью выведения эрлотиниба.

Нарушение функции почек.

Эрлотиниб и его метаболиты выводятся почками в незначительных количествах – менее 9% однократной дозы выводится с мочой. В ходе популяционного фармакокинетического анализа клинически значимая связь не наблюдалась между клиренсом эрлотиниба и клиренсом креатинина. Нет данных о пациентах с клиренсом креатинина < 15 мл / мин.

Клинические характеристики.

Показания.

Немелкоклеточный рак легких

Первая линия лечения пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких с EGFR-активирующими мутациями.

Ертіноб также показан для перевода на поддерживающее лечение пациентов с местно распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких (НДКРЛ) с EGFR-активуючими мутациями и стабильным течением заболевания после химиотерапии первой линии.

Лечение местно-распространенного или метастатического немелкоклеточного рака легких после неэффективной одной или более схем химиотерапии.

При назначении препарата Эртиноб следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью. Преимуществ по выживаемости или других клинически значимых эффектов лечения не продемонстрирована у пациентов с опухолями, не имеющими рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR) по результатам иммуногистохимического исследования.

Рак поджелудочной железы

Лечение метастатического рака поджелудочной железы, в комбинации с гемцитабином.

При назначении препарата Эртиноб следует учитывать факторы, связанные с пролонгированной выживаемостью.

Преимущества выживаемости не были продемонстрированы у пациентов с местно-распространенным раком поджелудочной железы.

Противопоказания.

Гиперчувствительность к эрлотинибу или к любому компоненту препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаємодій.

Исследования взаимодействия проводили только с участием взрослых.

Эрлотиниб и другие субстраты CYP.

Эрлотиниб является мощным ингибитором CYP1A1 и умеренным мощным ингибитором СУР3А4 и СУР2С8, а также мощным ингибитором глюкуронизации UGT1A1in vitro.

Физиологическое значение мощного ингибирования CYP1A1 неизвестно в связи с очень ограниченной экспрессией CYP1A1 в тканях человека.

При применении эрлотиниба с ципрофлоксацином, умеренно мощным ингибитором CYP1A2, экспозиция эрлотиниба (AUC) увеличивается на 39 %, а максимальная концентрация (Cmax) статистически достоверно не изменялась. Точно так же экспозиция (AUC) активных метаболитов увеличивается на 60% и 48% для AUC и Смахответственно. Клиническое значение такого увеличения экспозиции не установлено. Поэтому необходимо быть осторожными при назначении препарата Ертіноб с ципрофлоксацином или мощными ингибиторами CYP1A2 (например, флувоксамином). Если наблюдаются побочные реакции, связанные с эрлотинибом, дозу препарата можно уменьшить.

Предыдущее лечение или сопутствующее применение препарата Эртиноб не приводило к изменению клиренса прототипичных субстратов CYP3A4 – мидазолама и эритромицина. Однако отмечалось снижение биодоступности при пероральном приеме мидазолама до 24 %. В ходе другого клинического исследования было доказано, что эрлотиниб не влияет на фармакокинетику субстрата CYP3A4/2с8 паклитаксела при одновременном применении. В связи с этим значимые взаимодействия с клиренсом других субстратов CYP3A4 маловероятны.

Ингибирование глюкуронизации может вызвать взаимодействия с лекарственными средствами, которые являются субстратами UGT1A1 и выводятся исключительно с помощью этого метаболического пути. Пациентам с низким уровнем экспрессии UGT1A1 или генетически обусловленными расстройствами глюкуронизации (например, синдром Жильбера), возможно увеличение концентрации билирубина в сыворотке крови, поэтому их лечение требует осторожности.

Эрлотиниб метаболизируется в печени с участием печеночных цитохромов, преимущественно ферментов CYP3A4, в меньшей степени-CYP1A2. Внепеченочный метаболизм с участием CYP3A4 в тонком кишечнике, CYP1A1 в легких и СУР1В1 в ткани опухоли также потенциально способствуют метаболическому клиренсу эрлотиниба. Возможны потенциальные взаимодействия с действующими веществами, которые метаболизируются под воздействием этих ферментов или являются их индукторами или ингибиторами.

Мощные ингибиторы активности СУР3А4 снижают метаболизм эрлотиниба и увеличивают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременный прием эрлотиниба с кетоконазолом (200 мг перорально дважды в сутки в течение 5 дней) – мощным ингибитором CYP3A4 – привело к росту экспозиции эрлотиниба (на 86% AUC и на 69% Cmax). Необходимо быть осторожными при назначении препарата Ертіноб с мощными ингибиторами СУР3А4, в частности противогрибковыми средствами азолового ряда (кетоконазол, итраконазол, вориконазол), ингибиторами протеазы, эритромицином, кларитромицином. В случае развития токсичности необходимо уменьшить дозу препарата Эртиноб.

Мощные индукторы активности СУР3А4 увеличивают метаболизм эрлотиниба и значительно снижают его концентрацию в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение эрлотиниба и рифампицина (600 мг перорально 1 раз в сутки в течение 7 дней) – мощного индуктора CYP3A4 – приводит к снижению медианы AUC эрлотиниба на 69 %. При условии одновременного введения рифампицина с одноразовой дозой 450 мг ерлотинібу средняя экспозиция ерлотинібу (AUC) составляет 57, 5 % таковой после однократного приема Ертіноб в дозе 150 мг при отсутствии терапии рифампицином. Следует избегать одновременного применения препарата Эртиноб и индукторов СУР3А4. Пациентам, которые требуют сопутствующего лечения препаратом Ертіноб и мощным индуктором CYP3A4 (таким, как рифампицин), следует рассмотреть повышение дозы препарата Ертіноб до 300 мг при тщательном наблюдении за состоянием пациента (в том числе за функцией почек, печени и уровнем электролитов сыворотки крови). При хорошей переносимости в течение более 2 недель дозу препарата Эртиноб можно увеличить до 450 мг при тщательном контроле безопасности. Снижение экспозиции эрлотиниба возможно при одновременном применении с другими индукторами CYP3A4 (фенитоин, карбамазепин, барбитураты, препараты, содержащие зверобой). Применение этих средств в комбинации с эрлотинибом требует осторожности. В случае возможности следует назначить альтернативные лекарственные средства, не являющиеся мощными индукторами CYP3A4.

Эрлотиниб и антикоагулянты, производные кумарина.

Отмечено повышение международного нормализованного отношения (МНО) и кровотечений, в том числе отдельные случаи с летальным исходом, при применении эрлотиниба и антикоагулянтов, производных кумарина, включая варфарин. Пациентам, получающим антикоагулянты группы производных кумарина, необходимо регулярно контролировать протромбиновое время или МНО.

Эрлотиниб и статины.

При комбинированном применении препарата Ертіноб и статинов может повышаться риск возникновения статиніндукованої миопатии, в том числе рабдомиолиза, что наблюдается редко.

Эрлотиниб и курящие пациенты

Результаты фармакокинетического исследования пациентов, которые не курят, и тех, кто курит на данный момент, показали, что курение уменьшает AUCinf, Смахі концентрацию ерлотинібу в плазме крови через 24 часа в 2, 8; 1, 5 и 9 раз соответственно. Поэтому курильщикам нужно советовать прекратить курить как можно раньше до начала лечения препаратом Эртиноб в связи со снижением концентраций эрлотиниба в плазме крови при продолжении курения. Клинических последствий снижения экспозиции эрлотиниба формально не изучали, однако, вероятно, являются клинически значимыми.

Эрлотиниб и ингибиторы Р-гликопротеина.

Эрлотиниб является субстратом для транспортера действующих веществ Р-гликопротеина. Одновременное применение препарата Эртиноб и ингибиторов Р-гликопротеина (например циклоспорина и верапамила) может привести к нарушению распределения и/или выведения эрлотиниба. Последствия такого взаимодействия, в частности для центральной нервной системы, например токсическое воздействие, не установлены. Необходимо быть осторожными в таких ситуациях.

Эрлотиниб и лекарственные средства, влияющие на рН.

Ерлотиніб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, влияющие на рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта, могут влиять на растворимость ерлотинібу и его биодоступность. При одновременном применении препарата Эртиноб с омепразолом, ингибитором протонной помпы, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 46% и 61% соответственно. При этом Тмахабо период полувыведения не менялись. При одновременном применении эрлотиниба с ранитидином (300 мг), антагонистом Н2-рецепторов, экспозиция эрлотиниба (AUC) и максимальная его концентрация (Cmax) уменьшались на 33% и 54% соответственно. Маловероятно, что увеличение дозы эрлотиниба при одновременном приеме с подобными препаратами может компенсировать снижение его экспозиции. Однако в случаях, когда ерлотиніб назначали за 2 часа до или через 10 ч после приема ранитидина (150 мг 2 раза в сутки), AUC и Смахерлотинібу уменьшались лишь на 15 % и 17 % соответственно. Влияние антацидных средств на всасывание эрлотиниба не изучали, однако возможно нарушение всасывания эрлотиниба, что может привести к снижению уровня эрлотиниба в плазме крови. Следовательно, комбинаций эрлотиниба с ингибиторами протонной помпы следует избегать. В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Ертіноб лекарственные средства следует принимать минимум за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Ертіноб. Если назначать ранитидин, его прием необходимо чередовать с приемом Ертінобу: препарат следует принимать минимум за 2 часа до или через 10 ч после приема ранитидина.

Эрлотиниб и гемцитабин.

В ходе исследования Ib фазы не было выявлено ни существенного влияния гемцитабина на фармакокинетику эрлотиниба, ни эрлотиниба на фармакокинетику гемцитабина.

Эрлотиниб и карбоплатин / паклитаксел

Эрлотиниб увеличивает концентрацию платины в плазме крови. В клиническом исследовании одновременное применение ерлотинібу с карбоплатином и паклитакселом привело к статистически значимому повышению экспозиции общей платины AUC0-48 на 10, 6 %, однако это не имеет клинического значения. В клинической практике возможны и другие сопутствующие факторы, обусловливающие рост экспозиции карбоплатина, такие как нарушение функции почек. Значимого влияния карбоплатина или паклитаксела на фармакокинетику эрлотиниба не наблюдалось.

Эрлотиниб и Капецитабин.

Капецитабин может обусловливать увеличение концентраций эрлотиниба. После приема эрлотиниба в комбинации с капецитабином отмечалось статистически значимое увеличение AUC эрлотиниба и пограничное увеличение Смахпоривняно со значениями, полученными в другом исследовании, в котором эрлотиниб применяли в виде монотерапии. Не выявлено значительного влияния эрлотиниба на фармакокинетику капецитабина.

Эрлотиниб и ингибиторы протеасом.

Учитывая механизм действия, можно ожидать, что ингибиторы протеасом, в том числе бортезомиб, будут влиять на действие ингибитороврецептора эпидермального фактора роста (EGFR), в том числе эрлотиниба. В пользу такого влияния свидетельствуют ограниченные клинические данные и результаты доклинических исследований, которые показали деградацию EGFR под влиянием протеасом.

Особенности применения.

Проведение исследований на мутации рецепторов эпидермального фактора роста.

При проведении исследования на мутации рецепторов эпидермального фактора роста важно применять хорошо валидированный и надежный метод во избежание ложно-негативных и ложноположительных результатов.

Применение пациентам, которые курят.

Курильщикам нужно советовать прекратить курить, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят. Степень снижения концентрации эрлотиниба в плазме крови, вероятно, является клинически значимыми (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Интерстициальное заболевание легких. .

Случаи явлений интерстициального заболевания легких (изл-образные явления), включая изл с летальным исходом, нечасто наблюдалось у больных с немелкоклеточным раком легких, раком поджелудочной железы или другими распространенными солидными опухолями, которые получали эрлотиниб. При развитии новых и/или прогрессировании симптомов со стороны легких непонятного происхождения (одышка, кашель и лихорадка) прием препарата Ертіноб необходимо временно прекратить до выяснения причин. Пациентов, получающих одновременное лечение эрлотинибом и гемцитабином, необходимо тщательно мониторировать относительно вероятного развития изл-образной токсичности. В случае развития изл необходимо отменить применение препарата Эртиноб и провести необходимое лечение (см. раздел «Побочные реакции»).

Диарея, дегидратация, электролитный дисбаланс и почечная недостаточность.

Диарея (включая очень редко случаи с летальным исходом) наблюдалась у около 50% пациентов, получавших лечение эрлотинибом. При возникновении тяжелой или умеренной диареи необходимо назначить, например, лоперамид. В некоторых случаях нужно уменьшить дозу лекарственного средства. В ходе клинических исследований дозу уменьшали поэтапно по 50 мг. Снижение дозы шагами по 25 мг не изучали. При тяжелой или стойкой диарее, тошноте, анорексии или рвоте, сопровождающейся дегидратацией, применение препарата следует приостановить и принять соответствующие меры по устранению дегидратации (см. раздел «Побочные реакции»). Изредка сообщали о случаях гипокалиемии и почечной недостаточности (в том числе с летальными исходами). В некоторых случаях обезвоживание было вызвано диареей, рвотой и/или анорексией, в то время как в других случаях интерпретация была осложнена сопутствующей химиотерапией. В более тяжелых или устойчивых случаях диареи или случаях, приводящих к дегидратации, особенно в группах пациентов с отягощающими факторами риска (одновременное применение других препаратов, наличие симптомов или заболеваний, или других факторов склонности, в том числе пожилой возраст), лечение препаратом Ертіноб следует прервать и принять соответствующие меры по интенсивной внутривенной регидратации пациентов. У пациентов с риском развития дегидратации также необходимо мониторировать функцию почек и уровень электролитов, включая калий в сыворотке крови.

Гепатит, печеночная недостаточность.

На фоне применения эрлотиниба изредка сообщали о случаях печеночной недостаточности (в том числе летальных исходах). К факторам, затрудняющим интерпретацию, относятся ранее существующие заболевания печени, сопутствующее применение гепатотоксических лекарственных средств. Поэтому у данной категории пациентов необходимо проводить периодический контроль функции печени. В случае выраженных изменений со стороны печеночной функции лечение препаратом Эртиноб следует приостановить(см. раздел «Побочные реакции»). Лечение препаратом Ертіноб не рекомендуется пациентам с тяжелым нарушением функции печени.

Желудочно-кишечные перфорации.

Пациенты, которые принимают препарат Ертіноб, относятся к группе повышенного риска развития желудочно-кишечной перфорации, что наблюдается нечасто (в том числе отдельные случаи с летальным исходом). Повышенный риск желудочно-кишечной перфорации наблюдается у пациентов, получающих сопутствующее лечение антиангиогенными средствами, кортикостероидами, нестероидными противовоспалительными средствами (НПВП) и/или химиотерапией на основе Таксанов, а также пациенты с пептической язвой или дивертикулярной болезнью в анамнезе. При возникновении желудочно-кишечной перфорации лечение препаратом Ертіноб следует отменить окончательно (см. раздел «Побочные реакции»).

Буллезные и эксфолиативные поражения кожи.

На фоне применения препарата Эртиноб наблюдались буллезные, пузырьковые и эксфолиативные поражения кожи, включая очень редкие случаи синдрома Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз, которые в некоторых случаях были летальными (см. раздел «Побочные реакции»). При возникновении буллезных, пузырьковых и эксфолиативных поражений кожи лечение препаратом Эртиноб следует временно отменять или прекращать. Пациентам с буллезным и эксфолиативным поражением кожи следует провести обследование относительно кожных инфекций и назначить лечение согласно местным рекомендациям по лечению.

Нарушения со стороны органов зрения.

Пациентов, у которых наблюдаются признаки и симптомы, характерные для кератита, а именно острая появление или обострение следующих состояний: воспаления глаза, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль и/или покраснение глаз, следует немедленно направить на консультацию к офтальмологу. При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение препаратом Эртиноб следует отменять временно или остаточно. При установлении диагноза кератит следует тщательно взвесить пользу и риск продолжения лечения препаратом Ертіноб. Пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой сухостью глаз в анамнезе препарат Ертіноб следует применять с осторожностью. Ношение контактных линз также является фактором риска развития кератита и образования язв. Случаи перфорации или образованию язв роговицы на фоне применения препарата Ертіноб наблюдались очень редко (см. раздел «Побочные реакции»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами.

Мощные индукторы ферментов CYP3A4 могут снижать эффективность эрлотиниба, тогда как мощные ингибиторы CYP3A4 могут приводить к повышенной токсичности. Следует избегать одновременного применения препарата Ертіноб с лекарственными средствами этих типов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Другие формы взаимодействия.

Ерлотиніб характеризуется пониженной растворимостью при уровне рН выше 5. Лекарственные средства, изменяющие рН в верхних отделах желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), например, ингибиторы протонной помпы, антагонисты Н2-рецепторов, антациды, могут влиять на растворимость ерлотинібу и, соответственно, его биодоступность. Маловероятно, что увеличение дозы препарата Ертіноб при одновременном приеме этих средств может компенсировать снижение его экспозиции. Следует избегать одновременного приема препарата Эртиноб и ингибиторов протонной помпы. Последствия одновременного применения эрлотиниба с антагонистами Н2-рецепторов и антацидов неизвестны, однако возможно уменьшение биодоступности. Поэтому следует избегать одновременного применения (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В случае необходимости терапии антацидными средствами во время применения препарата Ертіноб эти лекарственные средства следует принимать минимум за 4 часа до или через 2 часа после приема суточной дозы препарата Ертіноб.

Утилизация неиспользованного препарата и препарата с просроченным сроком годности. Поступление препарата во внешнюю среду необходимо свести к минимуму. Препарат не следует выбрасывать в сточные воды и бытовые отходы. Для утилизации необходимо использовать так называемую систему сбора отходов при наличии таковой.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Нет достаточных данных по применению эрлотиниба беременным. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие признаков тератогенного действия или родовых аномалий. Однако нельзя исключить вероятность негативного влияния на беременность, поскольку во время исследований на животных наблюдался повышенный уровень эмбриофетальной летальности. Потенциальный риск для человека неизвестен. Женщинам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Ертіноб меньшей мере в течение 2 недель после завершения лечения. Лечение беременной женщины следует продолжать только тогда, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью.

Неизвестно, экскретируется ли эрлотиниб в грудное молоко человека. Женщинам, которые кормят грудью, при применении препарата Эртиноб рекомендовано прекратить грудное кормление.

Фертильность.

Исследованиена животных свидетельствуют об отсутствии нарушения фертильности. Однако нельзя исключить возможности нежелательного влияния на фертильность, поскольку в исследованиях на животных было показано влияние на репродуктивные показатели. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования влияния на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами не проводили, однако действие эрлотиниба не предусматривает нарушений умственной деятельности.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Ертіноб должен проводить врач, имеющий опыт применения противораковой терапии.

Немелкоклеточный рак легких.

Перед началом лечения препаратом Ертіноб пациентам с распространенным или метастатическим немелкоклеточным раком легких, которые ранее не получали химиотерапии, необходимо провести анализ на мутации рецепторов эпидермального фактора роста (EGFR).

Рекомендуемая доза препарата Ертіноб составляет 150 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после употребления пищи.

Рак поджелудочной железы.

Рекомендуемая доза препарата Эртиноб составляет 100 мг 1 раз в сутки за 1 час до или через 2 часа после употребления пищи в комбинации с гемцитабином (см. также инструкцию для медицинского применения гемцитабина, показания – рак поджелудочной железы).

Если у пациента в течение первых 4-8 недель лечения не появляются высыпания, следует рассмотреть вопрос о дальнейшей терапии препаратом Ертіноб (см. раздел «Фармакодинамика»).

При необходимости коррекции дозы следует уменьшать дозу препарата поэтапно по 50 мг (см. раздел «Особенности применения»). При одновременном применении субстратов и модуляторов CYP3A4 может возникнуть необходимость коррекции дозы (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Нарушение функции печени.

Эрлотиниб элиминируется путем печеночного метаболизма и выводится с желчью. Хотя экспозиция ерлотинібу была примерно одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлда-Пью) сравнима с таковой у пациентов с нормальной функцией печени, необходимо проявлять осторожность при применении препарата Ертіноб у пациентов с печеночной недостаточностью. При возникновении тяжелых побочных реакций дозу препарата Эртиноб необходимо уменьшить или прервать лечение. Безопасность и эффективность применения препарата Ертіноб больным с тяжелой печеночной недостаточностью (АСТ/СГОТ (аспартатаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая оксалоацетинова трансаміназа) и АЛТ/СГПТ (аланинаминотрансфераза/сывороточная глутаминовая пировиноградная трансаміназа) > 5 × верхней границы нормы (ВГН)) не изучали, поэтому применять препарат Ертіноб таким пациентам не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек.

Безопасность и эффективность применения препарата пациентам с нарушением функции почек не изучали (концентрация креатинина сыворотки в 1, 5 раза больше верхней границы нормы (ВГН)). Учитывая фармакокинетические данные коррекция дозы пациентам с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»). Применять препарат Ертіноб не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью.

Применение курящими пациентами.

Курение снижает экспозицию эрлотиниба на 50-60%. Максимально переносимая доза эрлотиниба для больных с немелкоклеточным раком легких, которые курят, составляет 300 мг. Эффективность и долгосрочная безопасность доз, превышающих рекомендуемую начальную дозу, не были установлены для пациентов, которые продолжают курить (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Фармакокинетика»). Таким образом, лицам, которые продолжают курить, рекомендуется прекратить курение, поскольку концентрация эрлотиниба в плазме крови у курильщиков снижена по сравнению с таковой у пациентов, которые не курят.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эрлотиниба пациентам в возрасте до 18 лет не установлены. Применение препарата Эртиноб детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы.

Однократное пероральное применение эрлотиниба в дозах до 1000 мг здоровыми добровольцами, и до 1600 мг пациентами с раком переносилось удовлетворительно. Переносимость многократного приема препарата дважды в сутки в дозе 200 мг у здоровых добровольцев ухудшалась лишь после нескольких дней применения. Согласно данным этих исследований, в случае превышения рекомендованной дозы возможны тяжелые побочные реакции: диарея, сыпь и, вероятно, повышение уровня печеночных трансаминаз.

Лечение.

При подозрении на передозировку лечение следует прекращать и проводить симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Монотерапия немелкоклеточного рака легких.

В большинстве случаев высыпания возникали в виде эритематозных и папулопустулезных сыпей легкой или средней степеней тяжести, что возникало или усиливалось на участках кожи, доступных для солнечного облучения. Пациентам, которые бывают на открытом солнце, рекомендуется носить защитную одежду и/или применять солнцезащитные средства (например, минералосодержащие).

Побочные реакции, возникавшие чаще (≥3%) у пациентов, получавших лечение эрлотинибом, чем у пациентов, получавших плацебо, в базовом исследовании BR. 21 и по меньшей мере у 10% пациентов в группе эрлотиниба, представлены ниже по степеням, определенным согласно «общим токсикологическим критериям» Национального института рака (NCI-CTC).

Следующие критерии используются для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения.

В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазии: очень часто – тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто – анорексия.

Со стороны органов зрения: очень часто-конъюнктивит, сухой кератоконъюнктивит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто-одышка, кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), тошнота, рвота, стоматит, боль в животе.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто – высыпания (включая угревидный дерматит), зуд, сухость кожи.

Общие расстройства: очень часто – утомляемость.

Следующие критерии используются для определения частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, < 1/100); редко (≥1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), в том числе отдельные сообщения.

В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Инфекции и инвазии: очень часто – тяжелые инфекции (с или без нейтропении, пневмония, сепсис, воспаление подкожной клетчатки).

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто-снижение массы тела.

Психические расстройства: очень часто – депрессия.

Со стороны нервной системы: очень часто-головная боль, нейропатия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: очень часто-кашель.

Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея (может привести к дегидратации, гипокалиемии, почечной недостаточности), стоматит, диспепсия, метеоризм.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто-высыпания (включая угревидный дерматит), алопеция.

Общие расстройства: очень часто-утомляемость, озноб, горячка.

У пациентов, принимавших эрлотиниб в виде монотерапии, и у пациентов, принимавших препарат одновременно с химиотерапией, наблюдались нижеуказанные побочные реакции.

В каждой группе побочные реакции указаны в порядке уменьшения проявлений.

Со стороны органов зрения: часто-кератит (см. раздел "особенности применения"), конъюнктивит1; нечасто – изменения с бокувий, включая врастание ресниц, чрезмерный рост и утолщение ресниц; очень редко – перфорации роговицы, образование язв роговицы, увеит.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: часто-носовые кровотечения; серьезное интерстициальное заболевание легких( изл), включая изл с летальными исходами у пациентов с немелкоклеточным раком легких или другими распространенными солидными опухолями, которые получали эрлотиниб (см. раздел «особенности применения»).

Со стороны ЖКТ: очень часто – диарея (в том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»)); часто – желудочно-кишечные кровотечения (некоторые из них были связаны с одновременным применением варфарина, а другие – с приемом нестероидных противовоспалительных средств, в том числе отдельные случаи с летальным исходом (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»)); нечасто –желудочно-кишечные перфорации, в том числе отдельные случаи с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто – нарушение функции печени (включая повышение аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), билирубина), в основном были легкой или умеренной степени тяжести, транзиторными по характеру или связанные с метастазами в печень; редко – печеночная недостаточность (в том числе летальные случаи). Осложняющими факторами были фоновые болезни печени или одновременное применение гепатотоксических лекарственных средств (см. раздел «особенности применения»).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто – алопеция, сухость шкіри1, паронихия, фолликулит, акне/вугреподібний дерматит, трещины кожи; нечасто – гирсутизм, изменения со стороны бровей, ломкость и потеря ногтей, реакции со стороны кожи легкой степени тяжести, такие как гиперпигментация; редко –синдром ладонно-подошвенной еритродизестезії; очень редко –синдром Стивенса-Джонсона/токсический эпидермальный некролиз(в том числе летальные случаи (см. раздел «Особенности применения»)).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто-почечная недостаточность1, нечасто – нефрит1, протеинурия1.

1 в клиническом исследовании PA. 3.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 30 ° С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 15 таблеток в блистере. По2 блистера в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Нобел Илач Санаи ве Тиджарет А. Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Квартал Санкаклар, пр. Эски Акчакоджа, №299, 81100 м. Дюздже, Турция.