ЭРБИТУКС раствор 5 мг/мл

Мерк Юроп Б.В.

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 5 мг/мл

Раствор, 5 мг/мл

Упаковка

Флакон 20 мл №1x1
Флакон 100 мл №1x1

Флакон 20 мл №1x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЦЕТУКСИМАБ

Форма товара

Раствор для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/13055/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 26.11.2023
  • Состав: 1 мл раствора содержит 5 мг цетуксимаба
  • Торговое наименование: ЭРБИТУКС
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить при температуре 2 − 8 °С (в холодильнике).
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Цетуксимаб.

Упаковка

Флакон 20 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭРБИТУКС раствор 5 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Эрбитукс

(ERBITUX®)

Состав:

действующее вещество: цетуксимаб;

1 мл раствора содержит 5 мг цетуксимаба;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, глицин, полисорбат 80, кислоты лимонной моногидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инфузий.

Основные физико-химические свойства: раствор, практически свободный от видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Моноклональные антитела. Цетуксимаб.

Код АТХL01XC06.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Цетуксимаб-это причудливое моноклональное антитело класса G1, специфическое действие которого направлено на рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR).

EGFR вовлечены в сигнальный каскад, который регулирует жизнеспособность клеток, клеточный цикл, ангиогенез, миграцию клеток и клеточные инвазии/метастазирования.

Аффинность связывания цетуксимабу зEGFRприблизно в 5 − 10 раз выше, чем аффинность связывания с эндогенными лигандами. Цетуксимаб блокирует связывание эндогенных антигандов зEGFR, что приводит к ингибированию функционирования рецепторов. Далее он индуцирует интернализацию, что может приводить к негативной регуляции. Цетуксимаб также сенсибилизирует цитотоксические иммунные эффекторные клетки по отношению к экспрессирующим опухолевым клеткам (антителозависимая клеточноопосредствованацитотоксичность, ADCC).

Цетуксимаб не связывается с другими рецепторами, принадлежащими к семейству.

Белковый продукт протоонкогена RAS (саркома крыс) является центральным нисходящим трансдуктором сигнала от EGFR. В опухолях активация RAS с участием EGFR способствует EGFR-опосредованному росту пролиферации, жизнеспособности и продуцированию проангиогенных факторов.

RASналежить к семейству онкогенов, которые чаще всего активируются у человека при заболевании раком. Мутации генов при определенных чувствительных к изменениям экзонах 2, 3 и 4 приводят к существенной активации белков в зависимости от сигнального каскада.

Фармакодинамические эффекты

В исследованияхinvitro иinvivoцетуксимаб ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз опухолевых клеток человека, которые экспрессируют. Invitroцетуксимаб ингибирует выработку ангиогенных факторов клетками опухолей и блокирует миграцию эндотелиальных клеток. Invivoцетуксимаб ингибирует экспрессию ангиогенных факторов клетками опухольта вызывает уменьшение опухоли и метастазирование опухолей.

Иммуногенные свойства

Развитие человеческих антихимерные антител (НАСА) – это эффект, присущий классу моноклональных химерных антител. Современные данные по развитию НАСА ограничены. В целом пригодны для измерения титры НАСА были найдены в 3, 4 % пациентов, которые принимали участие в исследованиях, причем в исследованиях по основными показаниями частота развития этих антител находилась в пределах от 0 % до 9, 6 %. До сих пор не было сделано вывода о нейтрализующем эффекте НАСА по отношению к действию цетуксимаба. Наличие НАСА не коррелировала с развитием реакций гиперчувствительности или любыми другими побочными реакциями на цетуксимаб.

Колоректальный рак

Для иммуногистохимического выявления экспрессии в образцах опухолей использовался диагностический тест (EGFRpharmDx). Опухоль считалась экспрессирующей, если можно было идентифицировать одну окрашенную клетку. Примерно 75% пациентов с метастатическим колоректальным раком, которые были обследованы для участия в клинических исследованиях, имели экспрессирующие опухоли и, таким образом, считались пригодными для лечения цетуксимабом. Эффективность и безопасность применения цетуксимаба для лечения пациентов с опухолями, у которых не было обнаружено цетуксимаба, не были установлены.

Данные клинических исследований показывают, что пациенты с метастатическим колоректальным раком и активирующими мутациями генов с высокой вероятностью не будут получать преимуществ от лечения цетуксимабом или комбинацией цетуксимаба с химиотерапией и что добавление цетуксимаба к режимуFOLFOX4 вызывает существенное негативное влияние на период выживания без прогрессирования заболевания (PFS).

Применение цетуксимаба в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией изучалось в 5 рандомизированных контролируемых клинических исследованиях и в нескольких дополнительных исследованиях. В 5 рандомизированных исследованиях участвовали в общей сложности 3734 пациента с метастатическим колоректальным раком, у которых была обнаружена экспрессия и которые имели общий статус ≤ 2 по шкале cog(Восточной объединенной группы по онкологии). Большинство пациентов, участвовавших в исследованиях, имели общий статус ≤ 1 по шкале.

Во всех исследованиях цетуксимаб назначался согласно рекомендациям, приведенным в разделе "способ применения тадозы".

В 4 рандомизированных контролируемых исследованиях (EMR62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 таСА225025) статус экзона 2 генаKRAS был признан прогностическим фактором для лечения цетуксимабом. Статус был определен для 2072 пациентов. Для результатов дослідженьEMR 62 202-013 таEMR 62 202-047 был проведен дальнейший ретроспективный анализ, в котором были определены также другие мутации генівRAS(NRASтаKRAS) дополнительно к мутаций экзона 2 генаKRAS. Проведение ретроспективного анализа было невозможно лишь в исследовании 62 202-007.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией

  • ДослідженняEMR 62 202-013 ‒ это рандомизированное исследование, в котором принимали участие пациенты с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивалась комбинация цетуксимаба, иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты (FOLFIRI) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями среди пациентов, подлежавших оценке на статус пациентов, составляла 63 %. Для оценки статуса для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 генаKRAS. Группа пациентов с мутациями генов состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 генаKRAS,а также из пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 1.

Таблица 1

Исследуемые параметры / статистика

Популяция пациентов сRAS дикого типа

Популяция пациентов

с мутациямиRAS

ЦетуксимабплюсFOLFIRI (N=178)

FOLFIRI

(N=189)

ЦетуксимабплюсFOLFIRI (N=246)

FOLFIRI

(N=214)

OS, месяцев, медианное значение

(95% Ди)

28, 4

(24, 7; 31, 6)

20, 2

(17, 0; 24, 5)

16, 4

(14, 9; 18, 4)

17, 7

(15, 4; 19, 6)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 69 (0, 54; 0, 88)

1, 05 (0, 86; 1, 28)

р-значение

0, 0024

0, 6355

PFS, месяцев, медианное значение

(95% Ди)

11, 4

(10, 0; 14, 6)

8, 4

(7, 4; 9, 4)

7, 4

(6, 4; 8, 0)

7, 5

(7, 2; 8, 5)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 56 (0, 41; 0, 76)

1, 10 (0, 85; 1, 42)

р-значение

0, 0002

0, 4696

ORR, %

(95% Ди)

66, 3

(58, 8; 73, 2)

38, 6

(31, 7; 46, 0)

31, 7

(25, 9; 37, 9)

36, 0

(29, 6; 42, 8)

Соотношение шансов (95% Ди)

3, 1145 (2, 0279; 4, 7835)

0, 8478 (0, 5767; 1, 2462)

р-значение

< 0, 0001

0, 3970

Ди-доверительный интервал, FOLFIRI-иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила / фолиновой кислоты, OS-общий период выживания, ORR-объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS‒ период выживания без прогрессирования заболевания.

  • ДослідженняEMR 62 202-047 ‒ это рандомизированное исследование, в котором принимали участие пациенты с ранее не леченным метастатическим колоректальным раком. В исследовании сравнивалась комбинация цетуксимаба, оксалиплатина и длительных инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты (FOLFOX4) с одной химиотерапией. Доля пациентов с опухолями дикого типа среди пациентов, подлежавших оценке на статус пациентов, составляла 57 %. Для оценки статуса для всех оцениваемых образцов, полученных у пациентов с опухолями дикого типа, были определены другие мутации дополнительно к мутациям экзона 2 генаKRAS. Группа пациентов с мутациями генов состоит из пациентов с известными мутациями экзона 2 генаKRAS,а также из пациентов с дополнительно выявленными мутациями генов.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 2.

Таблица 2

Исследуемые параметры / статистика

Популяция пациентов сRAS дикого типа

Популяция пациентов

с мутациямиRAS

Цетуксимаб

плюсFOLFOX4

(N=38)

FOLFOX4

(N=49)

ЦетуксимабплюсFOLFOX4 (N=92)

FOLFOX4

(N=75)

OS, месяцев, медианное значение

(95% Ди)

19, 8

(16, 6; 25, 4)

17, 8

(13, 8; 23, 9)

13, 5

(12, 1; 17, 7)

17, 8

(15, 9; 23, 6)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 94 (0, 56; 1, 56)

1, 29 (0, 91; 1, 84)

р-значение

0, 8002

0, 1573

PFS, месяцев, медианное значение

(95% Ди)

12, 0

(5, 8; -)

5, 8

(4, 7; 7, 9)

5, 6

(4, 4; 7, 5)

7, 8

(6, 7; 9, 3)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 53 (0, 27; 1, 04)

1, 54 (1, 04; 2, 29)

р-значение

0, 0615

0, 0309

ORR, %

(95% Ди)

57, 9

(40, 8; 73, 7)

28, 6

(16, 6; 43, 3)

37, 0

(27, 1; 47, 7)

50, 7

(38, 9; 62, 4)

Соотношение шансов (95% Ди)

3, 3302 (1, 375; 8, 172)

0, 580 (0, 311; 1, 080)

р-значение

0, 0084

0, 0865

ДИ ‒ доверительный интервал, FOLFOX4 ‒ оксалиплатин плюс длительные инфузии 5-фторурацила/фолінової кислоты, ORR ‒ объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), OS ‒ общий период выживания, PFS− период выживания без прогрессирования заболевания, «-» ‒ не поддается оценке.

При лечении пациентов с мутациями генов наблюдалось негативное влияние добавления цетуксимаба.

  • Исследование fire-3-это многоцентровое рандомизированное исследование, в котором участвовали пациенты с метастатическим колоректальным раком с диким типом экзона 2 генаKRAS. В исследовании сравнивались комбинации иринотекана и инфузий 5-фторурацила/фолиновой кислоты (FOLFIRI) с цетуксимабом или бевацизумабом. Оценка статуса генов была проведена для образцов опухолей с диким типом экзона 2 генаKRAS, полученных у 407 пациентов, что составляло 69% общей группы (592 пациента). В этой группе 342 пациента имели опухоли зRAS дикого типа, тогда как мутации генов rasбулы обнаружены у 65 пациентов.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 3.

Таблица 3

Исследуемые параметры / статистика

Популяция пациентов сRAS дикого типа

Популяция пациентов

с мутациямиRAS

ЦетуксимабплюсFOLFIRI (N=171)

Бевацизумаб плюсFOLFIRI

(N=171)

ЦетуксимабплюсFOLFIRI (N=92)

Бевацизумаб плюсFOLFIRI

(N=86)

OS, месяцев, медианное значение

(95% Ди)

33, 1

(24, 5; 39, 4)

25, 6

(22, 7; 28, 6)

20, 3

(16, 4; 23, 4)

20, 6

(17, 0; 26, 7)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 70 (0, 53; 0, 92)

1, 09 (0, 78; 1, 52)

р-значение

0, 011

0, 60

PFS, месяцев, медианное значение

(95% Ди)

10, 4

(9, 5; 12, 2)

10, 2

(9, 3; 11, 5)

7, 5

(6, 1; 9, 0)

10, 1

(8, 9; 12, 2)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 93 (0, 74; 1, 17)

1, 31 (0, 96; 1, 78)

р-значение

0, 54

0, 085

ORR, %

(95% Ди)

65, 5

(57, 9; 72, 6)

59, 6

(51, 9; 67, 1)

38, 0

(28, 1; 48, 8)

51, 2

(40, 1; 62, 1)

Соотношение шансов (95% Ди)

1, 28 (0, 83; 1, 99)

0, 59 (0, 32; 1, 06)

р-значение

0, 32

0, 097

Ди-доверительный интервал, FOLFIRI-иринотекан плюс инфузии 5-фторурацила / фолиновой кислоты, OS-общий период выживания, ORR-объективный коэффициент ответа (пациенты с полным или частичным ответом), PFS‒ период выживания без прогрессирования заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Иммуногистохимическое определение экспрессии EGFR не проводилось, поскольку более 90% пациентов с плоскоклеточным раком головы и шеи имеют EGFR-экспрессирующие опухоли.

Цетуксимаб в комбинации с лучевой терапией для лечениялокальнопоширеногозахворювання

  • Исследование было 62 202-006 – в этом рандомизированном исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба и лучевой терапии с одной лучевой терапией при лечении пациентов с локально распространенным плоскоклеточным раком головы и шеи. Терапия цетуксимабом в дозах, рекомендуемых в разделе «Способ применения и дозы», начиналась за неделю до начала лучевой терапии и продолжалась до конца срока лучевой терапии.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 4.

Таблица 4

Исследуемые параметры / статистика

Лучевая терапия + цетуксимаб

(N=211)

Лучевая терапия

(N=213)

Локорегиональный контроль

месяцев, медианное значение (95% Ди)

24, 4

(15, 7; 45, 1)

14, 9

(11, 8; 19, 9)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 68 (0, 52; 0, 89)

р-значение

0, 005

ОЅ

месяцев, медианное значение (95% Ди)

49, 0

(32, 8; 69, 5+)

29, 3

(20, 6; 41, 4)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 73 (0, 56; 0, 95)

р-значение

0, 018

Период наблюдений, месяцев, медианное значение

60, 0

60, 1

Доля 1-летнего, % (95% Ди)

77, 6 (71, 4, 82, 7)

73, 8 (67, 3, 79, 2)

Доля 2-летнего, % (95% Ди)

62, 2 (55, 2, 68, 4)

55, 2 (48, 2, 61, 7)

Доля 3-летнего, % (95% Ди)

54, 7 (47, 7, 61, 2)

45, 2 (38, 3, 51, 9)

Доля 5-летнего, % (95% Ди)

45, 6 (38, 5, 52, 4)

36, 4 (29, 7, 43, 1)

Ди-доверительный интервал, OS-общий период выживания, " + " - верхний предел не был достигнут.

При добавлении цетуксимаба к лучевой терапии более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния карновского (KPS) и возраста пациента. Для пациентов зКРЅ ≤ 80 и в возрасте от 65 лет клинических преимуществ при применении этой комбинации не было продемонстрировано.

Применение цетуксимаба в комбинации с химиолучевой терапией до сих пор достаточно не исследовалось, поэтому соотношение преимуществ и рисков такого применения еще не установлено.

Цетуксимаб в комбинации с химиотерапией с применением соединений платины при рецидивирующем и/или метастатическом течения заболевания

  • ДослідженняEMR 62 202-002 ‒ это рандомизированное исследование лечения пациентов с рецидивирующим и/абометастатичним плоскоклеточным раком головы и шеи, которые ранее не проходили курсівхіміотерапії. В исследовании сравнивали комбинацию цетуксимаба, цисплатина или карбоплатина и инфузий 5-фторурацила с одной химиотерапией. Лечение в группе цетуксимабуналічувало до 6 циклов химиотерапии с применением соединений платины в комбинации с цетуксимабом, после чогодо начала прогресуваннязахворюванняпроводилась поддерживающая терапия с применением цетуксимабу.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 5.

Таблица 5

Исследуемые параметры / статистика

Цетуксимаб + СТХ

(N=222)

СТХ

(N=220)

ОЅ, месяцев, медианное значение (95 % ДИ)

10, 1 (8, 6; 11, 2)

7, 4 (6, 4; 8, 3)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 797 (0, 644; 0, 986)

р-значение

0, 0362

PFS, месяцев, медианное значение (95% Ди)

5, 6 (5, 0; 6, 0)

3, 3 (2, 9; 4, 3)

Коэффициент риска (95% Ди)

0, 538 (0, 431; 0, 672)

р-значение

< 0, 0001

ORR, % (95% Ди)

35, 6 (29, 3; 42, 3)

19, 5 (14, 5; 25, 4)

р-значение

0, 0001

ДИ ‒ доверительный интервал, СТХ ‒ химиотерапия на основе соединений платины, ORR‒ объективный коэффициент ответа, OS‒ общий период выживания, PFS‒ период выживания без прогрессирования заболевания.

При добавлении цетуксимаба к химиотерапии с применением соединений платины более выраженные преимущества получали пациенты с оптимистическим прогнозом, сделанным на основании оценки стадии опухоли, индекса общего состояния карновского (KPS) и возраста пациента. В отличие от периода выживания без прогрессирования заболевания, у пациентов зКРЅ≤ 80 и в возрасте от 65 лет не было продемонстрированоклинических преимуществ для общего периода выживания.

Цетуксимаб как монотерапиярецидивирующего и / или метастатического заболевания в случае неэффективности предыдущей химиотерапии

  • Исследование: 62 202-016-это открытое исследование применения цетуксимаба для лечения пациентов с рецидивирующим абометастатическим плоскоклеточным раком головы и шеи, у которых предыдущий курс химиотерапии первой линии оказался неэффективным. Исследование проводилось при участии одной группы пациентов в составе 103 человек.

Данные эффективности, полученные в этом исследовании, обобщены в таблице 6.

Таблица 6

Исследуемые параметры / статистика

n (%)

95% Ди

ORR, объективный коэффициент ответа

13 (12, 6)

6, 9; 20, 6

DCR, коэффициент контроля заболевания

47 (45, 6)

35, 8; 55, 7

Медианное значение, месяцев

95% Ди

ТТР, период до начала прогрессирования заболевания

2, 3

1, 6; 3, 1

ОЅ, общий период выживания

5, 8

4, 9; 7, 1

Ди-доверительный интервал, DCR-пациенты с полным ответом, частичным ответом или стабильным состоянием в течение не менее 6 недель.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические свойства цетуксимабу изучали в клинических исследованиях при его применении в качестве монотерапии или в комбинации с химиотерапией или лучевой терапией. При внутривенном введении еженедельных инфузий в дозах от 5 до 500 мг/м2 площади поверхности тела цетуксимабу характерна дозозависимая фармакокинетика.

При введении начальной дозы 400 мг/м2 площади поверхности тела середнійоб'єм розподілуцетуксимабуприблизно эквивалентный сосудистом пространства (2, 9 л/м2с диапазоном от1, 5 до 6, 2 л/м2). Среднее значение Смах (± стандартное отклонение) составляет 185 ± 55 мкг/мл. Средний клиренс на 1 м2 площади поверхности тела составляет 0, 022 л/час. При введении рекомендованных доз цетуксимаб имеет длительный период полувыведения с диапазоном от 70 до 100 часов.

Сывороточная концентрация цетуксимаба достигает равновесных значений через три недели после начала монотерапии. Средняя максимальная концентрация цетуксимаба составляет 155, 8 мкг/мл на 3 неделе и 151, 6 мкг/мл на 8-й неделе лечения, тогда как соответствующая средняя минимальная концентрация составляет 41, 3 и 55, 4 мкг/мл соответственно. В исследовании комбинированной терапии с иринотеканом средняя минимальная концентрация цетуксимабу составляла соответственно 50 мкг/мл на 12-й неделе и 49, 4 мкг/мл на 36-й неделе.

Описано несколько возможных путей метаболизма антител. Ко всем этим путям привлечены процессы биодеградации антител к меньшим молекулам, то есть низкомолекулярных пептидов или аминокислот.

Фармакокинетикав отдельных группах пациентов

Объединенный анализ данных всех клинических исследований показал, что фармакокинетические характеристики цетуксимаба не зависят от расы, пола, возраста и состояния почек и печени.

До сих пор в исследованиях принимали участие только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями (сывороточный креатинин ≤ 1, 5 раза, трансаминазы ≤ 5 раз табилирубин ≤ 1, 5 раза выше верхней границы нормы).

Пациенты педиатрической группы

В исследовании фазы, которое проводилось с участием пациентов педиатрической группы (в возрасте от 1 до 18 лет), которые страдали солидные опухоли, что трудно поддаются химиотерапии, цетуксимаб назначался в комбинации с иринотеканом. Фармакокинетические результаты, полученные в этом исследовании, были похожи на результаты, полученные у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение пациентов с метастатическим колоректальным раком зRASдикого типа и экспрессией рецепторов эпидермального фактора роста:

  • в комбинации с химиотерапией на основе иринотекана или длительных инфузий 5-фторурацила / фолиновой кислоты и оксалиплатина якперша линия терапии;
  • как монотерапия в случае неэффективности предыдущей химиотерапии на основе оксалиплатину или иринотекана, а также при непереносимости иринотекана.

Лечение пациентов с

плоскоклеточным

раком головы и шеи:

  • в комбинации с лучевоютерапией для лечения локально распространенных форм якперша линия терапии;
  • в сочетании с химиотерапией на основе соединений платины для лечения рецидивирующих и / или метастатических опухолей;
  • как монотерапия рецидивирующих и / или метастатических опухолей в случае неэффективности предыдущей химиотерапии.

Противопоказания.

Эрбитукс противопоказан пациентам с известными тяжелыми реакциями гиперчувствительности на цетуксимаб (3 или 4 степень по критеріямиСТСАЕ (Общие терминологические критерии для побочных реакций, Национальный институт рака США).

Комбинация Эрбитукса с применением оксалиплатина противопоказана пациентам с мутациями или неизвестным статусом генов (см. раздел «особенности применения»).

Перед тем, как начать комбинированную терапию, следует также учесть Противопоказания для применения сопутствующих химиотерапевтических средств или лучевой терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Запрещается смешивать Эрбитукс с другими лекарственными средствами, за исключением приведенных в разделе«Способ применения и дозы».

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может расти частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к росту частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с таковой в случае проведения только химиотерапии с применением соединений платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдался рост частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии), по сравнению с таковой при применении только фторпиримидинов.

При проведении комбинированной терапии зкапецитабином и оксалиплатином (XELOX) может расти частота случаев тяжелой диареи.

В официальном исследовании лекарственных взаимодействий было показано, что фармакокинетические характеристики цетуксимабу не изменяются при одновременном введении с дозой іринотекану (350 мг/м2 площади поверхности тела). Аналогично при одновременном введении с цетуксимабом не изменяются фармакокинетические характеристики иринотекана.

Других официальных исследований лекарственных взаимодействий цетуксимаба не проводилось.

Особенности применения.

Инфузионные реакции, включая анафилактические реакции

Во время лечения часто могут наблюдаться тяжелые инфузионные реакции, включая анафилактические реакции, которые в некоторых случаях могут приводить к летальному исходу. В случае развития серьезных инфузионных реакций необходимо немедленно и окончательно прекратить терапию цетуксимабом и начать неотложное лечение в случае необходимости. Некоторые из этих реакций могут быть анафилактическими или анафилактоидными по своей природе или связанными с синдромом высвобождения цитокинов (CRS). Симптомы инфузионных реакций могут развиваться во время первой инфузии или через несколько часов после ее завершения, а также во время введения последующих инфузий.

Пациентов следует предупредить о возможности развития отсроченных реакций и о необходимости обращаться к врачу при появлении симптомов или признаков инфузионных реакций. Симптомы могут включать бронхоспазм, крапивницу, повышение или снижение артериального давления, потерю сознания или шок. В единичных случаях наблюдались стенокардия, инфаркт миокарда или остановка сердца.

Анафилактические реакции, например, обусловленные перекрестным взаимодействием предварительно выработанихидеантител с цетуксимабом, могут развиться уже в течение нескольких минут после начала введения первой инфузии. Такие реакции обычно приводят к бронхоспазму или крапивницы и могут развиваться несмотря на проведенную премедикацию. Риск развития анафилактических реакций существенно возрастает у пациентов с аллергией на красное мясо или укусы клещей в анамнезе или у пациентов с положительными результатами определения антител к цетуксимабу (α-1-3-галактоза). Таким пациентам цетуксимаб можно вводить только после тщательной оценки преимуществ и рисков применения с рассмотрением альтернативных методов лечения и только под тщательным присмотром квалифицированных медицинских работников с обеспечением доступа к реанимационного оборудования.

Первую дозу препарата следует вводить медленно, со скоростью не более 5 мг/минуту, а тщательный мониторинг физического состояния пациента проводить минимум в течение 2 часов после введения инфузии. Если во время Первой инфузии в течение первых 15 минут развиваются инфузионные реакции, инфузию следует прервать и провести тщательную оценку преимуществ и рисков дальнейшего применения препарата, включая анализ того, могут ли у пациента появиться деантитела перед введением следующей инфузии.

Если инфузионные реакции развиваются во время первой инфузии позже или во время последующих инфузий, дальнейшие действия зависят от степени их тяжести:

- 1-я ступень: продолжение инфузии с медленной скоростью под тщательным наблюдением;

- 2-я степень: продолжение инфузии с медленной скоростью и немедленное лечение симптомов инфузионных реакций;

- 3-я и 4-я степень: немедленное прекращение инфузии, неотложное лечение симптомов и противопоказания к дальнейшему применению цетуксимаба.

Синдром высвобождения цитокинов (CRS) обычно развивается в пределах 1 часа после завершения инфузии и менее часто приводит к развитию бронхоспазма и крапивницы. В целом самые тяжелые формы возникают после введения первой инфузии.

Легкие или умеренные инфузионные реакции являются очень распространенными и проявляются такими симптомами, как лихорадка, озноб, головокружение и одышка; они преимущественно связаны во времени с первой инфузией цетуксимабу. В случае развития легких или умеренных инфузионных реакций можно снизить скорость инфузии. Все последующие инфузии рекомендуется вводить с такой пониженной скоростью.

Пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением, особенно во время первой инфузии. Особое внимание рекомендуется уделять пациентам с ослабленным общим состоянием и существующими сердечно-легочными заболеваниями.

Дыхательные расстройства

При применении Эрбитукса сообщалось о случаях интерстициальных заболеваний легких у пациентов, большинство из которых принадлежала к японской популяции. При выявлении интерстициальных заболеваний легких необходимо прекратить применение цетуксимаба и начать соответствующее лечение.

Кожные реакции

Основными побочными реакциями на применение цетуксимабу есть кожные реакции, которые могут приобретать тяжелого течения, особенно при комбинации с химиотерапией. Во время терапии возрастает риск развития вторичных инфекций (преимущественно бактериального происхождения). Сообщалось о случаях стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита и сепсиса, некоторые из них были летальными (см. раздел «Побочные реакции»).

В случае развития кожных реакций, которые являются очень распространенными, может потребоваться прерывание или прекращение лечения. По клиническим протоколам лечения для профилактики кожных реакций предполагается применение пероральных препаратов тетрациклина (6 − 8 недель) и местное применение 1 % крема гидрокортизона с увлажнителем. Для лечения кожных реакций применяли местные препараты кортикостероидов умеренного или сильного действия или пероральные препараты тетрациклина.

В случае развития серьезных кожных реакций (≥ 3 степени заСТСАЕ) или при непереносимости применение цетуксимабу необходимо прервать. Возобновление терапии возможно лишь при снижении тяжести реакции до 2-й степени. Если серьезные кожные реакции развиваются впервые, лечение может быть возобновлено без изменения дозировки.

Если серьезные кожные реакции развиваются во второй или третий раз, применение цетуксимаба следует прервать снова. Терапию можно возобновить только после снижения тяжести реакции до 2-й степени с применением низких доз (200 мг/м2 площади поверхности тела после второго случая и 150 мг/м2 площади поверхности тела после третьего случая).

Если серьезные кожные реакции развиваются в четвертый раз или если во время прерывания лечения их тяжесть не уменьшается до 2-й степени, необходимо окончательно прекратить терапию с применением цетуксимаба.

Электролитный дисбаланс

Во время лечения часто наблюдается постепенное снижение сывороточных уровней магния, что может приводить к тяжелой гипомагниемии. Гипомагниемия является обратимой при отмене цетуксимаба. Кроме того, вследствие диареи может развиться гипокалиемия. Также может развиться гипокальциемия; в частности, при проведении комбинированной химиотерапии с препаратами платины частота случаев тяжелой формы гипокальциемии может расти.

Определение сывороточного уровня электролитов рекомендуется проводить до начала и периодически во время терапии цетуксимабом. При необходимости рекомендуется проведение заместительной терапии электролитами.

Нейтропения и Этсвязанные с ней инфекционные осложнения

При применении цетуксимабу в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины у пациентов повышается риск развития тяжелой нейтропении, вследствие чего могут развиться инфекционные осложнения, такие как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, особенно при наличии кожных поражений, мукозита или диареи, которые могут способствовать развитию инфекций (см. раздел «Побочные реакции»).

Сердечно-сосудистые расстройства

При лечении немелкоклеточного рака легких, плоскоклеточного рака головы и шеи и колоректального рака наблюдалось рост частоты тяжелых и иногда летальных сердечно-сосудистых осложнений и летальных последствий их лечения. В некоторых исследованиях наблюдался связь таких случаев с возрастом ≥ 65 лет и состоянием больных. При назначении цетуксимаба следует учитывать общее состояние и состояние сердечно-сосудистой системы пациентов, а также сопутствующее лечение препаратами с кардиотоксическими свойствами, в частности фторпиримидинами.

Расстройства со стороны органа зрения

Пациенты с признаками и симптомами кератита, такими как обострение или ухудшение воспаление глаз, слезотечение, светочувствительность, помутнение зрения, боль в глазах и/или покраснение глаз, должны немедленно обратиться к врачу-офтальмологу.

При подтверждении диагноза язвенного кератита лечение Эрбитуксом следует прервать или прекратить. При диагностировании кератита следует тщательно взвесить преимущества и риски дальнейшего лечения.

Эрбитукс с осторожностью следует назначать пациентам с кератитом, язвенным кератитом или тяжелой форме сухости глаз в анамнезе. Ношение контактных линз является дополнительным фактором риска развития кератита и язвенного кератита.

Колоректальный рак у пациентов с мутациями геновRAS

Эрбитукс не следует применять для лечения пациентов с колоректальным раком, если опухоли имеют мутации или неизвестный статус генов. Результаты клинических исследований свидетельствуют об отрицательном соотношении преимуществ и рисков применения препарата при наличии у опухолей мутаций генов. В частности, у таких пациентов при добавлении цетуксимаба к режимуFOLFOX4 наблюдалось негативное влияние напериод выживаемости без прогрессирования заболевания (PFS) тазобедренный период выживаемости (OS).

О подобных фактах также сообщалось при добавлении цетуксимаба к режиму в комбинации с бевацизумабом (CAIRO2). Однако, в этом исследовании не было продемонстрировано положительного влияния на показатели PFS таОЅтакож у пациентов с опухолями зKRAS дикого типа.

Опыт применения цетуксимаба в комбинации с лучевой терапией при лечении колоректального рака ограничен.

Отдельные группы пациентов

До сих пор в клинических исследованиях препарата принимали участие только пациенты с адекватными почечной и печеночной функциями (сывороточный креатинин ≤ 1, 5 раза, трансаминазы ≤ 5 раз ибилирубин ≤ 1, 5 раза выше верхней границы нормы).

Применение Ербітуксу не исследовалось у пациентов с одним или несколькими следующими аномальными лабораторными параметрами: гемоглобин < 9 г/дл, количество лейкоцитов < 3000/мм3, абсолютное количество нейтрофилов < 1500/мм3, количество тромбоцитов < 100000/мм3.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Рецепторы эпидермального фактора роста (EGFR) вовлечены в процессы развития плода. Ограниченные наблюдения на животных свидетельствуют о том, что цетуксимаб, как и другие антитела, пересекает плацентарный барьер. Данные, полученные в исследованиях на животных, не обнаружили никаких доказательств тератогенности цетуксимаба, однако наблюдалось рост частоты абортов, которое имело дозозависимый характер. Данных относительно применения препарата беременными женщинами или женщинами в период лактации недостаточно.

Поэтому беременным женщинам или женщинам, которые не применяют адекватных средств контрацепции, настоятельно рекомендуется назначать Эрбитукс только в случае, когда потенциальные преимущества для женщины превышают потенциальный риск для плода.

Поскольку неизвестно, выделяется ли цетуксимаб в грудное молоко, женщинам не рекомендуется кормить грудью во время лечения Эрбитуксом и в течение 2 месяцев после введения последней дозы препарата.

Данных о влиянии цетуксимаба на фертильность человека нет.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований влияния препарата на способность пациента управлять автомобилем и работать с техникой не проводилось. В случае развития побочных реакций, которые негативно влияют на скорость реакции и способность пациента сконцентрироваться, рекомендуется отказаться от управления автомобилем и работы с техникой до исчезновения этих реакций.

Способ применения и дозы.

Эрбитукс можно применять только под наблюдением врача, который имеет опыт применения антинеопластических лекарственных средств. Во время инфузии и в течение не менее 1 часа после ее завершения пациенты должны находиться под тщательным медицинским наблюдением с обеспечением доступа к реанимационного оборудования.

Минимум за 1 час перед первой инфузией Эрбитукса пациентам следует провести премедикацию антигистаминными препаратами и кортикостероидами. Рекомендуется проводить такую премедикацию перед всеми последующими инфузиями.

По всем показаниям Эрбитукс вводят 1 раз в неделю. Начальная доза составляет 400 мг цетуксимаба на 1 м2 площади поверхности тела. В дальнейшем вводят дозы по 250 мг цетуксимабу/м2 площади поверхности тела еженедельно.

Колоректальный рак

Для лечения метастатического колоректального рака Эрбитукс применяют в комбинации с химиотерапией, а также монотерапию (см. раздел «Фармакодинамика»). Перед началом применения Эрбитуксу необходимо подтвердить дикий статус генов (KRAS таNRAS). Наличие мутаций генов krasтаnras (экзоны 2, 3, и 4) следует определять с помощью валидированных методов в квалифицированной лаборатории.

Дозировка и рекомендуемые модификации доз сопутствующих химиотерапевтических агентов приведены в инструкциях для применения соответствующих лекарственных средств. Сопутствующие лекарственные средства нельзя вводить ранее чем через 1 час после завершения інфузіїЕрбітуксу.

Рекомендуется продолжать лечение Эрбитуксом до прогрессирования основного заболевания.

Плоскоклеточный рак головы и шеи

Для лечения локально распространенного плоскоклеточного рака головы и шеи Эрбитукс применяют в комбинации с лучевой терапией. Рекомендуется начинать терапию за неделю до начала лучевой терапии и продолжать ее до конца срока лучевой терапии.

Для лечения рецидивирующего и / или метастатического плоскоклеточного рака головы и шеи эритукс применяют в комбинации с химиотерапией на основе соединений платины, после чего проводят поддерживающую монотерапию Эрбитуксом до прогрессирования основного заболевания. Химиотерапию нельзя начинать раньше чем через 1 час после завершения инфузии Эрбитукса.

Отдельные группы пациентов

До сих пор в клинических исследованиях препарата принимали участие только пациенты с адекватными почечной и печеночной инфекциями.

Применение цетуксимаба у пациентов с предыдущими гематологическими расстройствами не изучалось.

При лечении пациентов пожилого возраста не нужно корректировать дозу препарата, хотя опыт лечения пациентов в возрасте от 75 лет и старше ограничен.

Способ введения

Эрбитукс вводят внутривенно с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса. Первую дозу следует вводить медленно со скоростью не более 5 мг / мин в течение 120 мин. Следующие еженедельные инфузии рекомендуется вводить в течение 60 мин. Скорость инфузии не должна превышать 10мг/мин.

Инструкции по приготовлению и введению инфузий

Для внутривенных инфузий Эрбитукса, которые можно вводить с помощью инфузионной системы, инфузионного или шприцевого насоса, необходимо использовать отделимую инфузионную линию, которую в конце инфузии следует промыть стерильным 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций.

Препарат Эрбитукс совместим с:

  • полиэтиленовыми, этилвинилацетатными или поливинилхлоридными пакетами;
  • полиэтиленовыми, полиуретановыми, этилвинилацетатными, полиолефиновыми термопластичными или поливинилхлоридными инфузионными наборами;
  • полипропиленовыми шприцами для шприцевого насоса.

Инфузионный раствор Эрбитукса необходимо готовить в асептических условиях согласно следующим инструкциям.

  • Для введения с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы (после разбавления стерильным 0,9% раствором натрия хлорида)

Возьмите пакет для инфузий соответствующего размера со стерильным 0, 9 % раствором натрия хлорида. Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. С помощью подходящего стерильного шприца и подходящей иглы отберите соответствующий объем стерильного 0, 9 % раствора натрия хлорида из пакета для инфузий. Возьмите подходящий стерильный шприц и прикрепите к нему подходящую иглу. Отберите нужный объем раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в подготовленный пакет для инфузий. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее разведенным раствором Эрбитукса. Для ввода используйте инфузионную систему или инфузионный насос. Установите и контролируйте скорость ввода, как приведено выше.

  • Для ввода с помощью инфузионного насоса или инфузионной системы (без предварительного разводки)

Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. Возьмите подходящий стерильный шприц (минимальной емкостью 50 мл) и присоедините к нему пригодную иглу. Отберите соответствующий объем раствора Эрбитукса из флакона и перенесите его в стерильный вакуумированный контейнер или пакет. Повторяйте эту процедуру до тех пор, пока не будет перенесен рассчитанный объем препарата. Присоедините инфузионную линию и перед началом инфузии заполните ее Эрбитуксом. Установите и контролируйте скорость ввода, как приведено выше.

  • Для введения с помощью шприцевого насоса

Рассчитайте необходимый объем Эрбитукса. Возьмите подходящий стерильный шприц и присоедините к нему иглу. Отберите необходимый объем раствора из флакона. Снимите иглу и установите шприц в шприц. Присоедините инфузионную линию к шприцу, установите и контролируйте скорость введения, как приведено выше, и начните инфузию после заполнения линии Эрбитуксом или стерильным 0, 9% раствором натрия хлорида. В случае необходимости повторяйте эту процедуру, пока не будет введен весь рассчитанный объем препарата.

Дети.

Пациенты педиатрической группы не имеют показаний для применения цетуксимаба.

Эффективность цетуксимаба при лечении пациентов педиатрической группы (в возрасте до 18 лет) не изучалась. В исследовании фазы и, проводившемся с участием пациентов педиатрической группы, не было выявлено дополнительных проблем, связанных с безопасностью применения препарата.

Передозировка.

Опыт введения разовых доз цетуксимабу более 400 мг/м2 площади поверхнітіла или еженедельного применения доз свыше 250 мг/м2 площади поверхности тела на сегодня ограничен. В клинических исследованиях введение доз-до700-мг цетуксимабу/м2 площади поверхнітіла 1 раз в две недели не влияло на профиль безопасности препарата.

Побочные реакции.

Основными побочными реакциями на введение цетуксимабу есть кожные реакции (наблюдаются более чем у 80% пациентов), гипомагниемия (наблюдается более чем у 10% пациентов) и инфузионные реакции, которые обычно проявляются легкими или умеренными симптомами более чем у 10% пациентов, а в тяжелой форме наблюдаются более чем у 1 % пациентов.

Для определения частоты побочных реакций используют следующую терминологию: очень распространенные (≥ 1/10); распространенные (от ≥ 1/100 до < 1/10); нераспространенные (≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); редкие (< 1/10000); частота неизвестна (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Знак сноски ( * ) указывает на то, что ниже приводится дополнительная информация относительно указанных побочных реакций.

Расстройства метаболизма и питания

Очень распространены: гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»).

Распространенные: дегидратация, в частности вызванная диареей или мукозитом; гипокальциемия (см. раздел «особенности применения») анорексия, которая может приводить к уменьшению массы тела.

Расстройства со стороны нервной системы
Распространенные: головная боль.

Частота неизвестна: асептический менингит.

Расстройства со стороны органа зрения
Распространенные: конъюнктивит.

Нераспространенные: блефарит, кератит.

Сосудистые расстройства

Нераспространенные: тромбоз глубоких вен.

Дыхательные, торакальные и медиастинальные расстройства

Нераспространенные: эмболия легочной артерии, интерстициальные заболевания легких.

Желудочно-кишечные расстройства
Распространенные: диарея, тошнота, рвота.

Гепатобилиарные расстройства

Очень распространены: повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЛФ).

Расстройства со стороны кожи и подкожной ткани

Очень распространены: кожные реакции*.

Редкие: синдром Стивенса-Джонсона / токсический эпидермальный некролиз.

Частота неизвестна: суперинфекция кожных поражений*.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Очень распространены: легкие или умеренные инфузионные реакции (см. раздел «Особенности применения»); мукозит, в некоторых случаях в тяжелой форме. Мукозит может приводить к епістаксису.

Распространены: тяжелые инфузионные реакции, в некоторых случаях ‒ с летальными исходами (см. раздел «особенности применения»), слабость.

Дополнительная информация

В целом клинически значимой разницы между побочными реакциями у мужчин и женщин не наблюдалось.

Кожные реакции

Кожные реакции могут развиться более чем у 80% пациентов, и преимущественно они представлены угревой сыпью и / или, менее часто, зудом, сухостью кожи, десквамацией, гипертрихозом или поражением ногтей (например паронихией). Почти 15% кожных реакций являются тяжелыми, включая единичные случаи некроза кожи. Большинство кожных реакций развивается в пределах первых 3 недель терапии. Обычно они проходят без последствий через некоторое время после прекращения лечения, если корректировка дозы проводилась в соответствии с рекомендациями раздела «особенности применения».

Поражения кожи, вызванные цетуксимабом, могут спровоцировать склонность к развитию суперинфекций (например, вызванныхS. aureus), что может привести к дальнейшим осложнениям, например к развитию воспаления подкожной жировой клетчатки, рожистого воспаления, а также к патологиям, которые потенциально могут иметь летальный исход-стафилококкового токсического эпидермального некролиза, некротизирующего фасциита или сепсиса.

Комбинированное лечение

При проведении комбинированной терапии с химиотерапевтическими агентами следует учитывать информацию, приведенную в соответствующих инструкциях для медицинского применения этих препаратов.

При проведении комбинированной терапии с препаратами платины может расти частота случаев тяжелой лейкопении или тяжелой нейтропении, что может привести к росту частоты инфекционных осложнений, таких как фебрильная нейтропения, пневмония или сепсис, по сравнению с таковой в случае проведения только химиотерапии с применением соединений платины.

При проведении комбинированной терапии с фторпиримидинами наблюдался рост частоты случаев ишемической болезни сердца, включая инфаркт миокарда и застойную сердечную недостаточность, а также случаев ладонно-подошвенного синдрома (ладонно-подошвенной эритродизестезии), по сравнению с таковой при применении только фторпиримидинов.

В комбинации с местной лучевой терапией головы и шеи дополнительно наблюдались побочные эффекты, присущие лучевой терапии (такие как мукозит, лучевой дерматит, дисфагия или лейкопения, преимущественно в форме лимфоцитопении). В рандомизированном контролируемом клиническом исследовании, в котором принимали участие 424 пациенты, тяжелые формы острого променевогодерматиту, мукозит и отсроченные побочные реакции, связанные с проведением лучевой терапии, наблюдались несколько чаще при комбинированном применении лучевой терапии с Эрбитуксом, чем при проведении только лучевой терапии.

Срок годности. 4 года.

Если раствор приготовлен, как приведено выше, он сохраняет физико-химическую стабильность в течение 48 часов при хранении при температуре 25 °С.

Эрбитукс не содержит противомикробных консервантов или бактериостатических агентов. С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после открытия флакона. Если препарат не был использован немедленно после открытия флакона и если открытие флакона с препаратом происходило не в контролируемых и валидированных асептических условиях, ответственность относительно срока таумов хранения несет потребитель (при обычных условиях срок хранения при температуре 2 − 8 °С не должен превышать 24 часов).

Условия хранения.

Хранить при температуре 2 − 8 °С (в холодильнике).

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 20 мл или 100 мл раствора для инфузий в стеклянном флаконе, закрытом резиновой пробкой и запечатанном алюминиевым обжимным кольцом с пластиковой крышкой; по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Мерк Хелскеа КГаА / MerckHealthcare KGaA

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Франкфуртер Штрассе 250, 64293 Дармштадт, Германия / Frankfurter Strasse 250, 64293 Darmstadt, Germany.