ЭПКЛЮЗА™ таблетки 400 мг + 100 мг

Гилеад Сайенсиз Интернешнл Лтд

Rp

Форма выпуска и дозировка

Таблетки, 400 мг + 100 мг

Таблетки, 400 мг + 100 мг

Упаковка

Флакон №28x1

Флакон №28x1

Аналоги

Соответствующих аналогов не найдено

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

-

ATX

-

Форма товара

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/17003/01/01

Дата последнего обновления: 07.04.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 31.10.2023
  • Состав: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира
  • Торговое наименование: ЕПКЛЮЗА™
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.
  • Фармакологическая группа: Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вируса гепатита С (HCV).

Упаковка

Флакон №28x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭПКЛЮЗА™ таблетки 400 мг + 100 мг инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЕПКЛЮЗА™

(EPCLUSA®)

Состав:

действующие вещества: Софосбувир, Велпатасвир;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 400 мг софосбувира и 100 мг велпатасвира;

вспомогательные вещества: коповидон; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; магния стеарат; пленочная оболочка: Opadry II Red 85F15797 (спирт поливиниловый, титана диоксид (E 171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (E 172), железа оксид желтый (E 172)).

Лекарственная форма.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, красного цвета ромбовидной формы с гравировкой «GSI» с одной стороны и «7916» – с другой.

Фармакотерапевтическая группа.

Противовирусные средства для системного применения. Противовирусные средства прямого действия. Противовирусные средства для лечения инфекции вирусугепатита С (HCV).

Код АТХЈ05АР55.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Софосбувир-пангенотипический ингибитор РНК-зависимой РНК-полимеразы NS5B вируса гепатита С (HCV), что существенно важно для репликации вируса. Софосбувір – это нуклеотидный пролікарський препарат, который подвергается внутриклеточному метаболизму с образование фармакологически активного уридинаналогового трифосфата (GS‑461203), который может включаться в РНК HCV NS5B полимеразой и действует как терминатор синтеза цепи. GS-461203 (активный метаболит софосбувира) не является ингибитором полимераз ДНК и РНК человека и не является ингибитором митохондриальной полимеразы РНК.

Велпатасвір – это ингибитор HCV, мишенью которого является белок HCV NS5A, существенно важен для репликации РНК и сборку вирионов HCV. Исследование селективной резистентности и перекрестной резистентностиin vitroуказывают на то, что по своему механизму действие велпатасвира направлено против NS5A.

Противовирусная активность

Значение концентрации софосбувіру и велпатасвіру с 50%-ной эффективностью (EC50) против полноразмерных или причудливых репліконів, что кодирующие последовательности NS5B и NS5A из лабораторных штаммов, представлены в таблице 1. Значение EC50 для софосбувіру и велпатасвіру против клинических изолятов представлены втаблиці 2.

Таблица 1. Активность софосбувіру и велпатасвіру против полноразмерных или причудливых лабораторных репліконів

Генотип репликона

Софосбувир EC50, нмольа

Велпатасвір EC50, нмольа

1a

40

0, 014

1b

110

0, 016

2a

50

0, 005–0, 016c

2b

15b

0, 002–0, 006c

3a

50

0, 004

4a

40

0, 009

4d

Н / Д

0, 004

5a

15b

0, 021–0, 054d

6a

14b

0, 006–0, 009

6e

Н / Д

0, 130d

Н/Д = нет данных

асреднее значение из нескольких экспериментов с одним лабораторным репликоном.

b для тестирования использовались стабильные причудливые репликоны 1B, которые несут гены NS5B из генотипов 2b, 5A или 6a.

C данные из различных штаммов полноразмерных РЕПЛИКОНОВ NS5A или причудливых РЕПЛИКОНОВ NS5A, которые несут полноразмерные гены NS5A, содержащие полиморфизмы L31 или M31.

D данные из причудливого репликона NS5A, который несет аминокислоты NS5A 9-184.

Таблица 2. Активность софосбувіру и велпатасвіру против переходных репліконів, содержащих NS5A или NS5B из клинических изолятов

Генотип репликона

Репликоны, содержащие NS5B из клинических изолятов

Репликоны, содержащие NS5A из клинических изолятов

Количество клинических изолятов

Медиана EC50 софосбувира, нмоль (диапазон)

Количество клинических изолятов

Медиана EC50 велпатасвира, нмоль (диапазон)

1a

67

62 (29–128)

23

0, 019 (0, 011–0, 078)

1b

29

102 (45–170)

34

0, 012 (0, 005–0, 500)

2a

15

29 (14–81)

8

0, 011 (0, 006–0, 364)

2b

Н / Д

Н / Д

16

0, 002 (0, 0003–0, 007)

3a

106

81 (24–181)

38

0, 005 (0, 002–1, 871)

4a

Н / Д

Н / Д

5

0, 002 (0, 001–0, 004)

4d

Н / Д

Н / Д

10

0, 007 (0, 004–0, 011)

4r

Н / Д

Н / Д

7

0, 003 (0, 002–0, 006)

5a

Н / Д

Н / Д

42

0, 005 (0, 001–0, 019)

6a

Н / Д

Н / Д

26

0, 007 (0, 0005–0, 113)

6e

Н / Д

Н / Д

15

0, 024 (0, 005–0, 433)

Н/Д = нет данных

Присутствие 40% сыворотки человека не влияло на против‑HCV активность софосбувира, однако в 13 раз снижала против‑HCV активность велпатасвира относительно репликонов HCV генотипа 1A.

Оценка софосбувира в комбинации с велпатасвиром не продемонстрировала никакого антагонистического влияния, которое заключалось бы в сокращении уровней РНК HCV в клетках репликонов.

Резистентность

В культурах клеток

Были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к софосбувиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1B, 2A, 2B, 3a, 4A, 5A и 6a. Пониженная чувствительность к софосбувиру связывалась с первичной NS5B заменой S282T во всех изученных генотипах репликонов. Сайт-направленный мутагенез замещенного фрагмента S282T в репліконах генотипа 1-6 привел к снижению чувствительности к софосбувіру в 2-18 раз и снижение способности к репликации вируса на 89-99% по сравнению с соответствующим диким типом. В биохимических анализах способность активного трифосфата софосбувіру (GS‑461203) ингибировать рекомбінантну полимеразу NS5B с генотипов 1b, 2a, 3a и 4a, что експресує замещение S282T, была меньше в сравнении со способностью ингибировать рекомбінантну полимеразу NS5B дикого типа, на что указывало 8, 5-24-кратное увеличение 50%-ной ингибирующей концентрации (IC50).

В условияхin vitro были отобраны репликоны HCV с пониженной чувствительностью к велпатасвиру в культурах клеток для различных генотипов, в том числе 1A, 1B, 2A, 3a, 4A, 5A и 6a. Варіантамивідібраними в положениях, ассоциированных с резистентностью NS5A, были 24, 28, 30, 31, 32, 58, 92 и 93. Вариантами, асоційованимиз резистентностью (ВАР) и отобранными в 2 или более генотипах, были F28S, L31I/V и Y93H. Сайт-направленный мутагенез известных ВАР NS5A продемонстрировал, что заменами, которые приводят к > 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвіру, были M28G, A92K и Y93H/N/R/W в генотипе 1a, A92K – в генотипе 1b, C92T и Y93H/N – в генотипе 2b, Y93H – в генотипе 3 и L31V и P32A/L/Q/R – в генотипе 6. Никакие отдельные замены, испытанные в генотипах 2a, 4a или 5a, не приводили к > 100-кратного снижения чувствительности к велпатасвіру. Комбинации таких вариантов часто демонстрировали большее снижение чувствительности к велпатасвіру, чем отдельные ВАР в одиночку.

В клинических исследованиях

Пациенти без цирроза и пациенти с компенсированным циррозом

В объединенном анализе данных пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом, получавших препарат Эпклюза в течение 12 недель в ходе трех исследований фазы 3, 12 пациентов (2 с генотипом 1 и 10 с генотипом 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Еще один пациент с инфекцией HCV генотипа 3 на исходном уровне был повторно инфицирован HCV генотипа 1a при отсутствии вирусологического ответа табув исключен из анализа вирусологических данных. Ни у одного из пациентов с инфекцией HCV генотипов 2, 4, 5 или 6 не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

Из 2 пациентов с инфекцией генотипа 1 с отсутствием вирусологического ответа у одного пациента был вирус с появлением ВАР NS5A Y93N, а у другого пациента был вирус с появлением ВАР NS5A L31I/V и Y93H при отсутствии вирусологического ответа. Оба пациента имели вирусную инфекцию на исходном уровне с ВАР NS5A. Никаких ВАР NS5B к нуклеозидных ингибиторов (НЕТ) у 2 пациентов при отсутствии ответа не наблюдалось.

Из 10 пациентов с инфекцией генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа изменение Y93H наблюдалась у всех 10 пациентов при отсутствии ответа (в 6 появление Y93H состоялась после лечения, а у 4 пациентов наличие Y93H зарегистрирована на исходном уровне и после лечения). Никаких ВАР NS5B ни при отсутствии ответа у 10 пациентов не наблюдалось.

Пациенты с декомпенсированным циррозом

В одном исследовании фазы 3 у пациентов с декомпенсированным циррозом, получавших лекарственное средство Эпклюза + Рибавирин в течение 12 недель, 3 пациента (1 с вирусом генотипа 1 и 2 с вирусом генотипа 3) отвечали критериям для анализа резистентности из-за отсутствия вирусологического ответа. Ни у одного пациента с инфекцией HCV генотипа 2 или 4 в группе лечения лекарственным средством Эпклюза + Рибавирин в течение 12 недель не было зарегистрировано отсутствия вирусологического ответа.

У 1 пациента с инфекцией HCV генотипа 1 и отсутствием вирусологического ответа не было ВАР NS5A или NS5B за отсутствия ответа.

Из 2 пациентов с вирусом генотипа 3 и отсутствием вирусологического ответа у одного произошло появление ВАР NS5A Y93H за отсутствия ответа. Еще у одного пациента был вирус с заменой Y93H на исходном уровне и отсутствие вирусологического ответа, а также появились низкие уровни (< 5%) ВАР NS5B к НИ N142T и E237G за отсутствия ответа. Данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

В этом исследовании у 2 пациентов, которые получали лечение лекарственным средством Епклюза в течение 12 или 24 недель без рибавирина, произошло появление изменения NS5B S282T с низким уровнем (< 5%), а также L159F.

Влияние наличия на исходном уровне вариантов, ассоциированных с резистентностью HCV, на результаты лечения

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Были проведены анализы для изучения связи между ВАР NS5A, что были до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов без цирроза или с компенсированным циррозом в трех клинических исследованиях фазы 3 (ASTRAL‑1, ASTRAL‑2 и ASTRAL‑3). Из 1035 пациентов, которые проходили лечение софосбувіром/велпатасвіром в трех клинических исследованиях фазы 3, 1023 пациенты были включены в анализ ВАР NS5A; 7 пациентов были исключены, поскольку в них не было ни достигнутого устойчивого вирусологического ответа (СВВ12), ни отсутствия вирусологического ответа; еще 5 пациентов были исключены из-за невозможности секвенирование гена NS5A. В объединенном анализе данных исследований фазы 3 вирус у 380 из 1023 (37%) пациентов характеризовался наличием ВАР NS5A на исходном уровне. Пациенты с инфекцией HCV генотипа 2, 4 и 6 имели высшее наличие ВАР NS5A (70%, 63% и 52% соответственно) по сравнению с пациентами, инфицированными HCV генотипа 1 (23%), генотипа 3 (16%) и генотипа 5 (18%).

ВАР на исходном уровне не имели значительного влияния на частоту СВВ12 у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 4, 5 и 6, что кратко изложено в таблице 3. Пациенты с інфекцієюгенотипу 3 с ВАР NS5A Y93H на исходном уровне имели меньшую частоту СВВ12, чем пациенты без замены Y93H, после лечения лекарственным средством Епклюза протягом12 недель, что кратко изложено в таблице 4. В исследовании ASTRAL-3 ВАР Y93H был выявлен на исходном уровне в 9% пациентов, которые получали лечение лекарственным средством Епклюза.

Таблица 3. СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A на исходном уровне или без по генотипу HCV (исследование ASTRAL‑1, ASTRAL-2 и ASTRAL-3)

Епклюза, 12 недель

Генотип 1

Генотип 3

Генотипы 2, 4, 5 или 6

В общем

С любыми ВАР NS5A на исходном уровне

97% (73 из 75)

88% (38 из 43)

100% (262 из 262)

98% (373 из 380)

Без ВАР NS5A на исходном уровне

100% (251 из 251)

97% (225 из 231)

100% (161 из 161)

99% (637 из 643)

Таблица 4. СВВ12 у пациентов с Y93H на исходном уровне и без, предельное значение 1% (популяция анализа резистентности), исследование ASTRAL 3

Епклюза, 12 недель

Все субъекты

(n=274)

С циррозом

(n=80)

Без цирроза

(n=197)

В общем

95, 3% (263с 274)

91, 3% (73 из 80)

97, 9% (190 из 194)

95% Ди

92, 9–98, 0%

82, 8–96, 4%

92, 8–98, 6%

СВВ с Y93H

84, 0% (21 из 25)

50, 0% (2 из 4)

90, 5% (19 из 21)

95% Ди

63, 9–95, 5%

6, 8%–93, 2%

69, 6–98, 8%

СВВ без Y93H

96, 4% (242 из 249)

93, 4% (71 из 76)

98, 8% (171 из 173)

95% Ди

94, 3–98, 9%

85, 3–97, 8%

95, 9–99, 9%

ВАР NS5B к НИ S282T не был выявлен на исходном уровне в последовательности NS5B у одного из пациентов в исследованиях фазы 3. СВВ12 была достигнута у всех 77 пациентов, у которых на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ, включая N142T, L159F, E/N237G, C/M289L/I, L320F/I/V, V321A/I и S282G+V321I.

Пациенты с декомпенсированным циррозом (класс B по классификации Чайлда-пью-Туркота)

Проведеноаналізи для изучения связи между ВАР NS5A, что были до исходного уровня, и результатом лечения для пациентов с декомпенсированным циррозом в одном исследовании фазы 3 (ASTRAL‑4). Из 87 пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин, 85 пациентов были включены в анализ ВАР NS5A; 2 пациента были исключены, поскольку в них не было ни достигнутой СВВ12, ни отсутствия вирусологического ответа. Среди пациентов, которые получали лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, в 29% (25 из 85) пациентов на исходном уровне была вирусная инфекция с ВАР NS5A: 29% (19 из 66), 75% (3 из 4), 15% (2 из 13) и 50% (1 из 2) пациентов с HCV генотипа 1, 2, 3 и 4 соответственно.

СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне в группе лечения Епклюза + рибавирин в течение 12 недель для этого исследования показаны в таблице 5.

Таблица 5. СВВ12 у пациентов с ВАР NS5A или без ВАР NS5A на исходном уровне за генотипом HCV (исследование ASTRAL‑4)

Епклюза + рибавирин 12 недель

Генотип 1

Генотип 3

Генотипы 2 или 4

В общем

С любыми ВАР NS5A на исходном уровне

100% (19 из 19)

50% (1 из 2)

100% (4 из 4)

96% (24 из 25)

Без ВАР NS5A на исходном уровне

98% (46 из 47)

91% (10 из 11)

100% (2 из 2)

98% (58 из 60)

У одного пациента с вирусом генотипа 3, у которого имелись на исходном уровне ВАР NS5A тау которого не была достигнута СВВ12, на исходном уровне была замена NS5A Y93H; данные фармакокинетики этого пациента были обусловлены несоблюдением режима лечения.

У трех пациентов в группе лечения лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель на исходном уровне были ВАР NS5B к НИ (N142T и L159F), у всех трех пациентов было достигнуто СВВ12.

Перекрестная резистентность

Данные исследованийin vitro указывают, что большинство ВАР NS5A, которые приводят к резистентности к ледіпасвіру и даклатасвіру, оставались чувствительными к велпатасвіру. Велпатасвір сохраняет полную активность против ассоциированного с резистентностью к софосбувіру замещение S282T в NS5B, тогда как все ассоциированные с резистентностью к велпатасвіру замещение в NS5A полностью чувствительны к софосбувіру. Софосбувір и велпатасвір были полностью активными против замещений, ассоциированных с резистентностью к другим классам противовирусных препаратов прямого действия с отличными механизмами действия, например к ненуклеозидных ингибиторов NS5B и ингибиторов протеазы NS3. Эффективность лекарственного средства Епклюза не оценивали у пациентов, у которых предыдущее лечение по другим схемам, которые включали ингибитор NS5A, не дало ответа.

Педиатрическая популяция

Европейское агентство по лекарственным средствам предоставило отсрочку для выполнения обязательства представить результаты исследований лекарственного средства Эпклюза в одной или нескольких подгруппах педиатрической популяции при лечении хронического гепатита C (см. раздел «способ применения и дозы» для получения информации о применении педиатрическим пациентам).

Пациенты пожилого возраста

Клинические исследования лекарственного средства Епклюза включали 156 пациентов в возрасте от 65 (12% от общего числа пациентов в клинических исследованиях фазы 3). Частота ответа, что наблюдалась у пациентов в возрасте ≥ 65 лет, была такой же, как и у пациентов в возрасте < 65 лет во всех группах лечения.

Фармакокинетика.

Абсорбция

Фармакокинетические свойства софосбувира, GS-331007 и велпатасвира оценивались у здоровых взрослых добровольцев и у пациентов с хроническим гепатитом C. После перорального приема лекарственного средства Епклюза софосбувір быстро пропитал, а медианная пиковая концентрация в плазме наблюдалась через 1 час после приема. Медианная пиковая концентрация в плазме GS‑331007 наблюдалась через 3 часа после приема. Медианная пиковая концентрация велпатасвира наблюдалась через 3 часа после приема.

На основе фармакокинетики в популяции пациентов с инфекцией HCV среднее значение площади под фармакокинетической кривой в равновесном состоянии AUC0‑24 для софосбувира (n = 982), GS‑331007 (n = 1428) и велпатасвира (n = 1425) составляло 1260, 13970 и 2970 нг•ч/мл соответственно. Значение Cmax в равновесном состоянии для софосбувира, GS-331007 и велпатасвира составляло 566, 868 и 259 нг/мл соответственно. Значения AUC0‑24та Cmax для софосбувира и GS-331007 были одинаковыми у здоровых взрослых добровольцев и пациентов с HCV. По сравнению со здоровыми добровольцами (n = 331), значение AUC0‑24 и Смахдля велпатасвіру были ниже соответственно на 37% и 41% у HCV-инфицированных пациентов.

Влияние приема пищи

По сравнению с применением натощак, применения разовой дозы лекарственного средства Епклюза с едой со средним содержанием жира (~600 ккал, 30% жира) или высоким содержанием жира (~800 ккал, 50% жира) приводило к повышению на 34% и 21% соответственно значения AUC0‑inf и на 31% и 5% соответственно значения Cmax для велпатасвіру. Среднее или высокое содержание жира в пище повышало значение auc0-inf Софосбувира на 60% и 78% соответственно но существенно не влияло на значение Cmax софосбувира. Средний или высокое содержание жира в пище не менял значения AUC0‑infGS‑331007, но приводило к уменьшению на 25% и 37% соответственно значения Cmax. Частота ответа в исследованиях фазы 3 была одинаковой у HCV-инфицированных пациентов, получавших лекарственное средство Эпклюза вместе с пищей или без пищи. Лекарственное средство Эпклюза можно применять независимо от приема пищи.

Распределение

Софосбувир примерно на 61-65% связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 1 мкг/мл–20 мкг/мл. Связывание GS‑331007 с белками плазмы крови человека было минимальным. После разового приема здоровыми добровольцами 400 мг [14C]-софосбувира соотношение [14C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло примерно 0, 7.

Велпатасвірна > 99, 5% связывается с белками плазмы крови человека, и связывание не зависит от концентрации препарата в диапазоне 0, 09 мкг/мл–1, 8 мкг/мл. После разового приема здоровыми добровольцами 100 мг [14C]-велпатасвира соотношение [14C]-радиоактивных соединений в крови и плазме составляло от 0, 52 до 0, 67.

Биотрансформация

Софосбувір активно метаболизируется в печени, образуя фармакологически активный нуклеозидный аналог трифосфат GS‑461203. Путь метаболической активации включает последовательный гидролиз фрагмента молекулы эфира карбоновой кислоты, каталізований катепсином человека A (CatA) или карбоксилестеразою 1 (CES1), и расщепление фосфорамідату нуклеотидзв'язуючим белком 1 с гістидиновими триадами (HINT1) с последующей фосфориляцією путем биосинтеза пиримидинового нуклеотида. Дефосфорилирование приводит к образованию нуклеозидного метаболита GS-331007, который не поддается эффективному обратному фосфорилированию и которому не хватает действия против HCVin vitro. Софосбувир и GS‑331007 не являются субстратами или ингибиторами ферментов UGT1A1 или CYP3A4, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 и CYP2D6. После разового приема [14C]-софосбувира в дозе 400 мг на GS‑331007 приходилось примерно > 90% общей системной экспозиции.

Велпатасвір является субстратом CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4 с медленным обменом. После разового приема [14C]-велпатасвіру в дозе 100 мг большинство (> 98%) радиоактивных соединений в плазме приходилась на исходный препарат. Метаболитами, определенными в плазме крови человека, были моногидроксильные и деметилированные производные велпатасвира. Неизмененный Велпатасвир является основным соединением, выделяемым с калом.

Вывод

После разового перорального приема [14C]-софосбувира в дозе 400 мг среднее общее выведение [14C]-радиоактивных соединений составляло более 92%: примерно 80%, 14% и 2, 5% выведение с мочой, калом и выдыхаемым воздухом соответственно. Основная часть дозы софосбувіру, что выводилась с мочой, была в форме GS‑331007 (78%), тогда как 3, 5% виводилось в виде софосбувіру. Такие данные указывают на то, что почечный клиренс является основным путем выведения GS‑331007. Средний терминальный период полувыведения софосбувіру и GS‑331007 после приема лекарственного средства Епклюза составил 0, 5 и 25 часов соответственно.

После разового перорального приема [14C]-велпатасвіру в дозе 100 мг среднее загальнє вывода [14C]-радиоактивных соединений составило 95%: примерно 94% и 0, 4% выведение с калом и мочой соответственно. Неизмененный велпатасвір был основным соединением в составе кала и составил в среднем 77% принятой дозы; моногідроксильований велпатасвір составил 5, 9% и деметильований велпатасвір составлял 3, 0%. Эти данные указывают на то, что экскреция исходного препарата с желчью была главным путем выведения велпатасвіру. Средний терминальный период полувыведения велпатасвіру после приема лекарственного средства Епклюза составлял примерно 15 часов.

Линейность / нелинейность

Значение AUC велпатасвіру растет почти пропорционально дозе в диапазоне доз 25-150 мг. Значения AUC софосбувира и GS‑331007 почти пропорциональны дозам в диапазоне доз 200-1200 мг.

Потенциальное взаимодействиеin vitro между лекарственными средствами софосбувира / велпатасвира

Софосбувір и велпатасвір являются субстратами препаратов-транспортеров P-гликопротеина и белка резистентности рака молочной железы (BCRP), а GS‑331007 не является таким субстратом. Велпатасвір также является субстратом OATP1B. В условияхin vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4.

Велпатасвір является ингибитором транспортеров P-гликопротеина, BCRP, OATP1B1 и OATP1B3, следовательно, его участие в лекарственной взаимодействия с такими транспортерами в основном ограничивается процессом абсорбции. При клинически значимых концентрациях в плазме велпатасвір не является ингибитором печеночных транспортеров: помпы, что экспортирует желчные кислоты (BSEP), белка-котранспортера натрий-таурохолату (NTCP), OATP2B1, OATP1A2 или транспортера органических катионов (OCT) 1; почечных транспортеров: OCT2, OAT1, OAT3, протеина, связываемого с множественной лекарственной резистентностью, 2 (MRP2) или протеина множественной резистентности и выведения токсинов (MATE) 1, а также изоферментов CYP или ферментов уридин глюкуронозилтрансферазы (UGT) 1A1.

Софосбувір и GS‑331007 не являются ингибиторами транспортеров P-гликопротеина, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1. GS‑331007 не является ингибитором OAT1, OCT2 и MATE1.

Фармакокинетика в отдельных популяциях

Расовая принадлежность и пол

Никаких клинически значимых фармакокинетических различий в соответствии с расовой принадлежностью и полом пациента не было обнаружено для софосбувира, GS-331007 или велпатасвира.

Пациенты пожилого возраста

Анализ фармакокинетики в популяции пациентов, инфицированных HCV, показал, что в пределах проанализированного возрастного диапазона (18-82 года) возраст не имел клинического эффекта на экспозицию софосбувира, GS‑331007 или велпатасвира.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика софосбувира исследовалась у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушением функции почек легкого (eGFR ≥ 50 и < 80 мл/мин/1, 73 м2), среднего (eGFR ≥ 30 и < 50 мл/мин/1, 73 м2) и тяжелой степени (eGFR < 30 мл/мин/1, 73 м2), а также у пациентов с терминальной хронической почечной недостаточностью (ТХНН), которая требует гемодиализа, после приема одной дозы софосбувира 400 мг. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (eGFR > 80 мл/мин/1, 73 м2), значение AUC0‑inf софосбувіру было на 61%, 107% и 171% выше при нарушении функции почек легкой, средней или тяжелой степени тогда как значение AUC0‑inf GS‑331007 были на 55%, 88% и 451% выше соответственно. У пациентов с ТХНН значение AUC0-inf софосбувира было на 28% выше в случае приема софосбувира за 1 час до гемодиализуи на 60% выше в случае приема через 1 час после гемодиализа. Значение AUC0‑infGS‑331007 у пациентов с ТХНН, которые принимали софосбувір за 1 час до или через 1 час после гемодиализа, было по крайней мере в 10 раз и в 20 раз выше соответственно. GS‑331007 эффективно выводился во время гемодиализа с коэффициентом извлечения примерно 53%. Во время 4-часовой процедуры гемодиализа после разового приема софосбувира в дозе 400 мг было выведено 18% принятой дозы (см. раздел «способ применения и дозы»).

Фармакокинетика велпатасвіру изучалась после применения разовой дозы 100 мг велпатасвіру у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушением функции почек тяжелой степени (eGFR < 30 мл/мин по формуле Коккрофт–Голта). По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, значение AUCinfвелпатасвіру было на 50% выше у субъектов с нарушением функции почек тяжелой степени (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушение функции печени

Фармакокинетику софосбувира изучали после 7-дневного применения софосбувира в дозе 400 мг у пациентов, инфицированных HCV, и нарушением функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда–пью–Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, значение AUC0‑24софосбувіру было на 126% и 143% выше при нарушении функции печени средней или тяжелой степени тогда как значение AUC0‑24 GS‑331007 были на 18% и 9% выше соответственно. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел клинического влияния на экспозицию софосбувира и GS‑331007.

Фармакокинетику велпатасвіру изучали после применения разовой дозы 100 мг велпатасвіру у пациентов, не инфицированных HCV, с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (класс B и C по классификации Чайлда–Пью–Туркота). По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, общая экспозиция велпатасвіру в плазме (AUCinf) была одинаковой у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени. Анализ фармакокинетики в популяции инфицированных HCV пациентов указывал на то, что цирроз (включая декомпенсированный цирроз) не имел значительного клинического влияния на экспозицию велпатасвіру (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Масса тела

Масса тилане имеет клинически значимое влияние на экспозицию софосбувира или велпатасвира согласно анализу фармакокинетики в популяции.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика софосбувира, GS-331007 и велпатасвира у детей не исследовалась (см. раздел «способ применения и дозы»).

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство Епклюза показан для лечения хронической инфекции вируса гепатита C (HCV) у взрослых (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «фармакологические свойства»).

Противопоказания.

Гиперчувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Применение с активными индукторами P-гликопротеина и CYP

Одновременный прием лекарственных средств, которые являются активными индукторами P-гликопротеина или цитохрома P450 (CYP) (рифампицин, рифабутин, зверобой [Hypericum perforatum], карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), поскольку это может значительно снизить концентрации софосбувира и велпатасвира в плазме и привести к потере эффективности лекарственного средства эпклюза(см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку препарат Епклюза содержит софосбувір и велпатасвір, любые взаимодействия, которые были установлены для этих активных веществ в отдельности, возможны в случае применения лекарственного средства Епклюза.

Потенциальное влияние лекарственного средства Эпклюза на другие лекарственные средства

Велпатасвір является ингибитором транспортеров лекарственных препаратов: P-гликопротеина, белка резистентности рака молочной железы (BCRP), транспортного полипептида органических анионов (OATP) 1В1та OATP1B3. Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с препаратами, которые являются субстратами таких транспортеров, может увеличивать экспозицию этих препаратов. Примеры взаимодействия с чувствительными субстратами P-гликопротеина (дигоксина), BCRP (розувастатина) и OATP (правастатина) см. В таблице 6.

Потенциальное влияние других лекарственных средств на препарат Епклюза

Софосбувир и Велпатасвир являются субстратами транспортеров P-гликопротеина и BCRP. Велпатасвір также является субстратом транспортера лекарственных препаратов OATP1B. В условияхin vitro наблюдался медленный метаболический обмен велпатасвира изоферментами CYP2B6, CYP2C8 и CYP3A4. Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина или CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4 активного действия (например рифампицин, рифабутин, зверобой, карбамазепин, фенобарбитал и фенитоин), могут снижать концентрации софосбувіру или велпатасвіру в плазме, приводя к уменьшению терапевтического эффекта софосбувіру/велпатасвіру. Одновременное применение таких лекарственных средств с Эпклюзой противопоказано (см. раздел «противопоказания»). Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина или CYP умеренного действия (например окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к уменьшению терапевтического эффекта лекарственного средства. Одновременное применение таких лекарственных средств с лекарственным средством Эпклюза нерекомендуется (см. раздел «особенности применения»). Одновременное применение с лекарственными средствами, которые ингибируют P-гликопротеин или BCRP, может повышать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме. Лекарственные средства, которые ингибируют OATP, CYP2B6, CYP2C8 или CYP3A4, могут повышать концентрацию велпатасвіру в плазме. Клинически значимые взаимодействия медицинских препаратов с лекарственным средством Епклюза, опосредованные ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP, или CYP450, не ожидаются; лекарственное средство Епклюза можно применять одновременно с ингибиторами P-гликопротеина, BCRP, OATP и CYP.

Пациенты, получающие антагонисты витамина К

Поскольку функция печени может нарушиться во время лечения Епклюзою, рекомендуется вести тщательный мониторинг значений международного нормализованного отношения (МНО) у пациентов.

Взаимодействие препарата Эпклюза с другими лекарственными средствами

В таблице 6 приводится список установленных или потенциальных клинически значимых взаимодействий лекарственных средств (где 90% доверительный интервал [ДИ] соотношение среднего геометрического, рассчитанного методом наименьших квадратов [GLSM], находился в пределах «↔», повысился «↑» или снизился «↓» в заданных рамках взаимодействия). Описанные взаимодействия лекарственных средств базируются на исследованиях, проведенных с Софосбувиром/велпатасвиром или велпатасвиром и Софосбувиром как отдельными веществами, или являются прогнозируемыми взаимодействиями лекарственных средств, возможными для софосбувира/велпатасвира. Таблица не является всеобъемлющей.

Таблица 6. Взаимодействие лекарственного средства Епклюза с другими лекарственными средствами.

Лекарственные средства по терапевтическим направлениям / возможный механизм взаимодействия

Влияние на уровень концентрации лекарственных средств.

Среднее соотношение (90% доверительный интервал)a, b

Рекомендации по одновременному применению с лекарственным средством Эпклюза

Действующее вещество

Cmax

AUC

Cmin

ВЕЩЕСТВА, СНИЖАЮЩИЕ КИСЛОТНОСТЬ

Растворимость велпатасвира снижается с ростом pH. Ожидается, что лекарственные средства, которые повышают pH желудка, уменьшают концентрацию велпатасвіру.

Антацидные препараты

Например алюминия или магния гидроксид; кальция карбонат

(повышение рН желудка)

Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается.

↔ Софосбувир

↓ Велпатасвір

Рекомендуется делать 4-часовой перерыв между приемом антацидных препаратов и лекарственного средства Епклюза.

Антагонисты рецептора H2

Фамотидин

(разовая доза 40 мг) / Софосбувир / Велпатасвир (разовая доза 400 / 100 мг)c

Фамотидин одновременно с препаратом Епклюзаd

Циметидине

Нізатидине

Ранітидине

(повышение pH желудка)

Софосбувир

Антагонистирецепторан2 можно применять одновременно с или отдельно от лекарственного средства Эпклюзав дозе, которая не превышает доз, сопоставимых с дозой фамотидина 40 мг дважды в сутки.

Велпатасвір

0, 80 (0, 70, 0, 91)

0, 81 (0, 71, 0, 91)

Фамотидин

(разовая доза 40 мг) / Софосбувир / Велпатасвир (разовая доза 400 / 100 мг)c

Прием фамотидина за 12 часов до приема препарата Епклюзаd

(повышение pH желудка)

Софосбувир

0, 77 (0, 68, 0, 87)

0, 80 (0, 73, 0, 88)

Велпатасвір

Ингибиторы протонного насоса

Омепразол

(20 мг один раз в сутки) / Софосбувир / Велпатасвир (разовая доза 400 / 100 мг натощак)c

Омепразол одновременно с препаратом Епклюзаd

Лансопразоле

Рабепразоле

Пантопразоле

Езомепразоле

(повышение pH желудка)

Софосбувир

0, 66 (0, 55, 0, 78)

0, 71 (0, 60, 0, 83)

Одновременное применение с ингибиторами протонного насоса не рекомендуется. Если одновременное применение необходимо, лекарственное средство Епклюза следует принимать с едой и за 4 часа до приема ингибитора протонного насоса в максимальных дозах, сопоставимых с дозой омепразола 20 мг.

Велпатасвір

0, 63 (0, 50, 0, 78)

0, 64 (0, 52, 0, 79)

Омепразол

(20 мг один раз в сутки) / Софосбувир / Велпатасвир (разовая доза 400 / 100 мг после еды)c

Прием омепразола через 4 часа после приема препарата Епклюзаd

(повышение pH желудка)

Софосбувир

0, 79 (0, 68, 0, 92)

Велпатасвір

0, 67 (0, 58, 0, 78)

0, 74 (0, 63, 0, 86)

АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Амиодарон

Взаимодействие не исследовалось.

Влияние на концентрации Амиодарона, велпатасвира и софосбувира неизвестно.

Применять следует, только если нет других доступных альтернатив. Рекомендуется пристальный надзор, если это лекарственное средство применяется с препаратом Епклюза (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Дигоксин

Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром.

Ожидается:

↔ Софосбувир

Одновременное применение лекарственного средства Эпклюза вместе с дигоксином может увеличивать концентрацию дигоксина. Следует проявить осторожность и контролировать терапевтические концентрации дигоксина, если он применяется вместе с препаратом Епклюза.

Дигоксин (разовая доза 0, 25 мг)f / велпатасвір (разовая доза 100 мг)

(ингибирование P-гликопротеина)

Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано

Ожидается:

↔ Велпатасвір

Наблюдается:

Дигоксин

1, 9 (1, 7, 2, 1)

1, 3 (1, 1, 1, 6)

Антикоагулянты

Дабигатрана этексилат

(ингибирование P-гликопротеина)

Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↑ Дабигатран

↔ Софосбувир

↔ Велпатасвір

Рекомендуется проводить клинический мониторинг возникновения признаков кровотечения и анемии, если дабигатрана этексилат применяется вместе с лекарственным средством Эпклюза. Коагуляционная проба позволяет определить пациентов с повышенным риском кровотечения вследствие повышенной экспозиции дабигатрана.

Антагонисты витамина K

Взаимодействие не исследовалось

Рекомендуется тщательный мониторинг МНО со всеми антагонистами витамина K. Причина заключается в изменениях функций печени в течение лечения препаратом Эпклюза.

АНТИКОНВУЛЬСИВНЫЕ СРЕДСТВА

Карбамазепин

Фенитоин

Фенобарбитал

(индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ Велпатасвір

Прием лекарственного средства Епклюза противопоказан с карбамазепином, фенобарбиталом и фенитоином, активными индукторами P-гликопротеина и CYP (см. раздел «Противопоказания»).

Окскарбазепин

(индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ Велпатасвір

Ожидается, что сопутствующий прием лекарственного средства Эпклюза с окскарбазепином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

ПРОТИВОГРИБКОВЫЕ СРЕДСТВА

Кетоконазол

Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром.

Ожидается:

↔ Софосбувир

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза или кетоконазола не нужно.

Кетоконазол (200 мг дважды в сутки) / велпатасвір (разовая доза 100 мг)d

(ингибирование P-гликопротеина и CYP)

Ітраконазоле

Вориконазоле

Посаконазоле

Ісавуконазоле

Влияние на экспозицию кетоконазола не исследовано.

Ожидается:

↔ Кетоконазол

Наблюдается:

Велпатасвір

1, 3 (1, 0, 1, 6)

1, 7 (1, 4, 2, 2)

АНТИМИКОБАКТЕРИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) / Софосбувир (разовая доза 400 мг)d

(индукция P-гликопротеина и CYP)

Влияние на экспозицию рифампицина не исследовано.

Ожидается:

↔ Рифампицин

Одновременное применение лекарственного средства Эпклюза с рифампицином, активными индукторами P-гликопротеина и CYP противопоказано (см. раздел "противопоказания").

Наблюдается:

Софосбувир

0, 23 (0, 19, 0, 29)

0, 28 (0, 24, 0, 32)

Рифампицин (600 мг один раз в сутки) / велпатасвір (разовая доза 100 мг)

(индукция P-гликопротеина и CYP)

Влияние на экспозицию рифампицина не исследовано.

Ожидается:

↔ Рифампицин

Наблюдается:

Велпатасвір

0, 29 (0, 23, 0, 37)

0, 18 (0, 15, 0, 22)

Рифабутин

Рифапентин

(индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ Велпатасвір

Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с рифампицином, активными индукторами P-гликопротеина и CYP противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Эпклюза с рифапентином уменьшит концентрацию софосбувира и велпатасвира, приводя к уменьшению терапевтического эффекта препарата Эпклюза. Одновременное применение не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ОБРАТНОЙ ТРАНСКРИПТАЗЫ

Тенофовиру дизопроксила фумарат

Лекарственное средство Эпклюза продемонстрировало повышение экспозиции тенофовира (ингибирование P-гликопротеина). Повышение экспозиции тенофовира (AUC и Cmax) составило примерно 40-80% в течение одновременного применения с препаратом Эпклюза и тенофовира дизопроксила фумаратом / емтрицитабином в рамках различных схем лечения ВИЧ.

Пациенты, принимающие тенофовиру дизопроксила фумарат одновременно с лекарственным средством Эпклюза, должны находиться под наблюдением относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с применением тенофовира дизопроксила фумарата. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. В инструкции по медицинскому применению лекарственных средств, содержащих тенофовиру дизопроксила фумарат (см. раздел «особенности применения»).

Эфавиренз / емтрицитабин / тенофовиру дизопроксила фумарат

(600 / 200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз в сутки)c, d

Эфавиренз

Ожидается, что одновременное применение лекарственного средства Эпклюза с эфавирензом / емтрицитабином / тенофовира дизопроксила фумаратом уменьшит концентрацию велпатасвира. Одновременное применение препарата Епклюза со схемами лечения, включающие эфавиренз не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Софосбувир

1, 2 (1, 1, 1, 7)

Велпатасвір

0, 53 (0, 43, 0, 64)

0, 47 (0, 39, 0, 57)

0, 43 (0, 36, 0, 52)

Эфавиренз / рилпивирин / Тенофовир дизопроксила фумарат

(200 / 25 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз в сутки)c, d

Рилпивирин

Корректировать дозы Эпклюзы или эмтрицитабина / рилпивирина / тенофовира дизопроксилу фумарата не нужно.

Софосбувир

Велпатасвір

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ПРОТЕАЗЫ ВИЧ

Атазанавир, усиленный ритонавиром (300 / 100 мг один раз в сутки) + емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки)/ софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз в сутки)c, d

Атазанавир

1, 4 (1, 2, 1, 6)

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза, атазанавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксилу фумарата не нужно.

Ритонавир

1, 3 (1, 5, 1, 4)

Софосбувир

Велпатасвір

1, 6 (1, 4, 1, 7)

2, 4 (2, 2, 2, 6)

4, 0 (3, 6, 4, 5)

Дарунавир, усиленный ритонавиром (800 / 100 мг один раз в сутки) + емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз в сутки)c, d

Дарунавир

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза, дуранавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксилу фумарата не нужно.

Ритонавир

Софосбувир

0, 62 (0, 54, 0, 71)

0, 72 (0, 66, 0, 80)

Велпатасвір

0, 76 (0, 65, 0, 89)

Лопинавир, усиленный ритонавиром (4×200 мг / 50 мг один раз в сутки) + емтрицитабін / тенофовіру дизопроксилу фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз в сутки)c, d

Лопинавир

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза, лопинавира (усиленного ритонавиром) или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксилу фумарата не нужно.

Ритонавир

Софосбувир

0, 59 (0, 49, 0, 71)

0, 7 (0, 6, 0, 8)

Велпатасвір

0, 70 (0, 59, 0, 83)

1, 6 (1, 4, 1, 9)

ПРОТИВОВИРУСНЫЕ СРЕДСТВА ВИЧ: ИНГИБИТОРЫ ИНТЕГРАЗЫ

Ралтегравир(400 мг дважды в сутки)g + эмтрицитабин / тенофовира дизопроксила фумарат (200 / 300 мг один раз в сутки) / Софосбувир / Велпатасвир (400 / 100 мг один раз в сутки)c, d

Ралтегравир

0, 79 (0, 42, 1, 5)

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза, ралтегравира или эмтрицитабина / тенофовира дизопроксилу фумарата не нужно.

Софосбувир

Велпатасвір

Элвитегравир / кобицистат / емтрицитабин / тенофовиру алафенамиду фумарат

(150 / 150 / 200 / 10 мг один раз в сутки) / софосбувір / велпатасвір (400 / 100 мг один раз в сутки)c, d

Элвитегравир

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза или элвитегравира / кобицистата / эмтрицитабина / тенофовира алафенамида фумарата не нужно.

Кобицистат

2, 0 (1, 7, 2, 5)

Тенофовир алафенамид

Софосбувир

1, 4 (1, 2, 1, 5)

Велпатасвір

1, 3 (1, 2, 1, 5)

1, 5 (1, 4, 1, 7)

1, 6 (1, 4, 1, 8)

Элвитегравир / кобицистат / емтрицитабин / тенофовиру дизопроксилу фумарат

(150 / 150 / 200 / 300 мг один раз в сутки) / софосбувір / велпатасвір (400 /100 мг один раз в сутки)c, d

Элвитегравир

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза или элвитегравира / кобицистата / емтрицитабина / тенофовира дизопроксилу фумарата не нужно.

Кобицистат

1, 2 (1, 2, 1, 3)

1, 7 (1, 5, 1, 9)

Софосбувир

Велпатасвір

1, 4 (1, 2, 1, 5)

Долутегравир (50 мг один раз в сутки) / Софосбувир / Велпатасвир ( 400 / 100 мг один раз в сутки)

Долутегравир

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза или долутегравира не нужно.

Софосбувир

Велпатасвір

РАСТИТЕЛЬНЫЕ ДОБАВКИ

Зверобой

(индукция P-гликопротеина и CYP)

Взаимодействие не исследовалось.

Ожидается:

↓ Софосбувир

↓ Велпатасвір

Одновременное применение лекарственного средства Епклюза со зверобоем, который является активным индуктором P-гликопротеина и CYP противопоказано (см. раздел «Противопоказания»).

Ингибиторы редуктазы ГМГ-КоА

Розувастатин

Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром.

Ожидается:

↔ Софосбувир

Одновременное применение лекарственного средства Епклюза с розувастатином повышает концентрацию розувастатину, которая связывается с повышенным риском миопатии, в т. ч. рабдомиолиза. Розувастатин в дозе, которая не превышает 10 мг, можно применять одновременно с препаратом Епклюза.

Розувастатин (разовая доза 10 мг) / велпатасвір (100 мг один раз в сутки)d

(ингибирование OATP1B и BCRP)

Наблюдается:

Розувастатин

2, 6 (2, 3, 2, 9)

2, 7 (2, 5, 2, 9)

Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано

Ожидается:

↔ Велпатасвір

Правастатин

Взаимодействие исследовалось только с велпатасвиром.

Ожидается:

↔ Софосбувир

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза или правастатина не нужно.

Правастатин (разовадоза 40 мг) / велпатасвір (100 мг один раз в сутки)d

(ингибирование OATP1B)

Наблюдается:

Правастатин

1, 3 (1, 1, 1, 5)

1, 4 (1, 2, 1, 5)

Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано

Ожидается:

↔ Велпатасвір

Другие статины

Ожидается:

↑ Статины

Нельзя исключать взаимодействие с другими ингибиторами редуктазы ГМГ-КоА. В случае одновременного применения с лекарственным средством Епклюза следует проводить тщательное наблюдение относительно возникновения побочных реакций вследствие приема статинов и рассмотреть возможность уменьшения дозы статинов, если необходимо.

НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ

Метадон

(метадоновая терапия [от 30 до 130 мг в день]) / Софосбувир (400 мг один раз в день)d

R-метадон

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза или метадона не нужно.

S-метадон

Софосбувир

1, 3 (1, 0, 1, 7)

Метадон

Взаимодействие исследовалось только с Софосбувиром.

Ожидается:

↔ Велпатасвір

Иммуносупрессанты

Циклоспорин

(разовая доза 600 мг ) / Софосбувир (разовая доза 400 мг)f

Циклоспорин

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза или циклоспорина не нужно.

Софосбувир

2, 5 (1, 9, 3, 5)

4, 5 (3, 3, 6, 3)

Циклоспорин

(разовая доза 600 мг)f/ велпатасвір (разовая доза 100 мг)d

Циклоспорин

0, 88 (0, 78, 1, 0)

Велпатасвір

1, 6 (1, 2, 2, 0)

2, 0 (1, 5, 2, 7)

Такролимус

(разовая доза 5 мг)f / Софосбувир (разовая доза 400 мг)d

Такролимус

0, 73 (0, 59, 0, 90)

1, 1 (0, 84, 1, 4)

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза или такролимуса не нужно.

Софосбувир

0, 97 (0, 65, 1, 4)

1, 1 (0, 81, 1, 6)

Такролимус

Влияние на экспозицию велпатасвира не исследовано.

Ожидается:

↔ Велпатасвір

ПЕРОРАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВЫ

Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0, 180 мг / 0, 215 мг / 0, 25 мг/ этинилэстрадиол 0, 025 мг) / софосбувір (400 мг один раз в сутки)d

Норелгестромин

Корректировать дозы пероральных контрацептивов не нужно.

Норгестрел

1, 2 (0, 98, 1, 5)

1, 2 (1, 0, 1, 5)

Этинилэстрадиол

Норгестимат / этинилэстрадиол (норгестимат 0, 180 мг / 0, 215 мг / 0, 25 мг / этинилэстрадиол 0, 025 мг) / велпатасвір (100 мг один раз в сутки)d

Норелгестромин

Норгестрел

Этинилэстрадиол

1, 4 (1, 2, 1, 7)

0, 83 (0, 65, 1, 1)

a Среднее соотношение (90% ДИ) фармакокинетики препаратов, применяемых одновременно, для исследуемых лекарственных средств в отдельности или в комбинации. Нет влияния = 1, 00.

b все исследования взаимодействия, проведенные с участием здоровых добровольцев.

c Принимается как Епклюза.

d пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 70-143%.

e эти лекарственные средства относятся к классу, где можно спрогнозировать схожее взаимодействие.

f Предел биоэквивалентности/эквивалентности 80-125%.

G пределы отсутствия фармакокинетического взаимодействия 50-200%.

Особенности применения.

Лекарственное средство Эпклюза не следует применять одновременно с другими лекарственными средствами, которые содержат Софосбувир.

Тяжелая брадикардия и блокада сердца

Случаи тяжелой брадикардии и блокады сердца наблюдались при применении софосбувира в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия и параллельно с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения, или без них. Механизм действия не установлен.

Сопутствующее применение Амиодарона было ограниченным из-за клинических разработок софосбувира с противовирусными средствами прямого действия. Возможна потенциальная угроза жизни, поэтому амиодарон следует применять пациентам, получающим лекарственное средство Эпклюза, только если альтернативные антиаритмические терапии являются непереносимыми или противопоказаны.

Если существует необходимость в сопутствующем применении амиодарона, рекомендуется, чтобы пациенты находились под тщательным наблюдением, после начала приема лекарственного средства Епклюза. Пациенты с высоким риском брадиаритмии должны находиться под постоянным клиническим мониторингом в течение 48 часов.

Через долгий период полувыведения Амиодарона надлежащее наблюдение необходимо для пациентов, которые прекратили прием Амиодарона в течение последних нескольких месяцев и начинают прием лекарственного средства Эпклюза.

Всех пациентов, получающих лекарственное средство Епклюза в комбинации с амиодароном вместе с другими лекарственными средствами, которые снижают частоту сердцебиения, или без них, также следует предупредить о симптомах брадикардии и блокады сердца, а также порекомендовать немедленно обратиться за медицинской помощью в случае появления таких симптомов.

Пациенты, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов

Клинических данных в поддержку эффективности применения софосбувіру/велпатасвіру пациентам, у которых лечение с другим ингибитор NS5A не дало результатов, нет. Однако на основе вариантов, связанных с резистентностью (ВАР) NS5A, что обычно наблюдаются у пациентов, у которых терапия другими ингибиторами NS5A, фармакологииin vitro велпатасвіру и результатов лечения софосбувіром/велпатасвіром пациентов, ранее не получавших ингибиторов NS5A, с ВАР NS5A на исходном уровне, зачисленных в исследование ASTRAL, возможность лікуванняЕпклюзою + рибавирин в течение 24 недель можно рассмотреть для пациентов, у которых лечение с ингибитором NS5A не дало результатов или которые, как считается, принадлежат к группе высокого риска прогрессирования захворюваннята для которых нет альтернативных вариантов лечения.

Нарушение функции почек

Корректировать дозы лекарственного средства Эпклюза не нужно для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Не исследовалась безопасность лекарственного средства Эпклюза пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (eGFR < 30 мл/мин/1, 73 м2) или ТХНН, что требует гемодиализа. Если препарат Епклюза назначают в комбинации с рибавирином, см.. также инструкцию для применения рибавіринупацієнтам, в которых клиренс креатинина составляет < 50 мл/мин (см. раздел «Фармакокинетика»).

Применение с индукторами P-гликопротеина или CYP умеренной активности

Лекарственные средства, которые являются индукторами P-гликопротеина или CYP среднего действия (например окскарбазепин, модафинил или эфавиренз), могут снижать концентрацию софосбувира или велпатасвира в плазме, что приводит к снижению терапевтического эффекта лекарственного средства Эпклюза. Сопутствующий прием таких лекарственных средств вместе с Эпклюзой не рекомендуется (см. раздел " взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение с определенными антиретровирусными схемами лечения ВИЧ-инфекции

Лекарственное средство Эпклюза продемонстрировало способность увеличивать экспозицию тенофовира, особенно в случае применения вместе со схемами лечения ВИЧ, содержащими тенофовиру дизопроксила фумарат и фармакокинетический усилитель (ритонавир или кобицистат). Безопасность тенофовира дизопроксила фумарата на фоне применения лекарственного средства Эпклюза и фармакокинетического усилителя не установлена. Следует рассмотреть потенциальные риски и преимущества, связанные с сопутствующим приемом лекарственного средства Епклюза с таблеткой, что в фиксированной дозе содержит комбинацию елвітегравіру / кобіцистату / емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксил фумарата или тенофовіром дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ (например атазанавир или дарунавир), особенно у пациентов с повышенным риском нарушения почечной функции. Пациенты, которые получают лекарственное средство Епклюза одновременно с елвітегравіром / кобіцистатом / емтрицитабіном / тенофовіром дизопроксилом фумаратом или с тенофовіром дизопроксилом фумаратом в сочетании с усиленным ингибитором протеазы ВИЧ, должны находиться под наблюдением относительно возникновения нежелательных реакций, связанных с приемом тенофовіру. Рекомендации по наблюдению за функцией почек см. В инструкции по медицинскому применению тенофовира дизопроксила фумарата, эмтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата или элвитегравира / кобицистата / емтрицитабина / тенофовира дизопроксила фумарата.

Коинфекция HCV / HBV (вирус гепатита B)

В течение или после лечения противовирусными средствами прямого действия регистрировались случаи реактивации вируса гепатита B( HBV), некоторые из них были летальными. Перед началом лечения для всех пациентов необходимо провести скрининг для выявления HBV. Пациенты с коинфекцией HBV/HCV находятся в группе риска реактивации HBV, и поэтому они должны находиться под наблюдением и получать лечение согласно текущих клинических руководств.

Цирроз класса C по классификации Чайлда-пью-Туркота

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эпклюза пациентам с циррозом класса C по классификации Чайлда–пью–Туркота не оценивали (см. разделы «побочные реакции»и «фармакодинамика»).

Пациенты с трансплантированной печенью

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эпклюза при лечении инфекции HCV у пациентов с трансплантированной печенью не оценивали. Лечение лекарственным засобомЕпклюзазгідно с рекомендованной дозировкой (см. раздел «Способ применения и дозы») следует осуществлять на основе оценки потенциальной пользы и рисков для каждого отдельного пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Информации относительно применения софосбувира, велпатасвира или лекарственного средства Эпклюза беременными женщинами нет или они ограничены (менее 300 случаев беременности).

Софосбувир

Исследования на животных не указывали на прямые или косвенные токсические воздействия на репродуктивную систему.

Было невозможно полностью оценить предельные значения экспозиции софосбувира в крысу по сравнению с экспозицией у людей при применении в рекомендуемой клинической дозе.

Велпатасвір

Исследования на животных не выявили токсического влияния на репродуктивную систему.

В качестве меры предосторожности, применение лекарственного средства Эпклюза не рекомендуется в течение беременности.

Кормление грудью

Неизвестно, Софосбувир, метаболиты софосбувира или Велпатасвир выводятся вместе с грудным молоком человека.

Доступные данные фармакокинетики у животных показали выведение велпатасвира и метаболитов софосбувира в грудное молоко.

Риск для новорожденных/младенцев исключать нельзя. Поэтому лекарственное средство Эпклюза не следует применять женщинам, которые кормят грудью.

Репродуктивная функция

Данные относительно влияния лекарственного средства Эпклюза на репродуктивную функцию людей недоступны. Исследования на животных не указывают на вредное влияние софосбувира и велпатасвира на репродуктивную функцию.

Если Рибавирин применяют одновременно с лекарственным средством Эпклюза, подробные рекомендации относительно беременности, контрацепции и кормления грудью см. В инструкции по медицинскому применению рибавирина.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Епклюза не влияет или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение лекарственным средством Епклюза должно начинаться и контролироваться врачом, который имеет опыт лечения пациентов с инфекцией HCV.

Дозировка

Рекомендуемая доза лекарственного средства Эпклюза составляет одну таблетку, которая принимают перорально один раз в сутки с пищей или без пищи (см. раздел «фармакокинетика»).

Таблица 7. Рекомендованное лечение и его длительность для всех генотипов HCV

Популяция пациента

Лечение и продолжительность

Пациенты без цирроза и пациенты с компенсированным циррозом

Епклюза в течение 12 недель

Возможность добавления рибавирина можно рассмотреть для пациентов, инфицированных генотипом 3, с компенсированным циррозом (см. раздел «Фармакодинамика»)

Пациенты с декомпенсированным циррозом

Епклюза + рибавирин в течение 12 недель

a Включает пациентов с коинфекцией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и пациентов с рецидивирующим HCV после трансплантации печени (см. раздел «Особенности применения»).

В случае применения в комбинации с рибавирином см. также инструкцию для медицинского применения рибавирина.

Приведенные ниже дозы рекомендуются, если рибавирин делится на две дозы в сутки и принимается вместе с едой.

Таблица 8. Рекомендации относительно доз рибавирина в случае применения с Епклюзою пациентам с декомпенсированным циррозом

Пациент

Доза рибавирина

Цирроз класса B по классификации Чайлда-пью-Туркота до трансплантации

1000 мг в сутки для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг

Цирроз класса C по классификации Чайлда-пью-Туркота до трансплантации

Цирроз класса C по классификации Чайлда-пью-Туркота после трансплантации

Начальная доза 600 мг, которую можно титровать до максимум 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг), если она является хорошо переносимой. Если начальная доза переносится недостаточно хорошо, дозу следует уменьшить в соответствии с клиническими показаниями на основе уровней гемоглобина.

Рекомендованная доза рибавирина для пациентов с инфекцией генотипа 3 с компенсированным циррозом (до или после трансплантации) составляет 1000/1200 мг (1000 мг для пациентов с массой тела < 75 кг и 1200 мг для пациентов с массой тела ≥ 75 кг).

Относительно модификаций доз рибавирина см. инструкцию для медицинского применения рибавирина.

В случае рвоты в течение 3 часов после приема лекарственного средства пациентам следует принять дополнительную таблетку лекарственного средства Епклюза. Если рвота состоится более чем через 3 часа после приема лекарственного средства, прием дополнительной дозы лекарственного средства Епклюза не нужен (см. раздел «Фармакодинамика»).

Если доза лекарственного средства Эпклюзабула пропущена и со времени обычного приема прошло не более 18 часов, пациентам следует предоставить инструкции как можно быстрее принять таблетку, а затем принять следующую дозу в обычное время. Если прошло более 18 часов, пациентам следует подождать и принять следующую дозуликарского средства Эпклюза обычное время. Пациентам не следует принимать двойную дозу лекарственного средства Епклюза.

Пациенты, у которых терапия ингибитором NS5A не дала результатов

Можно рассмотреть лечение Эпклюза + Рибавирин в течение 24 недель (см. раздел «особенности применения»).

Пациенты пожилого возраста

Корректировка дозы для пациентов пожилого возраста не требуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек

Корректировка дозы лекарственного средства Епклюза не требуется для пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести. Не оценивали безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза пациентам с нарушением функции почек тяжелой степени (расчетная скорость клубочковой фильтрации [eGFR] < 30 мл/мин/1, 73 м2) или ТХНН, требующая гемодиализа (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

Корректировка дозы лекарственного средства Епклюза не требуется для пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени (класс A, B или C по классификации Чайлда–Пью–Туркота) (см. раздел «Фармакокинетика»). Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Епклюза оценивали с участием пациентов с циррозом класса B по классификации Чайлда–Пью–Туркота, но не пациентов с циррозом класса C (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

Педиатрическая популяция

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эпклюза детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Способ применения

Для перорального применения.

Пациентам следует глотать таблетку целиком, применяя вместе с пищей или без пищи (см. раздел «фармакокинетика»). Из-за горького вкуса рекомендуется не разжевывать и не раскрошивать покрытую пленочной оболочкой таблетку.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Эпклюза детям и подросткам (в возрасте до 18 лет) не установлены. Данных нет.

Передозировка.

Наибольшая задокументированная доза софосбувира и велпатасвира составляла разовую дозу 1200 мг и разовую дозу 500 мг соответственно. В этих исследованиях у здоровых добровольцев никаких неблагоприятных эффектов не наблюдалось с такими уровнями дозы, а нежелательные явления были сходными по частоте случаев и степени тяжести к зарегистрированных в группах плацебо. Эффекты в случае больших доз / экспозиций неизвестны.

Специальный антидот на случай передозировки лекарственным средством Епклюза отсутствует. В случае передозировки пациенту необходимо находиться под наблюдением для выявления признаков токсичности. Лечение передозировки состоит из общих поддерживающих мероприятий, включающих мониторинг основных показателей жизнедеятельности, а также наблюдение за клиническим состоянием пациента. Гемодиализ может эффективно устранять преимущественный циркулирующий метаболит софосбувира, GS-331007, с коэффициентом извлечения 53%. Маловероятно, что гемодиализ приведет к значительному выведению велпатасвіру, поскольку велпатасвір способен сильно связываться с белками плазмы крови.

Побочные реакции.

Короткий обзор профиля безопасности

Оценка безопасности лекарственного средства Епклюза основывается на объединенных данных клинического исследования 3 фазы у пациентов с инфекцией HCV генотипа 1, 2, 3, 4, 5 или 6 (с компенсированным циррозом или без), включая 1035 пациентов, которые получали лекарственное средство Епклюза в течение 12 недель.

Доля пациентов, которые окончательно прекратили лечение через нежелательные явления, составила 0, 2%, а доля пациентов, у которых наблюдались какие-либо серьезные нежелательные явления, составило 3, 2% из пациентов, которые получали лекарственное средство Епклюза в течение 12 недель. В клинических исследованиях головная боль, утомляемость и тошнота были самыми частыми (частота случаев ≥ 10%) зарегистрированными нежелательными явлениями на фоне лечения лекарственным средством Эпклюза в течение 12 недель. Эти и другие нежелательные явления регистрировались со сходной частотой у пациентов, получавших плацебо, и у пациентов, которые получали лекарственное средство Епклюза.

Пациенты с декомпенсированным циррозом печени

Профиль безопасности лекарственного средства Епклюза оценивали в одном открытом исследовании, в котором пациенты с циррозом класса B по классификации Чайлда–Пью–Туркота получали лекарственное средство Епклюза в течение 12 недель (n = 90), препарат Епклюза + рибавирин в течение 12 недель (n = 87) или лекарственное засібЕпклюза в течение 24 недель (n = 90). Такие нежелательные явления, которые наблюдались, соответствовали ожидаемым клиническим осложнениям декомпенсированного заболевания печени или известному профилю токсичности рибавирина у пациентов, получающих лекарственное средство Эпклюза в комбинации с рибавирином.

Из 87 пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством Епклюза + рибавирин в течение 12 недель, снижение гемоглобина до менее чем 10 г/дл и 8, 5 г/дл в течение лечения наблюдалось в 23% и 7% пациентов соответственно. Из-за нежелательных явлений лечение рибавирином пришлось прекратить у 15% пациентов, которые проходили лечение лекарственным средством Эпклюза + Рибавирин в течение 12 недель.

Описание отдельных побочных реакций

Сердечная аритмия

Случаи брадикардии тяжелой степени и блокады сердца наблюдались при применении софосбувира в комбинации с другим противовирусным средством прямого действия, при сопутствующем применении с амиодароном и / или другими лекарственными средствами, снижающими частоту сердцебиения (см. разделы «особенности применения» и «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях.

Важно сообщать о вероятных побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет постоянно контролировать соотношение пользы и рисков, связанных с применением лекарственного средства. Работникам сферы здравоохранения следует сообщать о любых вероятных побочных реакциях с помощью национальной системы отчетности.

Срок хранения.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

Белый флакон из полиэтилена высокой плотности (HDPE) с полипропиленовой (PP) крышкой, оснащенной полной резьбой и защитой от детей, запечатанной алюминиевой фольгой методом индукционной запайки. Каждый флакон содержит 28 покрытых пленочной оболочкой таблеток с полиэфирным упаковочным материалом.

По 28 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в 1 флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гилеад Сайенсиз Айеленд ЮС / Гилеадскиенсиреландук.

Местонахождение производителя и адрес места внедрения его деятельности.

Ида бизнес и Технолоджи Парк, Карригтохилл, Ко. Корк, Ирландия / IDA Business and Technology Park, Carrigtohill, Co. Cork, Ireland.