ЭПИРУБИЦИН МЕДАК раствор 2 мг/мл

Медак Гезельшафт фюр клинише Шпециальпрепарате мбХ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Раствор, 2 мг/мл

Раствор, 2 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 10 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1
Флакон 100 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Rp

ЭПИРУБИЦИН АМАКСА 2 мг/мл

Амакса Фарма ЛТД(GB)

Раствор

Rp

ЭПИРУБИЦИН-ВИСТА 2 мг/мл

Мистрал Кэпитал Менеджмент Лимитед(GB)

Раствор

Rp

ЭПИРУБИЦИН-ТЕВА 2 мг/мл

Тева Фармацевтикал Индастриз Лтд.(IL)

Раствор

Rp

РУБИМЕДА 2 мг/мл

Альмеда Фарма(CH)

Раствор

Rp

СТРИБИЦИН 2 мг/мл

М.БИОТЕК ЛТД(GB)

Раствор

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭПИРУБИЦИН

Форма товара

Раствор для инъекций

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/10941/01/01

Дата последнего обновления: 19.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 30.12.2075
  • Состав: 1 мл раствора для инъекций содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида
  • Торговое наименование: ЭПИРУБИЦИН МЕДАК
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Условия хранения: Однако с микробиологической точки зрения данный продукт следует использовать немедленно.  Если его использовать немедленно, то потребитель отвечает за продолжительность хранения при применении и условия к применению, что обычно не должно составлять более 24 часов при 2-80С, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидированных асептических условиях.
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭПИРУБИЦИН МЕДАК раствор 2 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЭПИРУБИЦИН МЕДАК

(EPIRUBICINMEDAC)

Состав:

действующее вещество: эпирубицина гидрохлорид;

1 мл раствора для инъекций содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная концентрированная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, свободный от видимых механических включений.

Фармакотерапевтическая группа.

Антинеопластические средства. Код АТХL01DB03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эпирубицин представляет собой антибиотик группы антрациклинов с цитотоксической активностью. Механизм действия эпирубицина связан с его способностью связываться с ДНК. Исследования культуры клеток показали быстрое проникновение в клетку, локализацию в ядре, ингибирование синтеза нуклеиновой кислоты и митоза. Доказано, что эпирубицин является активным в отношении широкого спектра экспериментальных опухолей, включая лейкеміюL1210 іР388, саркомиЅАІ 80 (твердые и асцитні формы), меланомуВ16, рак молочной железы, рак легких Льюиса и рак ободочной кишки 38. Также продемонстрирована активность епірубіцину против опухолей человека, пересаженных безтимусним голым мышам (меланома, рак молочной железы, легких, предстательной железы и яичников).

Фармакокинетика.

У пациентов с нормальной функцией печени и почек уровни в плазме крови после внутривенной инъекции 60-150 мг/м2 лекарственного средства демонстрировали модель трьохекспоненціального уменьшение с очень быстрой первой фазой медленной конечной фазой и средним периодом полувыведения около 40 часов. Указанные дозы находятся в пределах фармакокинетического линейности как с точки зрения значений клиренса в плазме крови, так и метаболического пути. В интервале между 60 и 120 мг/м2 расположен большой диапазон фармакокинетического линейности, доза 150 мг/м2 расположена на границе линейности дозы. Основные идентифицированные метаболиты-эпирубицинол (13-он эпирубицин), а также глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола.

В фармакокинетических исследованиях с участием пациентов с карциномойinsituмочевого пузыря обычно обнаруживают низкие уровни эпирубицина в плазме крови после внутримехуровой инстилляции (< 10 нг/мл). Таким образом, нельзя предположить наличие значительной системной резорбции. У пациентов с повреждениями слизистой оболочки мочевого пузыря (например, опухоль, цистит, операции) можно ожидать более высокую скорость резорбции.

4`‑o‑глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более быструю элиминацию эпирубицина и его уменьшенную токсичность. Уровне основного метаболита в плазме крови, 13‑ОН производного (епірубіцинол), соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизмененной активной субстанции.

Эпирубицин выводится в основном печенью; высокие показатели клиренса в плазме крови (0, 9 л/мин) указывают, что такая медленная элиминация происходит благодаря большому распределения в тканях. Выведение с мочой через 48 часов составляет примерно 9-10 % введенной дозы.

Экскреция через желчные пути является главным путем элиминации, примерно 40 % введенной дозы обнаруживается в желчи через 72 часа. Активная субстанция не проникает сквозь гематоэнцефалический барьер.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпирубицин применяют для лечения ряда неопластических состояний, в том числе:

- рака молочной железы;

- рака яичников;

- рака желудка;

- ракулегенів;

- злокачественных лимфом;

- саркомы мягких тканей;

- ракупечінки;

- ракупідшлункової железы;

- ракупрямої кишки;

- ракушечно-лицевой области;

- лейкемии.

Показано, что эпирубицин при внутрипузырных введении эффективен для лечения:

- папиллярного переходно‑клеточного рака мочевого пузыря;

- карциномыinsitu мочевого пузыря;

- внутримехуровой профилактики рецидивов поверхностной карциномы мочевого пузыря после трансуретральной резекции.

Противопоказания.

- Повышеначутливистьдоэпирубицинуабо к любому вспомогательному веществу препарата, доинших антрациклинов и антраценедионов;

- период кормления грудью.

Внутривенное введение эпирубицина противопоказано при следующих заболеваниях:

- персистирующая миелосупрессия вследствие предварительной химио-или лучевой терапии;

- активная депрессия функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии;

- тяжелые нарушения функции печени;

- кардиологические заболевания, в том числе в анамнезе (в частности миокардиальная недостаточность IV степени, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, повлекший миокардиальную недостаточность III или IV степени, острые воспалительные заболевания сердца, аритмии с серьезными гемодинамическими нарушениями);

- кардиомиопатия;

- нестабильная стенокардия;

- получение ранее максимальной кумулятивной дозы других антрациклинов (например, доксорубицина или даунорубицина);

- гострісистемні(генерализованные) инфекции.

Противопоказания для внутрипузырного применения:

- инфекции мочевыводящих путей;

- инвазивные опухоли, проникающие в стенку мочевого пузыря;

- проблемы катетеризации (уретральная непроходимость, вызванная значительным новообразованием внутрішньоміхуровим);

- воспаление мочевого пузыря;

- гематурия.

Особые меры безопасности.

Внутривенное введение

Эпирубицин Медак рекомендовано вводить, используя капельницу с непрерывным потоком физиологического раствора. Для минимизации риска тромбоза или перивенной экстравазации инфузия должна длиться от 3 до 20 минут, в зависимости от дозы и объема инфузионного раствора. Прямая с нажимом инъекция не рекомендована из-за риска экстравазации, которая может возникнуть даже при адекватном кровенаполнении при аспирации иглой.

Внутрішньоміхурове введение

Раствор эпирубицина следует вводить с помощью катетера, раствор должен оставаться в мочевом пузыре в течение 1 часа. Во время процедуры пациенту необходимо периодически поворачиваться на бок, чтобы слизистая оболочка мочевого пузыря имела наибольший контакт с раствором. Для того, чтобы избежать разведения раствора мочой, пациент должен воздерживаться от употребления любой жидкости в течение 12 часов перед инстилляцией. После завершения процедуры больному следует опорожнить мочевой пузырь.

Специальные меры предосторожности при обращении и уничтожении. Епірубіцину гидрохлорид можно дополнительно разбавлять 5 % раствором глюкозы или 0, 9% раствором натрия хлорида и вводить внутривенно инфузионно.

Раствор для инъекций не содержит консервантов; неиспользованную порцию раствора из флакона необходимо немедленно уничтожить в соответствии с внутренними требованиями учреждения.

Советы по безопасному обороту и уничтожению антинеопластических средств

1. Если необходимо приготовить раствор для инфузий, то его должен готовить квалифицированный персонал в асептических условиях.

2. Приготовление раствора для инфузий следует осуществлять в специально предназначенном асептическом помещении.

3. Следует надеть соответствующие защитные перчатки, защитные очки, халат и маску.

4. Необходимо быть осторожными, чтобы избежать случайного контакта лекарственного средства с глазами. При контакте с глазами промойте глаза большим количеством воды и / или 0, 9% раствора хлорида натрия, по крайней мере, в течение 15 минут. Затем следует обратиться к врачу.

5. В случае контакта с кожей тщательно промыть пораженный участок водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не тереть кожу щеткой. После снятия перчаток всегда следует мыть руки.

6. При разбрызгивании или розливе раствора епірубіцину, загрязненное место необходимо обработать разбавленным раствором натрия гипохлорита(содержащим 1 % хлора), желательно через відмочуванняданим раствором, а затем водой. Весь использованный материал нужно уничтожить, как описано ниже.

7. Беременные женщины не должны работать с цитотоксическими лекарственными средствами.

8. Следует принимать соответствующие меры предосторожности при уничтожении материалов (шприцы, иглы), применяемые для растворения и/или разбавления цитотоксических лекарственных средств. Любой неиспользованный продукт или использованный материал должен быть уничтожен в соответствии с местными требованиями по уничтожению цитотоксических препаратов.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эпирубицин применяют в основном в комбинации с другими цитотоксическими лекарственными средствами. Чрезвычайно важно никогда не смешивать эпирубицин с этими препаратами в одном шприце.

Может развиться аддитивная токсичность, особенно связанная с действием на костный мозг, пищеварительный тракт, также возможны гематологические побочные эффекты.

Может увеличиваться потенциальный риск кардиотоксичности у пациентов, которые одновременно получают кардиотоксические средства (например, 5‑фторурацил, циклофосфамид, цисплатин, таксани) или сопутствующую (или предыдущую) лучевую терапию медиастинальной участки перикарда. При применении эпирубицинуукомбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксическими лекарственными средствами, а также своевременном применении других лекарственных средств, которые могут вызывать сердечную недостаточность (например, блокаторы кальциевых каналов), необходимо контролировать функциюсерца в течение всего периода лечения.

Эпирубицин в основном метаболизируется печенью. Любое лекарственное средство, влияющее на функцию печени, при одновременном применении с эпирубицином может также влиять на метаболизм эпирубицина, его фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность.

Не следует применять производные антрациклина, включая эпирубицин, в комбинации с другими кардиотоксическими лекарственными средствами, если не проведен тщательный контроль функции сердца пациента. Пациенты, которые получают производные антрацикліну после прекращения лечения другими кардиотоксичными лекарственными средствами, особенно такими, которые имеют длительный период полувыведения, например трастузумабом, могут также находиться в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности. Заявленный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель. Таким образом, врачам при возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если до этого времени применяли производные антрациклина, то рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Нужно избегать вакцинации живыми вакцинами пациентов, получающих эпирубицин. Можно вводить убитые или инактивированные вакцины, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Введение дозы циметидина приводило к 50% увеличению площади под кривой (аuс) эпирубицина, поэтому следует прекратить прием циметидина во время лечения эпирубицином. При введении эпирубицина в дозе 100 мг/м2кожни 3 недели после терапии циметидином в дозе 400 мг 2 раза в сутки было отмечено увеличение на 50% AUC эпирубицина и увеличение на 41% AUC эпирубицинола (показатель Р последнего 0, 05). Поскольку не было обнаружено изменений AUC 7-дезоксидоксорубіцинолу агликона и снижения печеночного кровотока, указанное явление объясняется снижением активности ферментов системы цитохрома P450. Во время лечения епірубіцином следует прекратить применение циметидина.

При применении паклитаксела до введения эпирубицина паклитаксел может вызывать повышение концентрации в плазме крови неизмененного эпирубицина и его метаболитов, последние являются нетоксичными и неактивными.

Сопутствующее введение паклитаксела или доцетаксела не влияло на фармакокинетику эпирубицина при введении эпирубицина перед применением таксола.

Данную комбинацию можно применять при ступенчатом введении двух лекарственных средств. Следует проводить инфузию эпирубицина и паклитаксела как минимум с интервалом в 24 часа между применением данных лекарственных средств.

Дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина и, возможно, усиливать его угнетающее действие на костный мозг.

В процессе одного из исследований обнаружили, что доцетаксел может увеличивать концентрацию метаболитов эпирубицина в плазме крови при его применении сразу после введения эпирубицина.

Хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и может влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Сопутствующее введение интерферона 2b может вызывать сокращение терминального элиминационного периода полувыведения и уменьшение общего клиренса эпирубицина.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (цитостатические средства, сульфонаміди, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии может произойти у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Особенности применения.

Общие сведения. Эпирубицин следует вводить только под наблюдением компетентного врача, который имеет опыт применения химиотерапевтических средств. Необходимо наличие диагностического оборудования и создание условий для лечения возможных осложнений вследствие миелосупрессии, особенно при высокодозной терапии эпирубицином.

Пациенты должны полностью излечиться от острой токсичности (например, стоматита, мукозита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекционных заболеваний), возникшей в результате предыдущего лечения цитотоксическими средствами, до начала лечения эпирубицином. Лечение высокими дозами эпирубицина (например, > 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает в целом такие же побочные эффекты, которые наблюдались при введении стандартных доз (< 90 мг/м2 каждые 3‑4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита. Лечение высокими дозами эпирубицина требует особой внимательности из-за возможных клинических осложнений, связанных с выраженной миелосупрессией.

Функция сердца. Кардиотоксичность представляет собой риск, связанный с лечением производными антрацикліну, который может выявлять как ранние (то есть острые), так и поздние (то есть замедленные) нарушения.

Ранние (острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и / или в изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), например неспецифические изменения s‑t сегментаТ‑волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно‑желудочковую и межжелудочковую блокаду. Данные эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко являются клинически значимыми и обычно кратковременные и обратимые, их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (замедленные) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2-3 месяца после завершения терапии, также зарегистрированы сообщения о ее более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или признаками и симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олігоурія, асцит, плевральный выпот и ритм галопа. ЗСН с угрозой для жизни является самой тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной производными антрациклина, и представляет собой токсичность лекарственного средства, ограничивающего кумулятивную дозу. Сердечная недостаточность, которая не поддается специфическому медикаментозному лечению, может развиваться через несколько недель после прекращения терапии эпирубицином.

Риск развития ЗСН быстро увеличивается с увеличением общих кумулятивных доз эпирубицина, которые превышают 900 мг/м2; превышать подобную кумулятивную дозу следует с особой осторожностью.

Мониторинг функции сердца. Перед началом и после окончания каждого курса терапии рекомендуется проводить ЭКГ-исследования. Такие изменения ЭКГ, как уплощение или инверсия зубца Т, депрессия сегмента S-T или аритмии (обычно транзиторные и обратимые), не являются основанием для прекращения терапии препаратом.

Следует оценивать функцию сердца пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения тяжелой сердечной недостаточности.

Риск тяжелой сердечной недостаточности можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка (LVEF) в процессе проведения курса лечения с быстрым прекращением введения епірубіцину при первых признаках нарушения функции. Надлежащим способом повторной оценки функции сердца является оцінкаLVEFза помощью многоступенчатой радиоизотопной коронарографии (MUGA) или эхокардиографии (Эхокг). Рекомендуется базовая оценка функции сердца с помощью электрокардиографии и скануванняMUGA или Эхокг, особенно для пациентов с факторами риска, которые увеличивают вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определениеlvef с помощью muga или exokg, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрациклина. Техника, которую используют для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Кардиотоксичность в сочетании с трастузумабом. Сердечная недостаточность (NYHA класс II‑IV) наблюдается у пациентов, которые применяют как монотерапию трастузумаб или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и может привести к летальному исходу(риск особенно повышен у пациентов пожилого возраста).

Трастузумаб и антрацикліни, например эпирубицин не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль функции сердца пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, которые ранее получали антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом врачам при возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, необходимо применять стандартные препараты.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу эпирубицина 900 мг/м2 следует с особой осторожностью.

Кардиомиопатия, вызванная производными антрацикліну, сопровождается постоянным уменьшением напруженнямQ‑R‑S интервала, пролонгацией более нормальные пределы систолического интервала (фаза перед вигнаннямРЕР) и уменьшением фракции выброса (период изгнания из левого шлуночкаLVET). Изменения на ЭКГ могут указывать на кардиомиопатию, вызванную производными антрациклина, но ЭКГ не является чувствительным или специфическим методом для выявления кардиотоксичности, связанной с применением производных антрациклина.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно‑сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших одновременно с епірубіцином лучевую терапию или предварительную лучевую терапию участки средостения/участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими производными антрацикліну или антрацендіону, а также при одновременном применении других лекарственных препаратов, способных угнетать сократительную способность сердца, или кардіотоксичних лекарственных средств, например трастузумабу (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

В повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

У пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы препарата, а также у пациентов, входящих в группу факторов риска, следует проводить особенно тщательный мониторинг функции сердца. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, имеются или отсутствуют факторы риска.

Вероятно, токсичность эпирубицина и других производных антрациклина или антрацендиона является аддитивной.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать до начала лечения и в процессе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина и представляет собой самый распространенный вид острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающего дозу. Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10‑м и 14‑м днями после введения данного лекарственного средства; они обычно носят временный характер, причем уровень форменных элементов крови в большинстве случаев возвращается к норме на 21‑й день. Также может наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальный исход.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без нее, зарегистрирован у пациентов, получавших производные антрациклина, включая эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные средства применять в комбинации с антинеопластическими средствами, которые разрушают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими лекарственными средствами, или при повышенных дозах производных антрацикліну.

Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до 3 лет.

Реакции со стороны желудочно-кишечного тракта. Эпирубицин представляет собой рвотное (эметогенное) средство. Обычно после введения данного лекарственного средства развивается мукозит/стоматит в тяжелой форме он может прогрессировать в течение нескольких дней и приводить к образованию язв на слизистой оболочке. В течение 3‑й недели лечения у большинства пациентов данный побочный эффект исчезает.

Функция печени. Гепатобилиарная система является основным путем выведения эпирубицина из организма. До начала терапии эпирубицином и в процессе лечения следует оценивать общие уровни билирубина и оксалоацетаттрансаминазы в сыворотке крови. У пациентов с повышенным уровнем билирубина или оксалоацетаттрансаминазы с увеличением общей токсичности может наблюдаться уменьшение клиренса эпирубицина. Для таких пациентов рекомендуется уменьшение дозы. Пациентам с нарушениями функции печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек. Следует регулярно проверять уровень креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Для пациентов с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (> 5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита / тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация. Экстравазация эпирубицина из Вены в процессе инъекции может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование волдырей, выраженный целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков или симптомов экстравазации во время внутривенного введения эпирубицина следует немедленно прекратить инфузию данного лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например дексразоксаном (см. соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции, поддерживая охлажденное состояние, применяя гиалуроновую кислоту и используя местно аппликацию диметилсульфоксида. За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение и в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, необходимо проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции пораженного участка.

Другое. Как и в случае применения других цитотоксических средств, при применении эпирубицина зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях – летальную).

Эпирубицин может окрашивать мочу в красный цвет в течение 1-2 дней после введения.

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызывать гиперурикемию в результате обширного катаболизма пуринов, сопровождающегося быстрым лизисом неопластических клеток под влиянием данного лекарственного средства (синдром лизиса опухоли). Следовательно, в процессе лечения следует контролировать уровни мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина в крови. Гидратация, подщелачивание мочи и профилактика аллопуринолом для предупреждения гиперурикемии могут минимизировать потенциальные осложнения синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета/повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекциям. Пациентам, получающим эпирубицин, следует избегать вакцинации живыми вакцинами. Можно применять инактивированные или убитые вакцины, но реакция на них может быть уменьшена.

Влияние на репродуктивную функцию. Эпирубицин может вызывать повреждение хромосом в сперматозоидах человека (генотоксическое воздействие). Пациентам-мужчинам, получающим эпирубицин, не рекомендуется зачинать ребенка во время лечения и в течение 6 месяцев после прекращения лечения; следует рассмотреть вопрос о консервации спермы до начала лечения эпирубицином из-за вероятности развития бесплодия после лечения эпирубицином. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, необходимо применять соответствующие средства контрацепции. Пациентам, желающим иметь детей, после завершения лечения данным лекарственным средством следует, по возможности, рассмотреть вопрос о генетической консультации. Эпирубицин может вызывать аменорею или преждевременную менопаузу у женщин доклимактерического возраста.

Дополнительные предупреждения и меры предосторожности при других способах введения

Внутрішньоміхурове введение. Введение эпирубицина может приводить к появлению симптомов химического цистита (например, дизурии, полиурии, никтурии, странгурии, гематурии, расстройства мочеиспускания, некроза стенки мочевого пузыря) и сморщивания мочевого пузыря. Особое внимание следует уделять проблемам, связанным с катетеризацией (например, непроходимость уретры из-за внутримехуровых опухолей большого размера).

Внутриартериальное введение. Внутриартериальное введение епірубіцину (черезкатетерна эмболизация артерии для местного или регионарного лечения первичной злокачественной гепатомы или метастазов в печени) может вызвать (кроме системной токсичности, подобной токсичности, что наблюдается после внутривенного введения епірубіцину) к местной или регионарной действия, включая язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, в результате рефлюкса лекарственных средств к желудочной артерии), и сужение протока желчного пузыря в результате склерозирующего холангита, вызванного лекарственным средством. Данный способ введения может приводить к обширному некрозу перфузируемой ткани.

Этот препарат содержит менее 1 ммоль(23 мг) / дозу натрия, то есть почти свободен от натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста следует исключить возможность беременности, а в течение самого лечения женщины должны пользоваться эффективными методами контрацепции.

Экспериментальные данные указывают на то, что введение эпирубицина беременным самкам может нанести вред плоду. Женщин репродуктивного возраста необходимо подробно проинформировать о потенциальном риске для плода, также следует рассмотреть вопрос о возможности генетической консультации, если во время лечения эпирубицином женщина забеременела. При химиотерапии онкологических заболеваний эпирубицин не следует назначать беременным женщинам или женщинам репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода. До настоящего времени исследования с участием беременных женщин не проводили.

Период кормления грудью. Показано, что эпирубицин проникает в молоко крыс. Неизвестно, проникает ли эпирубицин в грудное молоко человека. Поскольку многие лекарственные средства, включая другие производные антрациклина, проникают в грудное молоко, а также из-за возможного развития серьезных побочных реакций на эпирубицин при кормлении грудью, кормление грудью следует прекратить до начала лечения данным лекарственным средством.

Фертильность. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, получающие лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом по сохранению спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Не зарегистрировано сообщений о системных побочных эффектах, связанных с воздействием на способность управлять машинами или механизмами. Эпирубицин может вызывать приступы тошноты и рвоты, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автомобилем или машинами или механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

С целью предупреждения кардиотоксичности препарата не следует превышать общую кумулятивную дозу 900-1000 мг/м2епірубіцину.

Стандартная доза. При применении эпирубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза для взрослых составляет 60-90 мг/м2 площади поверхности тела. Эпирубицин следует вводить внутривенно в течение 3-5 минут. Введение следует повторять после интервала в 21 день в зависимости от гематологических показателей пациента и функции костного мозга. Если наблюдаются признаки токсичности, включая тяжелую форму нейтропении / нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21‑го дня), может возникнуть вопрос о пересмотре дозы или отсрочке введения дальнейшей дозы.

Высокая доза. Эпирубицин как средство монотерапии для лечения рака легких высокими дозами следует вводить согласно таких схем:

- мелкоклеточный рак легких (ранее не леченный): 120 мг/м2 1 день каждые 3 недели;

- немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозний и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечения: 135 мг/ м2 в 1‑й день или 45 мг/м2 в 1‑й, 2‑й, 3‑й дни, повторение курса каждые 3 недели.

При лечении высокими дозами эпирубицин можно вводить как внутривенный болюс в течение 3-5 минут или в виде инфузии продолжительностью до 30 минут.

Рак молочной железы.

При адъювантном лечении пациентов с раком молочной железы на ранней стадии рекомендуется внутривенное введение доз епірубіцину в пределах от 100 мг/м2 (как одноразовая доза в день 1) до 120 мг/м2 (две раздельные дозы в дни 1 и 8 каждые 3-4 недели, в комбинации с внутривенным введением циклофосфамида и 5‑фторурацила и пероральным применением тамоксифена. Курс повторять с периодичностью в 3-4 недели. При лечении высокими дозами эпирубицина гидрохлорид вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3-5 минут или внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Более низкие дозы (60-75 мг/м2 для традиционного лечения и 105-120 мг/м2 для лечения высокими дозами) рекомендуют пациентам, у которых нарушена функция костного мозга в результате предыдущей химиотерапии или лучевой терапии, в зависимости от возраста или неопластической инфильтрации костного мозга. Общую дозу на цикл можно разделить на 2-3 последовательных суток. Следующие дозы эпирубицина обычно применяют как монотерапию или в составе комбинированной химиотерапии различных опухолей (см. таблицу 1).

Таблица 1

Онкологические показания

Доза эпирубицина (мг/м2)*

Монотерапия

Комбинированная терапия

Рак яичников

60−90

50−100

Рак желудка

60−90

50

Рак мочевого пузыря

Внутрішньоміхурове введение

50 мг/50 мл или 80 мг/50 мл (карциномаinsitu).

Профилактика: 50 мг / 50 мл в неделю в течение 4 недель, затем каждый месяц в течение 11 месяцев.

*Общие дозы, которые применяют первого дня или первого, второго и третьего дня с интервалом в 21 день.

Комбинированное лечение. Если эпирубицин применять в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, дозу следует соответственно уменьшить. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Лечение пациентов с нарушениями функции печени. Основной путь выведения эпирубицина из организма – преимущественно гепатобилиарная система. У пациентов с нарушениями функции печени дозу следует уменьшать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови, как указано ниже:

Уровень билирубина
в сыворотке крови

Рівеньглютамат‑оксалоацетат‑трансаминазы (SGOT) в сыворотке крови

Уменьшение дозы

1, 4-3 мг / 100 мл

более чем в 4 раза
превышает верхнюю границу нормы

50%

> 3 мг / 100 мл

75%

В целом, если уровень билирубина находится в диапазоне 1, 4-3 мг/100 мл, а уровень задержки бромсульфофталеина (БСФ) составляет 9-15 %, рекомендуется назначение половины обычной дозы. Если же уровень билирубина и уровень задержки БСФ превышают вышеупомянутые, рекомендуется назначение четверти обычной дозы.

Умеренное нарушение функции почек не является причиной для изменения рекомендованных доз из-за низкого уровня экскреции эпирубицина почками.

Нарушение функции почек. Поражение почек средней степени тяжести не требует уменьшения дозы с точки зрения ограничения количества эпирубицина, выводимого данным путем. Однако может потребоваться коррекция дозы для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл.

Способ применения.

Эпирубицин применять только для внутривенного или внутрипузырного введения. Эпирубицин неэффективен при пероральном приеме, его не следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Внутривенное введение должно продолжаться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий (необходимо убедиться, что игла правильно введена в вену), причем флакон с 0, 9% раствором натрия хлорида должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0, 9 % раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Вытекание эпирубицина из Вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз может иметь место в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену. В случае экстравазации следует немедленно прекратить введение.

Внутрішньоміхурове введение. Эпирубицин можно вводить внутримихурово при лечении поверхностного рака мочевого пузыря и карциномыinsitu. Не следует применять данный препарат внутрішньоміхурово при лечении инвазивных опухолей, которые проникают сквозь стенку мочевого пузыря, в данных ситуациях более приемлемым является системное лечение или хирургическое вмешательство. Эпирубицин также успешно применяют внутримихурово как профилактическое средство после трансуретральной резекции поверхностных опухолей для предупреждения рецидивов. Для лечения поверхностной карциномы мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения (см. таблицу 2).

Инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 8 недель (препарат разводят физраствором или стерильной дистиллированной водой). При проявлении местных токсических эффектов рекомендуется уменьшить дозу до 30 мг/50 мл.

Карциномаin situ: Инстилляции по 80 мг/50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Профилактика: инстилляции по 50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячные инстилляции в той же дозе в течение 11 месяцев.

Таблица 2

Таблица разведения для растворов, которые применяют для инстилляции мочевого пузыря

Необходимая доза эпирубицина (мг)

Объем раствора эпирубицина для инъекций 2 мг / мл (мл)

Объем растворителя

(воды для инъекций или стерильного 0, 9% раствора натрия хлорида) (мл)

Общий объем для инстилляции мочевого пузыря (мл)

30

15

35

50

50

25

25

50

80

40

10

50

Раствор следует вводить внутримихурово в течение 1-2 часов. Чтобы избежать несвоевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать, также его следует предупредить о том, что следует опорожнить мочевой пузырь после окончания инстилляции.

Дети.

До сих пор не установлена безопасность и эффективность применения эпирубицина детям.

Передозировка.

Острая передозировка эпирубицина может вызывать тяжелую миелосупрессию (в течение 10-14 дней, в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсическое действие на пищеварительный тракт (в основном мукозит) и острые сердечные осложнения (в течение 24 часов). Наблюдается поздняя сердечная недостаточность, связанная с применением производных антрациклина, в период от нескольких месяцев до нескольких лет после завершения лечения. Пациентов следует тщательно обследовать. В случае, если появляются симптомы сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами. Эпирубицин не поддается диализу.

Побочные реакции.

В процессе лечения епірубіцином наблюдались нижеприведенные побочные эффекты, которые указаны в соответствии с такой классификацией частоты их возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, < 1/10), нечасто (≥1/1000, < 1/100), редко (≥1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно рассчитать частоту на основании доступных данных).

У более чем 10% пациентов, получавших эпирубицин, могут возникать побочные эффекты. Самыми распространенными побочными эффектами являются миелосупрессия, реакции со стороны желудочно‑кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекционные заболевания.

Таблица 3

Группа систем / органов

Частота реакции

Побочное действие

Инфекции и инвазии

Очень часто

Инфекционные заболевания, конъюнктивит

Нечасто

Сепсис* пневмония*

Доброкачественные, злокачественные новообразования и образование неизвестной этиологии (включая кисту и полипы)

Нечасто

Острый лимфолейкоз, острый миелоидный лейкоз. Вторичный острый миелоидный лейкоз с предлейкозной фазой или без нее, возникающий при применении эпирубицина в сочетании с ДНК‑повреждающими противоопухолевыми препаратами. Такие лейкозы имеют короткий латентный период (1-3 года)

Со стороны системы кровообращения и лимфатической системы

Очень часто

Миелосупрессия (лейкопения, грануло-цитопения, нейтропения, фебрильная нейтропения, анемия, тромбоцитопения)

Со стороны иммунной системы

Редко

Анафилаксия* (анафилактические/анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая высыпания на коже, зуд, лихорадку и озноб)

Со стороны метаболизма и питания

Часто

Анорексия, дегидратация*

Редко

Гиперурикемия* (в результате быстрого лизиса опухолевых клеток), см. раздел «Особенности применения»

Со стороны нервной системы

Нечасто

Головная боль

Редко

Головокружение

Со стороны органов зрения

Очень часто

Кератит

Со стороны сердца

Часто

Кардиотоксические эффекты (изменения ЭКГ, тахикардия, аритмия, кардиомиопатия), ЗСН (с такими проявлениями, как диспноэ, отеки, увеличение печени, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада пучка Гиса

Со стороны сосудистой системы

Очень часто

Прилив, флебит*

Часто

Кровотечение*, покраснение*

Нечасто

Эмболия, эмболия сосудов*, тромбофлебит*

Частота неизвестна

Шок*

Со стороны дыхательной системы

Нечасто

Эмболия легочных артерий*

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто

Тошнота, рвота, стоматит, мукозит (может развиваться через 5-10 дней после начала лечения и проявляется в виде стоматита с болезненными эрозиями, язвами и кровотечениями, в основном в участках сторон языка и под языком), диарея, которая может вызвать дегидратацию, потерю аппетита

Часто

Боль в области живота*, эрозии желудочно‑кишечного тракта*, язвы желудочно‑кишечного тракта*

Нечасто

Желудочно-кишечные кровотечения*

Частота неизвестна

Дискомфорт в области живота, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости*

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто

Алопеция, обычно обратима (у 60-90 % пациентов), прекращение роста бороды у мужчин, токсичность для кожи

Часто

Высыпания, зуд, пигментация ногтей*, расстройства кожи, гиперпигментация кожи*

Нечасто

Крапивница*, эритрема*

Частота неизвестна

Повышенная чувствительность кожи к свету*

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень часто

Красная окраска мочи в течение одного или двух дней после введения

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень часто

Аменорея

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто

Недомогание, гиперпирексия*

Часто

Озноб*

Нечасто

Слабость

Лабораторные показатели

Очень часто

Повышение уровня трансаминаз

Часто

Бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка

Травмы, отравления и осложнения процедур

Очень часто

Химический цистит*, иногда геморрагический, после внутрипузырного применения.

Частота неизвестна

Повышенная чувствительность облученной кожи*(ремиссия побочных явлений лучевой терапии

* Побочные реакции зарегистрированы в постмаркетинговый период.

Доброкачественные, злокачественные новообразования и образование неизвестной этиологии (включая кисту и полипы).

Вторичная острая миелоидная лейкемия с предыдущей лейкемической фазой или без нее у пациентов, получающих эпирубицин в комбинации с антинеопластическими средствами, разрушающими ДНК. Такие виды лейкемии демонстрируют короткий период латентности (1-3 года).

Расстройства крови и лимфатической системы. Высокие дозы эпирубицина безопасно вводили большому количеству пациентов, которые не принимали лекарственные средства и имели различные солидные опухоли. Применение высоких доз приводило к возникновению побочных эффектов, которые не отличались от побочных эффектов при применении традиционных доз, за исключением обратимой тяжелой нейтропении (< 500 нейтрофильных гранулоцитов/мм3 < 7 дней), которая наблюдалась у большинства пациентов. Только для нескольких пациентов возникла необходимость в госпитализации и поддерживающей терапии вследствие тяжелых инфекционных осложнений при применении высоких доз.

Расстройства кожи и подкожных тканей. Алопеция, обычно обратимая, появляется в 60-90 % случаев при лечении данным лекарственным средством, она сопровождается отсутствием роста бороды у мужчин.

Общие расстройства и реакции в месте введения. Через 5-10 дней после начала лечения может развиться мукозит, который обычно сопровождается стоматитом с болезненными участками эрозий, образованием язв и кровотечением, в основном вдоль языка и сублингвальной слизистой оболочки. Могут наблюдаться локальная боль и некроз ткани (после случайной паравенозной инъекции).

Внутрішньоміхурове введение. Поскольку после внутрипузырного введения реабсорбируется только небольшое количество активного вещества, тяжелые системные побочные реакции, а также аллергические реакции на данное лекарственное средство встречаются редко. Обычно наблюдаются местные реакции, такие как чувство жжения и учащенное мочеиспускание (поллакиурия). Иногда наблюдается бактериальный или химический цистит. Данные побочные реакции являются в основном обратимыми.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях.

Отчеты о нежелательных лекарственных реакциях после регистрации лекарственного средства очень важны. Они позволяют продолжать мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства. В случае возникновения каких‑либо лекарственных реакций следует уведомить работников здравоохранения.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2-8 °С). Хранить в недоступном для детей месте. Хранить флакон в картонной коробке в защищенном от света месте.

Условия хранения после разведения. При применении раствор препарата можно дополнительно разбавлять в асептических условиях 5 % раствором глюкозы или 0, 9% раствором натрия хлорида и вводить внутривенно инфузионно. Химическая и физическая стабильность разбавленного раствора продемонстрирована в течение 48 часов в условиях хранения при 25 °С в защищенном от света месте.

Однако с микробиологической точки зрения данный раствор следует использовать немедленно. Если его не использовать немедленно, то потребитель отвечает за длительность хранения при применении и условия применения, что обычно не должно составлять более 24 часов при 2-8 °С, если только разведение не выполняют в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Несовместимость.

Следует избегать длительного контакта данного лекарственного средства с растворами с щелочным значеннямрН (включая растворы натрия бикарбоната), поскольку подобный контакт будет приводить к гидролизу (разложению) активного вещества. Необходимо применять как растворители только 5 % раствор глюкозы или 0, 9% раствор натрия хлорида.

Зарегистрированы сообщения о физической несовместимости данного лекарственного средства с гепарином. Не следует смешивать эпирубицин с гепарином. Данное лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами в одном шприце, кроме описанных выше.

Упаковка.

Эпирубицин медак 10 мг/5 мл в прозрачном стеклянном флаконе емкостью 5 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 20 мг / 10 мл в прозрачном стеклянном флаконе емкостью 10 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 50 мг / 25 мл в прозрачном стеклянном флаконе емкостью 25 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 100 мг/50 мл в прозрачном стеклянном флаконе емкостью 50 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Эпирубицин медак 200 мг / 100 мл в прозрачном стеклянном флаконе емкостью 100 мл. По 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. Медак Гезельшафт фюрер Шпециальпрепарате мбХ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Театерштрассе, 6, 22880 Ведель, Германия.