ЭПИРУБИЦИН "ЭБЕВЕ" концентрат 2 мг/мл

ЕБЕВЕ Фарма Гес.м.б.Х. НФГ. КГ

Rp

Форма выпуска и дозировка

Концентрат, 2 мг/мл

Концентрат, 2 мг/мл

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1
Флакон 25 мл №1x1
Флакон 50 мл №1x1
Флакон 100 мл №1x1

Флакон 5 мл №1x1

Аналоги

Rp

ЭПИЛИК 2 мг/мл

Фармстандарт-Биолик(UA)

Концентрат

Классификация

Классификация эквивалентности

N/A

info

Действующее вещество

ЭПИРУБИЦИН

Форма товара

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Условия отпуска

по рецепту

Rp

Регистрационное удостоверение

UA/4356/01/01

Дата последнего обновления: 13.01.2021

Общая информация

  • Срок действия регистрационного удостоверения: 09.02.2021
  • Состав: 1 мл концентрата содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида
  • Торговое наименование: ЭПИРУБИЦИН " ЭБЕВЕ"
  • Условия отпуска: по рецепту
  • Фармакологическая группа: Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Упаковка

Флакон 5 мл №1x1

Инструкция

Warning icon

Данный перевод инструкции еще не прошел редакторскую проверку. Оригинальная инструкция на украинском языке доступна по ссылке: ЭПИРУБИЦИН "ЭБЕВЕ" концентрат 2 мг/мл инструкция

Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЭПИРУБИЦИН " ЭБЕВЕ»

(EPIRUBICIN «EBEWE»)

Состав:

действующее вещество: эпирубицин;

1 мл концентрата содержит 2 мг эпирубицина гидрохлорида;

вспомогательные вещества: натрия хлорид, кислота хлористоводородная разведенная, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный раствор красного цвета, который не содержит частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Антинеопластические средства. Антрациклины и родственные соединения.

Код АТХ L01D B03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эпирубицин является активной субстанцией группы антрациклинов. Фармакодинамика аналогична другим антрациклинам-цитостатикам; антимикробные свойства не используются. Эпирубицин негативно влияет на все фазы клеточного цикла и наиболее активен в фазах S и G2 клеточного цикла. После интеркаляции между парами оснований ДНК эпирубицин стабилизирует комплекс топоизомераза
II-ДНК и приводит к необратимому разрыву нитей ДНК.

Фармакокинетика.

После IV введения (40-100 мг/м2) кривая выведения эпирубицина из плазмы крови является трехфазной: t½μ:
3-4, 8 минуты; t½ß: 1, 1-2, 6 часа; t½g (терминальный период полувыведения): 18-45 часов.

Эпирубицин имеет большой объем распределения (32-46 л/кг). Плазменный клиренс составляет 40-75 л/час. В случае нарушения функции печени плазменный клиренс снижается.

Эпирубицин интенсивно биотрансформируется в печени в эпирубицинол (13-OH-эпирубицин), глюкурониды эпирубицина и эпирубицинол и агликоны. 4'-o-глюкуронидация отличает эпирубицин от доксорубицина и может объяснять более быструю элиминацию эпирубицина и его уменьшенную токсичность. Уровни основного метаболита, эпирубицинола, в плазме крови (13-OH производного эпирубицина) соответственно ниже и фактически параллельны уровням неизмененной активной субстанции.

Билиарная экскреция эпирубицина и его метаболитов составляет примерно 35% введенной дозы. Выведение 11-15% эпирубицина и его метаболитов происходит преимущественно почками; примерно 5-7% выводится почками в неизмененном состоянии.

При внутрипузырных введении епірубіцину для лечения поверхностного рака мочевого пузыря ткани опухоли абсорбируют количество епірубіцину в 2-10 раз больше, чем здоровые ткани.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпирубицин предназначен для лечения широкого спектра новообразований, включая:

• рак молочной железы;

* злокачественные лимфомы;

* саркомы мягких тканей;

• рак желудка;

• рак печени;

• рак поджелудочной железы;

* рак прямой кишки;

* рак шейно-лицевого участка;

• рак легких;

• рак яичников;

* лейкемию.

Внутримихуровое введение эпирубицина показано при лечении поверхностного рака мочевого пузыря (переходноклеточный рак, карциномаin situ) и для профилактики рецидива после трансуретральной резекции.

Противопоказания.

- Повышенная чувствительность к эпирубицину гидрохлорида или к любому другому компоненту препарата, к другим антрациклинам и антраценедионам.

- Период кормления грудью.

Внутривенное использованиепротивопоказано при: персистирующей миелосупрессии, міокардіопатії, предыдущем лечении максимальными суммарными дозами епірубіцину гидрохлорида и/или антрацендіонами, недавно перенесенным инфарктом миокарда, тяжелой аритмии, при наличии генерализованной инфекции, пациентам с тяжелым нарушением функции печени, нестабильной стенокардией, выраженным воспалением слизистой оболочки ротовой полости и/или желудочно-кишечного тракта.

Терапіяепірубіциномпротипоказана пациентам с активной депрессией функции костного мозга в результате ранее проведенных курсов лечения с применением других противоопухолевых средств или радиотерапии и пациентам, которые уже получали лечение с применением максимальных кумулятивных доз епірубіцину гидрохлорида и/или других антрациклінів (например, доксорубицина и даунорубіцину).

Нарушение функции сердца, в том числе в анамнезе, а самепрогресуюча сердечная недостаточность, міокардіальна недостаточности IV степени (недостаточность в состоянии покоя), тяжелая аритмия и нарушения проводимости с серьезными гемодинамическими нарушениями, острые воспалительные заболевания сердца, нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда или инфаркт миокарда в анамнезе, вызвавшего сердечную недостаточность III и IV степени, миокардиопатии. В комбинации с вакциной против желтой лихорадки.

Внутрішньоміхурове введение противопоказано пациентам с инфекциями мочевыводящих путей, инвазивной опухолью, прорастающей мышечный слой мочевого пузыря, воспалением мочевого пузыря при большом объеме остаточной мочи, сморщенному мочевом пузыре и пациентам с гематурией. Особое внимание требуется в случае трудностей в проведении катетеризации (в частности уретральная непроходимость, вызванная значительным внутримихуровым новообразованием).

Особые меры безопасности.

Примечание для медицинского персонала.

Раствор для инфузий должен готовить специально обученный персонал только в асептических условиях. Беременным медицинским работникам запрещено работать с препаратом.

Во время приготовления раствора следует надеть соответствующую защитную одежду (одноразовые перчатки, очки, рабочий халат и маску) в предназначенном для этой цели помещении, преимущественно с надлежащей вентиляцией.

Рабочая зона должна быть приспособлена для растворения препарата (желательно с системой с ламинарным потоком воздуха); рабочая поверхность должна быть защищена одноразовым абсорбирующим бумагой на пластиковой основе.

Обязательным является соблюдение правил по использованию и утилизации цитостатических средств.

Все средства, используемые при введении препарата или уборке, включая перчатки, нужно собрать в одноразовые пакеты для токсичных отходов с целью дальнейшей утилизации при высокой температуре.

В случае попадания на кожу следует промыть пораженный участок водой с мылом или раствором натрия бикарбоната. Не тереть кожу с помощью щетки. Всегда мыть руки после снятия перчаток.

Следует принять все меры, чтобы не допустить попадания лекарственного средства в глаза. В случае попадания лекарственного средства в глаза промыть большим количеством воды и/или 0, 9 % раствором хлорида натрия и обратиться за медицинской помощью. Пораженные участки должен внимательно осмотреть специалист.

В случае случайного загрязнения предметов раствором препарата их следует промыть 1% раствором натрия гипохлорита, а затем большим количеством воды.

Лечение эпирубицином должны проводить только квалифицированные врачи, имеющие опыт применения противоопухолевых препаратов.

Только для одноразового использования. Остатки утилизировать. Использовать только свежеприготовленные и прозрачные растворы.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эпирубицин можно применять в комбинации с другими противоопухолевыми средствами, но чрезвычайно важно никогда не смешивать его с этими препаратами в одном шприце, состояние пациентов следует контролировать в связи с вероятностью развития аддитивного токсического действия. Аддитивное токсическое действие особенно негативно влияет на костный мозг, другие органы кроветворения и пищеварительный тракт. Применение епірубіцину в комбинированной химиотерапии вместе с другими кардиотоксичными препаратами, а также совместное применение кардіоактивних препаратов (например, блокаторов кальциевых каналов) требует тщательного контроля функции сердца в течение всего курса лечения.

Эпирубицин экстенсивно метаболизируется печенью. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Антрациклины, включая эпирубицин, следует применять в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами только при условии тщательного мониторинга сердечной функции пациента. Пациенты, которые применяют антрацикліни после прекращения терапии другими кардиотоксичными препаратами, особенно препаратами с длительными периодами полувыведения, такими как трастузумаб, могут также находиться в группе повышенного риска развития кардиотоксичности.

Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, и препарат может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Таким образом, врачам в случае возможности следует избегать проведения терапии на основе антрациклинов в течение 27 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если антрациклины применяли до этого, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца.

Возможно выраженное нарушение кроветворения в случае (предыдущей) терапии с применением препаратов, которые влияют на костный мозг (а именно цитостатические препараты, сульфамид, хлорамфеникол, дифенил, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Наблюдалось взаимодействие эпирубицина гидрохлорида с циметидином, дексверапамилом, дексразоксаном, доцетакселом, интерфероном, паклитакселом и хинином:

* введение дозы циметидина приводило к 50% увеличению площади под кривой (аuс) эпирубицина, таким образом, следует прекратить прием циметидина на период лечения эпирубицином;

* дексверапамил может изменять фармакокинетику эпирубицина, и, возможно, усиливать угнетение функции костного мозга;

* введение паклитаксела перед применением препарата Эпирубицин "Эбеве" может привести к повышению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов, однако последние не являются ни токсичными, ни активными. При применении Таксанов (паклитаксела или доцетаксела) после препарата Эпирубицин «Эбеве» изменений в его фармакокинетике не наблюдалось. Эту комбинацию можно применять при многоступенчатом введении двух лекарственных препаратов. Следует проводить инфузию эпирубицина гидрохлорида и паклитаксела с интервалом как минимум в 24 часа между применением этих двух средств;

* после введения дексразоксана в высоких дозах (900 мг/м2 и 1200 мг/м2) было отмечено повышение системного клиренса эпирубицина гидрохлорида и снижение значения AUC. Пациенты, которые получают комбинированную терапию антрациклинами и дексразоксаном, могут чаще отмечать у себя миелосупрессию;

* в одном из исследований было обнаружено, что доцетаксел может повышать концентрации метаболитов эпирубицина в плазме крови в случае непосредственного приема послеэпирубицина гидрохлорида;

* совместное назначение α2b-интерферона может вызвать снижение и предельного периода полураспада, и полного клиренса эпирубицина;

* хинин может ускорять начальное распределение эпирубицина из крови в ткани и влиять на распределение эпирубицина в эритроцитах.

Эпирубицин метаболизируется преимущественно в печени. Угнетение функции печени вследствие сопутствующей терапии может ухудшить метаболизм, фармакокинетику, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

Следует избегать вакцинации пациентов, получающих эпирубицин, живой вакциной. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

При одновременном применении с эпирубицином лекарственные средства, которые вызывают задержку экскреции мочевой кислоты (например, сульфонамиды, некоторые диуретики), могут повысить риск развития гиперурикемии.

Следует учитывать возможность выраженного нарушения гемопоэза при (предыдущем) лечении препаратами, влияющими на костный мозг (то есть цитостатические средства, сульфонаміди, хлорамфеникол, дифенилгидантоин, производные амидопирина, антиретровирусные средства).

Усиление миелосупрессии возможно у пациентов, проходивших комбинированную терапию антрациклином и дексразоксаном.

Особенности применения.

Общая информация.

Лечение должно проводиться исключительно под контролем квалифицированного врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов. Прием препарата следует проводить строго в соответствии с инструкцией.

Пациенты должны восстановиться от острой токсичности (например, от стоматита, нейтропении, тромбоцитопении и генерализованных инфекций), возникшей в результате предыдущей цитотоксической терапии, до начала лечения епірубіцином.

Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида (например, ≥ 90 мг/м2 каждые 3-4 недели) вызывает побочные проявления, в целом сходные с теми, которые возникают при применении стандартных доз
(<90 мг/м2 каждые 3-4 недели), может увеличиться степень тяжести нейтропении и стоматита/мукозита.

Лечение высокими дозами эпирубицина гидрохлорида требует особого внимания в связи с возможностью клинических осложнений вследствие глубокой миелосупрессии.

Поверхности, загрязненные эпирубицином, следует убирать с использованием раствора натрия гипохлорита 10 %. Полученное изменение цвета свидетельствует об окислительной инактивации эпирубицина гидрохлорида. В случае попадания на кожу или слизистые оболочки следует промыть пораженный участок водой с мылом.

Сердечная функция. Кардиотоксичность является риском при лечении антрациклинами и может проявляться в виде ранних (острых) или поздних (отсроченных) проявлений.

Ранние (то есть острые) нарушения. Ранние проявления кардиотоксичности эпирубицина заключаются в основном в развитии синусовой тахикардии и / или изменениях кривой электрокардиограммы (ЭКГ), таких как неспецифические изменения S-T сегмента T-волны. Также зарегистрированы сообщения о случаях тахикардии, включая преждевременное сокращение желудочка, желудочковую тахикардию и брадикардию, а также предсердно-желудочковую и межжелудочковую блокаду. Такие эффекты обычно не являются предпосылкой для дальнейшего развития замедленной кардиотоксичности, они редко являются клинически значимыми и обычно их не следует рассматривать как показания для прекращения лечения эпирубицином.

Поздние (то есть замедленные) нарушения. Замедленная кардиотоксичность обычно развивается на завершающем этапе курса лечения эпирубицином или через 2-3 месяца после завершения терапии, но также зарегистрированы сообщения о ее более поздних проявлениях (через несколько месяцев или лет после завершения лечения). Замедленная кардиомиопатия проявляется уменьшением фракции выброса левого желудочка (LVEF) и/или симптомами застойной сердечной недостаточности (ЗСН), такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцити, плевральный выпот и ритм галопа.

Застойная сердечная недостаточность с угрозой для жизни является тяжелой формой кардиомиопатии, вызванной антрациклинами, и отражает токсичность лекарственного средства, что ограничивает кумулятивную дозу.

Риск развития застойной сердечной недостаточности быстро возрастает у пациентов, которые применяют высшие кумулятивные дозы эпирубицина гидрохлорида свыше 900 мг/м2; превышать подобную кумулятивную дозу следует только с особой осторожностью.

Следует оценивать сердечную функцию пациентов до начала лечения эпирубицином и тщательно ее контролировать в процессе терапии с целью минимизации риска возникновения серьезной сердечной недостаточности.

Риск можно уменьшить с помощью регулярного мониторинга фракции выброса левого желудочка во время проведения курса лечения с быстрым прекращением введения эпирубицина гидрохлорида при первых признаках нарушения функции. Надлежащим способом повторной оценки функции сердца является оценка LVEF с помощью многоступенчатой радиоизотопной ангиографии (MUGA) или эхокардиографии (Эхокг). Рекомендуют базовую оценку функции сердца с помощью ЭКГ и сканирование MUGA или Эхокг, особенно для пациентов с факторами риска, увеличивающие вероятность кардиотоксичности. Следует проводить повторное определение LVEF с помощью MUGA или Эхокг, особенно при применении более высоких кумулятивных доз антрацикліну. Техника, которую используют для оценки при дальнейшем наблюдении, должна быть соответствующей.

Учитывая возможный риск развития кардиомиопатии, превышать кумулятивную дозу эпирубицина гидрохлорида 900 мг/м2 следует с особой осторожностью.

Факторы риска кардиотоксичности могут наблюдаться у пациентов с активным или скрытым сердечно-сосудистым заболеванием, у пациентов, получавших предварительно или одновременно с епірубіцином лучевую терапию участки средостения/участка перикарда, у пациентов, ранее получавших лечение другими антрациклинами или антрацендіонами, а также при одновременном применении других лекарственных средств, которые могут подавлять сократительную способность сердца, или кардіотоксичних лекарственных средств (например, трастузумабу) (см. раздел«Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»); в повышенной зоне риска находятся пациенты пожилого возраста.

Сердечная недостаточность (Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация [NYHA], класс II-IV) наблюдается у пациентов, которые проходят монотерапию трастузумабом или комбинированную терапию с антрациклинами, такими как эпирубицин. Она может варьировать от умеренной до тяжелой и вызывать летальный исход.

Трастузумаб и антрацикліни, например эпирубицин не следует применять в комбинации, если не проводится тщательный контроль сердечной функции пациента во время хорошо контролируемых клинических испытаний. Пациенты, которые ранее получали антрациклины, также находятся в зоне повышенного риска развития кардиотоксичности при применении трастузумаба, хотя риск меньше, чем при одновременном применении трастузумаба и антрациклинов.

Поскольку указанный период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28-38 дней, трастузумаб может находиться в кровообращении до 27 недель после прекращения его применения. Пациенты, получающие антрациклины, например эпирубицин, после прекращения лечения трастузумабом, могут находиться в повышенной зоне риска развития кардиотоксичности. Таким образом, врачам, при возможности, следует избегать проведения терапии на основе антрациклина в течение 24 недель после прекращения лечения трастузумабом. Если применяются антрациклины, например эпирубицин, рекомендуется проводить тщательный мониторинг функции сердца пациента.

Если появляются симптомы сердечной недостаточности при применении трастузумаба после лечения эпирубицином, необходимо применять стандартные препараты.

Следует проводить особенно тщательный мониторинг сердечной функции пациентов, получающих высокие кумулятивные дозы, а также пациентов, которые входят в группу факторов риска. Однако кардиотоксичность, связанная с эпирубицином, может развиваться и при более низких кумулятивных дозах, независимо от того, присутствуют или отсутствуют факторы риска.

Вероятно, что токсичность эпирубицина гидрохлорида и других антрациклинов или антрацендионов является аддитивной.

Гематологическая токсичность. Как и другие цитотоксические средства, эпирубицин может вызывать миелосупрессию. Гематологический профиль следует оценивать до начала и в ходе каждого цикла лечения эпирубицином, включая дифференциальный подсчет лейкоцитов. Дозозависимая обратимая лейкопения и / или гранулоцитопения (нейтропения) является преимущественным проявлением гематологической токсичности эпирубицина гидрохлорида и самым распространенным проявлением острой токсичности данного лекарственного средства, ограничивающего дозу.

Обычно лейкопения и нейтропения проявляются в более тяжелой форме при применении высоких доз, достигая в большинстве случаев самого низкого уровня между 10-м и 14-м днями после введения этого лекарственного препарата; они обычно имеют временный характер, причем уровень лейкоцитов и нейтрофилов в большинстве случаев возвращается к норме на 21-й день.

Также могут наблюдаться тромбоцитопения и анемия. Клинические последствия тяжелой миелосупрессии включают лихорадку, инфекцию, сепсис/септицемию, септический шок, кровоизлияние, гипоксию тканей или летальный исход.

Вторичный лейкоз. Вторичный лейкоз, с предлейкемической фазой или без нее, наблюдается у пациентов, получавших антрациклины, в частности эпирубицин. Вторичный лейкоз наблюдается чаще, если подобные лекарственные препараты применяют в комбинации с антинеопластическими средствами, которые разрушают ДНК, в комбинации с лучевой терапией, если проводилось интенсивное предварительное лечение пациентов цитотоксическими препаратами или при повышенных дозах антрациклінів. Подобным видам лейкоза может предшествовать латентный период продолжительностью от 1 до
3 лет.

Реакции со стороныжелудочно-кишечного тракта. Эпирубицин оказывает еметогенну действие. Уже в начале применения действующего вещества может развиться мукозит/стоматит и, в тяжелых случаях, по несколько дней может прогрессировать до образования язв на слизистой оболочке. У большинства пациентов этот побочный эффект исчезает на третьей неделе лечения.

Функция печени. Основным путем выведения эпирубицина гидрохлорида является гепатобилиарная система.

До начала и в процессе терапии эпирубицином рекомендуется проводить функциональные печеночные тесты (определять уровни АЛТ, АСТ, щелочной фосфатазы и билирубина) с целью исключения печеночной недостаточности.

У пациентов с повышенными печеночными уровнями билирубина и АСТ) наблюдается уменьшение клиренса препарата с последующим ростом общей токсичности епірубіцину гидрохлорида. Для таких пациентов рекомендуют уменьшение дозы. Пациентам с нарушенной функцией печени не следует принимать эпирубицин.

Функция почек. Следует регулярно проверять уровни креатинина сыворотки крови до начала и во время лечения. Пациентам с повышенным уровнем креатинина сыворотки крови (> 5 мг/дл) необходима коррекция дозы.

Реакции в месте введения. Флебосклероз может возникнуть в результате инъекции в сосуды небольшого размера или повторных инъекций в одну и ту же вену. Соблюдение рекомендованных методик введения способствует минимизации риска развития флебита / тромбофлебита в месте инъекции.

Экстравазация. Экстравазация эпирубицина гидрохлорида в процессе внутривенного введения может вызывать местные болевые ощущения, тяжелые повреждения (образование волдырей, тяжелый целлюлит) и некроз ткани. При появлении признаков экстравазации в ходе внутривенного введения эпирубицина гидрохлорида следует немедленно прекратить инфузию этого лекарственного средства. Побочный эффект экстравазации можно предупредить или уменьшить с помощью немедленного применения специальной терапии, например, дексразоксаном (см. соответствующие инструкции к применению). Боль пациента можно облегчить путем охлаждения места инъекции с поддержанием охлажденного состояния в течение 24 часов с применением гиалуроновой кислоты и ДМСО. За состоянием пациента следует вести особенно тщательное наблюдение в дальнейшем, поскольку некроз тканей может развиваться через несколько недель. Если происходит экстравазация, следует проконсультироваться с пластическим хирургом относительно возможной резекции пораженного участка.

Другое. Как и в случае применения других цитотоксических препаратов, при применении эпирубицина гидрохлорида были зарегистрированы отдельные случаи развития тромбофлебита и тромбоэмболии, включая легочную эмболию (в некоторых случаях летальную).

Синдром лизиса опухоли. Эпирубицин может вызвать гиперурикемию как результат экстенсивного катаболизма пуринов, который сопровождает быстрый лизис неопластических клеток (синдром лизиса опухоли). Поэтому после начала лечения следует контролировать уровни в крови мочевой кислоты, калия, кальция фосфата и креатинина. Пополнение потери жидкости, подщелачивания мочи и назначение аллопуринола для предотвращения гиперурикемии могут уменьшить вероятность осложнений синдрома лизиса опухоли.

Угнетение иммунитета / повышенная склонность к инфекциям. Введение живых или атенуйованих живых вакцин пациентам, у которых иммунная система ослаблена химиотерапевтическими средствами, включая эпирубицин, может привести к тяжелым или летальным инфекций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Следует избегать введения живых вакцин пациентам, принимающим эпирубицин. Убитые или инактивированные вакцины можно вводить, однако такие вакцины могут быть менее эффективными.

Влияние нарепродуктивную систему. Эпирубицин может оказывать генотоксическое действие. Мужчинам и женщинам, принимающим эпирубицин, следует пользоваться соответствующими контрацептивными средствами во время терапии и в течение 6 месяцев после завершения терапии. Пациентам, которые хотят иметь детей, после завершения терапии рекомендуется получить генетическую консультацию (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Дополнительные предупреждения и предостережения относительно других путей введения.

Внутрішньоміхурове введение. Введение эпирубицина гидрохлорида может вызвать появление симптомов химического цистита (таких как дизурия, полиурия, никтурия, затруднение мочеиспускания, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря, некроз стенки мочевого пузыря) и спазм мочевого пузыря. Особое внимание следует обратить на проблемы катетеризации (например, обструкция уретры при массивных інтравезикальних опухолях).

Интраартериальное введение. Інтраартеріальне введение епірубіцину гидрохлорида (транскатетерна эмболизация артерий с целью локальной или регионарной первичной гепатоцеллюлярной карциномы или метастазов в печень) может вызвать (кроме общетоксическим проявлений, качественно подобных тем, что возникают после внутривенного применения епірубіцину гидрохлорида) локальные или регионарные проявления в виде гастродуоденальных язв (вероятно связанных с рефлюксом препарата в артерии желудка) и сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.

Этот путь введения может привести к обширным некрозам перфузированных тканей.

Добавки. Этот препарат содержит 0, 154 ммоль (3, 54 мг) натрия/мл. Этот факт следует принимать во внимание в случае пребывания пациентов на диете с контролируемым содержанием натрия.

Эпирубицин может вызвать окраску мочи в красный цвет в течение 1-2 суток после введения.

Срок годности раствора для инфузий после разведения.

Химическая и физическая стабильность готового розчинуЕпірубіцин «Эбэвэ», разведенного соответствующим средой для инфузий (5 % раствором глюкозы, 0, 9 % раствором хлорида натрия) до получения концентрации 0, 1 мг/мл и 1 мг/мл, была доказана в течение 28 дней при хранении в холодильнике.

В случае хранения при комнатной температуре в эти растворы остаются устойчивыми в течение 4 дней в местах, защищенных и незащищенных от света.

С микробиологической точки зрения разбавленный раствор следует использовать немедленно. Если раствор не используется сразу же, за сроком и условиями его хранения должен следить ответственное лицо. Период хранения раствора обычно не должен превышать 24 часа при температурі2-8 °C, если только он не готовился в контролируемых и валидированным асептических условиях.

Для внутрипузырного введения рекомендуется использовать растворы в дозе 30-80 мг епірубіцину гидрохлорида в 50 мл физиологического раствора.

Риск микробной контаминации существует на всех этапах изготовления.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность. Перед началом лечения женщин репродуктивного возраста возможность беременности следует исключить, а в течение самого лечения женщины должны пользоваться эффективными средствами контрацепции.

Экспериментальные данные, полученные на животных, дают основание предполагать, что при применении у беременных эпирубицин может вызывать повреждения плода, поэтому его нельзя применять в период беременности.

Если эпирубицин применять в период беременности или пациентка беременеет во время применения этого препарата, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода.

Нет никаких исследований с участием беременных женщин. Эпирубицин следует применять в период беременности, только если потенциальная польза для женщины превышает потенциальный риск для плода.

Кормление грудью. Экстрагируется ли эпирубицин в грудное молоко, остается неизвестным. В связи с тем, что многие препараты, в том числе и антрациклины, проникают в грудное молоко, а также в связи с возможностью серьезных побочных проявлений, вызванных эпирубицином, у младенцев, которых кормят грудью, женщинам следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата.

Фертильность. Эпирубицин может вызвать повреждение хромосом сперматозоидов человека. Мужчины, получающие лечение эпирубицином, должны использовать эффективные средства контрацепции и, если это уместно и возможно, обратиться за советом по сохранению спермы в связи с возможностью необратимого бесплодия, вызванного терапией.

Эпирубицин может вызвать аменорею и преждевременное наступление менопаузы у женщин.

Способность впливатина скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований относительно влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводили.

Эпирубицин может вызвать острые приступы тошноты и рвоты, головокружения, которые могут приводить к временному нарушению способности управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Эпирубицин предназначен только для внутривенного или внутрипузырного введения.

Внутривенное введение.

Рекомендуется вводить Эпирубицин «Эбэвэ» через катетер инфузионной системой свободным вливанием солевого раствора внутривенно, убедившись, что игла правильно введена в вену. При вливании следует соблюдать осторожность во избежание появления синяков (см. раздел «особенности применения»). В случае появления синяков следует немедленно прекратить инфузию.

Схема применения при стандартной дозировке.

При монотерапии эпирубицином гидрохлоридом рекомендуемая доза для взрослых составляет
60-90 мг/м2 поверхности тела. Эпирубицин гидрохлорид следует вводить внутривенно в течение 3-5 минут. Введение препарата следует повторить с интервалами в 21 день в соответствии с состоянием крови/костного мозга.

При развитии токсических эффектов, в частности тяжелой нейтропении / нейтропенической лихорадки и тромбоцитопении (которые могут сохраняться до 21-го дня), введение препарата откладывать или снижать дальнейшие дозы.

Схема применения при назначении высоких доз.

При лечении в высоких дозах эпирубицин гидрохлорид можно вводить путем внутривенных болюсных инъекций продолжительностью 3-5 минут или путем внутривенных инфузий продолжительностью до 30 минут.

Рак легких.

При монотерапии в высоких дозах эпирубицина гидрохлорид для лечения карциномы легких следует вводить в соответствии с нижеприведенными схемами:

* мелкоклеточный рак легких (у пациентов, ранее не получавших лечение): 120 мг/м2в
1-й день каждые 3 недели.

· немелкоклеточный рак легких (эпидермоидный, сквамозний и аденокарцинома) у пациентов, ранее не получавших лечения: 135 мг/м2 в 1-й день или 45 мг/м2 в 1-й, 2-й, 3-й дни каждые 3 недели.

Рак молочной железы.

Дозы до 135 мг/м2 (при монотерапии Епірубіцином «Эбэвэ») и до 120 мг/м2 (при комбинированной терапии), что вводили каждые 3-4 недели, были эффективными и хорошо переносились пациентками с раком молочной железы.

При адъювантной химиотерапии рака молочной железы на начальных стадиях с поражением региональных лимфатических узлов рекомендуемые дозы епірубіцину гидрохлорида варьируют от 100 мг/м2(однократно в 1-й день курса) до 120 мг/м2 (в разделенных дозах у1-й и 8-й дни курса) в комбинации с циклофосфамидом и 5-фторурацилом внутривенно, а также тамоксифеном перорально. Курсы повторять с периодичностью в 3-4 недели.

Препарат следует вводить путем внутривенной болюсной инъекции в течение 5-10 минут или внутривенной инфузии в течение не более 30 минут.

Рекомендуемое применение низких доз (60-75 мг/м2 или 105-120 мг/м2 в схемах дозирования для высоких доз) пациентам со сниженным резервом костного мозга вследствие предыдущего лечения с применением химиотерапии и/или лучевой терапии, пациентам пожилого возраста или с опухолевой инфильтрацией костного мозга. Общую дозуна цикл можно разделить для приема в течение 2-3 последовательных дней.

В таблице ниже приведены общие рекомендации по дозам при монотерапии и комбинированной химиотерапии различных опухолей:

Онкологическое заболевание

Доза эпирубицина гидрохлорида (мг/м2)a

Монотерапия

Комбинированная терапия

Распространенный рак яичников

60-90

50-100

Рак желудка

60-90

50

Мелкоклеточный бронхиальный рак

120

120

Рак мочевого пузыря

50 мг/50 мл или 80 мг/50 мл (карциномаin situ)

Профилактика:

50 мг/50 мл еженедельно в течение 4 недель, затем ежемесячно в течение 11 месяцев

a Дозы обычно вводить в 1-й день курса или в 1-й, 2-й и 3-й дни курса с интервалами в 21 день.

Комбинированная терапия.

Если Эпирубицин «Эбэвэ» применять в комбинации с другими цитостатическими средствами, дозу следует соответственно снижать. Обычно применяемые дозы приведены в таблице выше.

Нарушение функция печени.

Эпирубицина гидрохлорид выводится преимущественно гепатобилиарной системой. Дозы для пациентов с нарушениями функций печени необходимо снижать в зависимости от уровня билирубина в сыворотке крови таким образом:

Уровень билирубина в сыворотке крови

Снижение дозы

24-51 мкмоль / л

50%

> 51 мкмоль / л

75%

Нарушение функции почек.

Поскольку почечная экскреция эпирубицина гидрохлорида незначительна, снижение доз для пациентов с умеренными нарушениями функций почек не требуется. Однако коррекция доз может быть необходима для пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови более 5 мг / дл.

Внутрішньоміхурове введение.

Гидрохлорид эпирубицина можно вводить внутримышечно для лечения поверхностного рака мочевого пузыря и карциномыin situ. Эпирубицин не следует применять внутрішньоміхурово для лечения инвазивных опухолей, проникших через стенку мочевого пузыря; в таких случаях более эффективна системная химиотерапия или хирургическое вмешательство (см. раздел «Противопоказания»). Эпирубицина гидрохлорид также успешно применяют для внутримехуровой профилактики рецидивов после трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуют следующую схему, используя таблицу разведения: 8 инстилляций в неделю в дозе 50 мг/50 мл (разведение физиологическим раствором или дистиллированной стерильной водой).

Если наблюдается местная токсичность: рекомендуют уменьшение дозы до 30 мг/50 мл.

Карциномаin situ: до 80 мг / 50 мл (в зависимости от индивидуальной переносимости пациента).

Для профилактики: 4 введения в неделю в дозе 50 мг/50 мл с последующими 11 инстилляциями такой же дозы в месяц.

Способ применения.

Эпирубицин "Эбеве" неэффективен при пероральном приеме и его следует вводить внутримышечно или интратекально.

Внутривенное применение.

Внутривенное введение должно продолжаться в течение 5-10 минут через систему для внутривенных инфузий. При этом следует убедиться, что игла правильно введена в вену, причем флакон с 0, 9 % раствором натрия хлорида должен уже быть установлен. Эта техника снижает риск экстравазации препарата и обеспечивает возможность промывания вены 0, 9 % раствором натрия хлорида в конце введения препарата. Вытекание Эпирубицина "Эбеве" из Вены в течение введения может привести к поражению тканей и даже к некрозу. Венозный склероз возможен в результате инъекции в тонкие сосуды или при повторных инъекциях в одну и ту же вену.

Внутрішньоміхурове применения.

Раствор Епірубіцину «Эбэвэ», что вводится через катетер, следует оставлять в мочевом пузыре в течение 1 часа, после чего пациент должен опорожнить мочевой пузырь. Чтобы избежать несвоевременного разведения мочой, пациента необходимо проинструктировать о том, что ему не следует употреблять жидкость за 12 часов до инстилляции. В процессе инстилляции пациента необходимо время от времени переворачивать с боку на бок для обеспечения более равномерного воздействия раствора препарата на стенки мочевого пузыря.

Приготовление раствора.

Эпирубицин «Эбэвэ» следует разводить 0, 9 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором глюкозы.

Препарат следует использовать в течение 24 часов после первого прокалывания пробки флакона. Неиспользованный раствор следует уничтожить.

При хранении раствора для инъекций в холодильнике препарат может желатинизироваться. Восстановление консистенции происходит через 2-4 часа при условиях комнатной температуры (15-25 ºС)и покачивания флакона с раствором.

Таблица разведения для растворов, использующих для инстилляции мочевого пузыря.

Необходимая доза эпирубицина

Объем раствора эпирубицина гидрохлорида 2 мг / мл

Объем растворителя (стерильной воды для инъекций или стерильного 0, 9% раствора натрия хлорида

Общий объем для инстилляции мочевого пузыря

30 мг

15 мл

35 мл

50 мл

50 мг

25 мл

25 мл

50 мл

80 мг

40 мл

10 мл

50 мл

Дети. Эффективность и безопасность применения препарата для лечения детей не исследовали.

Передозировка.

Острая передозировка епірубіцином может вызвать тяжелую миелосупрессию (в основном лейкопению и тромбоцитопению), токсические проявления со стороны пищеварительного тракта (в основном мукозит) и сердечные осложнения (острую дегенерацию миокарда в течение 24 часов). Латентная сердечная недостаточность наблюдалась в случае применения антрациклинов от нескольких месяцев (до 6 месяцев) до нескольких лет после завершения лечения (см. раздел «особенности применения»). Пациентов следует тщательно обследовать. Если появляются симптомы сердечной недостаточности, пациентов следует лечить традиционными способами.

Лечение. Лечение симптоматическое; в случае развития тяжелой миелосупрессии следует провести общие поддерживающие мероприятия, а самепереливання крови, прием антибиотиков и изолировать больного в стерильную комнату.

Эпирубицин нельзя удалить с помощью диализа.

Побочные реакции.

Следующие побочные реакции наблюдались во время лечения епірубіцином с такой частотой: очень частые (≥ 1/10); частые (от≥ 1/100 до < 1/10); нечастые (от≥ 1/1000 до < 1/100); редкие (от≥ 1/10000 до < 1000); редко (< 1/10000); неизвестно (частотуне можно оценить на основании имеющихся данных).

Ожидается, что у более чем 10% пациентов, проходящих лечение, возникнут побочные реакции. Самыми частыми побочными реакциями являются миелосупрессия, расстройства пищеварительного тракта, анорексия, алопеция, инфекция.

Инфекции и инвазии. Частые: инфекция. Неизвестно: септический шок (может быть следствием миелосупрессии), сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неспецифические новообразования (в том числе кисты и полипы). Редкие: острый лимфолейкоз, острая мієлопоетична лейкемия, вторичный острый миелоидный лейкоз с или без прелейкемічної фазы у пациентов, которые принимали эпирубицин в комбинации с антинеопластическими действующими веществами, которые вызывают повреждение ДНК. Такой лейкоз имеет короткий латентный период (1-3 года).

Со стороны крови и лимфатической системы. Очень часты: миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения, нейтропения, анемия и фебрильная нейтропения). При терапии высокими дозами развивается обратимая тяжелая нейтропения (<500 нейтрофилов/мм3 в течение < 7 дней). Нечастые: тромбоцитопения. Неизвестно: кровотечения и гипоксия тканей вследствие миелосупрессии.

Со стороны иммунной системы. Редкие: анафилаксия (анафилактические / анафилактоидные реакции с шоком или без него, включая сыпь, зуд, лихорадку, озноб).

Со стороны обмена веществ и питания. Частые: анорексия, обезвоживание. Редкие: гиперурикемия.

Со стороны нервной системы. Редкие: головокружение.

Со стороны органов зрения. Неизвестно: конъюнктивит, кератит.

Со стороны сердечной системы. Редкие: застойная сердечная недостаточность (диспноэ, отек, гепатомегалия, асцит, отек легких, плевральный выпот, ритм галопа), кардиотоксичность (изменения ЭКГ, аритмия, кардиомиопатия), вентрикулярна тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножек пучка Гиса, артериальная гипотензия.

Со стороны сосудистой системы. Частые: внезапные приливы. Нечастые: флебит, тромбофлебит. Неизвестно: шок, тромбоэмболические события, в частности эмболия легочной артерии (в отдельных случаях – с летальным исходом).

Со стороны ЖКТ. Частые: мукозит (обычно развивается через 5-10 дней после начала лечения), эзофагит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, стоматит, тошнота, рвота, диарея (которая может вызвать дегидратацию), боль в области живота, язвенный стоматит, боль во рту, жжение слизистой оболочки и пигментация щек. Неизвестно: эрозии, образование язв, боль или ощущение жара, кровотечение изо рта, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки. Очень частые: алопеция (встречается у 60-90 % пациентов; у мужчин сопровождается прекращением роста волос на лице). Дозозависимая алопеция и в большинстве случаев обратима. Редкие: крапивница, локальные эритематозные реакции вдоль вены, использовавшейся для инъекции. Неизвестно: локальная токсичность, сыпь, зуд, эритема, приливы, изменения в коже и ногтях (гиперпигментация), чувствительность к свету, повышенная чувствительность облученной кожи (ретроспективная реакция на облучение).

Со стороны почек и мочевых путей. Очень частые: окраска мочи в красный цвет на 1-2 суток после введения препарата.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Редкие: аменорея, азооспермия.

Общие нарушения и состояние места введения. Частые: эритема в месте инфузии. Редкие: недомогание, астения, лихорадка, озноб, гиперпирексия. Неизвестно: флебосклероз, местная боль, целлюлит тяжелой степени, некроз тканей после случайного паравенозного введения.

Лабораторные показатели. Редкие: изменения уровней трансаминаз. Неизвестно: бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка.

Травмы, отравления и процедурные осложнения. Частые: химический цистит, иногда геморрагический, наблюдался после внутрипузырного применения.

После внутрипузырного введения.

Поскольку небольшое количество активного вещества всасывается после внутрішньоміхурової инстилляции, тяжелые системные реакции на лекарственные средства, а также аллергические реакции наблюдаются очень редко.

Часто сообщалось о местных реакциях-ощущение жжения и учащение мочеиспускания (поллакиурия). Сообщалось об отдельных случаях бактериального или химического цистита (см. раздел «особенности применения»). Обычно эти побочные реакции являются обратимыми.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения. Хранить в оригинальной упаковке в недоступном для детей месте при температуре от +2 до +8 °С.

Несовместимость.

Эпирубицин "Эбеве" не следует смешивать с гепарином из-за их химической несовместимости. При применении эпирубицина гидрохлорида в комбинации с другими цитостатиками не следует смешивать их в одном шприце. Кроме этого, эпирубицин не следует разводить щелочными растворами (вызывает гидролиз).

Упаковка. По 5 мл (10 мг) или 25 мл (50 мг), или 50 мл (100 мг) или 100 мл (200 мг) во флаконе; по 1 флаконув коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ЭБЕВЕ Фарма ГЭС. М. Б. Х. Нфг. КГ.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Мондзеештрассе 11, 4866 Унтерах ам Аттерзее, Австрия.