ЭНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС раствор 10 тис. анти-Ха МО/мл

Фармекс Групп

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизированы для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100-325 мг один раз в сутки) или эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, или нефракціонованого гепарина (НФГ) в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами осуществляли наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал общую частоту стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19, 8 до 16, 6 % (снижение относительного риска составило 16, 2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты удерживалось и через 30 дней (с 23, 3 до 19, 8 %; снижение относительного риска составляло 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/ш инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, для которых получения фибринолитической терапии было приемлемым, были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш и последующим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, или НФГ в течение 48 часов с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение как минимум 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П / ш инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что было раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, которые получали эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последняя п/к введения препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0, 3 мг/кг), если последняя п/к введения препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

В сравнении с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9, 9 % в группе применения эноксапарина натрия в сравнении с 12, 0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0, 001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % в сравнении с лечением НФГ (p < 0, 001).

Положительный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был сходным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезом сахарного диабета, анамнезом ранее перенесенного инфаркта миокарда, типом назначенного фибринолитического препарата и временем до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или которым применяли медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0, 27 для взаимодействия).

Частота явлений комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0, 0001) в группе применения эноксапарина натрия (10, 1 %) в сравнении с группой применения НФГ (12, 2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0, 0001) в группе применения эноксапарина натрия (2, 1 %) в сравнении с группой применения гепарина (1, 4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0, 5 %) в сравнении с группой применения гепарина (0, 1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0, 8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0, 7 % на фоне приема гепарина).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, который наблюдался в течение первых 30 дней, удерживался в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения.

Нарушение функции печени. По данным научной литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B-C по классификации Чайлда - Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «особенности применения») и пока не проводилось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда - пью).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали на основании продолжительности анти-Ха и анти-ІІа активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность.

Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (примерно 100 %). Максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3 – 4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МО) составляет 0, 18 ± 0, 04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0, 43 ± 0, 11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1, 01 ± 0, 14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсна внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, что равняется 1, 16 МЕ/мл (n = 16), и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, что соответствует 88 % равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной.

Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ один раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15 % выше, чем после однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии можно предсказать по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ/кг два раза в сутки равновесное состояние достигается на 3 – 4-й день, средний показатель площади под фармакокинетической кривой примерно на 65 % выше, чем после однократной дозы, а максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности равны 1, 2 и 0, 52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница, наблюдаемая для равновесного состояния, является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-ІІа активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-ІІа активность наблюдается примерно через 3 – 4 часа после подкожной инъекции и достигает 0, 13 анти-ІІа МЕ/мл при повторных введениях дозы 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетического взаимодействия между эноксапарином и тромболитическими средствами при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение.

Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 Ли является приближенным к объему крови.

Метаболизм.

Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфатизация, деполимеризация).

Вывод.

После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.

Эноксапарину свойственно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после подкожного введения однократной дозы и около 7 часов после введения повторных доз.

У низкомолекулярного гепарина анти-ІІа активность в плазме крови снижается быстрее, чем анти-Ха активность.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемый механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет около 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ – 40 % дозы.

Группы высокого риска.

Пациенты пожилого возраста.

Выведение замедлено из-за физиологически сниженной функции почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция у таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) у больных старше 75 лет необходимо систематически оценивать функции почек.

Нарушение функции печени.

В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, которые получали эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (которая оценивалась по классификации Чайлда-Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (AT III), которое было вторичным по уменьшению синтеза AT III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек.

Наблюдалась линейная зависимость между плазменным клиренсом анти-Ха активности и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой„концентрация/время“), в равновесном состоянии предельной степени возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ.

Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была сходной с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0, 25, 0, 50 или 1, 0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела.

После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1, 5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был предельной степени выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30-48 кг/м2) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/ш применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах, без поправки на массу тела было обнаружено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.

Доклинические данные по безопасности. Кроме антикоагулянтних эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследованийin vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберрации хромосом в лимфоцитах человекаin vitro и анализа аберрации хромосом в костном мозге крысin vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/ш введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сутки, не обнаружили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/ш введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для применения взрослым для:

- Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или обще хирургическим оперативным вмешательством, в том числе оперативным вмешательства по поводу онкологических заболеваний.

- Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии.

- Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может быть необходимым проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.

- Профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

- При остром коронарном синдроме:

· для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;

· для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или дальнейшее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам с такими состояниями:

- Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе других низкомолекулярных гепаринов, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

- Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «особенности применения»).

- Активное клинически значимое кровотечение, и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, присутствие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития інтраспінальних или интрацеребральных сосудов.

- Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в пределах предыдущих 24 часов (см. раздел «особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение с нижеуказанными препаратами.

Лекарственные средства, которые влияют на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К препаратам, влияющим на гемостаз, относятся:

-салицилаты для системного применения ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак;

-другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, одновременное применение с которыми необходимо осуществлять с осторожностью.

Другие лекарственные средства, которые влияют на гемостаз, такие как:

- ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, которая применяется в антиагрегантній дозе (кардіопротекція), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, что показаны при остром коронарном синдроме, из — за риска возникновения кровотечения;

- декстран 40;

глюкокортикоиды для системного применения.

Лекарственные средства, которые увеличивают уровни калия. Лекарственные средства, которые увеличивают уровни калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинга (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Препарат не разрешается вводить внутримышечно’язово.

Общие оговорки.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa и анти-IIa активностями, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например в антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо внимательно изучать инструкции для медицинского применения, специфичные для каждого патентованного лекарственного средства, и соблюдать их.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) в анамнезе (>100 дней)

Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых есть иммунноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или в которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут оставаться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) иммунноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения пользы/риска и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов.

Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, которые перенесли оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, что может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике в случае наличия подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30-50% от первоначального значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические явления.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При кровотечении следует исследовать ее происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, и любой другой антикоагулянтный препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые повышают вероятность кровотечения, таких как:

- нарушение гемостаза;

- наличие в анамнезе пептической язвы;

- недавно перенесенный ишемический инсульт;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- недавнее развитие диабетической ретинопатии;

- оперативное вмешательство на нервной системе или глазах;

- одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не имеет существенного влияния на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в высоких дозах может расти показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АЧЗ). Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и АЧЗ и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, то эти показатели являются ненадежными и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Спинальная/эпидуральная анестезия у больных, получающих профилактическое лечение НМГ. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к долгосрочному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур и у пациентов, в анамнезе которых есть оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Устанавливать или удалять эпидуральный катетер или выполнять люмбальную пункцию лучше всего тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия является низким, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестен. Следует дополнительно принимать во внимание, что выведение эноксапарина натрия является более длительным у пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин (см. раздел «способ применения и дозы»).

Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходимо тщательное наблюдение с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные расстройства (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из указанных выше симптомов. Если подозревается образование спинальной гематомы, нужно немедленно начать надлежащие мероприятия по диагностике и лечению, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и гострогоінфаркту миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко придерживаться рекомендованных интервалов между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции послекожного коронарного вмешательства (ЧКВ). В случае использования устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижимания сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней в/В или п/ш инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не ранее чем через 6-8 часов после удаления интродьюсера. По месту установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов дополнительного риска, в том числе основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью уменьшения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и к смерти матери и плода. В післяреєстраційний период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось роста склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) повышается риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, которые получают лечение препаратом с приводуінфаркту миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и, может быть целесообразным снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендован тщательный клинический мониторинг, а также может быть целесообразным биологический мониторинг путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) учитывая отсутствие надлежащих данных относительно этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин), учитывая существенный рост экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется корректировка дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с нарушением функции почек умеренного (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) и легкого (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести корректировка дозы не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежным для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, который применялся в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что повышает риск кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м2) не изучены в достаточной мере, и пока нет единого мнения относительно целесообразности корректировки дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение относительно возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, которые получают лекарственные средства, способные повышать уровень калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.

Отслеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер у людей во время второго и третьего триместров беременности. Информация относительно первого триместра пока отсутствует.

Во время исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата обнаружено не было (см. раздел «доклинические данные по безопасности»). Данные экспериментов на животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой потребности в таком лечении.

За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать относительно возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также нужно предостеречь таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, который наблюдается у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее выполнением отменить лечение эноксапарином натрия (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким.

Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время кормления грудью.

Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность пока отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительный.

Способ применения и дозы.

Путь введения-подкожный (за исключением пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсное введение).

Рекомендован для применения взрослым.

Препарат не следует вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентен примерно 10000 анти-Ха МО эноксапарина.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском.

Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

Пациентам с умеренным риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путем подкожной (п/ш) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском.

У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7-10 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Профилактику нужно продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность.

Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства путем подкожной (п/ш) инъекции. Если есть потребность в начале профилактического применения эноксапарина натрия более чем за 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент высокого риска, который ожидает на отсроченное ортопедическое хирургическое вмешательство), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и восстановить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства.

Для пациентов, подлежащих обширному ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика-до 5 недель.

Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика − до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов.

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п/ш инъекции.

Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6-14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней пока не определена.

Профилактикатромбообразование в экстракорпоральном контуре кровообращения во время проведения гемодиализа.

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0, 5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0, 75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0, 5 до 1 мг/кг).

Данных по применению эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эноксапарин натрия необходимо вводить п/ш в виде инъекции 150 МЕ/кг (1, 5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозировку выбирает врач, учитывая результаты индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схема дозирования по 150 МЕ/кг (1, 5 мг/кг) один раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем другим пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты» в конце этого раздела).

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

- Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путем п/ш инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение по крайней мере 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.

- Для всех пациентов, не имеющих осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150-300 мг (пациенты, которые еще не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75-325 мг/сутки длительно независимо от стратегии лечения.

- Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия – однократное внутривенное (в/в) введения болюсно 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10 000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/ш). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75-325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении вместе с тромболитичной терапией (фібринспецифічною или нефібринспецифічною) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии.

- Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет приводятся ниже (»пациенты пожилого возраста").

- Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/ш менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не нужны. Если последнее п/ш введение препарата было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕ/кг (0, 3 мг / кг) эноксапарина натрия.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам пока не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижения дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МЕ/кг (0, 75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из двух первых п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0, 75 мг/кг) п/ш для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. Сейчас доступны только ограниченные данные по применению препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы "Фармакодинамика» и «фармакокинетика»), поэтому относительно этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел "особенности применения").

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) учитывая отсутствие надлежащих данных относительно этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 4.

Дозировка для пациентов с тяжелым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15-30 мл / мин)