Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

ЭНОКСАПАРИН-ФАРМЕКС

(ENOXAPARIN-PHARMEX)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин натрия;

1 мл раствора содержит 10 000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;

2000 анти-Ха МЕ / 0, 2 мл эквивалентно 20 мг эноксапарина натрия;

4000 анти-Ха МЕ / 0, 4 мл эквивалентно 40 мг эноксапарина натрия;

6000 анти-Ха МЕ / 0, 6 мл эквивалентно 60 мг эноксапарина натрия;

8000 анти-Ха МЕ / 0, 8 мл эквивалентно 80 мг эноксапарина натрия;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный бесцветный или желтоватый раствор.

Фармакотерапевтическая группа. Антитромботические средства. Группа гепарина.

Код АТХ В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин является низкомолекулярным гепарином, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активность стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

Вочищенійсистемі in vitroеноксапариннатріювиявляєвисокуанти-Хаактивність (примерно 100 МЕ/мг)танизькуанти-IIa (абоантитромбінову)активностью (примерно 28 МЕ/мг), співвідношенняякихстановить 3, 6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбіном III (ATIII), что обуславливает антитромботическое у людей.

Кроме анти-Xa/IIa активности, были выявлены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства эноксапарина у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся ATIII-зависимое ингибирование других факторов свертывания крови, таких как фактор VIIa, индуцирования эндогенного высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (TFPI), а также уменьшение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) с сосудистого эндотелия в циркуляторне русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект эноксапарина натрия.

При применении с целью профилактики эноксапарин натрия существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении с целью лечения АЧТВ может удлиняться в 1, 5-2, 2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, Эт’связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЭ) после ортопедических оперативных вмешательств.

В дважды слепом исследовании длительной профилактики после оперативного вмешательства по поводу протезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые изначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/ш), были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/ш, или плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения тромбоза глубоких вен (ТГВ) на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с таковой в группе плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Случаев возникновения больших кровотечений не наблюдалось.

Данные об эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1.

Показатель	Эноксапарин натрия 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п / ш, n (%)	Плацебо один раз в сутки п / ш, n (%)
Все пациенты, получавшие исследуемое лечение с целью длительной профилактики	90 (100)	89 (100)
Общее количество случаев ВТЭ (%)	6 (6, 6)	18 (20, 2)
Общее количество случаев ТГВ (%)	6 (6, 6) *	18 (20, 2)
Количество ТГВ проксимальной локализации (%)	5 (5, 6) #	7 (8, 8)
* Значение p по сравнению с плацебо составляет 0, 008. # Значение p по сравнению с плацебо составляет 0, 537.

В другом вдвойне слепом исследовании 262 пациенты без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым выполняли оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые изначально получали во время стационарного лечения эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) п/ш, были рандомизированы для получения после выписки из стационара или эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/ш, или плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно к результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия в сравнении с плацебо как по показателю общего количества ВТЭ (эноксапарин натрия - 21 [16 %] по сравнению с плацебо - 45 [34, 4 %]; p =0, 001), так и по показателю количества проксимального ТГВ (эноксапарин натрия - 8 [6, 1 %] по сравнению с плацебо - 28 [21, 4 %]; p = < 0, 001). Не наблюдалось никаких различий по частоте развития больших кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо.

Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний.

В дважды слепом многоцентровом исследовании сравнивались за безопасностью и эффективностью 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия 332 пациентам, которым выполняли плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕ (40 мг) п/ш) ежедневно в течение 6-10 дней, после чего были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия, или плацебо в течение еще 21 суток. В промежутке между 25-м и 31-м днями или ранее, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двусторонняя венография. Наблюдение за пациентами осуществлялось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных результатами венографии тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце вдвойне слепой фазы составляла 12, 0 % (n = 20) в группе плацебо и 4, 8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0, 02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13, 8 % или 5, 5 % (n = 23 vs. 9), p = 0, 01]. Не было выявлено никаких различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение вдвойне слепого периода и периода последующего наблюдения.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые ожидаемо вызывают ограничение подвижности.

В дважды слепом многоцентровом исследовании в параллельных группах действие эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) или 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ш сравнивали с плацебо в рамках профилактики ТГВ в терапевтических пациентов с очень ограниченной подвижностью (что определяется дистанцией < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) в связи с острым заболеванием. В этом исследовании участвовали пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV согласно функциональной классификации

хронической сердечной недостаточности

(NYHA)), острой дыхательной недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью или острой инфекцией или острым ревматическим заболеванием при условии наличия по крайней мере одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесенная ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В целом в исследование было включено 1102 пациента, а исследуемое лечение получали 1073 пациента. Лечение продолжалось в течение 6-14 дней (медиана продолжительности составляла 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ш эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные по эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Показатель	Эноксапарин натрия 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки п/ ш, n (%)	Эноксапарин натрия 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки п/ ш, n (%)	Плацебо n (%)
Все терапевтические пациенты, получавшие исследуемое профилактическое лечение на фоне острого заболевания	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	43 (15, 0)	16 (5, 5)*	43 (14, 9)
Общее количество ТГВ (%)	43 (15, 0)	16 (5, 5)	40 (13, 9)
Количество проксимального ТГВ (%)	13 (4, 5)	5 (1, 7)	14 (4, 9)
ВТЭ-венозные тромбоэмболические явления, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, которая была расценена как обусловленная тромбоэмболических явлением. * Значение p по сравнению с плацебо составляет 0, 0002.

Через примерно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже в сравнении с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8, 6 % и 1, 1 % в группе плацебо, 11, 7 % и 0, 3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12, 6 % и 1, 7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

В многоцентровом исследовании в параллельных группах 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения или эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1, 5 мг/кг) один раз в сутки подкожно, или эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов подкожно, или гепарином в виде внутривенного болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным інфузійним введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании были рандомизированы 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателя протромбинового времени с целью достижения значения международного нормализованного отношения (МНО) от 2, 0 до 3, 0), лечение которым начиналось в пределах 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение как минимум 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Показатель	Эноксапарин натрия 150 МЕ / кг (1, 5 мг/кг) один раз в день п / ш, n (%)	Эноксапарин натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки п / ш, n (%)	Гепарин в / в введение с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ, n (%)
Все пациенты с ТГВ с ТЭЛА или без нее, получавших исследуемое лечение	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Общее количество ВТЭ (%)	13 (4, 4)*	9 (2, 9)*	12 (4, 1)
Количество только ТГВ (%)	11 (3, 7)	7 (2, 2)	8 (2, 8)
Количество проксимального ТГВ (%)	9 (3, 0)	6 (1, 9)	7 (2, 4)
Количество ТЭЛА (%)	2 (0, 7)	2 (0, 6)	4 (1, 4)
ВТЭ-венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА). * 95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЭ составляли: -при применении эноксапарина натрия один раз в сутки в сравнении с гепарином - от 3, 0 до 3, 5. -при применении эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином - от 4, 2 до 1, 7.

Частота больших кровотечений составила соответственно 1, 7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1, 5 мг/кг) один раз в сутки, 1, 3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2, 1 % в группе применения гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В масштабном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный во время острой фазы нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизированы для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100-325 мг один раз в сутки) или эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, или нефракціонованого гепарина (НФГ) в/в с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами осуществляли наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал общую частоту стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19, 8 до 16, 6 % (снижение относительного риска составило 16, 2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты удерживалось и через 30 дней (с 23, 3 до 19, 8 %; снижение относительного риска составляло 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровоизлияния в месте п/ш инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В масштабном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, для которых получения фибринолитической терапии было приемлемым, были рандомизированы для получения или эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш и последующим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, или НФГ в течение 48 часов с корректировкой дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение как минимум 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелым нарушением функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П / ш инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что было раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, которые получали эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, то есть без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последняя п/к введения препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0, 3 мг/кг), если последняя п/к введения препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

В сравнении с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9, 9 % в группе применения эноксапарина натрия в сравнении с 12, 0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0, 001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % в сравнении с лечением НФГ (p < 0, 001).

Положительный эффект лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку был сходным во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезом сахарного диабета, анамнезом ранее перенесенного инфаркта миокарда, типом назначенного фибринолитического препарата и временем до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или которым применяли медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0, 27 для взаимодействия).

Частота явлений комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутричерепное кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0, 0001) в группе применения эноксапарина натрия (10, 1 %) в сравнении с группой применения НФГ (12, 2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0, 0001) в группе применения эноксапарина натрия (2, 1 %) в сравнении с группой применения гепарина (1, 4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0, 5 %) в сравнении с группой применения гепарина (0, 1 %), тогда как частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах была сходной (0, 8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0, 7 % на фоне приема гепарина).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, который наблюдался в течение первых 30 дней, удерживался в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения.

Нарушение функции печени. По данным научной литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B-C по классификации Чайлда - Пью) является безопасным и эффективным для предотвращения тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность в отношении пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «особенности применения») и пока не проводилось никаких формальных исследований по дозировке препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда - пью).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина оценивали на основании продолжительности анти-Ха и анти-ІІа активности в плазме крови при рекомендуемых дозах (валидированные амидолитические методы) после однократного и повторного подкожного введения и после однократной внутривенной инъекции.

Биодоступность.

Эноксапарин, вводимый подкожно, быстро и почти полностью всасывается (примерно 100 %). Максимальная активность в плазме крови наблюдается через 3 – 4 часа после введения. Такая максимальная активность (выраженная в анти-Ха МО) составляет 0, 18 ± 0, 04 (после 2000 анти-Ха МЕ), 0, 43 ± 0, 11 (после 4000 анти-Ха МЕ) при профилактическом лечении и 1, 01 ± 0, 14 (после 10000 анти-Ха МЕ) при лечебной терапии.

Болюсна внутривенная инъекция 3000 анти-Ха МЕ с последующими подкожными инъекциями по 100 анти-Ха МЕ/кг каждые 12 часов приводит к достижению первого максимального уровня концентрации антифактора Ха, что равняется 1, 16 МЕ/мл (n = 16), и среднего показателя площади под фармакокинетической кривой, что соответствует 88 % равновесного уровня. Равновесное состояние достигается на второй день лечения.

В пределах рекомендованных доз фармакокинетика эноксапарина является линейной.

Внутрисубъектная и межсубъектная вариабельность низкая. После повторных подкожных введений здоровым добровольцам 4000 анти-Ха МЕ один раз в сутки равновесное состояние достигается на 2-й день, при этом средняя активность эноксапарина примерно на 15 % выше, чем после однократной дозы. Уровень активности эноксапарина в равновесном состоянии можно предсказать по фармакокинетике однократной дозы. После многократного подкожного введения по 100 анти-Ха МЕ/кг два раза в сутки равновесное состояние достигается на 3 – 4-й день, средний показатель площади под фармакокинетической кривой примерно на 65 % выше, чем после однократной дозы, а максимальный и минимальный уровни анти-Ха активности равны 1, 2 и 0, 52 анти-Ха МЕ/мл соответственно. Исходя из фармакокинетики эноксапарина натрия, эта разница, наблюдаемая для равновесного состояния, является предсказуемой и находится в пределах терапевтического интервала. Анти-ІІа активность в плазме крови после подкожного введения примерно в 10 раз ниже анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-ІІа активность наблюдается примерно через 3 – 4 часа после подкожной инъекции и достигает 0, 13 анти-ІІа МЕ/мл при повторных введениях дозы 100 анти-Ха МЕ/кг 2 раза в сутки.

Фармакокинетического взаимодействия между эноксапарином и тромболитическими средствами при одновременном введении не наблюдалось.

Распределение.

Объем распределения анти-Ха активности эноксапарина составляет около 5 Ли является приближенным к объему крови.

Метаболизм.

Эноксапарин метаболизируется преимущественно в печени (десульфатизация, деполимеризация).

Вывод.

После подкожного введения период полувыведения анти-Ха активности у низкомолекулярных гепаринов выше, чем у нефракционированных гепаринов.

Эноксапарину свойственно монофазное выведение с периодом полувыведения около 4 часов после подкожного введения однократной дозы и около 7 часов после введения повторных доз.

У низкомолекулярного гепарина анти-ІІа активность в плазме крови снижается быстрее, чем анти-Ха активность.

Эноксапарин и его метаболиты выводятся почками (ненасыщаемый механизм) и через желчевыводящие пути.

Почечный клиренс фрагментов, имеющих анти-Ха активность, составляет около 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных веществ – 40 % дозы.

Группы высокого риска.

Пациенты пожилого возраста.

Выведение замедлено из-за физиологически сниженной функции почек в этой группе. Это изменение не влияет на дозировку и режим введения при профилактической терапии, если почечная функция у таких больных остается в приемлемых пределах, то есть когда она лишь немного снижена.

Перед началом лечения низкомолекулярным гепарином (НМГ) у больных старше 75 лет необходимо систематически оценивать функции почек.

Нарушение функции печени.

В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, которые получали эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Ха активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (которая оценивалась по классификации Чайлда-Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (AT III), которое было вторичным по уменьшению синтеза AT III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек.

Наблюдалась линейная зависимость между плазменным клиренсом анти-Ха активности и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует об уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой„концентрация/время“), в равновесном состоянии предельной степени возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ.

Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была сходной с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0, 25, 0, 50 или 1, 0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела.

После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1, 5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был предельной степени выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30-48 кг/м2) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/ш применении препарата наблюдался более низкий клиренс после внесения поправки на массу тела.

При применении препарата в дозах, без поправки на массу тела было обнаружено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия

При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.

Доклинические данные по безопасности. Кроме антикоагулянтних эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сутки в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сутки в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследованийin vitro, в том числе теста Эймса, анализа прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберрации хромосом в лимфоцитах человекаin vitro и анализа аберрации хромосом в костном мозге крысin vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/ш введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сутки, не обнаружили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/ш введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для применения взрослым для:

- Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском, особенно у пациентов, подлежащих ортопедическим или обще хирургическим оперативным вмешательством, в том числе оперативным вмешательства по поводу онкологических заболеваний.

- Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, которые имеют повышенный риск возникновения венозной тромбоэмболии.

- Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может быть необходимым проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.

- Профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

- При остром коронарном синдроме:

· для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI), в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;

· для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или дальнейшее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению пациентам с такими состояниями:

- Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, в том числе других низкомолекулярных гепаринов, или к любому из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).

- Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в пределах последних 100 дней при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «особенности применения»).

- Активное клинически значимое кровотечение, и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, в том числе недавно перенесенный геморрагический инсульт, язва желудочно-кишечного тракта, присутствие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно перенесенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития інтраспінальних или интрацеребральных сосудов.

- Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в пределах предыдущих 24 часов (см. раздел «особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение с нижеуказанными препаратами.

Лекарственные средства, которые влияют на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменять до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К препаратам, влияющим на гемостаз, относятся:

-салицилаты для системного применения ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), в том числе кеторолак;

-другие тромболитики (например альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, одновременное применение с которыми необходимо осуществлять с осторожностью.

Другие лекарственные средства, которые влияют на гемостаз, такие как:

- ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, которая применяется в антиагрегантній дозе (кардіопротекція), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, что показаны при остром коронарном синдроме, из — за риска возникновения кровотечения;

- декстран 40;

глюкокортикоиды для системного применения.

Лекарственные средства, которые увеличивают уровни калия. Лекарственные средства, которые увеличивают уровни калия в сыворотке крови, могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинга (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Препарат не разрешается вводить внутримышечно’язово.

Общие оговорки.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицу) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфическими анти-Xa и анти-IIa активностями, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например в антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо внимательно изучать инструкции для медицинского применения, специфичные для каждого патентованного лекарственного средства, и соблюдать их.

Гепарининдуцированная тромбоцитопения (ГИТ) в анамнезе (>100 дней)

Применение эноксапарина натрия пациентам, в анамнезе которых есть иммунноопосредованная ГИТ в пределах последних 100 дней или в которых имеются циркулирующие антитела, противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут оставаться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с чрезвычайной осторожностью пациентам, в анамнезе которых (> 100 дней) иммунноопосредованная ГИТ, без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таком случае необходимо принимать только после тщательной оценки соотношения пользы/риска и после того, как была рассмотрена возможность применения альтернативных негепариновых средств лечения (например данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов.

Также при применении НМГ существует риск появления ГИТ, опосредованной антителами, которая, как правило, развивается в промежутке между 5-м и 21-м днями после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, которые перенесли оперативное вмешательство, и наблюдается преимущественно после кардиохирургических вмешательств и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов перед началом лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в дальнейшем во время такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, что может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что такие симптомы могут у них возникнуть и что в таком случае им нужно сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике в случае наличия подтвержденного значительного снижения уровня тромбоцитов (30-50% от первоначального значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические явления.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние любой локализации. При кровотечении следует исследовать ее происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, и любой другой антикоагулянтный препарат необходимо применять с осторожностью при состояниях, которые повышают вероятность кровотечения, таких как:

- нарушение гемостаза;

- наличие в анамнезе пептической язвы;

- недавно перенесенный ишемический инсульт;

- тяжелая артериальная гипертензия;

- недавнее развитие диабетической ретинопатии;

- оперативное вмешательство на нервной системе или глазах;

- одновременное применение лекарственных средств, которые влияют на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не имеет существенного влияния на время кровотечения и общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в высоких дозах может расти показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АЧЗ). Поскольку не существует линейной зависимости между ростом АЧТВ и АЧЗ и увеличением антитромботической активности эноксапарина натрия, то эти показатели являются ненадежными и не могут применяться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Спинальная/эпидуральная анестезия у больных, получающих профилактическое лечение НМГ. Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в пределах 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»). Сообщалось о случаях нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении процедур спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к долгосрочному или необратимому параличу. Эти случаи редки при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск возникновения таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз, таких как нестероидные противовоспалительные препараты, при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур и у пациентов, в анамнезе которых есть оперативные вмешательства на позвоночнике или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или спинальной пункции, следует принимать во внимание фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Устанавливать или удалять эпидуральный катетер или выполнять люмбальную пункцию лучше всего тогда, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия является низким, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестен. Следует дополнительно принимать во внимание, что выведение эноксапарина натрия является более длительным у пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл/мин (см. раздел «способ применения и дозы»).

Если врач примет решение применять антикоагулянтную терапию при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции, необходимо тщательное наблюдение с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по срединной линии спины, сенсорные и моторные расстройства (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Следует проинструктировать пациентов о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из указанных выше симптомов. Если подозревается образование спинальной гематомы, нужно немедленно начать надлежащие мероприятия по диагностике и лечению, в том числе рассмотреть вопрос о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры чрескожной коронарной реваскуляризации. Для сведения к минимуму риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах в рамках лечения нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и гострогоінфаркту миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо четко придерживаться рекомендованных интервалов между введением доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции послекожного коронарного вмешательства (ЧКВ). В случае использования устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер можно удалить сразу же после процедуры. Если используется метод ручного прижимания сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней в/В или п/ш инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует ввести не ранее чем через 6-8 часов после удаления интродьюсера. По месту установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется ввиду риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение расценено как абсолютно необходимое, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы/риска.

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов дополнительного риска, в том числе основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивают оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, у которых тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью уменьшения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, которые привели к блокированию клапана и к смерти матери и плода. В післяреєстраційний период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, которые получали эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца возможен повышенный риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось роста склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно пациентов в возрасте от 80 лет) повышается риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, которые получают лечение препаратом с приводуінфаркту миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг и, может быть целесообразным снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск возникновения кровотечения. Для таких пациентов рекомендован тщательный клинический мониторинг, а также может быть целесообразным биологический мониторинг путем определения анти-Xa активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) учитывая отсутствие надлежащих данных относительно этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Для пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина 15-30 мл/мин), учитывая существенный рост экспозиции эноксапарина натрия, рекомендуется корректировка дозы препарата как при терапевтическом, так и при профилактическом применении (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Пациентам с нарушением функции почек умеренного (клиренс креатинина 30-50 мл / мин) и легкого (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести корректировка дозы не рекомендуется.

Нарушение функции печени. Эноксапарин натрия следует применять с осторожностью пациентам с нарушением функции печени из-за повышения риска кровотечений. Коррекция дозы по результатам мониторинга уровней анти-Xa активности является ненадежным для пациентов с циррозом печени и не рекомендуется (см. раздел «Фармакокинетика»).

Низкая масса тела. У женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) наблюдалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия, который применялся в профилактических дозах (без поправки на массу тела), что повышает риск кровотечений. В связи с этим таким пациентам рекомендуется тщательный клинический мониторинг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты с ожирением. У пациентов с ожирением отмечается повышенный риск возникновения тромбоэмболий. Безопасность и эффективность применения профилактических доз препарата пациентам с ожирением (ИМТ (индекс массы тела) > 30 кг/м2) не изучены в достаточной мере, и пока нет единого мнения относительно целесообразности корректировки дозы для этой категории пациентов. За этими пациентами необходимо осуществлять тщательное наблюдение относительно возможных симптомов тромбоэмболий.

Гиперкалиемия. Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона в надпочечниках, что приводит к гиперкалиемии (см. раздел «Побочные реакции»), особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, уже имеющимся метаболическим ацидозом и у пациентов, которые получают лекарственные средства, способные повышать уровень калия (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Необходимо периодически контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов с повышенным риском.

Отслеживаемость. Низкомолекулярные гепарины являются биологическими лекарственными средствами. С целью улучшения прослеживаемости рекомендуется, чтобы медицинские работники записывали торговое название и номер серии введенного препарата в документацию пациента.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Отсутствуют доказательства того, что эноксапарин проникает через плацентарный барьер у людей во время второго и третьего триместров беременности. Информация относительно первого триместра пока отсутствует.

Во время исследований на животных никаких признаков фетотоксичности или тератогенности препарата обнаружено не было (см. раздел «доклинические данные по безопасности»). Данные экспериментов на животных, показали, что проникновение эноксапарина через плаценту является минимальным.

Эноксапарин натрия следует назначать беременным только в случае установления врачом четкой потребности в таком лечении.

За беременными женщинами, получающими эноксапарин натрия, необходимо тщательно наблюдать относительно возникновения признаков кровотечения или чрезмерного антикоагулянтного действия, а также нужно предостеречь таких пациенток о риске геморрагических явлений. В целом имеющиеся данные указывают на отсутствие каких-либо доказательств повышенного риска кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у таких пациенток по сравнению с этим риском у небеременных женщин, кроме риска, который наблюдается у беременных с искусственными клапанами сердца (см. раздел «Особенности применения»).

Если планируется эпидуральная анестезия, рекомендуется перед ее выполнением отменить лечение эноксапарином натрия (см. раздел «Особенности применения»).

Кормление грудью. Неизвестно, экскретируется ли эноксапарин в грудное молоко у человека. У крыс в период лактации проникновение эноксапарина или его метаболитов в молоко является очень низким.

Всасывание эноксапарина натрия при пероральном приеме маловероятно, поэтому его можно применять во время кормления грудью.

Фертильность. Клинические данные о влиянии эноксапарина натрия на фертильность пока отсутствуют. Исследования на животных не продемонстрировали никакого влияния препарата на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Влияние эноксапарина натрия на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами отсутствует или незначительный.

Способ применения и дозы.

Путь введения-подкожный (за исключением пациентов с инфарктом миокарда с элевацией сегмента ST, которым необходимо внутривенное болюсное введение).

Рекомендован для применения взрослым.

Препарат не следует вводить внутримышечно.

1 мл раствора для инъекций эквивалентен примерно 10000 анти-Ха МО эноксапарина.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов с умеренным и высоким риском.

Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

Пациентам с умеренным риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, которую вводят путем подкожной (п/ш) инъекции. Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до оперативного вмешательства) эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при оперативных вмешательствах с умеренным риском.

У пациентов группы умеренного риска профилактическое лечение эноксапарином натрия следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7-10 дней, независимо от состояния восстановления (например подвижности). Профилактику нужно продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность.

Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до оперативного вмешательства путем подкожной (п/ш) инъекции. Если есть потребность в начале профилактического применения эноксапарина натрия более чем за 12 часов до оперативного вмешательства (например, пациент высокого риска, который ожидает на отсроченное ортопедическое хирургическое вмешательство), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до оперативного вмешательства и восстановить профилактическое применение через 12 часов после оперативного вмешательства.

Для пациентов, подлежащих обширному ортопедическому хирургическому вмешательству, рекомендуется длительная тромбопрофилактика-до 5 недель.

Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым выполняют оперативные вмешательства на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика − до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов.

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую вводят путем п/ш инъекции.

Профилактическое лечение эноксапарином натрия необходимо осуществлять в течение периода продолжительностью не менее 6-14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например подвижности). Польза такого лечения в течение периода продолжительностью более 14 дней пока не определена.

Профилактикатромбообразование в экстракорпоральном контуре кровообращения во время проведения гемодиализа.

Рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0, 5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0, 75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа эноксапарин натрия следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, хватает для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при возникновении фибриновых колец, например когда сеанс длится дольше, чем обычно, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0, 5 до 1 мг/кг).

Данных по применению эноксапарина натрия пациентам для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа нет.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА). Эноксапарин натрия необходимо вводить п/ш в виде инъекции 150 МЕ/кг (1, 5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозировку выбирает врач, учитывая результаты индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схема дозирования по 150 МЕ/кг (1, 5 мг/кг) один раз в сутки следует назначать пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схему дозирования по 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки следует назначать всем другим пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптомной ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Эноксапарин натрия применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать прием пероральных антикоагулянтов (см. «переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты» в конце этого раздела).

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

- Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), которую вводят каждые 12 часов путем п/ш инъекции и назначают в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять в течение по крайней мере 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.

- Для всех пациентов, не имеющих осложнений, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150-300 мг (пациенты, которые еще не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75-325 мг/сутки длительно независимо от стратегии лечения.

- Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза эноксапарина натрия – однократное внутривенное (в/в) введения болюсно 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/ш с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10 000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/ш). Следует одновременно назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например ацетилсалициловую кислоту перорально (75-325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что произойдет раньше. При применении вместе с тромболитичной терапией (фібринспецифічною или нефібринспецифічною) эноксапарин натрия следует вводить в промежутке от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии.

- Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥ 75 лет приводятся ниже (»пациенты пожилого возраста").

- Пациентам, которым выполняют ЧКВ, в случае введения последней дозы эноксапарина натрия п/ш менее чем за 8 часов до раздувания баллона дополнительные дозы препарата больше не нужны. Если последнее п/ш введение препарата было более чем за 8 часов до раздувания баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕ/кг (0, 3 мг / кг) эноксапарина натрия.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам пока не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижения дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥ 75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Применение препарата начинают с дозы 75 МЕ/кг (0, 75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из двух первых п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0, 75 мг/кг) п/ш для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функций почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. Сейчас доступны только ограниченные данные по применению препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы "Фармакодинамика» и «фармакокинетика»), поэтому относительно этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел "особенности применения").

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжелое нарушение функции почек. Эноксапарин натрия не рекомендован к применению пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) учитывая отсутствие надлежащих данных относительно этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 4.

Дозировка для пациентов с тяжелым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15-30 мл / мин)

Показания	Схема дозирования
Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений	2000 МЕ (20 мг) п/ш один раз в сутки
Лечение ТГВ и ТЭЛА	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI	100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш один раз в сутки
Лечение острого STEMI (у пациентов в возрасте до 75 лет) Лечение острого STEMI (у пациентов старше 75 лет)	1 x 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно плюс 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа Без первоначального в/в болюса 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/ш и далее 100 МЕ/кг (1 мг/кг) массы тела п/к каждые 24 часа

Рекомендуемая коррекция дозы не касается применения препарата для гемодиализа.

Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30-50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) степени тяжести корректировки дозы не рекомендуется, состояние таких пациентов требует тщательного клинического наблюдения.

Способ применения. Лекарственное средство нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после оперативных вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечение нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путем п/к инъекций.

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции с последующим немедленным п/к введением.

Для профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Техника выполнения п / ш инъекции.

Введение препарата желательно осуществлять в положении пациента лежа. Эноксапарин натрия вводится путем глубокой п / ш инъекции.

Во избежание потери препарата при использовании предварительно наполненных шприцев не следует удалять из шприца пузырьки воздуха перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, показанную для введения, учитывая массу тела пациента, нужно использовать градуированные предварительно наполненные шприцы, которые позволяют получить необходимый объем путем удаления избытка перед инъекцией. Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда необходимо округлить величину объема до ближайшего показателя градуировки.

Вводить препарат необходимо попеременно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу необходимо вводить на полную длину вертикально в складку кожи, которая мягко удерживается между большим и указательным пальцами. Складку кожи нужно удерживать, пока инъекция не будет завершена. Не следует растирать место инъекции после введения препарата.

Система безопасности предварительно наполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.

Если пациент вводит препарат себе самостоятельно, ему следует придерживаться инструкции для медицинского применения лекарственного средства Эноксапарин-Фармекс.

В / в (болюсная) инъекция [только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)].

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной в/в болюсной инъекции, с последующим немедленным п/к введением.

Для в / в инъекции можно использовать либо многодозовой флакон, либо предварительно наполненный шприц.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для в/в инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Во избежание возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный в / В доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или глюкозы до введения в/в болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0, 9 %) или с 5 % раствором глюкозы.

Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МЕ (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить из шприца избыточный объем так, чтобы в шприце осталось лишь 3000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить в/в.

Дополнительный болюспри ЧКВ в случае, когда последнее п/ш введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона. Для пациентов, которым выполняют ЧКВ, необходимо введение дополнительного В/в болюса 30 МЕ/кг (0, 3 мг/кг), если последнее п / ш введение препарата выполняли более чем за 8 часов до раздувания баллона.

Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объема, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Набрать необходимый объем разведенного раствора в шприц для введения в систему Для в/в инфузий.

После разведения объем для ввода можно рассчитать по следующей формуле: [Объем разведенного раствора (мл) = масса тела пациента (кг) х 0, 1] или используя таблицу 5. Рекомендуется выполнять разводку непосредственно перед применением препарата.

Таблица 5.

Объем, который должен быть введен через систему для в/в инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МЕ (3 мг)/мл.

Масса тела	Необходимая доза 30 МЕ/кг (0, 3 мг / кг)	Объем, который должен быть введен после разведения препарата до конечной концентрации 300 МЕ (3 мг) / мл
кг	МО	мг	мл
45	1350	13, 5	4, 5
50	1500	15	5
55	1650	16, 5	5, 5
60	1800	18	6
65	1950	19, 5	6, 5
70	2100	21	7
75	2250	22, 5	7, 5
80	2400	24	8
85	2550	25, 5	8, 5
90	2700	27	9
95	2850	28, 5	9, 5
100	3000	30	10
105	3150	31, 5	10, 5
110	3300	33	11
115	3450	34, 5	11, 5
120	3600	36	12
125	3750	37, 5	12, 5
130	3900	39	13
135	4050	40, 5	13, 5
140	4200	42	14
145	4350	43, 5	14, 5
150	4500	45	15

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты.

Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку существует определенный промежуток времени, пока АВК достигнет максимума своего эффекта, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько нужно для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего Показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, которые получают в настоящее время АВК, АВК нужно отменить и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, которые получают в настоящее время эноксапарин натрия, эноксапарин натрия нужно отменить и начать применение ППОА за 0-2 часа (зависит от инструкции для медицинского применения каждого ППОА) к тому времени, когда нужно вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия.

Пациентам, которые получают в настоящее время ППОА, первую дозу эноксапарина натрия нужно вводить тогда, когда нужно было вводить следующую дозу ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется осуществлять тщательное неврологическое наблюдение учитывая риск развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью по крайней мере 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15-30 мл / мин следует взвесить целесообразность удвоения времени до выполнения пункции / установки или удаления катетера до по крайней мере 24 часов.

Начальное введение эноксапарина натрия 2000 МЕ (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не применяется при проведении нейроаксиальной анестезии.

Применение лечебных доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в лечебной дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью по крайней мере 24 часа до момента удаления катетера.

Пациенты, которые получают препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МЕ/кг (0, 75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени для установки или удаления катетера.

В этих временных точках все еще обнаруживаются анти-Xa уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы.

Следовательно, не следует применять эноксапарин натрия в течение по крайней мере 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Интервал времени следует определять по результатам оценки соотношения пользы/риска, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при этой процедуре, учитывая факторы риска, имеющиеся у этого пациента.

Дети. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия педиатрическим пациентам пока не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Нечаянно передозировка эноксапарина натрия вследствие в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приема даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтные эффекты препарата могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в / в введением протамина. Доза протамина зависит от введенной дозы эноксапарина натрия:

- 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен в рамках предыдущих 8 часов.

- Можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0, 5 мг на каждые 100 МЕ (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введен за более чем 8 часов до применения протамина или если было определено необходимость назначения второй дозы протамина.

- Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть не нужным.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется в полной мере (максимум примерно на 60 %) (см. Инструкции для медицинского применения протамінових солей).

Побочные реакции.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥1/1 000 до < 1/100), редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000), очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой группы по системам органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьезности.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия.

Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз был осложнен инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «особенности применения»).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические / анафилактоидные реакции, в том числе шок.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головная боль.

Расстройства со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим расстройствам различной степени тяжести, в том числе к длительному или необратимому параличу (см. раздел «особенности применения»).

Гепатобилиарные расстройства.

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (главным образом уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы).

Нечасто гепатоцеллюлярное поражение печени.

Редко: холестатическое поражение печени.

Расстройства со стороны кожи и подкожной клетчатки.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллезный дерматит.

Редко алопеция, кожный васкулит, некроз кожи, который возникает, как правило, в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествует пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции (воспалительные узелки, которые представляли собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются через несколько дней и не требуют отмены лекарственного средства.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз после длительной терапии (в течение более чем 3 месяцев).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко: гиперкалиемия (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Геморрагические явления. Были зарегистрированы случаи значительных геморрагических осложнений, некоторые из них были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивались как серьезные в таких случаях: если геморрагическое осложнение обусловливало значимое клиническое явление или если оно сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или сопутствующее применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 6.

Система органов	Профилактика у хирургических пациентов	Профилактика у терапевтических пациентов	Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее	Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (им) без зубца Q	Лечение у пациентов с острым STEMI
Кровь и лимфатич-на система	Очень часто: геморрагические явления* Редко: ретроперито-неальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явления*	Очень часто: геморрагические явления* Нечасто: внутри-черепное кровоизлияние, ретроперито-неальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явления* Редко: ретроперито-неальное кровоизлияние	Часто: геморрагические явления* Нечасто: внутри-черепное кровоизлияние, ретроперито-неальное кровоизлияние

Система

органов

Профилактика у хирургических пациентов

Профилактика у терапевтических пациентов

Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее

Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и инфарктом миокарда (им) без зубца Q

Лечение у пациентов с острым STEMI

Кровь и лимфатич-на система

Очень часто: геморрагические явления*

Редко: ретроперито-неальное кровоизлияние

Часто:

геморрагические явления*

Очень часто:

геморрагические явления*

Нечасто:

внутри-черепное кровоизлияние, ретроперито-неальное кровоизлияние

Часто: геморрагические явления*

Редко: ретроперито-неальное кровоизлияние

Часто: геморрагические явления*

Нечасто: внутри-черепное кровоизлияние, ретроперито-неальное кровоизлияние

* Такие как гематома, экхимоз (кроме того, который наблюдается в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно‑кишечное кровотечение.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз. Таблица7.

Система

органов

Профилак-тика у хирургич-ных пациентов

Профилакти-ка у терапевтич-ных пациентов

Лечение у пациентов с ТГВ с ТЭЛА или без нее

Лечение у пациентов с нестабильной стенокардией и им без зубца Q

Лечение у пациентов с острым STEMI

Кровь и лимфатич-на система

Очень часто: тромбо-цитоз**

Часто: тромбо-цитопения

Нечасто: тромбоцито-пенія

Очень часто: тромбоцитоз**

Часто: тромбоцито-пенія

Нечасто: тромбоцито-пенія

Часто: тромбоцитоз**тромбоцитопения

Очень редко: иммуноаллергическая тромбоцитопения

** Увеличение содержания тромбоцитов > 400 Г / л.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия детям на сегодня не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C.

Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не смешивать в одном шприце с любыми другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 0, 2 мл, или по 0, 4 мл или по 0, 6 мл или по 0, 8 мл в предварительно наполненных шприцах:

№ 1 (1×1): по 1 предварительно наполненному шприцу в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 1 контурной ячейковой упаковке или блистеру в пачке картонной;

№ 2 (2×1): по 2 предварительно заполненных шприца в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 1 контурной ячейковой упаковке или блистеру в пачке картонной;

№ 10 (5×2): по 5 предварительно наполненных шприцев в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 2 контурные ячейковые упаковки или блистера в пачке картонной;

№ 10 (10×1): по 10 предварительно наполненных шприцев в контурной ячейковой упаковке или блистере, по 1 контурной ячейковой упаковке или блистеру в пачке картонной.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ООО "ФАРМЕКС ГРУПП".

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 08301, Киевская обл., г. Борисполь, ул. Шевченко, д. 100.

Обо всех случаях побочных реакций необходимо информировать производителя:

ООО «Фармекс Групп», Украина, 08301, Киевская обл. , м. Борисполь, вул. Шевченко, буд. 100, тел. +38(044)391-19-19, факс: +38(044)391-19-18 или через форму на сайте:

http: //www. pharmex. com. ua/kontakty/farmakonadzor.