ЭМТРИЦИТАБИН/ТЕНОФОВИР КРКА таблетки 300 мг + 200 мг

КРКА, д.д., Ново место

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин. In vitro емтрицитабін не інгібував метаболизм, опосредованный любой из таких изоформ CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, отвечавший за глюкуронидацию.

Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если емтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовиру дизопроксил. Одновременное применение ламівудину, индинавира, эфавиренца, нельфинавиру или саквинавира (усиленного ритонавира), метадона, рибавирина, рифампицина, адефовіру, дипівоксилу или гормональных контрацептивов норгестимату/этинилэстрадиола зтенофовіру дизопроксилом не приводило в результате к какого-либо фармакокинетического взаимодействия, что имеет клиническое значение.

Емтрицитабін/тенофовир КРКА. Одновременное применение такроліму с емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилом не приводило в результате к какого-либо фармакокинетического взаимодействия, что имеет клиническое значение.

Особенности применения.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил или другие аналоги цитидину, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эмтрицитабин / Тенофовир КРКА не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозинане рекомендуется. Одновременное введение тенофовира дизопроксила и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальные случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, что повышает уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Уменьшенное дозировка – 250 мг диданозина, что вводили вместе с тенофовир дизопроксилом, было связано с высокой частотой вірусологічно неудачного лечения несколькими изученными комбинациями.

Тройная нуклеозидная терапия. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии, если тенофовиру дизопроксил сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и емтрицитабіном, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если эмтрицитабин/Тенофовир КРКА применяется с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции. У пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, а следовательно, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ. Пациенты должны знать о том, что антиретровирусное лечение, включая лечение препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим пациентам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующих мер.

Почечные нарушения. Эмтрицитабин и Тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца. Пациентам с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели почечные осложнения во время получения адефовира дипивоксила, возможно будет необходима более частая проверка функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе. Безопасность тенофовира для почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции (клиренс креатинина < 80 мл / мин). Корректировка интервала между приемами рекомендуются для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приемами могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, неподходящей реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании пациентам с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл/мин, получавшим тенофовиру дизопроксил в комбинации с емтрицитабином каждые 24 часа, имели в 2-4 раза более высокую экспозицию тенофовира и ухудшение функции почек (см. раздел «фармакокинетика»). Поэтому, если Емтрицитабін/тенофовир КРКА применяется пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, требуется тщательная оценка пользы-риска и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует внимательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА с удлиненными интервалами между приемами. Применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, оскількиз комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1, 5 мг/дл (0, 48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого пациента, который получает Емтрицитабін/тенофовир КРКА, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1, 0 мг/дл (0, 32 ммоль/л).

Следует избегать применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-и. Следует избегать применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, с штаммами ВИЧ-И, имеющих мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Воздействие на кости. Во время 144‑недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовіру дизопроксилу с ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцом, у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовиру дизопроксил. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно большими в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдали повышенного риска переломов или показаний клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C. Пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B (HBV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к инструкциям для применения этих лекарственных препаратов.

Безопасность и эффективность применения препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА не были установлены в отношении лечения хронического инфицирования HBV. В фармакодинамических исследованиях емтрицитабін и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV (см. раздел «Фармакодинамика»). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовиру дизопроксил проявляют активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.

Прекращение лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, которые имеют сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и которые прекращают прием препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА, следует установить пристальное наблюдение путем как клинического, так и последующего лабораторного исследования по крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени. Безопасность и эффективность применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА не были установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печени, что существовали ранее. Фармакокинетика препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и емтрицитабіну у пациентов с печеночными нарушениями не исследовалась. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с печеночными нарушениями, идля этих пациентов нет необходимости в корректировке дозы. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения емтрицитабіну маловероятно, что пациенты с печеночным нарушением будут нуждаться в коррекции дозы препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА (см. раздел «Фамакокінетика»).

Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если имеются доказательства ухудшения течения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Липодистрофия. У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Дальнейшие последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Знания о механизмах неполны. Была выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, большая продолжительность антиретровирусного лечения, и связанными с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушение метаболизма липидов (см. раздел «Побочные реакции»).

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, следовательно риск липодистрофии исключить нельзя. Однако 144-недельные клинические исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, свидетельствуют о том, что риск липодистрофии в случае применения тенофовира дизопроксила был меньше, чем при применении ставудина, если он вводился вместе с ламивудином и эфавиренцом.

Нарушение митохондриальной функции. In vitro иin vivoбыло показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщались, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-отрицательная, должен пройти клиническое и лабораторное обследования в отношении возможного нарушения митохондриальной функции в случае наличия соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на действующие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy-CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмонияPneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекрозу наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднение во время движений.

Пациенты пожилого возраста. Действие препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА не исследовали у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА.

Эмтрицитабин / Тенофовир КРКА содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозы в качестве составной всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Небольшое количество данных о беременных (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с емтрицитабіном и тенофовіру дизопроксилом. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила не показывают репродуктивной токсичности. Поэтому применение препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление грудью.

Эмтрицитабин и Тенофовир были обнаружены в молоке человека. Недостаточно информации о последствиях воздействия эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует применять в период кормления грудью.

Как правило, рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью своих детей при любых обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы, что возможно головокружение во время лечения как емтрицитабином, так и тенофовиром дизопроксилом.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА составляет 1 таблетку, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основе которых можно сделать рекомендации по дозировке для пациентов старше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке рекомендуемой суточной дозы для взрослых, если только отсутствуют доказательства почечной недостаточности.

Почечные нарушения. Эмтрицитабин и Тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция емтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. Данные относительно безопасности и эффективности препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены, а данные по безопасности при незначительной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) еще не оценено. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять Емтрицитабін/тенофовир КРКА, только если потенциальная польза лечения считается превалирующей риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек (см. раздел «особенности применения»). Для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами препарата. Такие корректировки дозировки не были подтверждены в клинических исследованиях, поэтому следует тщательно наблюдать клиническую реакцию этих пациентов (см. разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50‑80 мл / мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30‑49 мл / мин). Рекомендуется прием препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА каждые 48 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл / мин) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Емтрицитабін/тенофовир КРКА не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Печеночные нарушения. Корректировка дозы не требуется. Если пациенты с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусным гепатитом типа B (HBV) прекращают применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА, следует проводить тщательный мониторинг в отношении признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, эмтрицитабин / Тенофовир КРКА можно измельчить, добавив примерно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей и продолжить придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА, и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти пришло время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата Емтрицитабин/Тенофовир КРКА у пациента возникла рвота, ему следует принимать одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема препарата, в приеме еще одной таблетки препарата нет необходимости.

Дети.

Противопоказано применять Емтрицитабин / Тенофовир КРКА пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Передозировка.

Если произошла передозировка, за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающей лечения.

До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли емтрицитабин или Тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные реакции.

В исследовании наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и / или тенофовиром дизопроксилом, булинудота (12 %) и диарея (7 %). Профиль безопасности емтрицитабина и тенофовира дизопроксила в этом исследовании соответствовал таковому при применении этих веществ отдельно с другими антиретровирусными препаратами.

У больных, которые получали тенофовіру дизопроксил, наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, почечной неэффективности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводит к костной аномалии (нечасто способствует переломам). У пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Лактатацидоз, тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени и липодистрофия связаны с тенофовиром дизопроксилом и эмтрицитабином (см. раздел «особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила и диданозина, поскольку это повышает риск побочных реакций (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидозом, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Прекращение терапии препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые, возможно, были связаны с влиянием эмтрицитабина и тенофовира дезопроксила и наблюдались в исследованиях и в постмаркетинговых исследованиях, перечисленные в таблице 2 ниже по системам органов организма и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 2.