Инструкция

для медицинского применения лекарственного средства

Емтрицитабін/тенофовир КРКА

(Emtricitabine/tenofovir KRKA)

Состав:

действующие вещества: 1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит 200 мг емтрицитабина и 245 мг тенофовира дизопроксила (что эквивалентно 300, 7 мг тенофовира дизопроксила сукцината или 136 мг тенофовира);

вспомогательные вещества: крахмал прежелатинизированный, натрия кроскармеллоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия стеарилфумарат, кислота стеариновая, пленочный смесь (гипромелоза, титана диоксид (E 171), макрогол и индигокармин (Е 132)).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: голубые, овальные, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные средства для системного применения прямого действия. Противовирусные средства для лечения ВИЧ-инфекций в комбинациях. Код АТХ J05A R03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты. Емтрицитабин-это нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовиру дизопроксил превращаетсяin vivo на тенофовир, нуклеозида монофосфат (нуклеотид) – аналог аденозина монофосфата. Как емтрицитабін, так и тенофовир проявляют специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-i И ВИЧ-II) и вируса гепатита B.

Эмтрицитабин и Тенофовир фосфорилируются клеточными ферментами с образованием емтрицитабина трифосфата и тенофовира дифосфата соответственно. Исследованиеin vitro показали, что как эмтрицитабин, так и Тенофовир могут полностью фосфорилироваться при сочетании вместе в клетках. Емтрицитабина трифосфат и тенофовира дифосфат конкурентно ингибируют обратную транскриптазу ВИЧ-и, что приводит к прерыванию ДНК-цепи.

Как эмтрицитабин, так и Тенофовир дифосфат являются слабыми ингибиторами полимеразы ДНК млекопитающих; нет свидетельств митохондриальной токсичностиin vitro иin vivo.

Антивирусная активность in vitro. Синергическая антивирусная активность наблюдалась при комбинации эмтрицитабина и тенофовираin vitro. Дополнения к синергических эффектов наблюдали в комбинированных исследованиях с ингибиторами протеазы и с нуклеозидными и ненуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы ВИЧ.

Резистентность. Резистентность наблюдаласьin vitro и у некоторых ВИЧ И инфицированных пациентов в связи с развитием мутаций M184V/I с емтрицитабіном или мутации K65R с тенофовіром. Не было обнаружено других путей резистентности к емтрицитабину или тенофовиру. Резистентные к емтрицитабину вирусы с мутацией M184V / I были перекрестно резистентными к ламивудину, но сохраняли чувствительность к диданозину, ставудину, тенофовиру и зидовудину. Мутация K65R может также сохраняться при применении абакавира или диданозина и приводит к уменьшенной чувствительности к этим веществам, а также к ламивудину, эмтрицитабину и тенофовиру. Пациентам с ВИЧ-и, имеющим мутацию K65R, следует избегать применения тенофовира дизопроксила.

Пациенты с ВИЧ-и, у которых было выявлено 3 или более мутаций, связанных с аналогом тимидина, включавших либо мутацию обратной транскриптазы M41L, либо L210W, проявляли уменьшенную чувствительность к тенофовиру дизопроксилу.

Резистентность in vivo (пациенты, ранее не получавшие лечение антиретровирусными препаратами). В открытом рандомизированном клиническом исследовании (GS-01-934) у пациентов, ранее не получавших лечение антиретровирусными препаратами, генотипирование проводилось на изолятах ВИЧ-И из плазмы крови всех пациентов с подтвержденной РНК ВИЧ > 400 копий/мл на 48-м, 96-м, 144-й неделе или на время преждевременного прекращения введения исследуемого препарата. По состоянию на 144-ю неделю:

· Согласно проведенному анализу, мутация M184V/I развилась в 2 из 19 (10, 5 %) изолятах, полученных от пациентов, которые получали емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/эфавиренц и в 10 из 29 (34, 5 %) изолятах, проанализированных у пациентов, которые получали ламивудин/зидовудин/эфавиренц (значение p < 0, 05, сравнение по точному критерию Фишера, среди пациентов, которые получали емтрицитабін + тенофовіру дизопроксил, с пациентами, которые получали ламивудин/зидовудин).

* Ни один из проанализированных вирусов не содержал мутации K65R.

· Генотипическая резистентность к эфавиренца, главным образом мутация вируса K103N, развилась у 13 из 19 (68 %) пациентов, которые получали емтрицитабін/тенофовіру дизопроксил/ эфавиренц, по сравнению с 21 по 29 (72 %) пациентов в группе сравнения.

Фармакокинетика.

Всасывание. Биоэквивалентность одной таблетки емтрицитабина / тенофовира и одной твердой капсулы емтрицитабина по 200 мг и одной таблетки тенофовира дизопроксила по 245 мг было установлено после применения однократной дозы здоровым пациентам натощак. После перорального применения эмтрицитабина / тенофовира здоровым пациентам емтрицитабин и тенофовира дизопроксил быстро всасываются, а тенофовира дизопроксил превращается в Тенофовир. Максимальные концентрации эмтрицитабина и тенофовира наблюдаются в сыворотке в пределах от 0, 5 до 3, 0 ч после приема натощак. Прием емтрицитабіну/тенофовіру с пищей приводил к задержке примерно на три четверти часа достижения максимальных концентраций тенофовіру и увеличение значения AUC и Cmax тенофовіру примерно на 35 % и 15 % соответственно при приеме с богатой на жиры или легкой пищей по сравнению с приемом натощак. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА с пищей.

Распределение. После перорального приема эмтрицитабина или тенофовира дизопроксила эмтрицитабин и Тенофовир в значительной степени распределяются по всему организму. In vitroсвязывание емтрицитабіну с белками плазмы крови человека составляло < 4 % и не зависело от концентрации в диапазоне от 0, 02 до 200 мкг/мл. In vitro связывание тенофовира с белками плазмы или с белками сыворотки крови составляло менее 0, 7 и 7, 2% соответственно, в диапазоне концентраций тенофовира от 0, 01 до 25 мкг/мл.

Биотрансформация. Метаболизм эмтрицитабина является ограниченным. Биотрансформация емтрицитабіну включает окисление тиоловой части с образованием 3'-сульфоксида діастереомеру (примерно 9 % от дозы) и конъюгации с глюкуроновой кислотой с образованием 2'-O-глюкуронида (примерно 4 % дозы). Исследование in vitroпоказали, что ни тенофовіру дизопроксил, ни тенофовир не являются субстратами ферментов CYP450. Ни емтрицитабін, ни тенофовир не інгібувалиin vitroметаболизм препарата, который опосредовался любой из основных изоформ CYP450 человека, участвующих в биотрансформации препарата. Также емтрицитабин не ингибировал уридин-5' - дифосфоглюкуронилтрансферазу, фермент, отвечающий за глюкуронидацию.

Вывод. Емтрицитабін главным образом выводится почками примерно 86 % и примерно 14 % – с калом. 13 % дозы емтрицитабіну определялось в моче в виде трех метаболитов. Системный клиренс эмтрицитабина в среднем составлял 307 мл / мин. После перорального введения период полувыведения емтрицитабина составляет примерно 10 часов.

Тенофовир главным образом выводится почками как путем фильтрации, так и активной тубулярной транспортной системой, при этом после внутривенного введения примерно 70-80% дозы выводится в неизмененном состоянии с мочой. Воображаемый средний клиренс тенофовира составляет примерно 307 мл / мин. Почечный клиренс был оценен примерно в 210 мл/мин, что превышает скорость гломерулярной фильтрации. Это указывает на то, что тубулярная секреция является важной частью вывода тенофовира. После перорального приема период полувыведения тенофовира составляет от 12 до 18 часов.

Возраст. Фармакокинетические исследования емтрицитабина или тенофовира с участием пациентов пожилого возраста (более 65 лет) не проводились.

Пол. Фармакокинетика емтрицитабина и тенофовира у пациентов мужского и женского пола сходна.

Этническое происхождение. Нет клинически важной разницы в фармакокинетике эмтрицитабина в связи с этнической группой. Фармакокинетику тенофовира специально не изучали в разных этнических группах.

Дети. В целом, фармакокинетика емтрицитабина у грудных детей, детей младшего возраста и подростков (в возрасте от 4 месяцев до 18 лет) подобна той, что наблюдается у взрослых. Исследования фармакокинетики тенофовира у детей и подростков (до 18 лет) не проводились.

Почечная недостаточность. Нет достаточных данных по фармакокинетике емтрицитабина и тенофовиру у пациентов с нарушенной функцией почек после одновременного приема этих препаратов отдельно или в составе препарата. Параметры фармакокинетики, главным образом, определялись после применения однократных доз емтрицитабина 200 мг или тенофовира дизопроксила 245 мг неинфицированным ВИЧ - пациентам с различными степенями почечной недостаточности. Степень почечной недостаточности определялась согласно исходных значений клиренса креатинина (CrCl) (нормальная функция почек при CrCl > 80 мл/мин; незначительные нарушения ‑ при CrCl = 50-79 мл/мин; умеренные нарушения ‑ при CrCl = 30-49 мл/мин тяжелые нарушения ‑ при CrCl = 10-29 мл/мин).

Средняя (%CV ‑ коэффициент вариации) экспозиция к емтрицитабіну увеличивалась от 12 мкг•ч/мл (25 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 20 мкг•ч/мл (6 %) , 25 мкг•ч/мл (23 %) и 34 мкг•ч/мл (6 %) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Средняя (%CV) экспозиция к тенофовіру увеличивалась от 2185 нг•ч/мл (12 %) у пациентов с нормальной функцией почек до 3064 нг•ч/мл (30 %) , 6009 нг•ч/мл (42 %) и 15 985 нг•ч/мл (45 %) у пациентов с незначительными, умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек соответственно.

Ожидается, что увеличенный интервал дозирования емтрицитабина / тенофовира у пациентов с умеренной почечной недостаточностью приведет, по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, к более высоким пиковым концентрациям в плазме крови и более низким уровням Cmin. Клинические последствия этого неизвестны.

У пациентов с терминальной стадией заболевания почек, нуждающихся в гемодиализе, экспозиция емтрицитабина значительно увеличивалась в течение 72 часов до 53 мкг * ч/мл (19 %) и тенофовира в течение 48 часов до 42 857 нг•ч / мл (29 %).

Рекомендуется изменить интервал между приемами емтрицитабина / тенофовира пациентам с клиренсом креатинина 30-49 мл / мин. Емтрицитабін/тенофовир не подходит для лечения пациентов с CrCl < 30 мл/мин или для тех, кто находится на гемодиализе (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Было проведено небольшое клиническое исследование по оценке безопасности, антивирусной активности и фармакокинетики тенофовира дизопроксила в комбинации с емтрицитабином у ВИЧ - инфицированных пациентов с нарушениями функции почек. В подгруппе пациентов с исходным клиренсом креатинина между 50 и 60 мл/мин прием препарата один раз в сутки приводил к 2-4-кратное повышение экспозиции тенофовіру и ухудшения функции почек.

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика емтрицитабина / тенофовира дизопроксила пациентов с печеночной недостаточностью не исследовалась. Однако маловероятно, чтобы была необходимость в корректировке дозы емтрицитабина / тенофовира дизопроксила для пациентов с печеночной недостаточностью.

Фармакокинетика емтрицитабіну не исследована у пациентов, не инфицированных вирусом гепатита типа В (HBV), с различными степенями печеночной недостаточности. В целом, фармакокинетика емтрицитабіну у инфицированных HBV пациентов была аналогична фармакокинетике у здоровых пациентов и ВИЧ-инфицированных пациентов.

Однократная доза 245 мг тенофовира дизопроксила применялась не инфицированными ВИЧ пациентами с различными степенями печеночной недостаточности, определявшимися в соответствии с классификацией Child-Pugh-Turcotte (CPT). Параметры фармакокинетики тенофовира существенно не менялись у пациентов с печеночной недостаточностью, что указывало на то, что нет необходимости в корректировке дозы для этих пациентов. Средние (% CV) значения Смахта AUC0-∞ тенофовіру составили 223 нг/мл (34, 8 %) и 2050 нг·ч/мл (50, 8 %) соответственно у пациентов без печеночной недостаточности по сравнению с 289 нг/мл (46 %) и 2310 нг·ч/мл (43, 5 %) у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью и 305 нг/мл (24, 8 %) и 2740 нг·ч/мл (44 %) у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат назначают в комбинированной антиретровирусной терапии для лечения ВИЧ-И-инфицированных взрослых (с 18 лет).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующим веществам или к любому из вспомогательных веществ.

Противопоказано детям (до 18 лет).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Поскольку Емтрицитабин / Тенофовир КРКА содержит емтрицитабин и тенофовиру дизопроксил, любые взаимодействия, возникавшие с этими веществами отдельно, могут возникнуть и с данным препаратом. Исследования взаимодействия были проведены только у взрослых.

Фармакокинетика стационарного состояния емтрицитабина и тенофовира не испытывала влияния, если емтрицитабин и тенофовира дизопроксил применялись вместе в отличие от применения каждого лекарственного средства отдельно.

Исследование in vitro и клинической фармакокинетической взаимодействия показали, что вероятность взаимодействий опосредованных CYP450, емтрицитабина и тенофовира дизопроксила с другими лекарственными средствами является низкой.

Одновременное применение не рекомендуется. Емтрицитабин / Тенофовир КРКА не следует принимать одновременно с другими лекарственными средствами, содержащими эмтрицитабин, тенофовиру дизопроксил, тенофовиру алафенамид или другие аналог цитидина, такие как ламивудин (см. раздел «особенности применения»). Эмтрицитабин / Тенофовир КРКА не следует принимать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Диданозин. Одновременное применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения» и табл. 2).

Лекарственные препараты, выводимые почками. Поскольку емтрицитабін и тенофовир в первую очередь выводятся почками, одновременное применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с другими лекарственными средствами, которые выводятся путем активной тубулярной секреции (например цидофовір), может приводить к повышению концентрации в сыворотке крови емтрицитабіну и /или лекарственных средств, применяемых одновременно, через конкуренцию за этот путь выведения.

Следует избегать применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с одновременным или недавним приемом нефротоксических лекарственных средств, в том числе с аминогликозидами, амфотерицином В, фоскарнетом, ганцикловіром, пентамідином, ванкомицином, цидофовіром или интерлейкином-2 (см. раздел «Особенности применения»).

Другие взаимодействия. Взаимодействия между компонентами, ингибиторами протеазы и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, представлены в таблице 1 ниже (увеличение обозначено «↑», уменьшение – «↓», отсутствие изменений – «↔», дважды в сутки – «b. i. d. » и один раз в сутки – q. d. »). Если возможно, 90% доверительные интервалы указаны в скобках.

Таблица 1

Взаимодействия между компонентами препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА и другими лекарственными препаратами

Лекарственный препарат по направлениям лечения	Влияния на изменение средней процентной концентрации действующего вещества в AUC, Cmax, Cmin с 90% доверительными интервалами, если таковые имеются (механизм)	Рекомендаціястосовноодночасногозастосуванняземтрицитабін/тенофовир КРКА (емтрицитабін 200мг, тенофовірудизопроксил245 мг)
Противоинфекционные
Антиретровирусные
Ингибиторы протеазы
Атазанавир / ритонавир /тенофовиру дизопроксил (300 мг q. d. / 100 мг q. d. / 245 мг q. d. )	Атазанавир: AUC: ↓ 25 % (↓ 42 до ↓ 3) Cmax: ↓ 28% (↓50 до ↑ 5) Cmin: ↓ 26% (↓46 до ↑ 10) Тенофовир: AUC: ↑ 37 % Cmax: ↑ 34 % Cmin: ↑ 29 %	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).
Атазанавир/ ритонавир/ емтрицитабін	Взаимодействие не исследовано.
Дарунавир/ ритонавир/тенофовиру дизопроксил (300 мг q. d. / 100 мг q. d. / 245 мг q. d. )	Дарунавир: AUC: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37%	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).
Дарунавир/ ритонавир/ емтрицитабін	Взаимодействие не исследовано.
Лопинавир/ ритонавир / Тенофовир дизопроксил (400 мг b. i. d. / 100 мг b. i. d. / 245 мг q. d. )	Лопинавир / Ритонавир: AUC: ↔ Смах: ↔ Cmin: ↔ Тенофовир: AUC: ↑ 32% (↑25 к ↑ 38) Смах: ↔ Cmin: ↑ 51% (↑37 к ↑ 66)	Корректировка дозы не рекомендуется. Увеличенная экспозиция тенофовира может усиливать связанные с тенофовиром неблагоприятные явления, включая почечные нарушения. Следует тщательно наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).
Лопинавир/ ритонавир/ емтрицитабін	Взаимодействие не исследовано.
Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (nucleoside reverse transcriptase inhibitors –NRTIs)
Диданозин / тенофовиру дизопроксил	Одновременный прием тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, потому что это приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что увеличивает риск связанных с диданозином нежелательных реакций (см. раздел "Побочные реакции"). Сообщалось о нечастых, иногда летальные случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным снижением числа лимфоцитов CD4, возможно, связано с увеличением внутриклеточного взаимодействия фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Уменьшенная доза диданозина 250 мг, одновременно примененного с терапией тенофовира дизопроксила, была связана с высокими темпами вирусологической неэффективности во время лечения несколькими контролируемыми комбинациями для лечения ВИЧ-и-инфекции.	Одновременное применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и диданозина не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).
Диданозин/ емтрицитабін	Взаимодействие не исследовано.

Исследования, проведенные с другими лекарственными препаратами

Эмтрицитабин. In vitro емтрицитабін не інгібував метаболизм, опосредованный любой из таких изоформ CYP450 человека: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2С19, 2D6 и 3A4. Эмтрицитабин не ингибировал фермент, отвечавший за глюкуронидацию.

Клинически значимые взаимодействия отсутствуют, если емтрицитабин применяется одновременно с индинавиром, зидовудином, ставудином или фамцикловиром.

Тенофовиру дизопроксил. Одновременное применение ламівудину, индинавира, эфавиренца, нельфинавиру или саквинавира (усиленного ритонавира), метадона, рибавирина, рифампицина, адефовіру, дипівоксилу или гормональных контрацептивов норгестимату/этинилэстрадиола зтенофовіру дизопроксилом не приводило в результате к какого-либо фармакокинетического взаимодействия, что имеет клиническое значение.

Емтрицитабін/тенофовир КРКА. Одновременное применение такроліму с емтрицитабін/тенофовіру дизопроксилом не приводило в результате к какого-либо фармакокинетического взаимодействия, что имеет клиническое значение.

Особенности применения.

Одновременное применение с другими лекарственными препаратами. Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими емтрицитабін, тенофовіру дизопроксил или другие аналоги цитидину, такие как ламивудин (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Эмтрицитабин / Тенофовир КРКА не следует назначать одновременно с адефовиром дипивоксилом.

Одновременное применение тенофовира дизопроксила и диданозинане рекомендуется. Одновременное введение тенофовира дизопроксила и диданозина приводит к 40-60% повышению системной экспозиции диданозина, что увеличивает риск связанных с диданозином неблагоприятных явлений. Сообщалось о нечастых, иногда летальные случаи панкреатита и лактатацидоза. Одновременное введение тенофовира дизопроксила и диданозина в дозе 400 мг в сутки было связано со значительным уменьшением количества клеток CD4, возможно, через межклеточное взаимодействие, что повышает уровень фосфорилированного (то есть активного) диданозина. Уменьшенное дозировка – 250 мг диданозина, что вводили вместе с тенофовир дизопроксилом, было связано с высокой частотой вірусологічно неудачного лечения несколькими изученными комбинациями.

Тройная нуклеозидная терапия. Поступали сообщения о высокой частоте вирусологически неудачного лечения и появлении резистентности на ранней стадии, если тенофовиру дизопроксил сочетался с ламивудином и абакавиром, а также с ламивудином и диданозином 1 раз в сутки. Существует близкое структурное сходство между ламивудином и емтрицитабіном, а также сходство фармакокинетики и фармакодинамики этих двух веществ. Поэтому такие же проблемы могут наблюдаться, если эмтрицитабин/Тенофовир КРКА применяется с третьим нуклеозидным аналогом.

Оппортунистические инфекции. У пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА или любую другую антиретровирусную терапию, может продолжаться развитие оппортунистических инфекций и других осложнений ВИЧ-инфекции, а следовательно, они должны оставаться под пристальным клиническим наблюдением врачей, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, связанными с ВИЧ.

Передача ВИЧ. Пациенты должны знать о том, что антиретровирусное лечение, включая лечение препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА, не предотвращает риск передачи ВИЧ другим пациентам путем полового контакта или попадания в кровь. Следует продолжать принимать соответствующих мер.

Почечные нарушения. Эмтрицитабин и Тенофовир главным образом выводятся почками путем комбинации гломерулярной фильтрации и активной тубулярной секреции. Поступали сообщения о почечной недостаточности, почечных нарушениях, повышенном уровне креатинина, гипофосфатемии и проксимальной тубулопатии (включая синдром Фанкони) при применении тенофовира дизопроксила в клинической практике (см. раздел «Побочные реакции»).

Рекомендуется проведение расчета клиренса креатинина у всех пациентов до начала лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА и наблюдение за функцией почек (клиренс креатинина и уровень фосфата в сыворотке) каждые четыре недели в течение первого года, а затем каждые три месяца. Пациентам с риском нарушения функции почек, включая пациентов, которые ранее имели почечные осложнения во время получения адефовира дипивоксила, возможно будет необходима более частая проверка функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 80 мл/мин), включая пациентов на гемодиализе. Безопасность тенофовира для почек исследовалась только у пациентов с незначительными нарушениями почечной функции (клиренс креатинина < 80 мл / мин). Корректировка интервала между приемами рекомендуются для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»). Данные ограниченных клинических исследований указывают на то, что удлиненные интервалы между приемами могут приводить к повышенной токсичности и, возможно, неподходящей реакции. Более того, в небольшом клиническом исследовании пациентам с клиренсом креатинина между 50 и 60 мл/мин, получавшим тенофовиру дизопроксил в комбинации с емтрицитабином каждые 24 часа, имели в 2-4 раза более высокую экспозицию тенофовира и ухудшение функции почек (см. раздел «фармакокинетика»). Поэтому, если Емтрицитабін/тенофовир КРКА применяется пациентам с клиренсом креатинина < 60 мл/мин, требуется тщательная оценка пользы-риска и тщательное наблюдение за функцией почек. Кроме этого, следует внимательно наблюдать за клинической реакцией на лечение у пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА с удлиненными интервалами между приемами. Применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА не рекомендуется пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, оскількиз комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Если уровень фосфата в сыворотке крови < 1, 5 мг/дл (0, 48 ммоль/л) или клиренс креатинина снижен до < 50 мл/мин, у любого пациента, который получает Емтрицитабін/тенофовир КРКА, следует провести повторную оценку функции почек в течение 1 недели, включая определение уровня глюкозы в крови, калия в крови и концентрации глюкозы в моче (см. раздел «Побочные реакции»). Нужно также рассмотреть необходимость отмены лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА для пациентов с уменьшением клиренса креатинина до < 50 мл/мин или уменьшением уровня фосфата в сыворотке крови до < 1, 0 мг/дл (0, 32 ммоль/л).

Следует избегать применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА с одновременным или недавним применением нефротоксичных лекарственных средств (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если одновременного применения препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА и нефротоксических средств избежать невозможно, следует еженедельно проверять функцию почек.

Пациенты с мутациями штамма ВИЧ-и. Следует избегать применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентам, которых уже лечили антиретровирусными препаратами, с штаммами ВИЧ-И, имеющих мутацию K65R (см. раздел «Фармакодинамика»).

Воздействие на кости. Во время 144‑недельного контролируемого клинического исследования, в котором сравнивали действие тенофовіру дизопроксилу с ставудином в комбинации с ламивудином и эфавиренцом, у пациентов, ранее не принимавших антиретровирусные препараты, в обеих экспериментальных группах наблюдали небольшое уменьшение минеральной плотности кости бедра и позвоночника. За 144 недели уменьшение минеральной плотности кости позвоночника и изменения биомаркеров кости были значительно больше в группе, получавшей тенофовиру дизопроксил. Уменьшение минеральной плотности костей бедра были значительно большими в этой группе до 96 недель. Однако после 144 недель не наблюдали повышенного риска переломов или показаний клинически существенных отклонений состояния костей от нормы.

Костные аномалии (которые нечасто были одной из причин переломов) могут быть связаны с проксимальной почечной тубулопатией (см. раздел «Побочные реакции»). Если возникает подозрение на костные аномалии, тогда следует получить соответствующие консультации.

Пациенты с ВИЧ и сопутствующим инфицированием вирусами гепатита типов B или C. Пациенты с хроническим гепатитом типов B или C, которые проходят антиретровирусную терапию, имеют повышенный риск тяжелых и потенциально летальных побочных реакций со стороны печени.

Врачам следует обратиться к текущим рекомендациям по лечению ВИЧ для оптимального контроля ВИЧ-инфекции у пациентов с сопутствующим инфицированием вирусом гепатита B (HBV).

Назначая сопутствующую антивирусную терапию в связи с гепатитом B или C, следует также обращаться к инструкциям для применения этих лекарственных препаратов.

Безопасность и эффективность применения препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА не были установлены в отношении лечения хронического инфицирования HBV. В фармакодинамических исследованиях емтрицитабін и тенофовир отдельно и в комбинации продемонстрировали активность против HBV (см. раздел «Фармакодинамика»). Ограниченный клинический опыт указывает на то, что эмтрицитабин и тенофовиру дизопроксил проявляют активность против HBV при применении в антиретровирусной комбинированной терапии для контроля ВИЧ-инфекции.

Прекращение лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелым острым ухудшением течения гепатита. За пациентами, которые имеют сопутствующее инфицирование ВИЧ и HBV и которые прекращают прием препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА, следует установить пристальное наблюдение путем как клинического, так и последующего лабораторного исследования по крайней мере в течение нескольких месяцев после прекращения лечения. В случае необходимости может быть оправданным возобновление лечения гепатита B. Для пациентов с развитым заболеванием печени или циррозом прекращение лечения не рекомендуется, поскольку обострение гепатита после лечения может приводить к печеночной декомпенсации.

Болезни печени. Безопасность и эффективность применения препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА не были установлены у пациентов со значительными нарушениями функции печени, что существовали ранее. Фармакокинетика препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА и емтрицитабіну у пациентов с печеночными нарушениями не исследовалась. Фармакокинетика тенофовира изучена у пациентов с печеночными нарушениями, идля этих пациентов нет необходимости в корректировке дозы. Учитывая минимальный печеночный метаболизм и почечный путь выведения емтрицитабіну маловероятно, что пациенты с печеночным нарушением будут нуждаться в коррекции дозы препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА (см. раздел «Фамакокінетика»).

Пациенты, у которых ранее были нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, имеют повышенную частоту нарушений функции печени во время комбинированной антиретровирусной терапии, и за ними следует наблюдать в соответствии со стандартной практикой. Если имеются доказательства ухудшения течения болезни печени, следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении или его отмены.

Лактатацидоз. О лактатацидоз, что обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Ранние симптомы (симптоматическая гіперлактатемія) включают доброкачественные симптомы со стороны системы пищеварения (тошноту, рвота и боль в животе), неспецифическое недомогание, потерю аппетита, потерю массы тела, респираторные симптомы (частое и / или глубокое дыхание) или неврологические симптомы (включая двигательную слабость). Лактатацидоз имеет высокую летальность и может быть связан с панкреатитом, печеночной недостаточностью или почечной недостаточностью. Вообще лактатацидоз наблюдается после нескольких месяцев лечения.

Лечение аналогами нуклеозида должно быть прекращено за условий симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, гепатомегалии, которая постепенно растет, или быстрого повышения уровней аминотрансферазы.

Следует быть осторожным при введении аналогов нуклеозида любому пациенту с гепатомегалией (особенно женщинам с ожирением), гепатитом или другими известными факторами риска заболевания печени и жировой дегенерации печени (включая прием определенных лекарственных средств и алкоголя). Лечение пациентов, имеющих сопутствующее инфицирование гепатитом C, альфа-интерфероном и рибавирином может представлять особый риск.

За пациентами с повышенным риском следует тщательно наблюдать.

Липодистрофия. У пациентов с ВИЧ-инфекцией комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жира в организме (липодистрофия). Дальнейшие последствия этих явлений в настоящее время неизвестны. Знания о механизмах неполны. Была выдвинута гипотеза о связи между висцеральным липоматозом и ингибиторами протеазы и липоатрофией и нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Повышенный риск липодистрофии был связан с отдельными факторами, такими как пожилой возраст, большая продолжительность антиретровирусного лечения, и связанными с этим нарушениями метаболизма. Клиническое исследование должно включать оценку физических признаков перераспределения жиров. Следует обратить внимание на показатели липидов сыворотки крови натощак и на уровень глюкозы в крови. В случае клинической необходимости следует контролировать нарушение метаболизма липидов (см. раздел «Побочные реакции»).

Тенофовир структурно относится к аналогам нуклеозида, следовательно риск липодистрофии исключить нельзя. Однако 144-недельные клинические исследования с участием ВИЧ-инфицированных пациентов, которые ранее не лечились антиретровирусными средствами, свидетельствуют о том, что риск липодистрофии в случае применения тенофовира дизопроксила был меньше, чем при применении ставудина, если он вводился вместе с ламивудином и эфавиренцом.

Нарушение митохондриальной функции. In vitro иin vivoбыло показано, что нуклеозидные и нуклеотидные аналоги приводят к поражению митохондрий различной степени. Поступали сообщения о митохондриальной дисфункции у ВИЧ-негативных детей раннего возраста, подвергшихся влиянию нуклеозидных аналогов в утробе и/или в постнатальный период. Основными неблагоприятными явлениями, о которых сообщались, были гематологические нарушения (анемия, нейтропения) и метаболические нарушения (гиперлактатемия, гиперлипаземия). Эти явления часто являются кратковременными. Поступали сообщения о некоторых неврологических нарушениях, начинавшихся позже (гипертония, конвульсии, аномальное поведение). На сегодня неизвестно, являются ли неврологические нарушения временными или постоянными. Любой ребенок, подвергшегося воздействию аналогов нуклеозида и нуклеотида в утробе, даже ВИЧ-отрицательная, должен пройти клиническое и лабораторное обследования в отношении возможного нарушения митохондриальной функции в случае наличия соответствующих симптомов. Эти результаты не влияют на действующие национальные рекомендации применять антиретровирусное лечение беременным женщинам для профилактики вертикальной передачи ВИЧ.

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии (combination antiretroviral therapy-CART) может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены, что может быть причиной серьезных клинических состояний или усиления симптомов. Типично такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев начала CART. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ринит, генерализованные и (или) очаговые микобактериальные инфекции и пневмонияPneumocystis jiroveci. Любые воспалительные симптомы следует оценивать и, в случае необходимости, назначать лечение.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с сопутствующей инфекцией вируса гепатита B может возникнуть обострение гепатита, связанное с синдромом иммунной реактивации после начала антиретровирусной терапии.

Остеонекроз. Хотя этиология считается многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелое угнетение иммунитета, высокое значение индекса массы тела), случаи остеонекрозу наблюдались, в частности, у пациентов с развитым ВИЧ-заболеванием и/или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии (CART). Пациентам следует посоветовать обратиться к врачу, если они испытывают боли в суставах, негибкость суставов или затруднение во время движений.

Пациенты пожилого возраста. Действие препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА не исследовали у пациентов старше 65 лет. Пациенты пожилого возраста часто имеют сниженную функцию почек, поэтому следует соблюдать осторожность при лечении этих пациентов препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА.

Эмтрицитабин / Тенофовир КРКА содержит лактозы моногидрат. Следовательно, пациенты с такими редкими наследственными проблемами, как непереносимость галактозы, лактазная недостаточность Лаппа или нарушение глюкозо-галактозы в качестве составной всасывания, не должны принимать этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность.

Небольшое количество данных о беременных (300-1000 последствий беременности) указывает на отсутствие мальформации или токсичности для эмбриона/новорожденного, связанной с емтрицитабіном и тенофовіру дизопроксилом. Исследования на животных действия эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила не показывают репродуктивной токсичности. Поэтому применение препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА возможно в период беременности, если это необходимо.

Кормление грудью.

Эмтрицитабин и Тенофовир были обнаружены в молоке человека. Недостаточно информации о последствиях воздействия эмтрицитабина и тенофовира на новорожденных/младенцев. Поэтому Емтрицитабін/тенофовир КРКА не следует применять в период кормления грудью.

Как правило, рекомендуется, чтобы ВИЧ-инфицированные женщины не кормили грудью своих детей при любых обстоятельствах, чтобы избежать передачи ВИЧ ребенку.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследования относительно влияния на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не проводились. Однако пациенты должны быть проинформированы, что возможно головокружение во время лечения как емтрицитабином, так и тенофовиром дизопроксилом.

Способ применения и дозы.

Лечение должен начинать врач, имеющий опыт в лечении ВИЧ-инфекции.

Дозировка

Взрослые. Рекомендуемая доза препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА составляет 1 таблетку, которую следует принимать перорально 1 раз в сутки. Для оптимизации всасывания тенофовира рекомендуется прием препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА с пищей. Даже легкая пища улучшает всасывание тенофовира из комбинированной таблетки (см. раздел «фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста. Нет доступных данных, на основе которых можно сделать рекомендации по дозировке для пациентов старше 65 лет. Однако нет необходимости в корректировке рекомендуемой суточной дозы для взрослых, если только отсутствуют доказательства почечной недостаточности.

Почечные нарушения. Эмтрицитабин и Тенофовир выводятся с мочой, и экспозиция емтрицитабина и тенофовира увеличивается у пациентов с нарушением функции почек. Данные относительно безопасности и эффективности препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА для пациентов с умеренной и тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 50 мл/мин) ограничены, а данные по безопасности при незначительной почечной недостаточности (клиренс креатинина 50-80 мл/мин) еще не оценено. Поэтому пациентам с почечной недостаточностью можно применять Емтрицитабін/тенофовир КРКА, только если потенциальная польза лечения считается превалирующей риски. Для пациентов с почечной недостаточностью может потребоваться тщательное наблюдение за функцией почек (см. раздел «особенности применения»). Для пациентов с клиренсом креатинина 30-49 мл/мин рекомендуется коррекция интервала между приемами препарата. Такие корректировки дозировки не были подтверждены в клинических исследованиях, поэтому следует тщательно наблюдать клиническую реакцию этих пациентов (см. разделы «особенности применения» и «фармакокинетика»).

Незначительные почечные нарушения (клиренс креатинина 50‑80 мл / мин). Принимать по 1 таблетке 1 раз в сутки (см. раздел «Особенности применения»).

Умеренные почечные нарушения (клиренс креатинина 30‑49 мл / мин). Рекомендуется прием препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА каждые 48 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл / мин) и пациенты, которые находятся на гемодиализе. Емтрицитабін/тенофовир КРКА не рекомендуется для пациентов с тяжелыми почечными нарушениями (клиренс креатинина < 30 мл/мин) и пациентам, которые нуждаются в гемодиализе, поскольку с комбинированной таблеткой нельзя достичь необходимого уменьшения дозы.

Печеночные нарушения. Корректировка дозы не требуется. Если пациенты с сопутствующим инфицированием ВИЧ и вирусным гепатитом типа B (HBV) прекращают применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА, следует проводить тщательный мониторинг в отношении признаков обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения

Если пациенты испытывают трудности с глотанием, эмтрицитабин / Тенофовир КРКА можно измельчить, добавив примерно 100 мл воды, апельсинового или виноградного сока и сразу принять.

Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Емтрицитабин / Тенофовир КРКА и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять препарат с пищей и продолжить придерживаться обычного расписания приема препарата. Если пациент пропустил прием очередной дозы препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА, и с момента надлежащего приема прошло более 12 часов, то есть почти пришло время принимать следующую дозу препарата, пациенту не следует принимать пропущенную дозу, а продолжить прием препарата в обычном режиме.

Если в течение 1 часа после приема препарата Емтрицитабин/Тенофовир КРКА у пациента возникла рвота, ему следует принимать одну таблетку. Если рвота возникла у пациента более чем через 1 час после приема препарата, в приеме еще одной таблетки препарата нет необходимости.

Дети.

Противопоказано применять Емтрицитабин / Тенофовир КРКА пациентам в возрасте до 18 лет, поскольку безопасность и эффективность применения препарата не установлены для этой возрастной группы.

Передозировка.

Если произошла передозировка, за пациентом следует наблюдать для выявления признаков токсичности (см. раздел «Побочные реакции»), если необходимо, следует применять стандартное поддерживающей лечения.

До 30% дозы эмтрицитабина и примерно 10% дозы тенофовира может удаляться с помощью гемодиализа. Неизвестно, выводится ли емтрицитабин или Тенофовир путем перитонеального диализа.

Побочные реакции.

В исследовании наиболее частыми побочными реакциями, вероятно связанными с эмтрицитабином и / или тенофовиром дизопроксилом, булинудота (12 %) и диарея (7 %). Профиль безопасности емтрицитабина и тенофовира дизопроксила в этом исследовании соответствовал таковому при применении этих веществ отдельно с другими антиретровирусными препаратами.

У больных, которые получали тенофовіру дизопроксил, наблюдались редкие случаи почечной недостаточности, почечной неэффективности и проксимальной почечной тубулопатии (в том числе синдром Фанкони), что иногда приводит к костной аномалии (нечасто способствует переломам). У пациентов, которые получают Емтрицитабін/тенофовир КРКА, рекомендуется проводить мониторинг функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Лактатацидоз, тяжелая гепатомегалия с жировой дистрофией печени и липодистрофия связаны с тенофовиром дизопроксилом и эмтрицитабином (см. раздел «особенности применения»).

Не рекомендуется одновременное введение тенофовира дизопроксила и диданозина, поскольку это повышает риск побочных реакций (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидозом, иногда с летальным исходом (см. раздел «Особенности применения»).

Прекращение терапии препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА у пациентов с сопутствующим инфицированием ВИЧ и HBV может быть связано с тяжелыми обострениями гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Побочные реакции, которые, возможно, были связаны с влиянием эмтрицитабина и тенофовира дезопроксила и наблюдались в исследованиях и в постмаркетинговых исследованиях, перечисленные в таблице 2 ниже по системам органов организма и частоте. В пределах каждой группы по частоте нежелательные явления приведены в порядке уменьшения серьезности. Частота определяется как: очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) или редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000).

Таблица 2.

Частота	Емтрицитабін	Тенофовиру дизопроксил
Со стороны кровеносной и лимфатической системы:
Часто:	нейтропения
Нечасто:	анемія3
Со стороны иммунной системы:
Часто:	аллергические реакции
Питание и обмена веществ:
Очень часто:		гіпофосфатемія1
Часто:	гипергликемия, гипертриглицеридемия
Нечасто:		гіпокаліємія1
Редко:		лактатацидоз2
Психические расстройства:
Часто:	бессонница, аномальные сновидения
Со стороны нервной системы:
Очень часто:	головная боль	головокружение
Часто:	головокружение	головная боль
Со стороны пищеварительной системы:
Очень часто:	диарея, тошнота
Часто:	повышенный уровень амилазы, включая повышенный уровень амилазы поджелудочной железы, повышенный уровень липазы сыворотки, рвота, боль в животе, диспепсия	боли в животе, вздутие живота, метеоризм
Нечасто:		панкреатит2
Со стороны гепатобилиарной системы:
Часто:	повышенный уровень аспартата аминотрансферазы (АСТ) и/или повышенный уровень аланина аминотрансферазы (АЛТ) в сыворотке крови, гипербилирубинемия	повышенный уровень трансаминаз
Редко:		жировая дегенерация печінки2, гепатит
Со стороны кожи и подкожной целлюлярной ткани:
Очень частые:		высыпания
Часто:	везикулобульозне сыпь, гнойничковые высыпания, макулопапулезная сыпь, сыпь, зуд, крапивница, изменение цвета кожи (повышенная пигментация)3
Нечасто:	ангионевротический набряк4
Редко:		ангионевротический отек
Со стороны мышечно-скелетной системы и соединительной ткани:
Очень часто:	повышенный уровень креатинкиназы
Нечасто:		острый некроз скелетных мышцов1, мышечная слабость1
Редко:		остеомаляция (проявляется как боль в костях и нечасто является одной из причин переломов)1, 4, міопатія1
Со стороны мочевыделительной системы:
Нечасто:		повышенный уровень креатинина, протеинурия
Редко:		почечная недостаточность (острая и хроническая), острый некроз канальцев, проксимальная почечная тубулопатия, включая синдром Фанкони, нефрит (в том числе острый интерстициальный нефрит)4, нефрогенный несахарный диабет
Системные нарушения и нарушения, связанные со способом приема:
Очень часто:		астения
Часто:	боль, астения

1 Побочная реакция может возникнуть как следствие проксимальной почечной тубулопатии. Не считается, что она причинно связана с тенофовиром дизопроксилом при отсутствии этого заболевания.

2 см. также "описание отдельных побочных реакций".

3 анемия была частой, изменение цвета кожи (повышенная пигментация) была очень частой, когда емтрицитабин применялся у педиатрических пациентов.

4 Эта побочная реакция была определена во время постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдалась в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях у взрослых, в клинических исследованиях лечение емтрицитабіном ВИЧ у детей в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях или программе расширенного доступа тенофовіру дизопроксилу. Категория частоты была установлена из статистических расчетов на основе общего количества пациентов, которые принимали емтрицитабін в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n = 1563) или тенофовіру дизопроксил в рамках рандомизированных контролируемых исследований и программы расширенного доступа (n= 7319).

Описание отдельных побочных реакций

Почечная недостаточность. Поскольку препарат Емтрицитабін/тенофовир КРКА может привести к нарушению работы почек, рекомендуется наблюдать за функцией почек (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с диданозином. Одновременный прием тенофовира дизопроксила и диданозина не рекомендуется, поскольку это приводит к усилению на 40-60% влияния действия диданозина, что увеличивает риск возникновения побочных реакций, связанных с диданозином (см. раздел «взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Редко сообщалось о случаях заболевания панкреатитом и лактатацидозом, иногда с летальным исходом.

Липиды, липодистрофия и метаболические нарушения. Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с метаболическими отклонениями от нормы, такими как гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулиновая резистентность, гипергликемия и гиперлактатемия (см. раздел «особенности применения»).

Комбинированная антиретровирусная терапия была связана с перераспределением жиров в организме ВИЧ-инфицированных пациентов (липодистрофия), включая потерю периферического и лицевого подкожного жира, повышенное количество внутрибрюшного и внутренностного жира, гипертрофию груди и накопление жира в спинно-шейной области «бычий горб» (см. раздел «Особенности применения»).

Синдром иммунной реактивации. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на время введения комбинированной антиретровирусной терапии может возникнуть воспалительная реакция на асимптоматические или остаточные оппортунистические патогены (см. раздел «особенности применения»).

Остеонекроз. Случаи остеонекрозу наблюдались у пациентов с факторами риска, развитым ВИЧ-заболеванием или которым длительное время применяли комбинированную антиретровирусную терапию (CART). Частота возникновения указанного явления неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Лактатацидоз игепатомегалия тяжелой формы с жировой дегенерацией. О лактатацидоз, что обычно связан с жировой дегенерацией печени, сообщалось при применении аналогов нуклеозидов. Лечение аналогами нуклеозида нужно прекратить за условий симптоматической гиперлактатемии и метаболического или молочного ацидоза, гепатомегалии, которая постепенно возрастает или быстрого повышения уровней аминотрансферазы (см. раздел «Особенности применения»).

Другие особые популяции.

Пациенты пожилого возраста. Применение препарата Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентам старше 65 лет не изучали. Пациенты пожилого возраста более склонны к снижению почечной функции, поэтому во время лечения препаратом Емтрицитабін/тенофовир КРКА пациентов пожилого возраста следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с почечной недостаточностью. Поскольку тенофовіру дизопроксил может привести к нефротоксичности, рекомендуется тщательно контролировать почечную функцию всех пациентов с почечной недостаточностью, которые принимают препарат (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с сопутствующими инфекциями ВИЧ / вируса гепатита типа B или типа C. В исследовании GS-01-934 только ограниченное количество пациентов было одновременно инфицировано вирусом гепатита типа B (n = 13) или вирусом гепатита типа с (n = 26). Профиль побочных реакций емтрицитабина и тенофовира дизопроксила у пациентов, одновременно инфицированных ВИЧ / вирусом гепатита типа Вабо ВИЧ / вирусом гепатита типуС, был аналогичным тому, что наблюдался у пациентов, инфицированных ВИЧ без сопутствующей инфекции. Однако, как следует ожидать в этой популяции пациентов, повышение уровня АСТ(аспартата трансаминазы) и АЛТ (аланина аминотрансферазы) наблюдались более часто, чем в общей популяции инфицированных ВИЧ.

Обострение гепатита после прекращения лечения. После прекращения лечения у ВИЧ-инфицированных пациентов с сочетанной инфекцией HBV возникали клинические и лабораторные признаки обострения гепатита (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 2 года

Срок годности после первого вскрытия флакона – 1 месяц.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 ºС в плотно закрытом флаконе для защиты от воздействия влаги и света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток во флаконе; по 1 флакону в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производители. КРКА, д. д. , Ново место, Словения/ KRKA, d. d. , Novo mesto, Slovenia.

ТАД Фарма ГмбХ, Германия / TADPharmaGmbH, Germany.

Местонахождение производителей и адреса места осуществления их деятельности.

Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения / Smarjeska cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenia.

Хайнц-Лохманн-Штрассе 5, 27472 Куксхавен, Германия/Heinz-Lohmann-Strasse 5, 27472Cuxhaven, Germany.